NO160521B - Analogifremgangsm te ved fremstilling av terapeutisk aktive 13alfa- alkylgonaner. - Google Patents

Description

Oppfinnelsen angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 13a-alkylgonaner med den generelle formel:

hvor R<1> er

hvor R1 og R11 er hydrogen eller alkyl med

1-4 carbonatomer,

OR111 hvor R111 er methyl, ethyl eller propyl,

R 2er hydrogen, en methyl- eller ethylgruppe,

R 3 betegner alkyl med 1-5 carbonatomer eller alk-l-enyl som begge kan være substituert med en terminal hydroxygruppe, alk-1-ynyl med 2 eller 3 carbonatomer, -(CI^)nCH2~CN

hvori n=0-2, eller en acetylgruppe, og

R 4betegner en hydroxy- eller alkanoyloxygruppe med 1-4

carbonatomer, og hvor

R 3 er i a-konflgurasjon og

R 4 er i [3-konfigurasjon, eller

R 3 er i f3-konf iguras jon og

R 4 er i a-konfiguras]on i forhold til steroidstrukturen,

og

R~* er et hydrogenatom eller en i a- eller (3-stilling stående alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer. ;Forbindelsene med den generelle formel I har en sterk affinitet til gestagenreseptoren uten selv å ha gestagen aktivitet. De er konkurrerende antagonister av progesteron (anti-gestagener) og er egnet til utløsning av aborter, da de fortrenger det til opprettholdelse av svangerskapet nød-vendige progesteron fra reseptoren. Forbindelsene er derfor verdifulle og interessante med henblikk på deres anvendelse som terapeutisk aktive forbindelser. ;Tilsvarende forbindelser i estranrekken er allerede beskrevet som antigestagent virksomme forbindelser i Fertility and Sterility 40 (1982), side 253. ;De hittil kjente struktur-virkningsforhold for konkurrerende progesteron-antagonister tyder på at en 1,3-diaksial anordning av llfi-arylrest og 133-alkylgruppe er tvingende nødvendig for utfoldelsen av antigestagen aktivitet. Desto mer overraskende er den sterke og selektive antagonistiske virkning av 13a-alkylgonaner av formel I hvor en helt annen molekyltopografi sammenlignet med estranrekken, oppvises. ;Til erkjennelse av den antigestagene virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble den abortive virkning i en tidligere fase post nidation (forsøk I) og i en fremskreden fase post nidtation (forsøk II) undersøkt. ;Forsøkene ble utført på hunnrotter i en vekt på ca. ;200 g. Etter parring ble svangerskapsbegynnelsen sikret ved påvisning av spermier i vaginalavstrykninger. Dagen for spermiepåvisningen regnes som dag 1 av graviditeten (= d 1 p.c.). ;Behandlingen av dyrene med den forbindelse f.eks. opp-løsningsmidlet som skal undersøkes, skjer efter nidation av blastocystene fra d 5 p.c. til d 7 p.c. (forsøk I) hhv. ;d 13 p.c. til d 15 p.c. (forsøk II). På d 9 p.c. hhv. ;d 17 p.c. ble dyrene avlivet og deres uteri undersøkt på implantater og resorpsjonssteder. Av alle uteri ble det tatt bilder. Mangelen på implantater ble bedømt som abort. ;Som antigestagener ble følgende undersøkt: ;A: 113-(4-dimethylaminofenyl)-17&-hydroxy-17a-propynyl-4,9- estradien-3-on (referanseforbindelse). ;B: 113-(4-dimethylaminofenyl)-173~hydroxy-17a-(3-hydroxy-propyl)-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on (ifølge oppfinnelsen) . ;C: 113-(4-dimethylaminofenyl)-17a-hydroxy-173~(3-hydroxy-propyl)-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on (ifølge oppfinnelsen) . ;Forsøksforbindelsene ble oppløst i en benzylbenzoat-ricinusoljeblanding (forhold 1:4). Bæremiddelvolumet pr. enkeltdose utgjorde 0,2 ml. Behandlingen skjedde subcutant (s.c .) . ;Forbindelsene B og C ifølge oppfinnelsen virker ved tidlig gravide rotter i doseringer på = 1,0 mg/d fullstendig abortfremkallende (abortrat: 4/4). I motsetning til dette oppviser referanseforbindelsen A maksimal abortutløsning (antigestågen) virkning først ved doser på = 3,0 mg/d (tabell 1) . ;Ved en fremskreden fase av svangerskapet (d 13 - 15 p.c.) utgjør prosentsatsen for komplette aborter ved 3 ganger dag-lig s.c. tilføring av 3,0 mg/d for B 35,4%, for C 52,3% og for sammenligningsforbindelsen A 3,5% (tabell 2). ;13a-alkylgonaner med den generelle formel I kan finne anvendelse i form av farmasøytiske preparater. Fremstill-ingen av preparatene skjer ved i og for seg kjente galeniske metoder ved blanding med organisk eller uorganisk inert bæremateriale som er egnet for enteral, percutan eller par-enteral anvendelse. ;Doseringen av virkestoffene ifølge oppfinnelsen ligger hos mennesker ved ca. 10 til 1000 mg pr. dag. ;Alkylgruppene i R<1> og R<11> i den generelle formel I skal inneholde 1 til 4 carbonatomer, idet methyl- og ethylgruppen ;er foretrukket. ;Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at en forbindelse med den generelle formel: ;17 5 hvor R , R" og R er som ovenfor angitt, og Z er en ethylen-eller 2,2-dimethylpropylengruppe, bestråles med ultrafiolett lys, og det ved UV-bestråling erholdte 13-episteroid med den generelle formel: ;hvor R 1, R 2 , R 5og Z er som ovenfor angitt, på i og for seg kjent vis ved nucleofil addisjon på 17-ketonet, spaltning av 3-ketalbeskyttelsen og vannavspaltning fra 4,5-stillingen, overføres til forbindelsene med den generelle formel I. ;Ved bestråling med ultrafiolett lys overføres 133-alkylsteroidene med den generelle formel II i godt utbytte til 13-episteroidene (13a-alkylsteroider) med den generelle formel III. Forbindelsene av generell formel IT kan fremstilles som beskrevet i US patentskrift 4 233 296 og 4 386 085. ;Det gode utbytte av omvandlingsproduktet er overraskende. Det har riktignok lenge vært kjent at 17-oxosteroider av normalrekken ved UV-bestråling er overførbare til 13-episteroider (A. Butenandt et al., Ber. Deutsch. Chém. Ges. 74, 1308 (1941)); men man får imidlertid alltid blandinger av utgangsmateriale og epimerisert forbindelse, bestrålings-tidene utgjorde flere timer, og utbyttet var overordentlig lavt. Derfor har også søkingen etter en alternativ, kjemisk tilgang på 13-epi-rekken stadig vært aktuell som et tidligere arbeide av Barton et al., J.C.S. Perkin I, 2163 (1977), viser. Dette alternativ er imidlertid ikke egnet til fremstilling av forbindelser av type I. Det ble funnet at bestrålingen av forbindelsene av type II under bestemte betingelser tar et vesentlig gunstigere forløp enn i rekken av 11-usubstituerte 17-oxosteroider. Således utgjør de gjennomsnittlige be-strålingstider bare 10 - 30 minutter, og utbyttet på 13-episteroid ligger mellom 60 - 80%. Bestrålingsproduktene kan eventuelt omsettes videre uten kromatografisk rensing. En vesentlig forutsetning for et godt utbytte er det riktige valg av oppløsningsmiddel, konsentrasjonen av substratet som skal bestråles og den nøyaktige overholdelse av bestrål-ingsvarigheten. Disse parametere må bestemmes spesielt for hvert nytt substrat. ;Bestrålingen utføres med det fulle lys av en Hg-høy-trykkslampe i kvartsglassapparaturen. Temperaturen på reak-sjonsoppløsningen innstilles på ca. 25°C, konsentrasjonen av oppløsningen utgjør 0,1 - 1,0 vekt%. Som oppløsningsmiddel anvendes fortrinnsvis tetrahydrofuran og dioxan, men også upolare aprotiske oppløsningsmidler som hexan, cyclohexan, benzen, toluen og blandinger derav, kan anvendes. Bestrål-ingsvarigheten utgjør ca. 10 - 50 minutter. ;De på denne måte erholdte 13-episteroider III overføres ved de vanlige prosesser ved nucleofil addisjon på 17-ketonet og etterfølgende reaksjoner til sluttforbindelsen med den generelle formel I. Den nucleofile addisjon på III forløper i alminnelighet under dannelse av to mulige, isomere former ved C-17 som imidlertid er lett skillbare ved kromatografi eller fraksjonert krystallisasjon. I mange tilfelle er begge isomerer farmakologisk virksomme selv om det foreligger forskjeller i virkningsstyrken. ;Den nucleofile addisjon av acetylen (ethyn) eller propyn skjer ved hjelp av et middel som avgir gruppen -C=CH eller -CsC-CH^. Slike midler er f.eks. alkalimetallacetylider som f.eks. kalium- og lithiumacetylid, hhv. -methylacetylid. ;Den metallorganiske forbindelse kan også dannes in situ og bringes til reaksjon med 17-ketonet med formel III. Således kan man f.eks. i et egnet oppløsningsmiddel la acetylen og et alkalimetall, særlig kalium, natrium eller lithium, innvirke på 17-ketonet i et egnet oppløsningsmiddel i nærvær av en alkohol eller i nærvær av ammoniakk. Alkalimetallet kan også bringes til innvirkning i form av f.eks. methyl-eller butyllithium. Som oppløsningsmiddel er særlig dialkyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan, benzen og toluen egnet. ;17-ethynyl-17-hydroxyforbindelsene lar seg hydratisere ;i alkoholisk oppløsning under kvikksølvkatålyse til 17-acetyl-17-hydroxyforbindelsene (Chem. Ber. 111 (1978) 3086 - 3093). ;Innføringen av 3-hydroxypropan, hhv. 3-hydroxypropen i 17-stillingen, skjer ved omsetning av 17-ketonet med metal-liserte derivater av propargylalkohol, f.eks. med l-lithium-3-tetrahydropyran-2'-yloxy-propyn-1, til 17-(3-hydroxy-l-propynyl) -17-hydroxyforbindelsene , som derpå hydreres til 17-(3-hydroxypropyl-, hhv. 3-hydroxypropenyl)-17-hydroxy-forbindelsene . Hydrogeneringen må utføres under betingelser som bare tillater angrep på C-C-trippelbindingen uten å av-mette den tetrasubstituerte 9(10)-dobbeltbinding. Innføring av de homologe hydroxyalkan- og hydroxyalken-grupper av generell formel -CH=CH-(CH2)n0H eller -CH2~CH2-(CH2)n0H skjer på tilsvarende måte med homologer av propargylalkohol. Dette skjer f.eks. ved hydrogenering ved værelsetemperatur og normaltrykk i oppløsningsmidler som methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran (THF) eller eddikester under tilsetning av edelmetallkatalysatorer som platina eller palladium. ;Forbindelsen med den Z-konfigurerte dobbeltbinding i hydroxypropenylgruppen oppstår ved hydrogenering av den acetyl-eniske trippelbinding med en desaktivert edelmetallkatalysator (J. Fried, J.A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company 1972, side 134, og H.O. House: Modern Synthetic Reactions 1972, side 19). Som desaktiverte edelmetallkatalysatorer kommer eksempelvis 10% palladium på bariumsulfat i nærvær av et amin eller 5% palladium på calciumcarbonat under tilsetning av bly(II)-acetat på tale. Hydreringen avbrytes etter opptagelse av en ekvivalent hydrogen. ;Forbindelsen med den E-konfigurerte dobbeltbinding i hydroxypropenylgruppen dannes ved reduksjon av den acetylen-iske trippelbinding på i og for seg kjent vis. I littera-turen er en hel rekke metoder til overføring av alkyner til trans-olefiner beskrevet, eksempelvis ved reduksjon med natrium i flytende ammoniakk (J. Am." Chem. Soc. 6_3 (1941) 216), med natriumamid i flytende ammoniakk (J. Chem. Soc. 1955, 3558), med lithium i lavmolekylære aminer (J. Am. Chem. Soc. Il (1955) 3378), med boraner (J. Am. Chem. Soc. 93. ;(1971) 3395 og 9J (1971) 6560), med diisobutylaluminiumhydrid og methyllithium (J. Am. Chem. Soc. 8j) (1967) 5085) og særlig med lithiumaluminiumhydrid/alkoholat (J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 4245). En annen mulighet er reduksjonen av trippelbindingen med krom(II)-sulfat i nærvær av vann eller dimethylformamid i svakt surt miljø (J. Am. Chem. Soc. 8j> ;(1964) 4358) såvel som vanligvis reduksjonen ved innvirkning av overgangsmetallforbindelsene under forandring av oxyda-sjonstrinnet. ;Oppbyggingen av 17-cyanmethyl-sidekjeden skjer på i og for seg kjent vis fra 17-ketonet med den generelle formel III, f.eks. over 17-spiroepoxydet og spaltning av spiroepoxydet med HCN ifølge Z. Chem. 18 (1978) 259 - 260. Innføring av cyanalkansidekjeden -(CH2)n~CH2CN med n = 1 - 3 skjer eksempelvis ved addisjon av Li-(CH2)n~CH2CN på 17-ketonet. ;Også innføringen av 17-hydroxyacetyl-sidekjeden skjer på i og for seg kjent vis, eksempelvis ifølge den i J. Org. Chem. 4_7 (1982), 2993 - 2995, beskrevne metode. ;Frie hydroxygrupper i 17-stillingen kan på i og for ;seg kjent vis forestres. ;Etter omsetning (nucleofil addisjon) av 17-ketonet blir forbindelsene med formel III behandlet til vannavspaltning under dannelse av 4(5)-dobbeltbindingen og til samtidig ketalspaltning og fjerning av eventuelt tilstedeværende ytterligere med syre avspaltbare beskyttelsesgrupper med syre eller en annen sur ioneutbytter. ;Den sure behandling skjer på i og for seg kjent vis idet forbindelsen med formel III som inneholder en 3-ketal-gruppe og en 5a-hydroxygruppe og en eventuelt O-beskyttet 17-(3-hydroxypropyl)-gruppe, oppløses i et med vann blandbart oppløsningsmiddel, som vandig methanol, ethanol eller aceton, og at man lar katalytiske mengder av mineral- eller sulfonsyre, som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, perklor-syre eller p-toluensulfonsyre eller en organisk syre, som eddiksyre, innvirke så lenge på oppløsningen inntil vann er avspaltet og beskyttelsesgruppene er fjernet. Omsetningen, som forløper best ved temperaturer fra 0 til 100°C, kan også foretas med en sur ioneutbytter. Forløpet av omsetningen kan følges med analytiske metoder, f.eks. ved tynnskikts-kromatografi på uttatte prøver. ;Eksempel 1 ;a) En oppløsning av 2,0 g 11(3- (4-dimethylaminofenyl)-3, 3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a-hydroxy-9(10)-estren-17-on ;(smp. 143-145°C) i 300 ml absolutt tetrahydrofuran (THF) bestråles i 16 minutter ved 25°C med en Hg-høytrykkslampe (Philips HPK 125, neddykningslampe, kvartsglassreaktor). Derpå avdestilleres oppløsningsmidlet i vakuum, og residuet kromatograferes over aluminiumoxyd (Merck, nøytral, trinn III) med hexan/eddiksyreester. Man får 1,46 g 113-(4-dimethylaminofenyl)-3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a-hydroxy-13a-methyl-9(10)-gonen-17-on som farveløs olje. ;b) Absolutt THF (248 ml) mettes med acetylen ved 5°C ved 30 minutters innledning. Derpå tildryppes langsomt 51 ml av ;en 15%-ig oppløsning av n-butyllithium i hexan, og det om-røres i ytterligere 15 minutter under isvannkjøling. En opp-løsning av 2,7 g 113-(4-dimethylaminofenyl)-3,3-(2,2-dimethyl-propan-l, 3-dioxy)-5a-hydroxy-13a-methyl-9-gonen-17-on i 40 ml absolutt THF tildryppes i løpet av 15 minutter til suspensjonen av lithiumacetylidet, og det omrøres i ytterligere 2 timer ved værelsetemperatur. For opparbeidelse helles i isvann og ekstraheres med eddiksyreester. Det således erholdte råprodukt (2,85 g) anvendes uten ytterligere rensning i det følgende trinn. c) 2,8 g av det under b) erholdte råprodukt suspenderes i 29 ml 70%-ig vandig eddiksyre og omrøres i 3 timer ved 50°C. ;Etter avkjøling fortynnes med ca. 100 ml vann, og det innstilles ved tilsetning av konsentrert vandig NH^-oppløsning på en pH-verdi på 10,5. Etter ekstraksjon med eddiksyreester får man en oljeaktig isomerblanding som skilles ved søyle-kromatografi på kiselgel med hexan/eddiksyreester. Man får i elueringsrekkefølge: 1. 530 mg 113-(4-dimethylaminofenyl)-17a-ethynyl-173-hydroxy-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on med smp. 120-123°C (eddiksyreester/diisopropylether) og 2. 1,33 g 113-(4-dimethylaminofenyl)-173~ethynyl-17a-hydroxy-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on med smp. 201-204°C (eddiksyreester). d) En suspensjon av 1,02 g kvikksølvoxyd (HgO, rødt) i 20 ml vann blir etter tilsetning av 0,87 ml konsentrert svovelsyre omrørt i 30 minutter ved 60°C. 9 ml av denne kvikksølvsaltoppløsning helles i en oppløsning av 3,25 g 113-(4-dimethylaminofenyl)-173-ethynyl-17ct-hydroxy-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on i 32 ml iseddik. Derpå omrøres i 2 timer ved 60°C. Til opparbeidelse heller man den avkjølte reak-sjonsoppløsning i isvann, innstiller ved tilsetning av konsentrert vandig NH^-oppløsning en pH-verdi på 10,5 og ekstraherer med ethylacetat. Det således erholdte oljeaktige råprodukt krystalliseres fra methylenklorid/diisopropyl-ether. Man får 2,37 g 113-(4-dimethylaminofenyl)-17a-hydroxy-13a-methyl-18,19-dinor-4,9-pregnadien-3,20-dion med smp. 224-225°C. e) En suspensjon av 2,3 g 113-(4-dimethylaminofenyl)-17a-hydroxy-13a-methyl-18,19-dinor-4,9-pregnadien-3,20-dion i 58 ml toluen blir etter tilsetning av 11/6 ml acetanhydrid og 5,8 g 4-dimethylaminopyridin omrørt i 20 timer ved 25°C. Derpå helles i mettet NaHCO^-oppløsning og ekstraheres med ethylacetat. Råproduktet kromatograferes på 200 g silicagel med hexan/ethylacetat. Etter krystallisasjon av hovedfraksjonen fra hexan/ethylacetat får man 1,71 g 17ct-acetoxy-113-(4-dimethylaminofenyl)-13a-methyl-18,19-dinor-4,9-pregna-dien-3,20-dion med smp. 194-195°C. ;Eksempel 2 ;a) En oppløsning av 1,8 g 113-(4-diethylaminofenyl)-3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a-hydroxy-9-estren-17-on ;(smp. 223-226°C) i 300 ml THF bestråles under betingelsene i eksempel la) i 26 minutter. Etter kromatografi av råproduktet får man 1,58 g 113-(4-diethylaminofenyl)-3,3-(2,2-dimethyl-propan-l ,3-dioxy)-5a-hydroxy-13a-methyl-9-gonen-17-on som en farveløs olje. ;b) Av 3,94 g 3-tetrahydropyran-2<1->yloxy-l-propyn i 85 ml absolutt THF og 23,1 ml av en 15%-ig oppløsning av n-butyllithium i hexan fremstilles ved 0°C den lithiumorganiske forbindelse. Derpå tildryppes en oppløsning av 3,53 g av det under 2a) beskrevne produkt i 71 ml absolutt THF og omrører i 4 timer ved værelsetemperatur. Reaksjonsoppløsningen helles derpå i isvann og ekstraheres med eddiksyreester. Råproduktet (3,85 g) 113-(4-diethylaminofenyl)-3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-13a-methyl-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propynyl]-9-gonen-5a,173-diol og 113-(4-diethyl-aminof enyl) -3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-13a-methyl-173-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propynyl]-9-gonen-5a,17a-diol blir uten ytterligere rensning anvendt til hydrogener ingen. c) 3,85 g av det under 2b) erholdte råprodukt blir, i 95 ml ethanol etter tilsetning av 400 mg 10%-ig palladiumkull, hydrogenert ved værelsetemperatur og normaltrykk. Etter opptagelse av 191 ml hydrogen frafiltrerer man katalysatoren og inndamper. d) Det under 2c) erholdte hydrogeneringsråprodukt (3,85 g) omrøres i 30 ml 70%-ig eddiksyre i 2 timer ved 60°C. Etter avkjøling opparbeider man som under lc) og kromatograferer den erholdte isomerblanding. I elueringsrekkefølge får man: 1. 410 mg lip-(4-diethylamlnofenyl)-17a-(3-hydroxypropyl)-173-hydroxy-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on som en gulfarget olje. UV (methanol): l266 = 19080' £309 = 1911°-2. 1,39 g 113-(4-diethylaminofenyl)-173-(3-hydroxypropyl)-17a-hydroxy-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on som fast skum. ;Eksempel 3 ;a) En oppløsning av 1,75 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a-hydroxy-113~(4-methoxyfenyl)-9-estren-17-on i 290 ml ;dioxan bestråles i 19 minutter under betingelsene i eksempel la). Etter kromatografi får man 1,45 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-5a-hydroxy-113_(4-methoxyfenyl)-13a-methyl-9-gonen-17-on som farveløs olje. ;b) Til en suspensjon av lithiumacetylid, fremstilt fra en mettet oppløsning av acetylen i 4 50 ml THF og 130 ml av en ;15%-ig oppløsning av n-butyllithium i hexan, drypper man en oppløsning av 8,2 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a-hydroxy-113-(4-methoxyfenyl)-13a-methyl-9-gonen-17-on i 130 ml THF. Derpå omrører man i 3 timer ved værelstemperatur, heller deretter reaksjonsoppløsningen i ca. 3 1 isvann og ekstraherer med ethylacetat. Råproduktet kromatograferes pa aluminiumoxyd med hexan/ethylacetat. I elusjonsrekkefølge får man: ;1. 1,8 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-17a-ethynyl-113-(4-methoxyfenyl)-13a-methyl-9-gonen-5a,173-diol som farveløs olje. 2. 5,1 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-173-ethynyl-113-(4-methoxyfenyl)-13a-methyl-9-gonen-5a,173-diol som fast skum. c) En oppløsning av 3,28 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-17f3-ethynyl-113- (4-methoxyfenyl) -13ct-methyl-9-gonen-5a,17a-diol i 33 ml 70%-ig vandig eddiksyre omrøres i 30 minutter ved 60°C. Etter avkjøling heller man i isvann, ekstraherer med methylenklorid, vasker methylenkloridekstraktet med mettet natriumbicarbonatoppløsning og inndamper. Krystallisasjon av råproduktet fra ethylacetat gir 2,0 g 170-ethinyl-17a-hydroxy-ll|3- (4-methoxyfenyl) -13a-methyl-4, 9-gonadien-3-on med smp. 186-187°C. ;Eksempel 4 ;20 minutters bestråling av 1,84 g lip-(4-dimethylaminofenyl) -3, 3- (2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a-hydroxy-18-methyl-9-estren-17-on i 280 ml THF under betingelsene i eksempel la) fører til 1,36 g 110-(4-dimethylaminofenyl)-3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-13a-ethyl-5a-hydroxy-9-gonen-17-on som skum. ;6,1 g 113-(4-dimethylaminofenyl)-3,3-(2,2-dimethyl-propan-l, 3-dioxy)-13a-ethyl-5a-hydroxy-9-gonen-17-on omsettes under betingelsene i eksempel lb) med lithiumacetylid, og det således erholdte råprodukt spaltes under betingelsene i eksempel lc) med eddiksyre. Etter kromatografi og krystallisasjon fra ethylacetat/diisopropylether får man 3,2 g 113-(4-dimethylaminofenyl)-173-ethynyl-13a-ethyl-17a-hydroxy-4,9-gonadien-3-on med smp. 197-198°C, [a]^<5> + 450,4° (CHCl3, ;c = 0,505). ;Ved kvikksølvsalt-katalysert hydratlsering analogt med eksempel ld) og etterfølgende acetylering analogt med eksempel le) får man av 1,3 g 113-(4-dimethylaminofenyl)-173_ethynyl-13a-ethyl-17a-hydroxy-4,9-gonadien-3-on etter kromatografisk rensning 720 mg 17a-acetoxy-113-(4-dimethyl-aminof enyl) -13a-ethyl-18 , 19-dinor-4 ,9-pregnadien-3,20-dion som fast skum. ;Eksempel 5 ;a) Ved omsetning av 7,3 g 110-(4-dimethylaminofenyl)-3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a-hydroxy-13a-methyl-9-gonen-17-on med 10,7 g 3-tetrahydropyran-2 *-yloxy-l-propy.n under betingelsene i eksempel 2b) får man etter kromatografi av råproduktet på aluminiumoxyd med hexan/ethylacetat 4,83 g 110-(4-dimethylaminofenyl)-3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-13a-methyl-170-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propynyl]-9-gonen-5a,17a-diol som gulfarget skum. b) En oppløsning av 2,2 g av det under a) erholdte addukt i 67 ml ethanol og 0,56 ml triethylamin hydreres etter tilsetning av 210 mg palladium på bariumsulfat (10%) ved værelsetemperatur og normaltrykk. Etter opptagelse av 83,5 ml hydrogen blir katalysatoren frafiltrert, og det inndampes. Det således erholdte hydreringsråprodukt spaltes med 14 ml 70%-ig eddiksyre under betingelsene i eksempel lc). Etter krystallisasjon fra ethylacetat/diisopropylether får man 1,1 g 110-(4-dimethylaminofenyl)-17a-hydroxy-170-(3-hydroxy-l(Z)-propenyl)-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on med smp. 133-135°C.

Eksempel 6

Fremstilling av 110-(4-dimethylaminofenyl)-170-ethynyl-160-ethyl- 17a- hydroxy- r3a- methyl- 4, 9- gonadien- 3- on a) En suspensjon av 29,3 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5(10),9(11)-estradien-17-on og 28,6 g bis-dimethyl-amino-t-butoxymethan omrøres under argon i 60 minutter ved 160°C. Etter avkjøling rives råproduktet med ca. 50 ml ethylacetat, filtreres, og filterresiduet omkrystalliseres fra ethylacetat. På denne måte får man 27,6 g 16-dimethyl-aminomethylen-3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5-(10),9(11)-estradien-17-on med smp. 208-211°C. b) En oppløsning av 14,4 g 16-dimethylaminomethylen-3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5(10),9(11)-estradien-17-on i

220 ml toluen blir under isvannkjøling dråpevis tilsatt 85 ml av en 5%-ig oppløsning av methyllithium i diethylether.

Etter tilsetningen omrøres i 15 minutter ved +5 til +10°C, overskytende reagens spaltes ved forsiktig tilsetning av ca. 20 ml vann, reaksjonsoppløsningen helles derpå i ca. 3 1 isvann og ekstraheres med methylenklorid. Råproduktet kromatograferes på nøytralt aluminiumoxyd med hexan/ethylacetat. Etter krystallisasjon av hovedfraksjonen fra ethylacetat får man 13,0 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-16(E)^ethyliden-5(10),9(11)-estradien-17-on med smp. 121-123°C.

c) Til en oppløsning av 9,4 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-16(E)-ethyliden-5(10),9(11)-estradien-17-on i 43 ml

methylenklorid, 0,34 ml hexakloraceton og 0,01 ml pyridin dryppes under isvannavkjøling 4,3 ml 30%-ig hydrogenperoxyd, og det omrøres derpå i 16 timer ved 25°C. Til opparbeidelse fortynner man reaksjonsoppløsningen med ca. 100 ml methylenklorid, ettervasker med 5%-ig Na2S002_oppløsning og vann, tørrer methylenkloridf asen over Na-^SO^ og inndamper. Den således erholdte 5,10-epoxydblanding blir på A^O^, nøytral, trinn III, kromatografert med hexan/ethylacetat. Man får 4,7 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-16(E)-ethyliden-9(11)-estren-17-on med smp. 139-141°C (ethylacetat/diisopropylether).

d) En oppløsning av 8,2 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-16(E)-ethyliden-9(11)-estren-17-on i

400 ml ethanol blir etter tilsetning av 930 mg palladiumkull (10%) hydrert ved værelsetemperatur og normaltrykk. Etter opptak av 510 ml hydrogen blir katalysatoren frafiltrert, og det inndampes i vakuum. Man får 7,7 g 3,3-(2,2-dimethyl-propan-l, 3-dioxy)-5a,lOa-epoxy-163~ethyl-9(11)-estren-17-on som farveløs olje.

e) Fra 1,4 g magnesium, 0,05 ml methyljodid og 17,9 g 4-brom-N,N-dimethylanilin i 150 ml absolutt THF fremstilles den

magnesiumorganiske forbindelse. Etter tilsetning av 344 g CuCl omrøres i 15 minutter ved 0°C, og det tilsettes så dråpe-vls en oppløsning av 7,7 g av det under d) erholdte produkt i 70 ml absolutt THF. Derpå omrøres i 3,5 timer ved værelse-

temperatur. Til opparbeidelse heller man reaksjonsoppløs-ningen i en blanding av isvann og NH^-oppløsning og ekstraherer med ethylacetat. Etter kromatografi av råproduktet på aluminiumoxyd med hexan/ethylacetat og krystallisasjon av hovedfraksjonen fra diisopropylether/ethylacetat får man 6,5 g HØ-(4-dimethylaminofenyl)-3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-16p-ethyl-5a-hydroxy-9(10)-estren-17-on med smp. 180-181°C. f) En oppløsning av 4,0 g av det under e) erholdte produkt i 600 ml dioxan bestråles under betingelsene i eksempel la).

Etter krystallisasjon av bestrålingsråproduktet fra diiso-propylether får man 1,74 g 11(3- (4-dimethylaminofenyl) -3, 3-(2, 2-dimethylpropan-l, 3-dioxy) -16p-ethyl-5a-hydroxy-13P-methyl-9(10)-gonen-17-on med smp. 192-194°C.

g) Under betingelsene i eksempel lb) blir 1,4 g av det under f) erholdte produkt omsatt med lithiumacetylid. Etter

krystallisasjon av råproduktet fra ethylacetat/diisopropyl-ether får man 960 mg 11(3- (4-dimethylaminofenyl)-3, 3-(2, 2-dimethylpropan-1, 3-dioxy) -17p-ethynyl-16p-ethyl-13a-methyl-9(10)-gonen-5a,17a-diol med smp. 132-134°C.

h) Under betingelsene i eksempel lc) omsetter man 760 mg

av det under g) erholdte produkt med 8 ml 70%-ig eddiksyre.

Krystallisasjon av råproduktet fra hexan/diethylether gir 460 mg lip- (4— dimethylaminofenyl) -17p-ethynyl-16P-ethyl-17ct-hydroxy-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on med smp. 195-197°C.

Eksempel 7

Fremstilling av 17p-cyanmethyl-lip-(4-dimethylaminofenyl)-17a- hydroxy- 13a- methyl- 4, 9- gonadien- 3- on

a) En suspensjon av 5,0 g lip-(4-dimethylaminofenyl)-3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a-hydroxy-13a-methyl-9(10)-gonen-17-on og 4,74 g trimethylsulfoniumjodid i 60 ml dimethylformamid blir under isvannavkjøling porsjonsvis tilsatt 2,63 g kalium-t-butylat. Man omrører i 4 timer ved 25°C, heller derpå i isvann og ekstraherer med ethylacetat. Etter fjernelse av oppløsningsmidlet krystalliseres derpå det oljeaktige råprodukt fra ethylacetat/diisopropyletner, og man får på denne måte 4,2 g lip-(4-dimethylaminofenyl)-3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-5a-hydroxy-13a-methyl-9(10)-gonen-17a-spiro-l',2'-oxiran med smp. 234-236°C. b) 2,0 g av det under a) erholdte spiro-oxiran, oppløses i 84 ml ethanol og oppvarmes etter tilsetning av 4,6 g kalium-cyanid i 4 timer under tilbakeløp. Den avkjølte oppløsning helles i mettet natriumbicarbonatoppløsning og ekstraheres med ethylacetat. Det etter inndampning erholdte råprodukt blir uten videre rensning tatt opp i 26 ml 70%-ig eddiksyre og omrørt i 60 minutter ved 60°C. Etter avkjøling heller man det i isvann, innstiller ved tilsetning av ammoniakkoppløsning en pH-verdi på 10,5 og ekstraherer med methylenklorid. Etter kromatografi av råproduktet på silicagel med hexan/aceton og krystallisasjon av hovedfraksjonen fra ethanol får man 1,4 g 173— cyanmethyl-113-(4-dimethylaminofenyl)-17a-hydroxy-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on med smp. 135-137°C.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 13a-alkylgonaner med den generelle formel:

   hvor<1> er R er

   hvor R1 og R11 er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer,

   OR111 hvor R111 er methyl, ethyl eller propyl,

   R 2er hydrogen, en methyl- eller ethylgruppe,

   R 3 betegner alkyl med 1-5 carbonatomer elter alk-1-enyl som begge

   kan være substituert med en terminal hydroxygruppe, alk-1-ynyl med 2 eller 3 carbonatomer, -(CH„) <CH>„<->CN 2. n 2

   hvori n=0-2, eller en acetylgruppe, og

   R 4betegner en hydroxy- eller alkanoyloxygruppe med 1-4

   carbonatomer, og hvor 3

   R er i a-konfigurasjon og

   R 4 er i 3-konfigurasjon, eller 3

   R er i 3-konfigurasjon og

   R 4 er i a-konfigurasjon i forhold til steroidstrukturen, og

   R 5 er et hydrogenatom eller en i a- eller (3-stilling stående

   alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer,

   karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel: 12 5

   hvor R , R og R er som ovenfor angitt, og Z er en ethylen-eller 2,2-dimethylpropylengruppe,

   bestråles med ultrafiolett lys, og det ved UV-bestråling erholdte 13-episteroid med den generelle formel:

   hvor R 1, R 2 , R 5og Z er som ovenfor angitt, på i og for seg kjent vis ved nucleofil addisjon på 17-ketonet, spaltning av 3-ketalbeskyttelsen og vannavspaltning fra 4,5-stillingen, overføres til forbindelsene med den generelle formel I.