NO161257B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av antiviralt aktive pyridazinaminer. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av antivirale forbindelser.

Viralinfeksjoner sies generelt ansvarlig for et antall sykdommer av forskjellig type slik som for eksempel rabies, hepatitt, herpes, vanlig forkjølelse og så videre. Mer spesielt er den sistnevnte sykdom spredd ut over hele verden og en hovedårsak for sykdom og arbeidsfravær. Et middel i stand til å behandle denne sykdom ville være en stor fordel for menneskeheten og i visshet være av stor økonomisk betydning.

Opp til nu er intet slikt middel tilgjengelig og det foreligger intet etablert kjemoterapeutisk middel mot denne sykdom.

Foreliggende oppfinnelse beskriver brukbare antivirale egenskaper for et antall pyridazinderivater. Enkelte lignende pyridazinaminer er kjente i teknikken som mellomprodukter for syntese av andre brukbare forbindelser eller som forbindelser med visse farmakologiske egenskaper. Disse forbindelser og et antall strukturelt nært beslektede forbindelser kan finnes i følgende referanser.

I "J. Med. Chem." 24» 59-63 (1981) beskrives det et antall lH-imidazolyl-pyridaziner mens det i EP-PS 55 583, US-PS 4 110 450, 4 104 385 og 2 985 657 beskrives et antall piperazinyl-, pyrrolidinyl- og piperidinylsubstituerte pyridaziner som mellomprodukter. I EP-PS 9 655 beskrives 3-klor-6-[4-(2-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]pyridazin og l-klor-4-(4-hydroksypiperidin)ftalazin også som mellomprodukter. Videre er et antall substituerte 1-piperazinyl-pyridaziner beskrevet i "J. Med. Chem.", 6, 541-544 (1963), i ibid. 8, 104-107 (1965) og ibid 15, 295-301 (1972) som forbindelser med adrenolytisk, antihistamin- eller analgetisk virkning.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen skiller seg fra de anførte tidligere kjente forbindelser ved den spesifikke substi-tuering av pyridazindelen og spesielt på grunn av de brukbare antivirale egenskaper.

Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes det en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel I:

og et farmasøytisk aksepterbart syreaddisjonssalt derav, der: R<1> er hydrogen, halogen, lH-imidazol-l-yl, lavere alkyloksy, fenoksy, halogenfenoksy, (lavere alkyl)fenoksy, nitrofenoksy, di(lavere alkyl)fenoksy, fenyl lavere alkyloksy, lavere alkyltio, fenyltio, hydroksy, merkapto, amino, lavere alkylsulfinyl, lavere alkylsulfonyl, cyano, lavere alkyloksykarbonyl og lavere alkylkarbonyl eller lavere alkyl; r<2> og R<3> hver uavhengig er hydrogen eller lavere alkyl, eller r<2> og R<3> sammen utgjør en toverdig rest med formelen -CH=CH-CH=CH-;

A er toverdig rest med formelen:

der ett av hydrogenatomene i resten CmH2m, cm_iH2(m-l) <e>^ler CnH2n ^an erstattes av lavere alkyl og der, i resten (d), ett av hydrogenatomene i resten CnH2n kan være érstattet av halogenfenyl eller lavere alkylfenyl;

m og n, hver separat, er hele tall fra og med 1 til og med 4, idet summen av m og n er 3, 4 eller 5;

R<4> er valgt blant aryl; tiazolyl, pyrimidyl, kinolinyl, lavere alkylkarbonyl, lavere alkyloksykarbonyl, aryllavere alkyl, difenyllavere alkyl, idet fenyl er substituert med 4-klorfenylkarbonyl; pyridinyl, eventuelt substituert med cyano eller lavere alkyl; cykloheksyl eller cykloheksenyl disubstituert med cyano og 4-fluorfenyl;

r<5> er hydrogen; lavere alkyl; aryl; hydroksy; lavere alkyloksy; aryloksy; idet lavere alkyloksy er substituert med piperidin; amino; (lavere alkyloksykarbonyl)amino; arylamino; (aryl)(lavere alkyl)amino; (aryllavere alkyl)amino; (aryllavere alkenyl)amino; (aryllavere alkenyl)(lavere alkyl)-amino; arylkarbonyloksy;

R<k> er hydrogen; aryl; lavere alkyl; (lavere alkylkarbonyl-amino)lavere alkyl, aryllavere alkyl; arylkarbonyllavere alkyl; aminokarbonyl; arylkarbonyl; fenylaminokarbonyl; (aryllavere alkyl)karbonyl; lavere alkoksykarbonyl; indolyl; pyridinyl;

R<7> og R<8> hver uavhengig er valgt blant hydrogen, lavere alkyl, aryl, aryllavere alkyl og pyridinyl;

der aryl er fenyl, eventuelt substituert med opptil 3 substituenter, hver uavhengig valgt blant halogen, lavere alkyl, trifluormetyl, nitro, amino, lavere alkyloksy,

hydroksy og lavere alkyloksykarbonyl; tlenyl; og naftalenyl, forutsatt at

i) når A er en rest med formel (c) og R<6> er hydrogen, er R<5>

forskjellig fra hydrogen, hydroksy og lavere alkyl;

ii) når R^, R<2> og R<3> er hydrogenrester og A er en rest med formel (b), er R<4> forskjellig fra 3,3-difenylpropyl;

ili) når R<2> og R<3> er hydrogenrester og A er en rest med formel (a), er R<1> forskjellig fra halogen;

iv) når R<1> er klor, og R<2> og R<3> er hydrogen og A er en rest med formel (b), er R<4> forskjellig fra 2-metoksyfenyl;

v) når R<*> er klor og A er en toverdig rest med formel (b)

er R<4> forskjellig fra (dimetoksyfenyl)metyl, (dimetoksy-fenyl)etyl, a-metyl-fenetyl eller (2-metylfenyl)metyl.

Som brukt i de foregående definisjoner er uttrykket "halogen" generisk for fluor, klor, brom og jod; "lavere alkyl" er ment å inkludere rette og forgrenede hydrokarbonrester med 1 til 6 karbonatomer slik som for eksempel metyl, etyl, 1-metyletyl, 1,1-dimetyletyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl og lignende;

"lavere alkenyl" angir alkenylrester med fra 2 til ca. 6 karbonatomer, slik som for eksempel 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl og lignende.

Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved:

a) alkylering av et amin med formelen:

der W betyr en reaktiv avspaltbar gruppe, hvis ønskelig, i et reaksjoninert oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av en base;

b) alkylering av et pyridazinamin med formelen:

med en forbindelse med formelen:

W-R4_a (IV) der R<4_a> er lik R<4>, forutsatt den ikke er hydrogen, og W betyr en reaktiv avspaltbar gruppe, hvis ønskelig, i et <r>eaksjonsinert oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av en base, for derved å fremstille en forbindelse med formelen: c) reduktivt å N-alkylere et pyridazinamin med formel (I-a) med en karbonylforbindelse med formelen: der (R<4-b_1>)=C=0 er en forbindelse med formelen R<4->b-H, der -CH2-resten er oksydert til en karbonylrest, og der jj4-b er aryllavere alkyl, diaryllavere alkyl, cykloheksyl eller cykloheksenyl, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for derved å fremstille en forbindelse med formelen:

eller å omdanne en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I) ved kjente omdan-ningsmetoder; og, hvis ønskelig, omdanning av forbindel-sen med formel (I) til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk syreaddisjonssalt ved behandling med en egnet syre, eller, omvendt, omdanning av syreaddisjonssaltet til den frie base med alkali.

Alkyleringsreaksjonene kan hensiktsmessig gjennomføres i et inert organisk oppløsningsmiddel slik som for eksempel et aromatisk hydrokarbon, for eksempel benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; et lavere alkanol, for eksempel metanol, etanol, 1-butanol og lignende; et keton, for eksempel 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon og lignende; en eter, for eksempel 1,4-dioksan, 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran og lignende; et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel slik som for eksempel N,N-dimetylacetamid (DMA); dimetylsulfoksyd (DMSO); nitrobenzen; l-metyl-2-pyrrolidinon; og lignende. Tilsetningen av en egnet base slik som for eksempel et alkalimetallkarbonat eller hydrogenkarbonat, natriumjodid eller en organisk base slik som for eksempel N,N-dimetyletan-amin eller N-(1-metyletyl)-2-propanamin kan benyttes for å fange opp syre som settes fri under reaksjonen. I enkelte tilfelle er tilsetningen av et jodsalt, fortrinnsvis et alkalimetalljodid, hensiktsmessig. Alkyleringsreaksjonene kan også gjennomføres ved å blande og/eller smelte reaktantene sammen, eventuelt I nærvær av de baser som er nevnt ovenfor. Noe forhøyede temperaturer kan benyttes for å øke reaksjonshastigheten.

Den reduktive N-alkyleringsreaksjon kan hensiktsmessig gjennomføres ved katalytisk hydrogenering av en omrørt og oppvarmet blanding av reaktantene i et egnet reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel ifølge kjente katalytiske hydrogeneringsprosedyrer. Reaksjonsblandingen kan omrøres og/eller oppvarmes for å øke reaksjonshastigheten. Egnede oppløsningsmidler er for eksempel vann; lavere alkanoler slik som metanol, etanol, 2-propanol og lignende; cykliske etre slik som i 1,4-dioksan og lignende; halogenerte hydrokarboner slik som triklormetan og lignende; N,N-dimetylformamid; dimetylsulfoksyd og lignende; eller en blanding av to eller flere slike oppløsningsmidler. Uttrykket "kjente katalytiske hydrogeneringsprosedyrer" betyr at reaksjonen gjennomføres under hydrogenatmosfære og i nærvær av en egnet katalysator slik som for eksempel palladium-på-trekull, platina-på-trekull og lignende. For å forhindre uønsket ytterligere hydrogenering av visse funksjonelle grupper i reaktantene og reaksjonsproduktene kan det være fordelaktig å tilsette en egnet katalysatorgift til reaksjonsblandingen, for eksempel tiofen og lignende.

Forbindelsene med formel (I) der A er en rest med formel (b) der R<4> er hydrogen kan omdannes til de tilsvarende forbindelser der R<4> er en eventuell substituert 2-cykloheksenylrest ved omsetning av den førstnevnte forbindelse med et egnet cykloheksanonderivat I nærvær av et egnet oppløsningsmiddel slik som for eksempel et hydrokarbon, for eksempel benzen, metylbenzen og lignende. I enkelte tilfeller kan det være fordelaktig å supplementere reaksjonsblandingen med en egnet syre, for eksempel 4-metylsulfonsyre og lignende.

Eventuelt kan forbindelsene med formel (I) der A er en rest med formel (b) der R<4> er lavere alkyloksykarbonyl eller lavere alkylkarbonyl, den omvendte vei deacyleres ved å følge kjente teknikker, for eksempel ved å omsette utgangsforbindelsene med en egnet sur eller basisk oppløsning.

På tilsvarende måte kan forbindelser med formel (I) der A er en rest med formel (c) der R^ er lavere alkyloksykarbonyl-amino omdannes til de tilsvarende aminoforbindelser.

Forbindelsene med formel (I) der A er en rest med formel (c) der R** er hydroksy, kan omdannes til de tilsvarende forbindelser med formel (I) der A er en rest med formel (d) ved hjelp av en elimineringsreaksjon. Denne kan gjennomføres ved oppvarming av de førstnevnte forbindelser med en egnet sur oppløsning, fortrinnsvis til høyere temperaturer. Egnede sure oppløsninger inneholder en eller flere syrer slik som svovelsyre, saltsyre, eddiksyre og lignende i blanding med vann og/eller et organisk oppløsningsmiddel slik som metanol, etanol og lignende.

Videre kan utgangshydroksyholdige forbindelser omsettes med et egnet deshydratiseringsmiddel slik som for eksempel fosforylklorid, tionylklorid, fosfortriklorid, fortrinnsvis i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel slik som for eksempel pyridin, N,N-dimetylformamid (DMF) og lignende.

Forbindelsene med formel (I) inneholdende en cykloheksenylrest kan omdannes til de tilsvarende cykloheksylholdige forbindelser ved hjelp av en egnet reduksjonsprosedyre, for eksempel ved omsetning av de førstnevnte forbindelser med et metallhydrid, for eksempel natriumborhydrld, i et egnet oppløsningsmiddel, for eksempel en alkohol slik som metanol og lignende, eventuelt i nærvær av en base, for eksempel natriummetoksyd og lignende.

Forbindelsene med formel (I) der R<*> er halogen kan omdannes til de tilsvarende forbindelser der R<1> er lavere alkyloksy, aryloksy, aryllavere alkyloksy, lavere alkyltio eller aryltio, ved omsetning av den halogenholdige forbindelse med en egnet aromatisk eller alifatisk alkohol eller et mer-kaptan. Reaksjonen kan gjennomføres i et egnet oppløsnings-middel slik som for eksempel et keton, for eksempel 2-propanon, DMF, DMA og lignende oppløsningsmidler. Tilsetning av en egnet base slik som for eksempel et alkalimetallhydrid, for eksempel natriumhydrid, et alkalimetallkarbonat, for eksempel natriumkarbonat, kan benyttes for å øke reaksjonshastigheten. Alternativt kan utgangshalogenforbindelsene omsettes med et egnet alkalimetallalkoksyd, aryloksyd eller arylsubstituert alkoksyd i et egnet oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i den tilsvarende alkohol, for derved å fremstille de ønskede forbindelser med formel (I) der R-'- er lavere alkyloksy, aryloksy og aryllavere alkyloksy.

Forbindelsene med formel (I) der R<1> er arylmetyloksy kan omdannes til de tilsvarende hydroksyforbindelser ved å følge kjente prosedyrer for fjerning av arylmetylgruppen, for eksempel ved omsetning av utgangsforbindelsene med en sur oppløsning eller med hydrogen i nærvær av en egnet katalysator I et egnet oppløsningsmiddel.

Forbindelsene med formel (I) der R<*> er halogen kan omdannes til de tilsvarende forbindelser der R<1> er hydrogen ved å følge kjente hydrogenolyseprosedyrer, for eksempel ved oppvarming av utgangsforbindelsene I et egnet oppløsnings-middel under hydrogenatmosfære i nærvær av en egnet katalysator, for eksempel palladium-på-trekull og lignende katalysatorer.

Forbindelsene med formel (I) der R<*> er halogen kan ytterligere omdannes til de tilsvarende merkaptoholdige forbindelser ved omsetning av de førstnevnte med hydrogensulfid eller et middel i stand til å danne hydrogensulfid, for eksempel tiourea i nærvær av en base.

Forbindelsene med formel (I) der R<*> er lavere alkyloksykarbonyl kan omdannes til de tilsvarende lavere alkyl-karbonylforbindelser ved omsetning av utgangsforbindelsene med en egnet ester i nærvær av et alkalimetall i en egnet alkohol.

Forbindelsene med formel (I) har basiske egenskaper og som et resultat kan de omdannes til terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssalter ved behandling med egnede syrer slik som for eksempel uorganiske syrer som hydrogenhalogensyre, for eksempel saltsyre, hydrobromsyre og lignende, og videre svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende; eller organiske syrer slik som for eksempel eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, 2-hydroksypropansyre, 2-oksopropansyre, etandionsyre, propandionsyre, butandionsyre, (Z)-2-butendion-syre, (E)-2-butendionsyre, 2-hydroksybutandionsyre, 2,3-dihydroksybutandionsyre, 2-hydroksy-l,2,3-propan-trikarboksylsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzen-sulfonsyre, 4—metylbenzensulfonsyre, cykloheksansulfaminsyre, 2-hydroksybenzosyre, 4-amino-2-hyroksybenzosyre og lignende. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali til den frie baseform.

Et antall mellomprodukter og utgangsstoffer ved de ovenfor angitte fremstillinger er kjente forbindelser som kan fremstilles ifølge kjente metoder som beskrevet for eksempel i US-PS 2 997 472; 2 979 507; 2 997 474 og 3 002 976.

Mellomproduktene med formel (II) der A er en rest med formel (b), der R<4> er forskjellig fra hydrogen, R<4> her representert ved R 4-a, og mellomprodukter med formel (II-a) kan fremstilles ved alkylering av et amin med formel (V) med et middel med formel (IV) for derved å oppnå et mellomprodukt med formel (VI), og derefter å eliminere gruppen P. I (V) og

(VI) er P en egnet beskyttende gruppe slik som for eksempel lavere alkoksykarbonyl, arylmetoksykarbonyl, arylmetyl, arylsulfonyl og lignende. Fjerning av P i (VI) kan generelt gjennomføres ved å følge kjente prosedyrer slik som for eksempel ved hydrolyse i alkalisk eller surt medium.

Mellomproduktene med formel (VI) kan også fremstilles ved N—alkylering av et amin med formel (VII) med et middel med formel (VIII) ved å følge kjente N-alkyleringsprosedyrer.

Reaksjonen mellom (IV) og (V) og mellom (VII) og (VIII) kan gjennomføres ved å følge de samme prosedyrer som beskrevet ovenfor for fremstilling av (I) ut fra (II) og (III).

Mellomproduktene med formel (II) derav er en rest med formel (c) der R** er hydrogen og R<5> en rest med formelen -NR<9>R10 der

-NR<9>R<10> er arylamino, (aryl)(lavere alkyl)amino, (aryllavere

alkyl)amino, (aryllavere alkenyl)(lavere alkyl)amino, (aryllavere alkenyl)amino, mellomprodukter som representeres ved formelen (II-b) kan hensiktsmessig fremstilles ved reduktiv N-alkylering av et keton med formel (IX) med et amin med formel (X) for således å oppnå et mellomprodukt med formel (XI), og derefter å fjerne den beskyttende gruppe P. I (IX) og (XI) har P den ovenfor beskrevne betydning.

Nevnte reduktive aminering kan hensiktsmessig gjennomføres ved katalytisk hydrogenering av en blanding av reaktantene i et egnet reaksjonsinert medium i henhold til kjente prosedyrer .

Mellomproduktene med formel (II) der A er en bivalent rest med formel (c) der R<5> er hydroksy og R^ er aryl, lavere alkyl eller substituert lavere alkyl kan fremstilles ved å omsette (IV) med en egnet Grignard-reagens i et egnet oppløsningsmiddel. De således oppnådde hydroksyholdlge mellomprodukter kan avbeskyttes eller omsettes videre med en egnet sur oppløsning for å eliminere et vannmolekyl og derefter avbeskyttes for derved å fremstille mellomproduktet med formel (II) der A er en rest med formel (d). Forbindelsene med formel (I) viser antiviral aktivitet og er spesielt attraktive på grunn av deres gunstige terapeutiske indeks som oppstår fra en akseptabel lav grad av celle-toksisitet kombinert med en ønsket antiviral virkning ved lave doseringer.

De brukbare antivirale egenskaper for forbindelsene med formel (I) vises I den følgende prøveprosedyre.

Prøve på Rhinoviruscytopatisk virkning

Rhinovirussensitive Hela-celler ble podet i "Minemal Essentlal Medium" (MEM), supplert med 5% inaktivert føtalt kalveserum og ikke-essensielle aminosyrer. De podede celler ble inkubert over natt ved 37° C i en 5 %- lg CC>2-atmosfære. Efter 24 timer ble cellene behandlet med oppløsninger av prøveforbindelsene i et oppløsningsmiddel inneholdende 1 volumdel DMSO og 7 volumdeler MEM supplert med 10% inaktivert kalveserum, eller med nevnte oppløsningsmiddel.

Både oppløsningsmiddel og medikamentbehandlede celler ble inkubert i 3 timer ved 37°C og derefter ble et standardisert inokulum av humanrhinovirus tilsatt. Under en ytterligere inkuberingsperlode ved 33°C ble rhinovirus tillatt å vokse i Hela-cellene. Bedømmelse av resultatene ble forsinket inntil en total { 100%) cytopatisk virkning var oppnådd i viruskontrollene (celler behandlet med oppløsningsmiddel og virus).

Antiviralaktiviteten ble notert som den laveste konsentrasjon av prøvet medikament i jig/ml som inhiberte minst 75% av den cytopatiske virkning observert i viruskontrollene.

I tillegg viser enkelte av forbindelsene ifølge oppfinnelsen også analgetiske og antitussive egenskaper slik de for eksempel kan vises ved hale tilbaketrekningsrefleksprøven og vridningsprøven som beskrevet i "Arzneim. Forsen.", 25, 1505-1509 (1975) og i "Arzneim. Forsen.", 15, 107-117 (1965).

I lys av de brukbare farmakologiske egenskaper er forbindelsene med formel (I) og syreaddisjonssalter derav meget brukbare ved behandling av viralsykdommer.

Noen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan ha flere asymmetriske sentra I strukturen. Rene stereoisomere former av forbindelsene med formel (I) kan oppnås ved hjelp av kjente separeringsprosedyrer. For eksempel kan diastereomerer separeres ved selektiv krystallisering eller ved anvendelse av kromatografiske teknikker, mens enantiomerer kan separeres ved selektiv krystallisering av diastereomere salter med optisk aktive syrer. Rene stereoisomere former kan også oppnås ved stereospesifikke synteser ut fra de tilsvarende stereokjemisk rene former av egnede utgangsstoffer.

De følgende eksempler er ment å illustrere oppfinnelsen. Hvis ikke annet er sagt, er alle deler på vektbasis.

EKSEMPLER

A. FREMSTILLING AV MELLOMPRODUKTER

Eksempel I

En blanding av 221 deler 4-fluorbenzenacetonitril, 700 deler 30 %-lg natriummetoksydoppløsning og 900 deler dimetylbenzen ble omrørt i 5 minutter. Det ble så dråpevis tilsatt 309 deler metyl-2-propenoat (eksoterm reaksjon: temperaturen steg til 65°C). Efter ferdig tilsetning ble omrøring fortsatt over natt ved tilbakeløpstemperatur. Metanolen ble destillert av inntil det var nådd en Indre temperatur på 110° C. Efter avkjøling ble 1000 deler av en 6N saltsyreoppløsning tilsatt dråpevis og det hele ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 5 minutter. Efter avkjøling ble sjiktene separert. Den organiske fase ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 4 timer sammen med 500 deler eddlksyre, 500 deler vann og 500 deler av en saltsyre-oppløsning. Efter avkjøling ble produktet ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble vasket suksessivt med vann, med en fortynnet natriumhydroksydoppløsning og igjen med vann til nøytral tilstand, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanol, og man oppnådde 134,5 deler 1— (4-fluorfenyl)-4-oksocykloheksankarbonltril med smeltepunkt 91,8"C (mellomprodukt 1).

Eksempel II

En blanding av 17,6 deler l-(fenylmetyl)piperazin, 8,4 deler etyl-4-fluorbenzoat og 45 deler N,N-dimetylacetamid ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 22 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt på 500 deler vann. Produktet ble ekstrahert tre ganger med benzen. De kombinerte ekstrak-ter ble vasket tre ganger med en andel vann, tørket, filtret og fordampet. Resten ble omrørt i heksan. Produktet ble filtrert av, vasket med heksan og tørket i vakuum og man oppnådde 12,5 deler tilsvarende 77% etyl-4-[4-(fenylmetyl)-l-piperazinyl]benzoat (mellomprodukt 2).

Eksempel III

En blanding av 14 deler etyl-4-(metylamino )-l-piperidin-karboksylat, 13 deler (3-klor-l-propenyl)benzen, 26,5 deler natriumkarbonat og 240 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt og kokt under tilbakeløp over helgen ved bruk av en vannseparator. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, vann ble tilsatt, og sjiktene separert. Den organiske fase ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omdannet til etandioatsalt i 2- propanol og 2-propanon. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 23,4 deler (E)-etyl-4-[4-metyl(3-fenyl-2-propenyl)amino]-1-piperidinkarboksylat.etandioat (1:1) med smeltepunkt 160,2°C (mellomprodukt 3).

Eksempel IV

Til en omrørt blanding av 19 deler l-(fenylmetyl)-4-piperi-dinol, 15,2 deler N,N-dietyletanamin og 180 deler metylbenzen ble det langsomt og dråpevis tilsatt 14 deler benzoylklorid. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 3 timer ved romtemperatur. Det dannede hydrokloridsalt av benzoylklorid ble filtrert av og vasket med metylbenzen. Filtratet ble fordampet. Den oljeaktige rest ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan:metanol I volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjonene ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsalt i 2-propanol. Saltet ble filtrert og tørket og man oppnådde 18 deler tilsvarende 54$ [1—(fenylmetyl)-4-piperidinyl]benzoat.hydroklorid med smeltepunkt 225,9°C (mellomprodukt 4).

Eksempel V

Til en omrørt blanding av 7,8 deler 5 %- ig natriumamid i benzen og 135 deler metylbenzen ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 11,7 deler benzenacetonitril i 45 deler metylbenzen ved 25° C (det var nødvendig å avkjøle det hele). Efter omrøring i 30 minutter ved 30°C ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 24,7 deler etyl-l-(fenylmetyl)-4-piperidinkarboksylat i 45 deler metylbenzen ved 30°C. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natt ved 80°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, 12 deler etanol ble tilsatt og det hele ble helt i isvann. Sjiktene ble separert og den vandige fase ble nøytralisert med eddiksyre. Det oljeaktige produkt ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra 4-metyl-2-pentanon og man oppnådde 12 deler tilsvarende 38% a—hydroksy[1-(f enylmetyl ) -4-piper i diny1]mety1 i den]benzenacetonitril med smeltepunkt 191,9°C (mellomprodukt 5).

Til 200 deler vann ble det forsiktig tilsatt 200 deler eddiksyre under omrøring og avkjøling. Så ble det dråpevis og langsomt tilsatt 368 deler svovelsyre, 90 deler cx-[hydroksy-[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]metyliden]benzenacetonitril ble tilsatt og det hele ble omrørt og kokt under tilbakeløp over natten. Eddiksyren ble fordampet og resten helt på knust is. Blandingen ble gjort alkalisk med konsentrert ammoniumhydroksyd og det oljeaktige produkt ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 79 deler tilsvarende 96, 3% 2-fenyl-l-[l-(fenyl-metyl)-4-piperidinyl]etanon som en rest (mellomprodukt 6).

Eksempel VI

En blanding av 93 deler N-(2-kloretyl)-N-(3-klorpropyl)-4-metylbenzensulfonamid, 30,3 deler 2,3-dimetylbenzenamin, 63,6 deler natriumkarbonat, 1 del kaliumjodid og 240 deler cykloheksanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp over helgen ved bruk av vannseparator. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt i vann. Produktet ble ekstrahert med metylbenzen. Ekstrakten ble vasket to ganger med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra 2—propanol og en liten mengde tetrahydrofuran. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 47,8 deler tilsvarende 53, 3% l-(2,3-dimetylfenyl)heksahydro-4-[(4-metylfenyl )-sulfonyl]-1H-1,4-diazepin med smeltepunkt 86,2°C (mellomprodukt 7 ).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 1-[2-metoksy-5-(trifluormetyl)fenyl]piperazin.hydroklorid med smeltepunkt 226,8°C (mellomprodukt 8); l-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-4-(2,4,6-trimetylfenyl)piperazin (mellomprodukt 9); l-(3,5-diklorfenyl)heksahydro-4-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-1H-1,4-diazepin (mellomprodukt 10); l-(3-klorfenyl)heksahydro-4-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-1H-1,4-diazepin med smeltepunkt 116,6°C (mellomprodukt 11); heksahydro-l-(2-metoksyfenyl)-4-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-1H-1,4-diazepin som en rest (mellomprodukt 12); og heksahydro-1-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-4-[3-(trifluormetyl)-fenyl]-1H-1,4-diazepin som en rest (mellomprodukt 13).

Eksempel VII

Til en omrørt blanding av 180 deler l-[(4-metylfenyl)-sulfonyl]-4-(2,4,6-trimetylfenyl)piperazin og 450 deler vann ble det dråpevis tilsatt 675 deler svovelsyre. Det hele ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 4 timer. Efter avkjøling ble det hele behandlet med en ammoniumhydroksydoppløsning. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 70 deler tilsvarende 69# l-(2,4,6-trimetylfenyl)piperazin som en rest (mellomprodukt 14).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 4-(3-metylfenyl)-4-piperidinkarboksamid (mellomprodukt 15); l-(2,3-dimetylfenyl)heksahydro-lH-l,4-diazepin som en rest (mellomprodukt 16); heksahydro-l-(2-metoksyfenyl)-lH-l,4-diazepin.monohydroklorid med smeltepunkt 176,6°C (mellomprodukt 17); og heksahydro-1-[3-(trifluormetyl)fenyl]-1H-1,4-dlazepin. monohydroklorid med smeltepunkt 191,1°C (mellomprodukt 18).

Eksempel VIII

En blanding av 7,9 deler etyl-3-okso-l-pyrrolidinkarboksylat, 5,35 deler 3-metylbenzenamin, 1 del av en 4 %- lg oppløsning av tiofen i metanol og 200 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og 50° C med 2 deler 10 #-ig palladium-på-trekull-katalysator. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet, noe som ga 12,4 deler tilsvarende 100$ etyl-3-[(3-metylfenyl)amlno-l-pyrrolidinkarboksylat som en rest (mellomprodukt 19).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N-(2,3-dimetylfenyl)-l-(fenylmetyl)-3-piperidinamin.etandioat (1:1) med smeltepunkt 151,6°C (mellomprodukt 20); N-fenyl-l-(fenylmetyl)-3-piperidinamin som en rest (mellomprodukt 21); etyl-3-[(2,3-dimetylfenyl)amino]-1-pyrrolidinkarboksylat som en rest (mellomprodukt 22); etyl-4-[ [3-( trif luormetyl )fenyl].amlno]-1-piperidin- . karboksylat.monohydroklorid (mellomprodukt 23); N-(3-metylfenyl)-l-(fenylmetyl)-3-piperidinamin som en rest (mellomprodukt 24); og. etyl-3-[[3-(trifluormetyl)fenyl]amino]-1-pyrrolidin-karboksylat som en rest (mellomprodukt 25)..

Eksempel IX

Til en omrørt oppløsning av 152 deler 3-metyl-l-(fenylmetyl )-4-piperidinon i . 900 deler metylbenzen ble det dråpevis tilsatt 218 deler etylkarbonkloridat ved romtemperatur. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natt under tilbakeløpstemperatur. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen vasket med vann og saltsyre, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble destillert og ga 120,5 deler tilsvarende 83% etyl-3-metyl-4-okso-l-piperidinkarboksylat med kokepunkt 98-105"C ved 1 mm trykk (mellomprodukt 26).

Eksempel X

Til en omrørt og under tilbakeløp kokt Grignard-kompleks fremstilt tidligere ut fra en blanding av 4,2 deler l-brom-3-klorbenzen, 5,4 deler magnesium og 135 deler tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt 19 deler l-(fenylmetyl)-3-piperi-dlnon. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 1 time ved tilbakeløpstemperatur. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt i isvann og 12,5 deler eddiksyre. Sjiktene ble separert. De vandige faser ble ekstrahert med triklormetan. Det organiske sjikt ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsalt i 2-propanol. Salter ble filtrert og tørket og man oppnådde 26 deler tilsvarende 7b% 3-(3-klorfenyl )-l-(fenylmetyl)-3-piperidinol.hydroklorid (mellomprodukt 27). På tilsvarende måte ble det også fremstilt: etyl-4-hydroksy-4-(2-tienyl)-l-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 146, 2°C (mellomprodukt 28); etyl-4-hydroksy-4-(1-naftalenyl)-l-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 109,2-114,8<*>C (mellomprodukt 29); etyl-3-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl]-3-hydroksy-l-pyrro-lidinkarboksylat som en rest (mellomprodukt 30); etyl-4-hydroksy-4-(2-naftalenyl)-l-piperidinkarboksylat som en rest (mellomprodukt 31);

3-(3-metylfenyl)-l-(fenylmetyl)-3-piperidinol.hydroklorid (mellomprodukt 32);

cis-3-metyl-4-(3-metylfenyl)-l-(fenylmetyl)-4-piperidinol som en rest (mellomprodukt 33);

etyl-cls-4-(3-fluorfenyl)-4-hydroksy-3-mety1-1-piperidin-karboksylat som en rest (mellomprodukt 34); etyl-cis-4-hydroksy-3-metyl-4-(2-tienyl)-l-plperidin-karboksylat som en rest (mellomprodukt 35); etyl-3-hydroksy-3-(2-tienyl)-l-piperidinkarboksylat (mellomprodukt 36 );

3-(3-fluorfenyl)-l-(fenylmetyl)-3-piperidinol.hydroklorid (mellomprodukt 37);

etyl-4-(2,3-dimetylfenyl)-4-hydroksy-1-piperidinkarboksylat (mellomprodukt 38);

3-(2,3-dlmetylfenyl)-l-(fenylmetyl)-3-plperidinol.hydroklorid (mellomprodukt 39);

3-(3-metylfenyl)-l-(fenylmetyl)-3-pyrrolidinol.hydroklorid (mellomprodukt 40);

etyl-3-[4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl]-3-hydroksy-l-pipe-rldinkarboksylat som en rest (mellomprodukt 41); 3-(3-fluorfenyl)-l-(fenylmetyl)-3-pyrrolidinol.hydroklorid (mellomprodukt 42);

etyl-4-hydroksy-4-(3-metoksyfenyl)-3-metyl-l-piperidin-karboksylat som en rest (mellomprodukt 43); og 3-(3-metoksyfenyl)-l-(fenylmetyl)-3-pyrrolidinol.hydroklorid (mellomprodukt 44).

Eksempel XI

En blanding av 7 deler 3-(2,3-dimetylfenyl)-l-(fenylmetyl)-3-piperidinol.hydroklorid og 200 deler 6N saltsyreoppløsning ble omrørt og kokt under tilbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Vann ble tilsatt og basen satt fri med ammoniumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over sllikagel ved bruk av en blanding av triklormetan:metanol i volumforholdet 98:2 som elueringsmiddel.

Den første fraksjon ble samlet og elueringsmidlet fordampet og man oppnådde 0,7 deler tilsvarende 12$ 5-(2,3-dimetyl-fenyl )-l , 2 ,3 , 4-tetrahydro-l-f enylmetyl )pyridin som en rest (mellomprodukt 45).

Den andre fraksjon ble samlet og elueringsmidlet fordampet, noe som ga 5,3 deler tilsvarende 91$ 5-(2,3-dimetylfenyl )-1,2,3,6-tetrahydro-l-(fenylmetyl)pyridin som en rest (mellomprodukt 46).

Eksempel XII

En blanding av 8 deler 3-(3-metylfenyl)-l-(fenylmetyl)-3-pyrrolidinol.hydroklorid og 150 deler av en 6N saltsyre-oppløsning ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 3 timer. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordampet og man oppnådde 7,4 deler tilsvarende 100$ 2,3-dihydro-4-(3-metylfenyl)-l-(fenylmetyl)-lE-pyrrol.hydroklorid som en rest (mellomprodukt 47).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 1,2,3,6-tetrahydro-5-(3-metylfenyl)-l-(fenylmetyl)pyridin som en rest (mellomprodukt 48); og

5-(3-fluorfenyl)-l,2,3,6-tetrahydro-l-(fenylmetyl)pyridin. hydroklorid (mellomprodukt 49).

Eksempel XIII

Til en omrørt oppløsning av 13 deler 3-(3-klorfenyl)-l-(fenylmetyl)-3-piperldinol i 270 deler metylbenzen ble dråpevis tilsatt 10,9 deler etylkarbonkloridat ved romtemperatur. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natt ved tilbakeløpstemperatur. Efter avkjøling til romtemperatur ble det hele vasket med vann og saltsyre. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 7 deler tilsvarende 58$ etyl-3-(3-klorfenyl )-3-hydroksy-l-plperidinkarboksylat som en rest (mellomprodukt 50 ).

Eksempel XIV

En blanding av 11,8 deler N-(2,3-dimetylfenyl)-l-(fenyl-metyl)-3-piperidinamin og 120 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og ved romtemperatur med 2 deler 10 $-ig palladlum-på-trekull. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av over "Hyflo" og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromato-grafl over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetanrmetanol i et volumforhold fra 99:1 til 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til etandiotsaltet i 2- propanol og 2-propanon. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 7 deler tilsvarende 79,5$ N-(2,3-dimetylfenyl)-3- piperidinamin.etandioat (1:1) med smeltepunkt 161,6°C (mellomprodukt 51).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: etyl-4-(1-piperazinyl)benzoat med smeltepunkt 102,6°C (mellomprodukt 52);

(4-piperidinyl)benzoat.hydroklorid med smeltepunkt 236,8°C (mellomprodukt 53);

N-fenyl-3-piperidinamin med smeltepunkt 79,8°C (mellomprodukt 54);

N-(3-metylfenyl)-3-piperidinamin som en rest (mellomprodukt 55);

4- [(3-metylfenyl)amino]-4-piperidinkarboksamid som en rest (mellomprodukt 56);

2- fenyl-l-(4-piperidinyl)etanon.hydroklorid med smeltepunkt 198,6°C (mellomprodukt 57);

3- (3-metylfenyl)piperidin som en rest (mellomprodukt 58); 3-(3-metylfenyl)-3-piperidinol.hydroklorid (mellomprodukt 59);

cis-3-metyl-4-(3-metylfenyl)-4-piperidinol som en rest (mellomprodukt 60);

3-(3-fluorfenyl)-3-piperidinol.hydroklorid (mellomprodukt 61);

3-(2,3-dimetylfenyl)-3-piperidinol.hydroklorid.hemihydrat med smeltepunkt 135,5"C (mellomprodukt 62);

3-(2,3-dimetylfenyl)piperidin som en rest (mellomprodukt 63); 3-(3-metylfenyl)-3-pyrrolidinol (mellomprodukt 64); 3-(3-metoksyfenyl )-3-piperidinol.hydroklorid som en rest (mellomprodukt 65);

3-(3-fluorfenyl)-3-pyrrolidinol.hydroklorid som en rest (mellomprodukt 66); og

3-(3-metoksyfenyl)-3-pyrrolidinol.hydroklorid som en rest (mellomprodukt 67).

Eksempel XV

En blanding av 13,10 deler etyl-3-[(2,3-dimetylfenyl)amino]-l-pyrrolldinkarboksylat, 28 deler kaliumhydroksyd og 240 deler 2-propanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble tatt opp i vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 6 deler tilsvarende 63$ N-(2,3-dimetylfenyl)-3-pyrrolidinamin som en rest (mellomprodukt 68).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: (E)-N-metyl-N-(3-fenyl-2-propenyl)-4-piperidinamin.dihydroklorid .hemihydrat med smeltepunkt 240,2°C (mellomprodukt 69); N-[3-(trifluormetyl)fenyl]-4-piperidinamin.dihydrobromid med smeltepunkt 253, 2°C (mellomprodukt 70); N-(3-metylfenyl)-3-pyrrolidinamin.etandioat (1:2) med smeltepunkt 180°C (mellomprodukt 71);

4-(2-tienyl)-4-piperidinol med smeltepunkt 145,9°C (mellomprodukt 72);

4-(l-naftalenyl)-4-plperldinol med smeltepunkt 185,1-187,8°C (mellomprodukt 73);

3- [4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyrrolidlnol med smeltepunkt 138,4-142,1°C (mellomprodukt 74);

4- (2-naftalenyl)-4-piperidlnol (mellomprodukt 75); N- [3-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyrrolIdinamin.dihydroklorid (mellomprodukt 76);

cis-4-(3-fluorfenyl)-3-metyl-4-piperidinol som en rest (mellomprodukt 77);

cis-3-metyl-4-(2-tienyl)-4-piperidinol som en rest (mellomprodukt 78);

3-(2-tienyl )-3-piperidinol (mellomprodukt 79); 3- (3-klorfenyl)-3-piperidinol.hydroklorid (mellomprodukt 80); 4- (2,3-dimetylfenyl)-4-piperidinol (mellomprodukt 81); 4-(3-klorfenyl)-3-metyl-4-piperidinol som en rest (mellomprodukt 82 );

3- [4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl]-3-piperidinol (mellomprodukt 83); og

4- (3-metoksyfenyl)-3-metyl-4-piperidinol som en rest (mellomprodukt 84 ).

Eksempel XVI

En blanding av 3 deler 3-(3-fluorfenyl)-3-piperidinol. hydroklorid og 100 deler 6N saltsyreoppløsning ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble tatt opp i vann og ammoniumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 2,2 deler tilsvarende 96$ 5-(3-fluorfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin som en rest (mellomprodukt 85).

Ved å følge den samme prosedyre og ved å bruke ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt: 4-[4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin. hydroklorid (mellomprodukt 86);

1,2,3,6-tetrahydro-4-(2-tienyl)pyridin.hydroklorid (mellomprodukt 87);

1,2,3,6-tetrahydro-4-[3-trifluormetyl)fenyl]pyridln som en rest (mellomprodukt 88);

1,2,3,6-tetrahydro-4-(1-naftalenyl)piperidin.hydroklorid med smeltepunkt 277,5°C (mellomprodukt 89);

1,2,3,6-tetrahydro-5-(3-metylfenyl)pyridln.hydroklorid (mellomprodukt 90);

3,4-dihydro-3-(2-tienyl)-lH-pyrrol som en rest (mellomprodukt 91); og

3- (2-tienyl )pyrrolidin som en rest (mellomprodukt 92).

Eksempel XVII

En blanding av 6,5 deler 5-(3-fluorfenyl)-l,2,3,6-tetrahydro-l-(fenylmetyl)pyridin.hydroklorid og 120 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og 50° C med 1 del 10 $-ig palladium-på-trekull. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet, noe som ga 4,5 deler tilsvarende 100$ 3-(3—fluor-fenyl )-piperidin.hydroklorid som en rest (mellomprodukt 93).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 4- (2-tienyl)piperidin.hydroklorid (mellomprodukt 94); og 3-(3-metylfenyl)pyrrolidin.hydroklorid som en rest (mellomprodukt 95).

Eksempel XVIII

En blanding av N-(3-metylfenyl)-l-(fenylmetyl)-4-piperidin-amin.dihydroklorid, 9 deler poly(oksymetylen), 15 deler kaliumacetat, 2 deler av en 4 $-ig oppløsning av tiofen i metanol og 200 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 4 deler 10 $-ig palladium-på-trekull som katalysator. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av over "Hyflo" og filtratet fordampet. Fra resten ble den frie base satt fri ved ammoniumhydroksyd og ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetanrmetanol i volumforholdet 99:1 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i 2— propanol. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2,4 deler tilsvarende 75$ N-metyl-N~(3-metylfenyl )-l-(fenylmetyl)-4-piperidinamin.dihydroklorid.hemihydrat med smeltepunkt 201,3°C (mellomprodukt 96).

En blanding av 9 deler N-metyl-N-(3-metylfenyl ^^(fenyl-metyl )-4-piperidinamin. dihydroklorid .hemihydrat og 200 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 10 $-ig palladium-på-trekull. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av over "Hyflo" og filtratet fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i 2-propanol. Salter ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1,5 deler tilsvarende 60,9$ N-metyl-N-(3-metylfenyl)-4-piperidinamin.dihydroklorid.monohydrat med smeltepunkt 209,1°C (mellomprodukt 97).

B. FREMSTILLING AV SLUTTFORBINDELSER

Eksempel 1

En blanding av 3 deler 3,5-dimetylfenol, 1,25 deler 50 $-ig natriumhydriddispersjon og 25 deler N,N-dimetylformamld ble omrørt i 15 minutter. Det ble så tilsatt en oppløsning av 4,5 deler 3-klor-6-(lH-imidazol-l-yl )pyridazin i 25 deler N,N-dimetylformamid og det hele ble omrørt over helgen ved 50°C. Reaksjonsblandingen ble helt på vann og produktet ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanon og man oppnådde 3,5 deler 3-(3,5-dimetylfenoksy)-6-(lH-imidazol-1-yl)pyridazin med smeltepunkt 169,8°C (forbindelse 2).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 3- (lH-imidazol-l-yl)-6-(4-metylfenoksy)pyridazin med smeltepunkt 146,8°C (forbindelse 3);

3-(lH-imidazol-l-yl)-6-(3-nitrofenoksy)pyridazin med smeltepunkt 171,5"C (forbindelse 4); og

3- (4-klorfenoksy)-6-(lH-imidazol-l-yl)-pyridazin med smeltepunkt 165,8°C (forbindelse 5).

Eksempel 2

En blanding av 4,5 deler 3-klor-6-(lH-imidazol-1-yl)pyridazin, 3,2 deler 4-bromfenol, 4,2 deler natriumkarbonat og 80 deler 2-propanon ble omrørt og kokt under tilbakeløp over helgen. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten tatt opp i vann og 2,2'-oksybispropan. Sjiktene ble separert. Den organiske fase ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanol og man oppnådde 3,5 deler 3-(4-bromfenoksy)-6-(lH-imidazol-l-yl)pyridazin med smeltepunkt 168,4°C (forbindelse 6).

Eksempel 3

En blanding av 4,35 deler l-(4-fluorfenyl)-4-oksocykloheksan-karbonltril, 3,3 deler 3-(1-piperazinyl)pyridazin, 0,2 deler 4- metylbenzensulfonsyre og 360 deler metylbenzen ble omrørt og kokt ved tilbakeløp over natt ved bruk av en vannseparator. Reaskjonsblandingen ble avkjølt og fordampet og man oppnådde 7,3 deler tilsvarende 100$ 1-(4-fluorfenyl)-4-[4-(3-pyridazinyl)-l-piperazinyl]-3-cykloheksenkarbonitril som en rest (forbindelse 7).

Til en omrørt blanding av 7,3 deler l-(4-fluorfenyl)-4-[4-(3-pyridazinyl)-l-piperazinyl]-3-cykloheksenkarbonitril, 1 del 30 $-ig natriummetoksydoppløsning og 240 deler metanol ble det porsjonsvis tilsatt 0,8 deler natriumborhydrid. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt på isvann og produktet ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanol, og man oppnådde 4,5 deler tilsvarende 61,5$ 1—(4-f luorfenyl )-4- [4-( 3-pyridazlnyl )-l-piperazinyl]cykloheksan-karbonitril med smeltepunkt 188,7°C (forbindelse 8).

Eksempel 4

En blanding av 3,1 deler 3,6-diklorpyridazin, 3 deler 1— (2-fluorfenyl)piperazin, 3,2 deler natriumkarbonat, 0,1 del kaliumjodid og 72 deler N,N-dlmetylformamid ble omrørt og oppvarmet over helgen ved 60° C. Reaksjonsblandingen ble helt i vann. Det utfelte produkt ble filtrert av og oppløst i triklormetan. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved filtrering over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan:metanol I volumforholdet 98:2. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 2- propanol og 2,2'-oksybispropan, noe som ga 4,5 deler tilsvarende 77$ 3-klor-6-[4-(2-fluorfenyl)-l-piperazinyl]-pyridazin med smeltepunkt 148,0°C (forbindelse 9).

Ved å følge den samme prosedyre og ved å bruke ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt:

Eksempel 5

En blanding av 2,7 deler 3,6-difluorpyrIdazin, 4,6 deler l-[3-(trlfluormetyl)fenyl]plperazin, 3,2 deler natriumkarbonat og 90 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt over natt ved 60°C. Reaksjonsblandingen ble helt 1 vann. Produktet ble filtrert av, vasket med vann og krystallisert fra 2-propanol, noe som ga 3 deler tilsvarende 46$ 3-fluor-6-[4-[3-(trifluormetyl)fenyl]-l-piperazinyl]pyridazin med smeltepunkt 131,5°C (forbindelse 24).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 3-[4-(2,3-dimetylfenyl)-l-piperazinyl]-5-fluorpyridazin med smeltepunkt 144,1°C (forbindelse 25);

3-fluor-6-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]pyridazin med smeltepunkt 128,1°C (forbindelse 26); og

3-[3,6-dihydro-4-(3-metylfenyl)-l(2H)-pyridinyl]-6-fluorpyri-dazln med smeltepunkt 105,2°C (forbindelse 27).

Eksempel 6

En blanding av 3,6-diklorpyridazin, 5,2 deler 1,2,3,6-tetrahydro-4-(3-metylfenyl )pyridin, 5,3 deler natriumkarbonat og 72 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt og oppvarmet over natt ved ca. 70°C. Reaksjonsblandingen ble fordampet og vann ble tilsatt til resten. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved filtrering og ved silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan:metanol i volumforholdet 98:2. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2,1 deler tilsvarende 24$ 3-klor-6-[3,6-dihydro-4-(3-metylfenyl)-l(2H)-pyridinyl]-pyridazin med smeltepunkt 122,2°C (forbindelse 28).

Ved å følge den samme prosedyre og ved å bruke ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt:

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: etyl-4-(6-klor-5-metyl-3-pyridazinyl)-l-plperazinkarboksylat med smeltepunkt 132,2°C (forbindelse 135).

Eksempel 7

En blanding av 5 deler l-(3-metylfenyl)piperazin.dihydroklorid, 10,6 deler natriumkarbonat og 180 deler N,N-dimetyl-formamid ble omrørt i 1 time ved 65°C. Det ble så tilsatt 7,2 deler 3,6-dibrompyr idazin og det hele ble omrørt over natt ved ca. 65°C. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann. Produktet ble filtrert av og oppløst i diklormetan. Oppløs-ningen ble vasket to ganger med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra etanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 4,1 deler tilsvarende 61,5$ 3-brom-6-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]pyridazin med smeltepunkt 145,VC (forbindelse 136).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 3-brom-6-[4-(2,3-dimetylfenyl)-l-piperazinyl]pyridazin med smeltepunkt 166,7°C (forbindelse 137);

3-brom-6-[4-(3-klorfenyl)-l-piperazinyl]pyridazin med smeltepunkt 158,7°C (forbindelse 138);

3-brom-6-[4-[3-(trifluormetyl)fenyl]-l-piperazinyl]pyrIdazin med smeltepunkt 154,3°C (forbindelse 139);

3-brom-6-[4-(2-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]pyridazin med smeltepunkt 164,8°C (forbindelse 140);

3-brom-6-[4-[3-(trifluormetyl)fenyl]-l-piperazinyl]pyridazin. monohydroklorid med smeltepunkt 222,5°C (forbindelse 141); 3-brom-6-[3,6-dihydro-4-[3-(trifluormetyl)fenyl]-1(2H)-pyridinyl]pyrldazin med smeltepunkt 130,6°C (forbindelse 142);

l-(6-brom-3-pyrldazinyl)-4-(3-klorfenyl)-heksahydro-lH-l,4-dlazepln med smeltepunkt 148,8°C (forbindelse 143); 3-brom-6-[4-(3-bromfenyl)-l-piperazinyl]pyridazin med smeltepunkt 179,6°C (forbindelse 144); og

3-brom-6-[3,6-dihydro-4-(3-metylfenyl)-l(2H)-pyridinyl]-pyridazin med smeltepunkt 127,1°C (forbindelse 145).

Eksempel 8

En blanding av 4,5 deler 3,6-dlklorpyridazin, 4,9 deler N-[3-trifluormetyl)fenyl]-3-piperidinamin, 6,4 deler natriumkarbonat og 180 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt over natt ved ca. 65°C. Reaksjonen ble helt i isvann og produktet ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over sllikagel ved bruk av en blanding av triklormetan:metanol i volumforholdet 99:1. De rene -fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten'' ble krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av, filtratet satt til side, og produktet ble tørket, noe som ga 1,2 deler tilsvarende 16,8$ l-(6-klor-3-pyridazinyl)-N-[3-(trifluormetyl)-fenyl]-3-piperidinamin med smeltepunkt 92,6°C (forbindelse 146).

Filtratet som var satt til side ble omdannet til hydrokloridsaltet i 2-propanol. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2,6 deler tilsvarende 32,9$ 1-(6-klor-3-pyrida-zinyl )-N-[3-(trifluormetyl)fenyl]-3-piperidinamin.monohydroklorid med smeltepunkt 173,5°C (forbindelse 147).

Eksempel 9

En blanding av 3 deler 3,6-diklorpyridazin, 6,1 deler N-[3-(trifluormetyl)fenyl]-4-piperidinamin.hydroklorid, 6,4 deler natriumkarbonat og 180 deler N,N-dimetylacetamid ble omrørt i 24 timer ved 60°C. Efter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt i vann. Produktet ble ekstrahert med metylbenzen. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan:metanol i volumforholdet 97:3. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble krystallisert fra 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert og tørket og man oppnådde 2,5 deler tilsvarende 47$ 1-(6-klor-3-pyridazinyl )-N-[3-(trifluormetyl)fenyl]-4-piperidinamin med smeltepunkt 117,9°C (forbindelse 148).

Ved å følge den samme prosedyre og ved å bruke ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt:

Eksempel 10

En blanding av 5,2 deler 3,6-dijodpyridazin, 3,5 deler l-[3-(trifluormetyl)fenyl]pyridazin, 3,2 deler natriumkarbonat og 90 deler N,N-dimetylacetamld ble omrørt og oppvarmet over natt ved 70°C. Reaksjonsblandingen ble helt på vann. Det utfelte produkt ble filtrert av og krystallisert fra 2— propanol hvorved man oppnådde 3,2 deler tilsvarende 48$ 3- j od-6- [4 - ( 3 - (tr i f luormetyl )f enyl] - l-p iperazinyl] py r idazin med smeltepunkt 144,6°C (forbindelse 202 ).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 3-jod-6-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]pyridazin med smeltepunkt 163,1°C (forbindelse 203);

3-[4-(3-klorfenyl)-l-piperazinyl]-6-jodpyrIdazin med smeltepunkt 165,0°C (forbindelse 204 );

3-[4-(2,3-dimetylfenyl)-1-piperazinyl]-6-jodpyridazin med smeltepunkt 179,4°C (forbindelse 205); og

3-jod-6-[4-[3-(trifluormetyl)fenyl]-l-piperidinyl]pyridazin med smeltepunkt 106,8°C (forbindelse 206).

Eksempel 11

En blanding av 4,6 deler l-[3-(trifluormetyl)fenyl]piperazin, 6,4 deler natriumkarbonat og 160 deler 4-metyl-2-pentanon ble destillert azeotropt til tørr tilstand. 3,3 deler 3,6-dlklorpyridazin ble tilsatt og det hele ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 48 timer ved bruk av en vannseparator. Efter avkjøling ble vann tilsatt og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan-metanol i volumforholdet 99:1. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble krystallisert fra 2— propanol og man oppnådde 2,6 deler tilsvarende 37,9$ 3- klor-6-[4-[3-(trifluormetyl)fenyl]-1-piperazinyl]pyridazin med smeltepunkt 149,4°C (forbindelse 207).

Eksempel 12

Til en omrørt oppløsning av 7 ,5 deler 3,6-diklorpyridazin i 75 deler N,N-dimetylformamid ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 8 deler etyl-l-piperazinkarboksylat og 5,6 deler N,N-dietyletanamin i 25 deler N,N-dimetylformamid. Efter ferdig tilsetning ble det hele omrørt over natt ved en temperatur på ca. 50°C. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt i vann og produktet ekstrahert med triklormetan. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanol og man oppnådde 3,6 deler etyl-4-(6-klor-3-pyridazinyl)-l-piperazinkarboksylat med et smeltepunkt 123,8°C (forbindelse 208).

Eksempel 13

En blanding av 3,2 deler 3-klor-6-(metylsulfonyl)pyridazin, 3 deler l-(3-metylfenyl)piperazin, 2 deler N,N-dietyletanamin og 180 deler benzen ble omrørt 24 timer under tilbakeløps-temperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Vann ble tilsatt til resten. Det utfelte produkt ble filtrert av, vasket med vann og oppløst i triklormetan. Oppløsningen ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra metanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 5 deler tilsvarende 89$ 3-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]-6-

(metyl sulf onyl )pyridazin med smeltepunkt 201'>C (forbindelse 209).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 3-[4-(3-metylfenyl)-1-piperazihy1]-6-(métylsulfinyl)pyridazin med smeltepunkt 146,9°C (forbindelse 210);

3-[3,6-dinydro-4-(3-metylfenyl)-l(2H)-pyridinyl]-6-(metyl-sulfonyl)pyridazin med smeltepunkt 179,8°C (forbindelse 211); og 3-[3,6-dihydro-4-( 3-metylf enyl )-l (2H)-pyridinyl ]!-6-( metyl - sulfinyl)pyridazin med smeltepunkt 131,0°C (forbindelse 212).

Eksempel 14

En blanding av 3,3deler3,6-diklorpyridazin, 3,3 deler l-(2-pyridinyl)piperazin, 1,5 deler natriumhydrogenkarbonat og 120 deler etanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp over helgen. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Vann ble ' tilsatt til resten og produktet ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan:metanol i volumforholdet 99:1. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 2-propanol og tetrahydrofuran og man oppnådde 2,5 deler tilsvarende 45,3$ 3-klor-6-[4-(2-pyridinyl )-l-piperazinyl]pyridazin med smeltepunkt 194, <T>C (forbindelse 213).

Eksempel 15

En blanding av 3,2 deler 3-klor-6-(metyltio)pyridazin, 3,14 deler 1,2,3,6-tetrahydro-4-(3-metylfenyl)pyridin.hydroklorid, 5,3 deler natriumkarbonat og 80 deler 1-butanol ble omrørt i 48 timer under tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Vann ble tilsatt. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket,fUtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan:metanol i volumforholdet 98:2. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 0,8 deler tilsvarende 18$ 3-[3,6-dihydro-4-(3-metylfenyl)-l(2H)-pyridinyl]-6-(metyltio)pyridazin med smeltepunkt 129,8"C (forbindelse 214).

Eksempel 16

Til en omrørt oppløsning av 300 deler heksahydro-lH-1,4-dlazepin i 900 deler metylbenzen ble det tilsatt 75 deler 3,6-dlklorpyrldazin. Det hele ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Vann ble tilsatt til resten. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i 2-propanol og etanol. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 28 deler tilsvarende 22$ l-(6-klor-3-pyridazinyl)-heksahydro-lH-1,4-diazepin.monohydroklorid (forbindelse 215).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 1- ( 6-klor - 5-metyl-3-pyr i dazinyl )heksahydro-lH-l, 4-diazepin som en rest (forbindelse 216).

Eksempel 17

En blanding av 3,9 deler 3,6-diklor-4,5-dimetylpyridazin, 4,2 deler 1-(2,3-dimetylfenyl)piperazin og 2,94 deler kalium-karbonat ble omrørt og oppvarmet i 4 timer i et oljebad ved 190° C. Efter avkjøling ble blandingen tatt opp i vann og triklormetan. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra 2- propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2 deler tilsvarende 30$ 3-klor-6-[4-(2,3-dimetyl-fenyl )-l-piperazinyl] -4 , 5-dimetylpyr idazin med smeltepunkt 194,5°C (forbindelse 217).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 3- klor-4,5-dimety1-6-[4-(3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-pyridazin med smeltepunkt 172,9°C (forbindelse 218); og 4-(3-metylfenyl)-l-(6-metyl-3-pyridazinyl)-4-piperidinol med smeltepunkt 131,5°C (forbindelse 219).

Eksempel 18

En blanding av 3,5 deler N-(6-klor-3-pyridazinyl)acetamid, 3.6 deler l-(3-metylfenyl)piperazin og 2,8 deler kalium-karbonat ble omrørt i 7 timer i et oljebad ved 160°C. Efter avkjøling ble triklormetan og vann tilsatt. Sjiktene ble separert. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi og ved silikagel ved bruk av en blanding av triklormetanrmetanol i volumforholdet 97:3 som elueringsmiddel. Den andre fraksjon ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i 2—propanol og 2—propanon. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 0,5 deler tilsvarende 6,6$ 6-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]-3-pyridazinamin. dihydroklorid med smeltepunkt 178,5°C (forbindelse 220).

Eksempel 19

En blanding av 4 deler 6-klor-3-(4-etylfenoksy)pyridazin og 6 deler l-(3-metylfenyl)piperazin ble omrørt og oppvarmet i 3 timer i et oljebad ved 110° C. Det hele ble satt hen over natt. Konsentrert ammoniumhydroksyd og triklormetan ble tilsatt. Utfelt produkt ble filtrert av og filtratet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan:metanol i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1.7 deler tilsvarende 27$ 3-(4-etylfenoksy)-6-[4-(3-metyl-fenyl )-l-piperazinyl]pyridazin med smeltepunkt 106,6°C (forbindelse 221).

Ved å følge den samme prosedyre og ved å bruke ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt: 3-metyl-6-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]pyridazin med smeltepunkt 152,9°C (forbindelse 222); og 3-[4-(3-metylfenyl )-l-piperazinyl] -6-(metyltic- )pyrIdazin med smeltepunkt 145,0°C (forbindelse 223).

Eksempel 20

En blanding av 22 deler etyl-4-(6-klor-5-metyl-3-pyrida-zinyl )-l-piperazinkarboksylat, 28 deler kaliumhydroksyd og 160 deler 1-butanol ble omrørt over natt ved tilbakeløps-temperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Vann ble tilsatt. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. 2,2'-oksybispropan ble tilsatt. Produktet ble filtret av og tørket og man oppnådde 17 deler tilsvarende 100$ 3-klor-4-metyl-6-(1-plperazinyl)pyridazin (forbindelse 224).

Eksempel 21

En blanding av etyl-[l-(6-klor-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]-karbamat og 60 deler konsentrert saltsyre ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Vann ble tilsatt og det hele ble behandlet med konsentrert ammoniumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 3,8 deler tilsvarende 82$ l-(6-klor-3-pyrida-zinyl)-4-piperidinamin med smeltepunkt 260°C (dek.) (forbindelse 225 ).

Eksempel 22

En blanding av 3,6 deler 3-klor-6-(1-piperazinyl)pyridazin. monohydroklorid, 5,3 deler natriumkarbonat og 90 deler N,N-dimetylacetamid ble omrørt en stund ved 60°C. Derefter ble det tilsatt 3 deler (3-brompropyl)benzen og det hie omrørt over natt ved 60°C. Reaksjonsblandingen ble helt i vann. Produktet ble filtrert av og omdannet til hydrokloridsalt i 2-propanol. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 3,2 deler tilsvarende 60$ 3-klor-6-[4-(3-fenylpropyl)-l-piperazinyl]pyridazin.monohydroklorid med smeltepunkt 207,3°C (forbindelse 226).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 3-klor-4-metyl-6-[4-(3-fenylpropyl)-l-piperazinyl]pyridazin. monohydroklorid 1-butanol (1:1).monohydrat med smeltepunkt 187,2°C (forbindelse 227);

3-metoksy-6-[4-(3-fenylpropyll-piperazinyl]pyrIdazin med smeltepunkt 78,4"C (forbindelse 228);

3-[4-(3-fenylpropyl)-l-piperazinyl]pyridazin.dihydroklorid. monohydrat med smeltepunkt 209,0°C (forbindelse 229); og l-acetyl-4-(6-klor-3-pyridazinyl)piperazin med smeltepunkt 153,6'C (forbindelse 230).

Eksempel 23

En blanding av 3 deler 3-klor-6-(1-piperazinyl)pyridazin, 2 deler benzenacetaldehyd, 1 del av en 4 $-ig oppløsning av tiofen i metanol og 200 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 5 $-ig platina-på-trekull. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man?-oppnådde 1,5 deler tilsvarende 33$ 3-klor-6-[4-fenyletyl)-l-piperazinyl]pyridazin med smeltepunkt 140,0-C (forbindelse 231).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 3-(4-butyl-l-piperazinyl)-6-klorpyridazin (E)-2-butendioat (1:1) med smeltepunkt 188,2°C (forbindelse 232); 3-klor-6-(4-cykloheksyl-1-piperazinyl]pyridazin med smeltepunkt 187, 2°C (forbindelse 233); og l-(6-klor-3-pyridazinyl)-N-(fenylmetyl)-4-piperldinamin med smeltepunkt 93,8°C (forbindelse 234).

Eksempel 24

En blanding av 4 deler 1-(6-klor-3-pyridazinyl)-4-(3-metoksyfenyl)-4-piperidinol, 80 deler etanol og 5 deler av en 6N saltsyreoppløsning ble omrørt i 6 timer ved tilbakeløps-temperatur. Blandingen ble fordampet. Vann ble tilsatt og det hele ble behandlet med konsentrert ammoniumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra 2- propanol.Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2,5 deler tilsvarende 64$ 3-klor-6-[3,6-dihydro-4-(3-metoksyfenyl)-l(2H-pyridinyl]pyridazin med smeltepunkt 126,4'C (forbindelse 235).

Ved å følge den samme prosedyre og ved å bruke ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt: 3- klor-6-[4-(3-klorfenyl)-3,6-dihydro-l(2Hl-pyridinyl]-pyridazin med smeltepunkt 133,9"C (forbindelse 236); 3-klor-6-(3,4-dihydro-5-fenyl-1(2H)-pyridinyl)pyridazin med smeltepunkt 146,CC (forbindelse 237);

3-klor-6-[3,4-dihydro-5-(3-metylfenyl)-l(2H)-pyridinyl]-pyridazin med smeltepunkt 160°C (forbindelse 238); 3-klor-6-[4-(3-fluorfenyl)-36-dihydro-l(2H)-pyridinyl]-pyridazin med smeltepunkt 124, 7°C (forbindelse 239); 3-klor-6-[4-(2,3-dimetylfenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridinyl]-pyridazin med smeltepunkt 144,2°C (forbindelse 240); 3-klor-6-[4-(3-klorfenyl)-3,6-dihydro-5-metyl-1(2H)-pyr1-dinyl]pyridazin med smeltepunkt 88,5°C (forbindelse 241); 3-klor-6-[3,4-dihydro-5-[3-(trifluormetyl)fenyl]-1(2H)-pyridinyl]pyrldazin med smeltepunkt 163,2°C (forbindelse 242) ;

3-klor-6-[3,6-dihydro-5-[3-trifluormetyl]fenyl]-1(2H)-pyridinyl]pyridazin med smeltepunkt 112,5°C (forbindelse 243) ;

3-klor-6-[5-(3-fluorfenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridinyl]-pyridazin med smeltepunkt 134,9°C (forbindelse 244); 3-klor-6-[3,4-dihydro-5-(3-metoksyfenyl)-l(2H)-pyridinyl]-pyridazin med smeltepunkt 129,1°C (forbindelse 245); 3-klor-6-[5-(2,3-dimetylfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-pyridinyl]-pyridazin med smeltepunkt 148,8°C (forbindelse 246); 3-klor-6-[3,6-dihydro-4-(2-naftalenyl)-l(2H)-pyridinyl]-pyridazin.monohydroklorid.hemihydrat med smeltepunkt 187,2°C (forbindelse 247);

3-klor-6-[3-(3-metylfenyl)-2H-pyrrol-l(5H)-yl]pyridazin med smeltepunkt 198,1°C (forbindelse 248);

3-klor-6-[2,3-dihydro-4-(3-metylfenyl)-lH-pyrrol-l-yl]-pyridazin med smeltepunkt 195,3°C (forbindelse 249); 3-klor-6-[3,6-dlhydro-4-(2-fenyletyl)-l(2H)-pyrIdinyl]-pyridazin med smeltepunkt 104,2°C (forbindelse 250); 3-klor-6-[5-[4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl]-3,4-dihydro-l(2H)-pyridinyl]pyridazin med smeltepunkt 140,9°C (forbindelse 251);

3-klor-6-[3-(3-fluorfenyl)-2,3-dlhydro-lH-pyrrol-l-yl]-pyridazin med smeltepunkt 213,0'C (forbindelse 252); 3-klor-6-[3-(3-fluorfenyl)-2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl]-pyridazin med smeltepunkt 228,8°C (forbindelse 253); 3-[3,6-dihydro-4-(3-metylfenyl)-1(2H)-pyridinyl]-6-metyl-pyridazin med smeltepunkt 123,4°C (forbindelse 254 ); 3-[3,6-dihydro-4-(3-metylfenyl)-1(2H)-pyridinyl]-6-metoksy-pyridazin med smeltepunkt 116,4°C (forbindelse 255 ); og 3-butoksy-6-[3,6-dihydro-4-(3-metylfenyl)-l(2H)-pyridinyl]-pyridazin med smeltepunkt 97,8°C (forbindelse 256).

Eksempel 25

Til en omrørt blanding av 80 deler 1-butanol, 0,4 deler natriumhydroksyd og 0,94 deler fenol ble det tilsatt 2,2 deler 3-klor-6-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]pyridazin ved 60° C. Det hele ble omrørt og kokt under tilbakeløp over helgen. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble krystallisert fra 2 ,2 *-oksybispropan. Produktet ble filtret av og tørket og man oppnådde 2 deler tilsvarende 64$ 3-butoksy-6-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]pyridazin med smeltepunkt 105,2°C (forbindelse 257).

Eksempel 26

Til en omrørt natriummetoksydoppløsning fremstilt på forhånd ut fra 1,6 deler natrium i 24 deler metanol, ble det tillatt 4 deler 3-klor-6-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]pyridazin. Det hele ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 40 timer. Efter avkjøling ble det tilsatt 25 deler vann. Produktet ble filtrert av, vasket med vann og oppløst i triklormetan. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 2-propanol og 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2 deler tilsvarende 50$ 3-metoksy-6-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]pyridazin med smeltepunkt 137,1°C (forbindelse 258).

Ved å følge den samme prosedyre og ved å bruke ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt: 3-[4-(3-fluorfenyl)-3,4-dlhydro-l(2H)-pyridinyl]-6-metoksy-pyridazin med smeltepunkt 85,2°C (forbindelse 259); 3-[3,6-dihydro-4-(2,3-dimetylfenyl)-l(2H)-pyridinyl]-6-metoksypyridazin med smeltepunkt 110,8°C (forbindelse 260); l-(6-metoksy-3-pyridazinyl)-4-(3-metylfenyl)-4-piperidinol med smeltepunkt 125,6°C (forbindelse 261);

3-[3,4-dihydro-4-(3-metylfenyl)-l(2H)-pyridinyl]-6-etoksy-pyridazin med smeltepunkt 84,3°C (forbindelse 262); og 1- (6-butoksy-3-pyridazinyl)-4-(3-metylfenyl)-4-piperidinol med smeltepunkt 106, 1°C (forbindelse 263).

Eksempel 27

En blanding av 1,9 deler fenol, 2,9 deler 3-klor-6-[4-(3-metylfenyl )-l-piperazinyl]pyridazin og 2,76 deler kalium-karbonat ble omrørt og oppvarmet i 7 timer i et oljebad til 150°C. Efter avkjøling ble vann tilsatt. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 2- propanol og 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtret av og tørket og man oppnådde 2 deler tilsvarende 60$ 3-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]-6-fenoksypyrIdazin med smeltepunkt 123,4°C (forbindelse 264).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 3- (4-klorfenoksy)-6-[4-(3-metylfenyl)-1-piperazinyl]pyridazin med smeltepunkt 130,1°C (forbindelse 265); og 3- [4-(3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-6-(fenyltio)pyridazin med smeltepunkt 135,3°C (forbindelse 266).

Eksempel 28

Til en omrørt oppløsning av 0,7 deler natrium i 20 deler benzylalkohol ble det tilsatt 5,8 deler 3-klor-6-[4-(3-metylfenyl)-l-pyridazin. Det hele ble omrørt og oppvarmet 1 et oljebad ved 180° C. Efter henstand over natt ble vann tilsatt og produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket,filtret og fordampet. 2,2'-oksybispropan ble tilsatt til resten. Produktet ble filtrert av og krystallisert fra en blanding av 2-propanol og metanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 3,4 deler tilsvarende 47$ 3-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]-6-(fenylmetoksy)pyridazin med smeltepunkt 159,4°C (forbindelse 267).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 4- (3-metylfenyl)-l-[6-(fenylmetoksy)-3-pyrldazinyl]-4-piperidinol med smeltepunkt 124,8°C (forbindelse 268).

Eksempel 29

En blanding av 6,1 deler 4-(3-metylfenyl)-l-[6-(benzyloksy)-3-pyridazinyl]-4-piperidlnol og 250 deler 2-metoksyetanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 10 $-ig palladium-på-trekull. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert og filtratet fordampet. Resten ble kokt i 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 4,5 deler tilsvarende 97$ 6-[4-hydroksy-4-(3-metylfenyl)-l-piperidinyl]-3-pyridazinol med smeltepunkt 264,6°C (forbindelse 269).

En blanding av 2,9 deler 6-[4-hydroksy-4-(3-metylfenyl)-l-piperidinyl]-3-pyridazinol, 30 deler av en 6N saltsyreopp-løsning og 24 deler etanol ble omrørt i 2 timer ved tilbake-løpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Knust is ble tilsatt og det hele ble behandlet med konsentrert ammoniumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan:metanol i volumforholdet 98:2. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 2-propanol og 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2 deler tilsvarende 75$ 6-[3,6-dlhydro-4-(3-metylfenyl )-l(2H )-pyridinyl]-3-pyridazinol med smeltepunkt 179,0-C (forbindelse 270).

Eksempel 30

En blanding av 6 deler 3-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]-6-(fenylmetoksy)pyridazin og 60 deler konsentrert saltsyre ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 3 timer. Det hele ble tillatt å stå over natt og behandlet med konsentrert ammoniumhydroksyd. Produktet ble filtrert av, vasket med vann og oppløst i triklormetan. Det organiske sjikt ble tørket, filtret og fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 2—propanol og 2 ,2 '-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 4,5 deler tilsvarende 98$ 6-[4-(3-metylfenyl)-l-plperazinyl]-3(2H)-pyridazinon med smeltepunkt 209,8°C (forbindelse 271).

Eksempel 31

En blanding av 7,3 deler 3-klor-6-[4-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]pyridazin, 2 deler kalsiumoksyd og 200 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og ved romtemperatur med 2 deler 10 $-ig palladium-på-trekull. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av over "Hyflo" og filtratet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanol og man oppnådde 4,1 deler tilsvarende 63,2$ 3-[4-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]-pyridazin med smeltepunkt 133,4"C (forbindelse 272).

Eksempel 32

En blanding av 5,8 deler 3-klor-6-[4-(3-metylfenyl )-l-piperazinyl]pyridazin og 3 deler tiourea ble omrørt i 3 timer i et oljebad ved 165°C. Efter henstand ble det tilsatt 150 deler av en 0,5N natrlumhydroksydoppløsning. Det hele ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 15 minutter. Det ble filtrert av i varm tilstand og filtratet ble nøytralisert med eddiksyre. Produktet ble filtrert av, vasket med vann og separert ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan:metanol i volumforholdet 98,5:1,5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av etanol og tetrahydrofuran. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1,3 deler tilsvarende 22, 7% 6-[4-(3-metylfenyi-:)-l-piperazinyl]-3-pyrldazintiol med smeltepunkt 174,2"C (forbindelse 273).

Eksempel 33

Til en omrørt oppløsning av 0,92 deler natrium i 98 deler metanol ble det tilsatt 45 deler benzen. Metanolen ble destillert av og så ble det tilsatt 6,2 deler metyl-6-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]-3-pyridazinkarboksylat og 3,5 deler etylacetat i 45 deler benzen. Det hele ble omrørt og kokt under tilbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen ble fordampet. 100 deler vann blé tilsatt. Blandingen ble surgjort med 24 deler konsentrert saltsyre, kokt i 2 timer, avkjølt og behandlet med natrlumhydrogenkarbonat. Produktet ble filtrert av, vasket med vann og oppløst i triklormetan. Oppløsningen ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatograf1 over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan:metanol i volumforholdet 98:2. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 2-propanol og 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 3 deler tilsvarende 51$ l-[6-[4-(3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-3-pyridazinyl]etanon med smeltepunkt 139,9°C (forbindelse 274).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: l-[6-[3,5-dihydro-4-(3-metylfenyl)-l(2H)-pyridinyl]-3-pyridazinyl]etanon med smeltepunkt 115,CC (forbindelse 275).

C. FARMAKOLOGISKE RESULTATER

For å illustrere de brukbare antivirale egenskaper av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble et antall av disse prøvet i den tidligere beskrevne Rhinovirus cytopatisk effekttest. Disse forbindelser sammen med resultatene fra prøven er samlet i følgende tabell:

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel I:

   og et farmasøytisk aksepterbart syreaddisjonssalt derav, der: R<*> er hydrogen, halogen, lH-imidazol-1-yl, lavere alkyloksy, fenoksy, halogenfenoksy, (lavere alkyl)fenoksy, nitrofenoksy, di(lavere alkyl)fenoksy, fenyl lavere alkyloksy, lavere alkyltio, fenyltio, hydroksy, merkapto, amino, lavere alkylsulfinyl, lavere alkylsulfonyl, cyano, lavere alkyloksykarbonyl og lavere alkylkarbonyl eller lavere alkyl;

   R<2> og R<3> hver uavhengig er hydrogen eller lavere alkyl, eller R<2> og R<3> sammen utgjør en toverdig rest med formelen: -CH=CH-CH=CH-;

   A er toverdig rest med formelen:

   der ett av hydrogenatomene i resten CmH2m, cm_i<H>2(m-l) e^-ler cnH2n kan erstattes av lavere alkyl og der, 1 resten (d), ett av hydrogenatomene 1 resten CnH2n kan være erstattet av halogenfenyl eller lavere alkylfenyl;

   m og n, hver separat, er hele tall fra og med 1 til og med 4, Idet summen av m og n er 3, 4 eller 5;

   R<4> er valgt blant aryl; tiazolyl, pyrimldyl, klnolinyl, lavere alkylkarbonyl, lavere alkyloksykarbonyl, aryllavere alkyl, difenyllavere alkyl, idet fenyl er substituert med 4-klorfenylkarbonyl; pyridinyl, eventuelt substituert med cyano eller lavere alkyl; cykloheksyl eller cykloheksenyl disubstituert med cyano og 4-fluorfenyl;

   R<5> er hydrogen; lavere alkyl; aryl; hydroksy; lavere alkyloksy; aryloksy; idet lavere alkyloksy er substituert med piperidin; amino; (lavere alkyloksykarbonyl)amino; arylamino; (aryl)(lavere alkyl)amino; (aryllavere alkyl)amino; (aryllavere alkenyl)amino; (aryllavere alkenyl)(lavere alkyl)-amino; arylkarbonyloksy;

   R<6> er hydrogen; aryl; lavere alkyl; (lavere alkylkarbonyl-amino)lavere alkyl, aryllavere alkyl; arylkarbonyllavere alkyl; aminokarbonyl; arylkarbonyl; fenylaminokarbonyl; (aryllavere alkyl)karbonyl* . lavere alkoksykarbonyl; indolyl; pyridinyl;

   R<7> og R<8> hver uavhengig er valgt blant hydrogen, lavere alkyl, aryl, aryllavere alkyl og pyridinyl;

   der aryl er fenyl, eventuelt substituert med opptil 3 substituenter, hver uavhengig valgt blant halogen, lavere alkyl, trifluormetyl, nitro, amino, lavere alkyloksy, hydroksy og lavere alkyloksykarbonyl; tienyl; og naftalenyl, forutsatt at i) når A er en rest med formel (c) og R<6> er hydrogen, er R<5 >forskjellig fra hydrogen, hydroksy og lavere alkyl; 11) når R<1>, R<2> og R<3> er hydrogenrester og A er en rest med formel (b), er R<4> forskjellig fra 3,3-dlfenylpropyl; 111) når R<2> og R<3> er hydrogenrester og A er en rest med formel (a), er R<*> forskjellig fra halogen; iv) når R<1> er klor, og R<2> og R<3> er hydrogen og A er en rest med formel (b), er R<4> forskjellig fra 2-metoksyfenyl; v) når R<1> er klor og A er en toverdig rest med formel (b) er R<4> forskjellig fra (dimetoksyfenyl)metyl, (dimetoksy-fenyl)etyl, a-metyl-fenetyl eller (2-metylfenyl)metyl, karakterisert veda) alkylering av et amin med formelen:

   med et pyridazin med formelen:

   der W betyr en reaktiv avspaltbar gruppe, hvis ønskelig, i et reaksjoninert oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av en base; b) alkylering av et pyridazinamin med formelen:

   med en forbindelse med formelen:

   der R<4->a er lik R<4>, forutsatt den ikke er hydrogen, og W betyr en reaktiv avspaltbar gruppe, hvis ønskelig, i et <r>eaksjonsinert oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av en base, for derved å fremstille en forbindelse med formelen:

   i reduktivt å N-alkylere et pyridazinamin med formel (I-a)

   med en karbonylforbindelse med formelen:

   der (R4-*'-*' )=C=0 er en forbindelse med formelen R<4->^-H, der -CH2~resten er oksydert til en karbonylrest, og der R4-*3 er aryllavere alkyl, diaryllavere alkyl, cykloheksyl eller cykloheksenyl, 1 et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for derved å fremstille en forbindelse med formelen:

   eller å omdanne en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I) ved kjente omdan-ningsmetoder; og, hvis ønskelig, omdanning av forbindel-sen med formel (I) til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk syreaddisjonssalt ved behandling med en egnet syre, eller, omvendt, omdanning av syreaddisjonssaltet til den frie base med alkali.