NO161001B - Nye tiometyl- og sulfinylmetyl-estere av penicillansyresulfon. - Google Patents

Description

Til tross for den omfattende bruk og anerkjennelse av penicilliner og cefalosporiner, beta-laktam antibiotika, når det gjelder å bekjempe bakterie-infeksjoner, er det visse medlemmer av gruppen som ikke er aktive overfor resistente mikroorganismer på grunn av organismenes evne til å produsere et beta-laktamase-enzym som reagerer med beta-laktam antibiotika og lager produkter som ikke har antibakteriell virkning. Imidlertid har visse stoffer evnen til å undertrykke beta-laktamaser, og kan, når de brukes sammen med et penicillin eller cefalosporin, øke eller forsterke den antibakterielle virkningen av antibiotikumet mot visse beta-laktamase-produserende mikroorganismer.

Vest-tysk off.skrift nr. 2.824.535 publisert 14. desember 1978, angir at pencillansyresulfon er en slik effektiv beta-laktamase-inhibitor. Videre blir det forklart i nevnte skrift at visse estere av pencillansyresulfon hydrolyseres lett in vivo og gir høyt blodnivå av denne beta-laktamase-inhibitoren. Videre, U.K. patentsøknad 2.044.255 og belgisk patent 883.299 angir også at halogenmetyl-estere av pencillansyresulfon kan være nyttige mellomprodukter i syntesen av lett hydrolyserbare estere som omdannes in vivo til penicillansyresulfon og et beta-laktam-antibiotikum.

I denne siste henvisning, omfatter den anbefalte måte for

å fremstille den egnede halogenmetyl-ester av pencillansyresulfon, at et salt av den nevnte syre reagerer med et dihalogen-metan. Selv om den er gjennomførbar, fører denne fremgangsmåte til uønskede biprodukter som skyldes reaksjonen mellom to mol av syren med ett mol av dihalogenmetanet, eller alternativt betraktet, en videre reaksjon av halogenmetyl-esteren med et annet mol av pencillansyresulfon-saltet.

Den foreliggende oppfinnelse gjelder et mellomprodukt for

å syntetisere halogenmetyl-estere av penicillansyresulfon som unngår den ovenfor nevnte dannelse av biprodukter.

Klormetyl-estere av enkle syrer har blitt fremstilt ved

at det korresponderende syreklorid har reagert med formaldehyd i nærvær av sinkklorid (J. Am. Chem. Soc., 43, 660 (1921), og likeledes ved at en fri syre har reagert med formaldehyd og saltsyre i nærvær av sinkklorid (Chem. Abst. 53, 4119 fg (1959)).

N-klormetylftalimid kan dannes ved å behandle N-sulfinyl-metylftalimider med sulfurylklorid, klor eller tionylklorid (Chem. Pharm. Bull.,- 27, 1199 (1979)).

Mellomproduktene ifølge oppfinnelsen kan anvendes for å fremstille en forbindelse med formel ,

der X er klor, brom eller jod, og R er hydrogen eller metyl.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen har formelen

der R er hydrogen eller metyl, Rx er alkyl med fra ett til seks karbonatomer eller fenyl, og n er 0 eller 1. Forbindelsen med formel II omsettes med en halogenoverfører i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for å danne en forbindelse med formel I.

Fremstillingen av forbindelsene med formel I er nærmere beskrevet i stamsøknaden 81.4226.

En foretrukket gruppe forbindelser, er de hvor R^. er det nevnte alkyl og n er 0. Spesielt foretrukket er de forbindelser der R er hydrogen og R^ er metyl, og der R er hydrogen og Rx er t-butyl.

En annen foretrukket gruppe forbindelser er de hvor R^ er fenyl og n er 0. Særlig foretrukket er den hvor R er hydrogen.

En tredje foretrukket gruppe forbindelser er de hvor R^ er nevnte alkyl og n er 1. Særlig foretrukket er den hvor Rx er metyl og R er hydrogen.

Forbindelsene med formel II ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved at et basesalt, fortrinnsvis natriumsaltet, får reagere med et halogenmetylsulfid.

I praksis blir ett mol av et basesalt av penicillanatsulfon og ett mol av halogenmetylsulfid blandet i et reaksjonsinert oppløsningsmiddei i nærvær av en katalytisk mengde, vanligvis en ti-del av et mol, av et tetraalkylammoniumhalogenid, så som tetrabutylammoniumbromid eller -jodid. Katalysatoren inkluderes for å aktivere dannelsen av det ønskede produkt. I tillegg til det ovenfor, tilsettes også et mol natriumbikarbonat til reaksjonsblandingen.

Kriteriene for et reaksjonsinert oppløsningsmiddei for reaksjonen som fører til de tidligere nevnte mellomprodukter, er tilsvarende de for den patentkrevde fremgangsmåten i den foreliggende oppfinnelse. De nevnte oppløsningsmidler burde løse opp reaktantene uten å reagere i nevneverdig grad med hverken reaktantene eller produktet under reaksjonsbetingelsene. Det er også å foretrekke at de nevnte oppløsningsmidler har koke- og fryse-punkt som lar seg forene med reaksjonstemperaturen. Det foretrukne oppløsningsmiddei for den nevnte reaksjon er aceton, selv om en rekke andre oppløsningsmidler som er blandbare med vann, inkludert dimetylformamid og heksametylfosforamid også kan brukes.

Reaksjonstiden avhenger av konsentrasjonen, reaksjons-temperatur og startreagensenes reaktivitet. Når reaksjonen utføres ved den foretrukne temperatur på omkring 50-75°c, er reaksjonen vanligvis i alt vesentlig fullstendig på 3-4 timer. Av bekvemmelighetshensyn får reaksjonen ofte foregå over natten, uten noen skadelig virkning på produktet.

Når reaksjonen er fullstendig, kan oppløsningsmidlet, hvis det har et relativt lavt kokepunkt, fjernes i vakuum, og residuet fordeles mellom vann og et oppløsningsmiddei som ikke er blandbart med vann, så som metylenklorid. Når det organiske oppløsningsmidlet fjernes, fremkommer produktet, fritt fra alle vannoppløselige materialer. Hvis reaksjons-oppløsningsmidlet er et høytkokende oppløsningsmiddei som er blandbart med vann, kan reaksjonsblandingen helles raskt i vann, og produktet ekstraheres, som bemerket ovenfor, med et oppløsningsmiddei som ikke er blandbart med vann, så som metylenklorid.

Fremstilling av disse forbindelsene med formel II, hvor n er 1, utføres hensiktsmessig ved oksydering av de forbindelsene hvor n er 0, og omfatter at ett mol av sulfidet (n=0) får reagere med én ekvivalent av et oksydasjonsmiddel i et reaksjonsinert oppløsningsmiddei.

Selv omi et bredt spekter av oksydasjonsmidler kan brukes når det gjelder å overføre sulfidet til et sulfoksyd, er det foretrukne middel m-klorperbenzoesyre. For å minske påvirkningen mellom oppløsningsmidlet og oksydasjonsmidlet, er det å foretrekke at et halogenert hydrokarbon-oppløsningsmiddel, så som metylenklorid, brukes.

Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reagensene blandes til å begynne med ved -20 til 0°C, og får varmes til værelsestemperatur. Ved omgivelsenes temperatur er reaksjonen vanligvis fullstendig på omkring 45-60 minutter.

De sure biproduktene ved reaksjonen fjernes ved at den organiske fase vaskes med bikarbonat, og produktet isoleres ved at det organiske lag konsentreres.

De følgende eksempler fremlegges utelukkende med videre illustrasjon som formål. Kjernespinnresonans-spektre (NMR) ble målt ved 60 MHz for oppløsninger i deuterokloroform (CDC13), perdeuterodimetylsulfoksyd (DMSO-d5) eller deuteriumoksyd (D2O) og er nedtegnet et annet sted, og toppens posisjon er uttrykt i "parts per million" (ppm) nedover i feltet fra tetrametylsilan eller natrium-2,2-dimetyl-2-silapentan-5-sulfonat. De følgende forkortelser for toppens form er brukt: s, singlett; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multiplett.

Eksempel 1

Metvltiometvlpenicillanatsulfon

En blanding av 15 g natriumpenicillanatsulfon, 5,04 g natriumbikarbonat, 500 mg natriumklorid, 2,25 g tetrabutyl-ammoniumjodid og 6,95 g klormetylmetylsulfid i 250 ml aceton ble varmet til tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, dampet inn til tørrhet og tatt opp i metylenklorid.

Den organiske fasen ble vasket suksessivt med en mettet natriumbikarbonatoppløsning (2 x 75 ml), vann (1 x 75 ml) og en natriumkloridoppløsning (1 x 75 ml). Den organiske fasen ble tørret over natriumsulfat og konsentrert, og det ga 16,7 g

(95% utbytte) av råproduktet. Omkrystallisering fra metylenklorid/dietyleter ga 11,7 g (66% utbytte) med smeltepunkt 128-131°C.

NMR-spekteret viste absorpsjon ved 1,45 (s), 1,62 (s), 2,27

(s), 3,43 (d), 4,37 (s), 4,60 (t), 5,1 (d) og 5,4 (d) ppm.

Dette kan omdannes til

klormetvl<p>encillanatsulfon som følger:

Til 500 mg metyltiometylpenicillanatsulfon i 25 ml metylenklorid avkjølt til 0°C og holdt i nitrogenatmosfære, ble det tilsatt under røring to molekvivalenter klor oppløst i metylenklorid. Efter omrøring i 10 minutter ble reaksjonsblandingen gjennomstrømmet med nitrogen, og den organiske fasen ble vasket suksessivt med IN saltsyre, en mettet natrium-bikarbonatoppløsning, vann og en natriumklorid-oppløsning. Den organiske fasen ble skilt fra, tørret over natriumsulfat og dampet inn i vakuum til et skum, 300 mg.

Råproduktet, 271 mg, ble løst opp i etylacetat, filtrert gjennom silikagel og dampet inn til tørrhet under vakuum, og det ga produktet som en gul olje, 123 mg.

NMR-spekteret (CDC13) viste absorpsjon ved 1,43 (s), 1,60 (s), 3,38 (d), 4,33 (s), 4,53 (t), 5,55 (d) og 5,90 (d) ppm.

Eksempel 2

t- butyltiometylpenicillanatsulfon

En blanding av 15 g natriumpenicillanatsulfon, 5,04 g natriumbikarbonat, 500 mg natriumklorid, 2,25 g tetrabutyl-ammoniumjodid og 10 g klormetyl-t-butylsulfid i 250 ml aceton ble varmet med tilbakeløp over natten. Blandingen ble dampet inn til tørrhet i vakuum og residuet ble fordelt mellom 200 ml metylenklorid og 200 ml vann. Den organiske fasen ble skilt fra, vasket suksessivt med vann og en natriumkloridoppløsning og tørret over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet ble løst opp i dietyleter. Ved å stå ble produktet felt ut av oppløsningen og ble filtrert fra og tørret, 11,0 g (49% utbytte), smeltepunkt 85-87°C.

NMR-spekteret (CDC13) viste absorpsjon ved 1,41 (s) , 1,48 (s) , 1,63 (s), 3,45 (d), 4,35 (s), 4,57 (t), 5,23 (d) og 5,50 (d) ppm.

Dette kan omdannes til

klormetylpenicillanatsulfon som følger:

Et overskudd av klorgass ble forsiktig boblet inn i en oppløsning av 200 mg t-butyltiometylpenicillanatsulfon i 20 ml metylenklorid avkjølt til -10°C. Efter 5 minutter ble opp-løsningen gjennomstrømmet med nitrogen og konsentrert til tørrhet i vakuum til det ønskede produkt.

Eksempel 3

Fenyltiometylpenicllanatsulfon

En blanding av 10 g natriumpenicillanatsulfon, 3,29 g natriumbikarbonat, 500 mg natriumklorid, 1,44 g tetrabutyl-ammoniumjodid og 7,39 g klormetylfenylsulfid i 250 ml aceton ble varmet til tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og dampet inn i vakuum til en olje som ble løst opp i metylenklorid og vasket sukessivt med en mettet natrium-bikarbonatopplsøning, vann og en mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fasen ble skilt fra, tørret over natriumsulfat og konsentrert til en olje. Oljen ble gnidd med dietyleter og ga et hvitaktig fast stoff, 3,2 g (74% utbytte), smeltepunkt 70-73°C.

Analyseprøven ble renset ved kromatografering på silikagel med etylacetat som elueringsmiddel, smeltepunkt 73-75°C.

Analyse beregnet for C15H1705NS2: C 50,7, H4,8, N3,9 Funnet: C 50,7, H4,8, N3,8

Dette kan omdannes til

klormetylpencillanatsulfon som følger:

Til 605 mg fenyltiometylpenicillanatsulfon i 30 ml metylenklorid avkjølt til -10°C og holdt under nitrogenatmosfære, tilsettes to molekvivalenter klor løst opp i 25 ml metylenklorid. Efter røring i 30 minutter fjernes kjølebadet, og reaksjonsblandingen får varmes opp til romtemperatur. Reaksjonsblandingen gjennomstrømmes med nitrogen, og oppløsningen vaskes suksessivt med mettet natriumbikarbonatoppløsning, vann og en natriumklorid-oppløsning. Den organiske fasen skilles fra, tørres over natriumsulfat og konsentreres i vakuum til produktet. Produktet renses videre ved å sende det gjennom en silikagelkolonne med etylacetat:heksan (1:1, v:v) som elueringsmiddel.

Eksempel 4

Fenylsulf inylmetylpenicillanatsulfon

Til 3 g fenyltiometylpenicillanatsulfon (eksempel 3) i 50 ml tørr metylenklorid avkjølt til -20°C, og holdt under nitrogenatmosfære, ble tilsatt 1,26 g m-klorperbenzoesyre porsjonsvis. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i en time, efter dette ble nok 324 mg av per-syren tilsatt.

Efter 30 minutter ble reaksjonsoppløsningen vasket suksessivt med en mettet natriumbikarbonatoppløsning, vann og en natrium-kloridoppløsning. Den organiske fasen ble tørret og dampet inn til å gi 2,7 g av produktet som en gul gummi. Produktet ble renset ved kromatografering på silikagel med etylacetat-heksan (1:1, v:v) som elueringsmiddel. Fraksjonene som inneholdt produktet, ble samlet og konsentrert til tørrhet i vakuum,

1,62 g, smeltepunkt 48°C.

Dette kan omdannes til

klormetylpenicillanatsulfon som følger:

Til en oppløsning av 556 mg fenylsulfinylmetylpenicillanat-sulfon i 25 ml metylenklorid avkjølt til -30°C, og holdt under nitrogenatmosfære, ble det tilsatt 189 mg oksalylklorid i 5 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen fikk varmes til romtemperatur i 60 minutter og ble så vasket suksessivt med fortynnet natriumbikarbonatoppløsning, vann og en natriumkloridoppløsning. Den fraskilte organiske fasen ble tørret over natriumsulfat og konsentrert til å gi produktet som et hvitt skum.

Claims (1)

1. Ny forbindelse, karakterisert ved formelen

   hvor R er hydrogen eller metyl, n er 0 eller 1, og Rx er alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer eller fenyl.