NO160658B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 8-(3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro(4,5)dekan-4-on. - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører fremstillingen av det nye 8-^3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl7_l-fenyl-1,3,8-triazaspiro-14.5/dekan-4-on med formel I

eller farmasøytisk tålbare salter herav og som er nyttige for behandling av psykoser og hindring av smerter, alene eller i kombinasjon med inerte psykosebehandlende og smertelindrende tilsetninger.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen som savner symmetrielement består av optiske antipoder og de racemiske former herav.' De optiske antipoder kan fremstilles fra den tilsvarende racemiske form ved standard oppløsningsteknikk innbefatt-ende eksempelvis adskillelse av diastereomere salter av de forbindelser som er karakterisert ved nærvær av en basisk aminogruppe og en optisk aktiv syre eller ved fremstilling fra optisk aktive utgangsstoffer.

Oppfinnelsen omfatter alle optiske isomere og racemiske former derav. Formelen av forbindelsen vist her er ment å omfatte alle mulige optiske isomere av forbindelsen angitt således.

Det nye 8-^3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl7_l-fenyl-l,3,8-triazaspiro/4.57dekan-4-on med formel I, fremstilles ved kondensering av 3-(3-klorfenyl)-6-fluor-1,2-benzisoksa-zol med formel II hvis fremstilling er omtalt i europeisk patentsøknad, publ.nr. 63 799 med tilgjengelig 1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro/4.57dekan-4-on med formel III

Kondensasjonen utføres vanligvis ved behandling av halogenidet II med piperidinet III i nærvær av en syre-akseptor, en forandringspromotor og et egnet oppløsnings-middel. Blant syreakseptorer kan det nevnes alkalimetall-karbonater og alkalimetallbikarbonater som eksempelvis litiumkarbonat, natriumbikarbonat og kaliumkairbonat og litiumbikarbonat, natriumbikarbonat og kaliumbikarbonat. Kaliumkarbonat og natriumbikarbonat foretrekkes. Blant forandringspromotorer kan det nevnes alkalimetallhalogenider som eksempelvis natriumjodid og kaliumjodid og natriumbromid og kaliumbromid. Kaliumjodid foretrekkes. Blant egnede oppløsningsmidler kan det nevnes polare aprotiske oppløs-ningsmidler som eksempelvis dimetylformamid, dimetylacetamid og heksametylfosforamid. Dimetylformamid foretrekkes. Temperaturen hvorved kondensasjonen utføres er ikke absolutt kritisk. Det er imidlertid ønskelig å utføre kondensasjonen ved en temperatur innen området på ca. 50°C til ca. 130°C for å sikre en god overføringsgrad. En reaksjonstemperatur innen området på ca. 70-110°C foretrekkes.

Forbindelsen med formel II kan fremstilles ifølge europeisk patentsøknad, publ.nr. 63 799 ved cyklisering av en forbindelse med formel

hvori R' betyr alkanoyl eller benzoyl.

8-/3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl7-l-fenyl-l,3,8-triazaspiro/4 .5_7dekan-4-on fremstilt ifølge oppfinnelsen er nyttig som analgetisk stoff på grunn av deres evne til å lindre smerte hos pattedyr som vises i fenyl-para-quinon writting-prøve hos mus, en standardprøve for analgesia ^Proc. Soc. Explt. Biol. Med., 95, 729 (1953)_7. I tabell I er det vist

den analgetiske aktivitet av en representativ forbindelse ifølge oppfinnelsen og to standarder uttrykt som den fastslåtte subkutane dose hvori fenyl-para-quinon indusert skjelving reduseres med 50% hos mus, dvs. ED,-Q-verdien.

Analgetisk virkning oppnås når det foreliggende 8-[3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl-l-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dekan-4-on administreres til et individ som krever slik behandling som en effektiv oral, parenteral eller intravenøs dose på fra 0,01-10 0 mg/kg legemsvekt pr. dag. En spesielt effektiv mengde er ca. 25 mg/kg pr. kg legemsvekt pr. dag. Det skal forståes imidlertid at for et hvilket som helst spesielt individ kan spesifikke dosisstørrelser justeres ifølge det individuelle behov og fagmessig vurdering av individet som skal administreres eller overvåking av administrasjonen av nevnte forbindelse. Det skal videre forståes at dosene som er angitt er bare eksempelvise og at de ikke på noen måte begrenser rammen eller utøvelsen av oppfinnelsen.

8-[3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl]-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[ 4 . 5 ]dekan-4-on fremstilt ifølge oppfinnelsen er nyttige for behandling av psykoser på grunn av deres evne til å blokkere apomorfinindusert klatring hos pattedyr.

Antipsykotisk aktivitet bestemmes i klatremusprøven ved en metode tilsvarende den som er omtalt av P. Protais et al., Psychopharmacol., 50, 1 (1976) og B. Costall, Eur. J. Pharmacol., 50, (1978).

Dyrene CK-1 hannmus (23-27 gram) oppbevares gruppevis under standard laboratoriebetingelser. Musene plasseres individuelt i trådnettbur (4" x 4" x 10") og hensettes en time for å tilpasse seg og utforske de nye omgivelser. Deretter blir apomorfin injisert subkutant ved 1,5 mg/kg, en dose som bevirker klatring i alle gjenstander i 30 minutter. Prøveforbindelsene for antipsykotisk aktivitet injiseres intraeritonealt 30 minutter før apomorfinprovokatoren ved en gjennomsnittsdose på 10 mg/kg.

For utvikling av klatring taes 3 observasjoner ved 10, 20

og 30 minutter etter apomorfinadministrering ifølge følgende skala:

Mus som vesentlig klatrer før injeksjonen av apomorfin utelukkes.

Med fullt utviklet apomorfinklatring henger dyrene på bur-veggene omtrent bevegelsesløse over en lengere tidsperiode. Derimot klatring som bare skyldes bevegelsesstimulering vanligvis varer bare noen sekunder.

Klatrepoengene totaliseres individuelt (maksimum poeng:

6 pr. us over 3 avlesninger) og total poeng av kontroll-gruppen (bærer intraperitonealt - apomorfin subkutant) settes til 100%. ED^g-verdiene med 95% sikkerhetgrenser beregnes ved en lineær regresjonsanalyse. Antipsykotisk aktivitet uttrykt som EDj-Q-verdien av et representativt 8-[3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl]-1-fenyl-1,3, 8-triaza-spirof 4 . 5 ]dekan-4-on så vel som to standard antipsykotiske midler vises i tabell II.

Antipsykotisk aktivitet oppnås når foreliggende 8-[3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl]-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dekan-4-on administreres til et individ som krever slik behandling som en effektiv oral, parenteral eller intra-venøs dose fra 0,01-50 mg/kg legemsvekt pr. dag. En spesielt foretrukket effektiv mengde er ca. 25 mg/kg legemsvekt pr. dag. Det er imidlertid klart at for hvilket som helst spesielt individ bør spesifikke dosisområder justeres til det individuelle behov og vurdering av personen som administriell eller overvåker administreringen av overnevnte forbindelse. Det skal videre forstås at den dose som er angitt er bare eksempelvis og ikke på noen måte begrenser området eller virkningen av oppfinnelsen.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av følgende eksempel.

Eksemgel

É£iS5å5Eil2Zli§Z^S3S5Sziz2B_l}Y^£2]Si2Ei^*

Til 35 ml dimetylformamid settes 2,3 g 1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro/4 . 5_7dekan-4-on, 2,5 g 3-(3-klorpropyl)-6-fluor-1,2-benzisoksazol, 10 g malt vannfritt kaliumkarbonat og få krystaller av kaliumjodid. Etter omrøring ved 8 0°C i to timer ble blandingen filtrert og filtratet fordampet til en olje. Oljen ble omrørt med vann og deretter ekstrahert i eter/etylacetat. Det organiske lag ble vasket to ganger med vann, mettet natriumkloridoppløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering ble filtratet behandlet med eterisk hydrogenklorid, og den resulterende utfelling ble samlet og tørket for å gi 2,7 g (61%) av produktet med smeltepunkt 230°C under spalting.

Omkrystallisering fra etylacetat/metanol ga den analytiske prøve smeltepunktet 250°C.

Analyse:

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel I eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt herav,karakterisert ved at en forbindelse med formel II kondenseres med en forbindelse med formel III og eventuelt fremstilles et farmasøytisk godtagbart syre-addis jonssalt herav.