NO159799B - Fremgangsmaate for omdannelse av teicoplanin faktor a2 komponent 1 til teicoplanin faktor a2 komponent 3. - Google Patents
Fremgangsmaate for omdannelse av teicoplanin faktor a2 komponent 1 til teicoplanin faktor a2 komponent 3. Download PDFInfo
- Publication number
- NO159799B NO159799B NO850671A NO850671A NO159799B NO 159799 B NO159799 B NO 159799B NO 850671 A NO850671 A NO 850671A NO 850671 A NO850671 A NO 850671A NO 159799 B NO159799 B NO 159799B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- component
- teicoplanin
- catalyst
- water
- factor
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 title claims description 27
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 title claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 title abstract description 28
- YMWQIYMUNZBOOV-AQQDCCNYSA-N hms2094o05 Chemical compound CCCCC\C=C\CCC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC(C(=C1)OC=2C(=CC(=CC=2)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@H]2C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(OC4[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)=C3C=3C(O)=CC=C(C=3)[C@@H](NC3=O)C(=O)N2)C(O)=O)=O)Cl)=C(OC=2C(=CC(CC(C(N4)=O)NC(=O)[C@H](N)C=5C=C(O6)C(O)=CC=5)=CC=2)Cl)C=C1[C@H]3NC(=O)[C@@H]4C1=CC6=CC(O)=C1 YMWQIYMUNZBOOV-AQQDCCNYSA-N 0.000 title 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 claims description 26
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 4
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 claims description 3
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- NRUVOKMCGYWODZ-UHFFFAOYSA-N sulfanylidenepalladium Chemical compound [Pd]=S NRUVOKMCGYWODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 abstract description 9
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 abstract description 4
- LCTCUBQFWLTHNS-MDZDMXLPSA-N 61036-64-4 Chemical compound CCCCC\C=C\CCC(=O)NC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC(C(=C1)OC=2C(=CC(=CC=2)C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)NC(C)=O)C2C(NC(C3=CC(O)=CC(OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)=C3C=3C(O)=CC=C(C=3)C(NC3=O)C(=O)N2)C(=O)OC)=O)Cl)=C(OC=2C(=CC(=CC=2)C(O)C(C(N2)=O)NC(=O)C(N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)Cl)C=C1C3NC(=O)C2C1=CC(O)=C(C)C5=C1 LCTCUBQFWLTHNS-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 31
- 108700001961 teicoplanin A2 Proteins 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- OIPPWFOQEKKFEE-UHFFFAOYSA-N orcinol Chemical compound CC1=CC(O)=CC(O)=C1 OIPPWFOQEKKFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- BJNLLBUOHPVGFT-QRZIFLFXSA-N teichomycin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC(C(=C1)OC=2C(=CC(=CC=2)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@H]2C(N[C@H](C3=CC(O)=CC(O[C@@H]4[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)=C3C=3C(O)=CC=C(C=3)[C@@H](NC3=O)C(=O)N2)C(O)=O)=O)Cl)=C(OC=2C(=CC(C[C@H](C(N4)=O)NC(=O)[C@H](N)C=5C=C(O6)C(O)=CC=5)=CC=2)Cl)C=C1[C@H]3NC(=O)[C@@H]4C1=CC6=CC(O)=C1 BJNLLBUOHPVGFT-QRZIFLFXSA-N 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000187844 Actinoplanes Species 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical group CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001166 ammonium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- XKZKQTCECFWKBN-SREVYHEPSA-N cis-4-decenoic acid Chemical compound CCCCC\C=C/CCC(O)=O XKZKQTCECFWKBN-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- SUFIXUDUKRJOBH-JSMFNTJWSA-N teicoplanin A3-1 Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O)C5=CC2=C1 SUFIXUDUKRJOBH-JSMFNTJWSA-N 0.000 description 1
- XKZKQTCECFWKBN-UHFFFAOYSA-N trans-4-decenoic acid Natural products CCCCCC=CCCC(O)=O XKZKQTCECFWKBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
- C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/19—Antibiotic
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/27—Cyclic peptide or cyclic protein
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Fremgangsmåte for omdannelse av telcoplanin faktor Akomponent 1 til telcoplanin faktorkomponent 3 ved hjelp av en kjemisk reaksjon som innbefatter katalytisk hydrogenerlng av substratet.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for omdannelse av teicoplanin faktor A2 komponent 1 til teico-
planin faktor A2 komponent 3 ved hjelp av en kjemisk reaksjon.
Teicoplanin er den internasjonale ikke-beskyttede betegnelsen (INN) på det antibiotiske stoff som tidligere ble betegnet teicomycin som oppnås ved dyrking av stammen Actinoplanes teichomycetis ATCC 31121 i et dyrkningsmedium inneholdende assimilerbare kilder for karbon, nitrogen og uorganiske salter (se US patent 4.239.751). Ifølge fremgangsmåten som beskrives i nevnte patent, blir et antibiotisk kompleks inneholdende teicomycin A-^, A2 og A^ utvunnet fra den separerte fermenteringsbuljongen ved ekstraksjon med et egnet vannuoppløselig organisk oppløsningsmiddel og utfelling fra det ekstraherende oppløsningsmiddel ifølge vanlige metoder. Teicomycin A2 som er hovedfaktoren i det isolerte, antibiotiske komplekset, separeres deretter fra de andre faktorene ved hjelp av kolonnekromatografi på "Sephadex".
Publisert britisk patentsøknad 2.121.401 angir at anti-biotikumet teicomycin A2 i virkeligheten er en blanding av fem nær beslektede koproduserte hovedkomponenter. Denne britiske publikasjon rapporterer også de biologiske aktivitetene til disse komponentene. Fra disse data fremgår det at de isolerte komponentene er i besittelse av høyere antimikrobiell aktivitet enn det opphavelige teicoplanin A2 kompleks. Spesielt er teicoplanin A2 komponent 3 mer aktiv enn teicoplanin A2 komponent 1 i forsøk in vitro og in vivo.
De antimikrobielle data til de fem komponentene i in vitro-forsøk som er beskrevet i den britiske publikasjon 2.121.401, er angitt i følgende tabell I. Ifølge nylige strukturelle studier er det mulig å repre-sentere teicoplanin A2 (tidligere teicomycin A2) hovedkomponenter 1, 2, 3, 4 og 5 ved følgende formel I hvor A er en N-[(ci0_Cll^ alifatisk acyl]-3-D-glukosaminylgruppe, B er en N-acetyl-fl-D-glukosaminylgruppe, og Z er en &-D-mannosylgruppe. Alle disse sukkergruppene er, når de er til stede, bundet til teicoplaninkjernen gjennom O-glykosidiske bindinger. I tilfellet for teicoplanin A2 komponent 1 er (c^q~C11^ alifatisk acyl (Z)-4-decensyre mens i tilfellet for teicoplanin A2 komponent 3 er den n-dekansyre.
Som allerede nevnt innbefatter de kjente metodene for frem-stilling av teicoplanin A2 og dens komponenter en mikro-biologisk prosess (se US patent 4.239.751) og en kromatogra-fisk separeringsprosess (se britisk publikasjon 2.121.401). Ingen kjemisk omdannelsesprosess av en komponent i teicoplanin faktor A2 til en annen er hittil kjent. Som en fagmann vil forstå, er det meget vanskelig å utføre noen selektiv prosess på et strukturelt, komplekst substrat slik som de som er aktuelle i foreliggende sammenheng, i betrakt-ning av tilstedeværelsen av rekke forskjellige funksjonelle grupper som kan endres ved den kjemiske reaksjonen.
Det er overraskende funnet at det er mulig på selektiv måte
å omdanne teicoplanin A2 komponent 1 til teicoplanin A2 komponent 3 ved hjelp av en kjemisk fremgangsmåte som innbefatter katalytisk hydrogenering av teicoplanin A2 komponent 1, enten isolert som et enkelt produkt eller i en hvilken som helst blanding.
Et eksempel på en blanding som inneholder teicoplanin A2 komponent 1 er teicoplanin-komplekset oppnådd fra Actino-planes teicomyceticus ATCC 31121 vesentlig som beskrevet i US patent 4.239.741.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt en fremgangsmåte for omdannelse av teicoplanin faktor A2 komponent 1 til teicoplanin faktor A2 komponent 3, og denne fremgangsmåte er kjennetegnet ved at man katalytisk hydrogenerer teicoplanin faktor A2 komponent 1, enten i ren tilstand eller i en blanding inneholdende forbindelsen, i nærvær av en katalysator valgt fra palladium på bariumsulfat, platina på bariumsulfat, Lindlar-katalysator og palladiumsulfid på karbon, og i vann ( C^- C^) alkanol, glykol, polyglykoleter eller en blanding derav, ved et trykk mellom omgivelsestrykk og 5 atm. og ved romtemperatur, hvoretter reaksjonsproduktet isoleres.
Den benyttede Lindlar-hydrogeneringskatalysatoren kan være palladium på kalsiumkarbonat forgiftet med bly, og nevnte palladiumsulfid på karbon kan f.eks. anvendes i en konsentrasjon på 5% (vekt/vekt). Den foretrukne katalysatoren er palladium på bariumsulfat. Denne katalysatoren anvendes fortrinnsvis i en konsentrasjon mellom 5 og 20% (vekt/vekt) (dvs. fra 5 til 20% palladium på bariumsulfat), idet 5% og 10% palladium på bariumsulfat er mest foretrukket. 10% palladium på bariumsulfat anvendes fortrinnsvis når reaksjonen utføres,ved romtemperatur og -trykk, mens 5% palladium på bariumsulfat fortrinnsvis anvendes når reaksjonen utføres ved romtemperatur og ved et trykk på 5 atm. Mengdeforholdet mellom substratet som skal hydrogeneres (teicoplanin A2, komponent 1) og katalysatoren kan variere betydelig. Generelt bringes disse stoffene i kontakt med hverandre, på en vekt-til-vekt-basis i et mengdeforhold fra 1:10 til 1,5:1, (katalysator til substrat) avhengig også av de spesifikke egenskapene til den valgte katalysatoren og reaksjonsbetingelsene.
Generelt er et forhold mellom 0,8:1 og 1,2:1 (katalysator til substrat, vekt/vekt) foretrukket, mens i noen tilfeller er et 1:1 (vekt/vekt)-forhold foretrukket. Selv om en forgiftet katalysator gir et meget tilfredsstillende resul-tat, er det også mulig å utføre foreliggende fremgangsmåte ved bruk av en ikke-forgiftet katalysator (f.eks. 5% eller 10% palladium på karbon) i små mengder sammenlignet med mengdene i substratet som skal hydrogeneres (f.eks. et forhold (vekt/vekt); mellom 1:20 og 1:10).
Representative og foretrukne eksempler på ovennevnte (C^-C^) alkanoler er metanol og etanol, og polyglykoleteren kan f.eks. være 2-metoksyalkanoler. Det foretrukne reaksjons-oppløsningsmiddelet er en blanding av vann/metanol eller vann/etanol i et forhold fra 20:80 til 30:70 (vol/vol).
Reaksjonstrykket er generelt en viktig parameter i hydro-generingsreaksjoner. Det er generelt relatert til typen og konsentrasjonen av hydrogeneringssubstratet, katalysatoren og reaksjonstemperaturen. I foreliggende tilfelle kan det være mellom omgivelsestrykk og 5 atm. (490332,5 Pa). Siden meget høye utbytter alltid oppnås ved omgivelsestrykk eller med et svakt hydrogen-overtrykk (fra 1 til 1,5 atm.), er faktisk et trykk høyere enn 5 atm generelt ikke nødvendig.
Når det gjelder reaksjonstemperaturen, oppnås gode resulta-ter hensiktsmessig ved operasjon ved romtemperatur. Avhengig av de spesifikke reaksjonsbetingelsene, dvs. type og konsentrasjon av katalysator og oppløsningsmiddel, er det mulig eller hensiktsmessig å benytte høyere eller lavere temperaturer.
Som fagmannen vil forstå, varierer reaksjonstiden betydelig avhengig av substratet og de spesifikke reaksjonsbetingelsene. Generelt fullføres hydrogeneringsreaksjonen i løpet av
fra 1 til 5 eller 6 timer. Reaksjonen kan imidlertid i alle tilfeller overvåkes ved hjelp av TLC- eller HPLC-teknikker som kjent innen teknikken. Prøver kan f.eks.
uttas ved intervaller og analyseres for å bestemme når reaksjonen er ferdig. Reaksjonen kan deretter stoppes for å hindre de negative følger av en lengre kontakt mellom slutt-produktet og reaksjonsmassen. En komplementær eller alterna-tiv metode for bedømmelse av reaksjonstiden og slutten på hydrogeneringsprosessen. er basert på måling av absorpsjonen av hydrogen av reaksjonsmassen. Den kvantitative omdannelse av teicoplanin A2 komponent 1 til teicoplanin A2 komponent 3 krever faktisk et mol hydrogen pr. mol substrat. På grunnlag av denne informasjon kan en fagmann regulere reaksjonstiden og fastslå når reaksjonen er fullført.
Når reaksjonen først er fullført, isoleres reaksjonsproduktet ifølge i og for seg kjente metoder. Typisk separeres katalysatoren ved filtrering. Den gjenvunnede katalysatoren vaskes grundig, og alle filtratene kombineres. Disse væsker inneholder reaksjonsproduktet som deretter utvinnes og renses ifølge kjente metoder slik som ekstraksjon med oppløsnings-midler, utfelling ved tilsetning av ikke-oppløsningsmidler, kolonnekromatografi og lignende. Enkelte ganger kan det være hensiktsmessig å konsentrere filtratene til et lite volum, utfelle reaksjon-råproduktet, gjenoppløse det i vann, klare oppløsninqen med drå<p>er av en mineralsvre. justere i pH-verdien til 6,0-6,5 med en sterk base, og utfelle produktet ved tilsetning av et ikke-oppløsningsmiddel. Eksempler på sterke baser er alkalimetallhydroksyder slik som natrium- eller kaliumhydroksyd, natriumkarbonat og ammoniakk. Den foretrukne, sterke base er en vandig oppløs-ining av natriumhydroksyd. Eksempler på ikke-oppløsnings-midler er etyleter, kloroform, benzen, heksan, acetonitril, etylacetat, aceton og karbontetraklorid, idet etyleter er foretrukket for utfellingsformål. Ved operasjon på denne måten dannes det enkelte ganger en suspensjon som det kan være vanskelig å filtrere. En filtrerbar oppløsning kan deretter oppnås ved tilsetning av et vannublandbart ikke-oppløsningsmiddel, slik som butanol, som utskiller produktet ved grenseflaten mellom det vandige og organiske lag. Ifølge en annen metode utvinnes reaksjonsproduktet fra den vandige oppløsningen justert ved pH 6,0-6,5 ved hjelp av "utsaltings"-metoden. Som kjent innen teknikken er denne metoden kjennetegnet ved tilsetning av et egnet salt, typisk ammonium-sulfat, til oppløsningen av produktet inntil det utfelles p.g.a. endringen i oppløsningens ionestyrke. I dette tilfelle, slik som i foregående utfellingsmetode, kan utfellingen av produktet (teicoplanin A2 komponent 3) lettes ved tilsetning av små partikler av ren teicoplanin A2 komponent 3 eller et annet egnet utfellingshjelpemiddel.
F ysikalsk- kjemiske egenskaper til teicoplanin faktor 1: Teicoplanin A2 faktor 1 er et hvitt, amorft pulver som ved oppvarming begynner å mørkne ved ca. 220°C og dekomponeres fullstendig ved 255°C, som har følgende egenskaper: a) Det er lett oppløselig i vann ved pH > 7,0 eller ved pH < 2, i dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og propylenglykol;
tungt oppløselig i metylcellosolve og glycerol; dårlig oppløselig i metanol og etanol, nesten uoppløselig i kloroform, benzen, n-heksan, acetonitril, etyleter, aceton, etylacetat, karbontetraklorid; b) har et ultrafiolett absorpsjonsspektrum som viser følgende absorpsjonsmaksima:
- i 0,1 N saltsyre:
\naks278 nm <E"n = 49'5)
- i fosfatbuffer pH 7,4:
Xmaks278 nm (^crn = 50'0)
- i 0,1 N natriumhydroksyd:
X . 297 nm (É,* = 72,1) ;maks lem ;c) et infrarødt absorpsjonsspektrum i nujol, med følgende absorpsjonsmaksima: 3700-3100, 2960-2840 ;(nujol), 1645, 1590, 1510, 1460 (nujol), 1375 (nujol), 1305, 1230, 1180, 1155, 1060, 1025, 970, 890, 845, 815, 720 (nujol);, ;d) en elementæranalyse, etter at prøven på forhånd er blitt tørket ved ca. 140°C under inert atmosfære (%Aw = 8,5), som indikerte følgende omtrentlige prosentvise sammensetning (gjennomsnittlig): karbon 56,70%; hydrogen 4,90%; nitrogen 6,65%; klor 3,80%; oksygen (ved forskjell) 27,95%; e) en retensjonstid (tR) på 21,2 minutter ved analyse ved HPLC med reversert fase under anvendelse av en 5 yum "Zorbax ODS"-kolonne (4,6 x 150 mm), og eluering med en lineær gradient fra 0 til 50% opp-løsning B i oppløsning A i løpet av 40 minutter [oppløsning A: 25 mM NaH2P04/acetonitril (9/1, vol/vol), bufret ved pH 6,0 med 0,1 N NaOH; oppløsning B: 25 mM NaH2P04/acetonitril (3/7) bufret ved pH 6,0 med 0,1 N NaOH], med en strømnings-hastighet på 2 ml/min; (indre standard: 3,5-dihydroksytoluen tR 8,84 minutter); f) følgende grupper av signaler i 270 MHz "'"H NMR-spekter registrert i DMSO-dg med tilsetning av noen dråper D20 (kons. 25 mg/0,5 ml) (TMS som indre standard:6=0,00 ppm): 0,8-l,5(m); 1,7-2,3 (m); 2,7-4,0 (m); 4,0-4,7 (m) 4,8-5,8 (m) ; 6,2-8,1 (m) ; g) en sur funksjon som kan danne salter; h) en basisk funksjon som kan danne salter; ;i) en molekylvekt på ca. 1865 bestemt ved masse-spektrometrisk analyse ved anvendelse av hurtig ;atomborbardement (FAB) som ionekilde (med hensyn til angivelse av FAB-massespektrometri, se f.eks. M. Barber et al., Nature, 293, 270-75 (1981)). ;Fysikalsk- kjemiske egenskaper til teicoplanin A,, faktor 3 ;Teicoplanin A2 faktor 3 er et hvitt, amorft pulver som ved oppvarming begynner å dekomponere ved 205 C og er fullstendig dekomponert ved 250°C, som har følgende egenskaper: a) Det er lett oppløselig i vann ved pH >7,0 eller ved pH <2, i dimetylformamid, dimetylsulfoksyd,
og propylenglykol; tungt oppløselig i metylcellosolve og glycerol; dårlig oppløselig i metanol og etanol; nesten uoppløselig i kloroform, benzen, n-heksan, acetonitril, etyleter, aceton, etylacetat, karbontetraklorid; b) et ultrafiolett absorpsjons-spektrum som viser følgende absorpsjonsmaksima: ;- i 0,1 N saltsyre: ;X . 278 nm (E?"% = 49,2) ;maks lem ;- i fosfatbuffer pH 7,4: ;\naks<278> (<E>lcm<=><50>'<8>) ;- i 0,1 N natriumhydroksyd: ;\naks297 ™ (Elcm = 72'7) ;c) et infrarødt absorpsjonsspektrum i nujol med følgende observerbare absorpsjonsmaksima: 3700-3100, 2960-2850 (nujol); 1645, 1590, 1510, 1460 (nujol), 1375 (nujol); 1300, 1230, 1180, 1150, 1120, 1060, 1030, 970, 890, 845, 820, 800, 720 (nujol) d) en elementæranalyse, etter at prøven på forhånd var tørket ved ca. 140°C under inert atmosfære (%Aw=12,0) som indikerte følgende omtrentlige prosentvise sammensetning (gjennomsnittlig): karbon 56,26%; hydrogen 5,20%; nitrogen 6,69%; klor 3,95%; oksygen (ved forskjell) 27,90%; e) en retensjonstid (t ) på 23,3 "minutter ved analyse ved HPLC med reversert fase under anvendelse av en 5 "Zorbax ODS"-kolonne (4,6 x 150 mm) og eluering med en lineær gradient fra 0 til 50% oppløsning B i oppløsning A i løpet av 40 minutter [oppløsning A: 25 mM Nal^PC^/acetonitril (9/1, vol/vol), bufret ved pH 6,0 med 0,1 N NaOH; oppløs-ning B: 25 mM NaH2P04/acetonitril (3/7, vol/vol), bufret ved pH 6,0 med 0,1 NaOH], med en strømnings-hastighet på 2 ml/min; (indre standard: 3,5-dihydroksytoluen t 8,84 minutter); f) følgende grupper av signaler i 270 MHz "<*>"H NMR-spektrum registrert i DMSO-dg med tilsetning av noen dråper D20 (kons. 25 mg/0,5 ml) (TMS som indre standard: 6=0,00 ppm) : 0,7-1,5 (m); 1,8-2,0 (m); 2,7-4,5 (m); 4,6-5,7 (m); 6,2-8,0 (m); g) en sur funksjon som kan danne salter; h) en basisk funksjon som kan danne salter;
i) en molekylvekt på ca. 1877 bestemt ved FAB-massespektrometri.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1: Hydrogenering av teicoplanin (forsvinning av toppen tilsvarende teicoplanin faktor A2
komponent 1 og økning av toppen tilsvarende teicoplanin faktor A2 komponent 3
En suspensjon av 2 g teicoplanin (HPLC-sammensetning: teicoplanin A2 komponent 1 = 13,1%, teicoplanin A2 komponent 3 = 19,3%, andre teicoplaninkomponenter 67,3% (i vann/metanol 70:30 (vol/vol), (250 ml) klares ved tilsetning av noen dråper 1 N saltsyre. Denne blanding underkastes deretter katalytisk hydrogenering i nærvær av 5% palladium på bariumsulfat (2 g) ved romtemperatur og omgivelsestrykk. Reaksjonsforløpet overvåkes ved regulering av mengden av hydrogen som absorberes,
og ved TLOeller HPLC-metodikk.
Etter omkring 2 timer viser HPLC-analysen en nesten kvantitativ omdannelse av teicoplanin A2 komponent 1 til teicoplanin A2 komponent 3. Katalysatoren separeres deretter ved filtrering, vaskes med metanol/vann, og deretter metanol (250 ml). Filtratene oppsamles, og oppløsningsmidlene inndampes under vakuum ved ca. 40°C. Resten resuspenderes deretter i vann (50 ml), denne oppløsning justeres til pH 6,0-6,5 med 1 N NaOH. n-butanol (100 ml) tilsettes til suspensjonen som dannes, og etter omrøring i ca. 30 minutter sentrifugeres blandingen.
Ved grenseflaten mellom de to fasene dannes et fast stoff som utvinnes ved filtrering, vaskes med en liten mengde metanol, deretter med etyleter og lufttørkes for oppnåelse av 1,8 g teicoplanin (HPLC-sammensetning: teicoplanin faktor A2 komponent 1 fraværende; teicoplanin faktor A2 komponent 3 = 32%, andre teicoplaninkomponenter 67,9%).
Eksempel 2: Omdannelse av ren teicoplanin A2 komponent 1
til ren teicoplanin A2 komponent 3
En suspensjon av teicoplanin A2 kompoent 1 (200 mg) i vann/ metanol 70:30 (25 ml) klares ved tilsetning av noen dråper 1 N saltsyre. Denne blandingen underkastes deretter katalytisk hydrogenering i nærvær av 10% palladium på bariumsulfat (0,2 g) ved romtemperatur og omgivelsestrykk.
Reaksjonsforløpet overvåkes ved regulering av mengden av hydrogen som absorberes og TLC- eller HPLC-metodikk.
Etter ca. 2 timer viser HPLC-analysen en nesten kvantitativ omdannelse av teicoplanin A2 komponent 1 til teicoplanin A2 komponent 3. Katalysatoren separeres deretter ved filtrering, vaskes med metanol/vann og deretter metanol (25 ml). Filtratene oppsamles, og oppløsningsmidlene inndampes under vakuum ved ca. 40°C. Resten resuspenderes deretter i vann (10 ml), denne oppløsning justeres til pH 6,0-6,5 med 1 N NaOH. n-butanol (10 ml) tilsettes til suspensjonen som dannes, og etter omrøring i ca. 30 minutter sentrifugeres blandingen.
Ved grenseflaten mellom de to fasene dannes et fast stoff
som utvinnes ved filtrering, vaskes med en liten mengde metanol, deretter med etyleter og lufttørkes for oppnåelse av 170 mg teicoplanin faktor A2 komponent 3 (utbytte 85%).
E ksempel 3' :
En oppløsning av 100 mg teicoplanin (HPLC-sammensetning: teicoplanin A2 komponent 1 = 13,1%, teicoplanin A2 komponent 3 = 19,3%, andre teicoplaninkomponenter 67,7%) i 10 ml 30% vandig MeOH hydrogeneres ved 5 atm og romtemperatur i nærvær av
100 mg 5% Pd på BaSO^. Etter 6 timers omrøring tilsettes 100 mg av katalysatoren, og reaksjonsblandingen omrøres under
hydrogen i ytterligere to timer. Reaksjonsblandingen fil-treres deretter og opparbeides som angitt i eksempel 1, og dette gir 90 mg teicoplanin (HPLC-sammensetning: teicoplanin A2 komponent 1 = 1,8%, teicoplanin A2 komponent 3 = 31,6%, andre teicoplaninkomponenter 66,5%).
Claims (4)
1. Fremgangsmåte for omdannelse av teicoplanin faktor A2 komponent 1 til teicoplanin faktor A2 komponent 3,
karakterisert ved at man katalytisk hydrogenerer teicoplanin faktor A2 komponent 1, enten i ren tilstand eller i en blanding inneholdende forbindelsen, i nærvær av en katalysator valgt fra palladium på bariumsulfat, platina på bariumsulfat, Lindlar-katalysator og palladiumsulfid på karbon, og i vann, (C^-G^) alkanol, glykol, polyglykoleter eller en blanding derav, ved et trykk mellom omgivelsestrykk og 5 atm. og ved romtemperatur, hvoretter reaksjonsproduktet isoleres.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som katalysator anvendes palladium på bariumsulfat i en konsentrasjon mellom 5 og 15% (vekt Pd/vekt BaS04), fortinnsvis 10%.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes en blanding av vann/metanol eller vahn/etanol i et forhold fra 20:80 til 30:70 (vol/vol).
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at isoleringen av reaksjonsproduktet innbefatter: a) separering av katalysatoren ved filtrering og oppsamling av filtratet som inneholder reaksjonsproduktet, b) vasking av den gjenvunnede katalysator med reaksjons-oppløsningsmiddelet og kombinasjon av dette filtratet med filtratet fra trinn a) c) konsentrasjon av de oppsamlede filtrater til et lite volum eller til tørrhet under redusert trykk, d) oppløsning av det oppnådde faste stoff i vann, e) justering, etter at oppløsningen er klaret med noen dråper mineralsyre, til pH 6,0-6,5, f) oppsamling av bunnfallet ved filtrering etter å ha til-satt et ikke-oppløsningsmiddel, dersom dette er nødvendig.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT19730/84A IT1173329B (it) | 1984-02-21 | 1984-02-21 | Procedimento per la trasformazione quantitativa di teicoplanina a2 fattore 1 in teicoplanina a2 fattore 3 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO850671L NO850671L (no) | 1985-08-22 |
| NO159799B true NO159799B (no) | 1988-10-31 |
| NO159799C NO159799C (no) | 1989-02-08 |
Family
ID=11160723
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO850671A NO159799C (no) | 1984-02-21 | 1985-02-20 | Fremgangsm te for omdannelse av teicoplanin faktor onent 1 til teicoplanin faktor a2 komponent 3. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4725668A (no) |
| EP (1) | EP0152902B1 (no) |
| JP (1) | JPH0613557B2 (no) |
| KR (1) | KR930001314B1 (no) |
| AR (1) | AR241477A1 (no) |
| AT (1) | ATE39257T1 (no) |
| AU (1) | AU572261B2 (no) |
| CA (1) | CA1242187A (no) |
| DE (1) | DE3566805D1 (no) |
| DK (1) | DK59285A (no) |
| ES (1) | ES8606253A1 (no) |
| FI (1) | FI86434C (no) |
| GR (1) | GR850355B (no) |
| HU (1) | HU194915B (no) |
| IL (1) | IL74393A (no) |
| IT (1) | IT1173329B (no) |
| NO (1) | NO159799C (no) |
| NZ (1) | NZ211175A (no) |
| PH (1) | PH22298A (no) |
| PT (1) | PT79984B (no) |
| ZA (1) | ZA85861B (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8307847D0 (en) * | 1983-03-22 | 1983-04-27 | Lepetit Spa | Antibiotics l 17054 and l 17046 |
| GB8333624D0 (en) * | 1983-12-16 | 1984-01-25 | Lepetit Spa | Antibiotics l 17054 and l 17392 |
| US4694069A (en) * | 1985-09-30 | 1987-09-15 | Smithkline Beckman Corporation | Kibdelosporangium aridum SK&F-AAD-609 |
| GB8704847D0 (en) * | 1987-03-02 | 1987-04-08 | Lepetit Spa | Substituted alkylamides of teicoplanin compounds |
| GB8711066D0 (en) * | 1987-05-11 | 1987-06-17 | Lepetit Spa | Teicoplanin derivatives |
| EP0376042B1 (en) * | 1988-12-27 | 1996-03-13 | GRUPPO LEPETIT S.p.A. | Improved chemical process for preparing antibiotic L 17392 (deglucoteicoplanin) and its salts |
| US5350482A (en) * | 1992-06-30 | 1994-09-27 | Cms Gilbreth Packaging Systems | Apparatus and method for applying labels onto small cylindrical articles |
| US5840684A (en) * | 1994-01-28 | 1998-11-24 | Eli Lilly And Company | Glycopeptide antibiotic derivatives |
| NZ270387A (en) * | 1994-01-28 | 1996-11-26 | Lilly Co Eli | Glycopeptide antibiotic, its production and compositions thereof |
| DE10115872A1 (de) * | 2001-03-30 | 2002-10-17 | Bosch Gmbh Robert | Gassensor |
| KR100434109B1 (ko) * | 2001-10-29 | 2004-06-04 | 씨제이 주식회사 | 테이코플라닌의 정제방법 |
| US20100125146A1 (en) * | 2008-11-19 | 2010-05-20 | Johnson Matthey Public Limited Company | Method for making pharmaceutical compounds |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4322343A (en) * | 1980-12-18 | 1982-03-30 | Eli Lilly And Company | Pseudo-aglycone of actaplanin |
| GB8307847D0 (en) * | 1983-03-22 | 1983-04-27 | Lepetit Spa | Antibiotics l 17054 and l 17046 |
| US4521335A (en) * | 1983-07-13 | 1985-06-04 | Smithkline Beckman Corporation | Aglycone and pseudo-aglycones of the AAD 216 antibiotics |
| GB8333624D0 (en) * | 1983-12-16 | 1984-01-25 | Lepetit Spa | Antibiotics l 17054 and l 17392 |
| AU579120B2 (en) * | 1983-12-16 | 1988-11-17 | Gruppo Lepetit S.P.A. | Chemical process for preparing antibiotic L 17392 (deglucoteicoplanin) and its salts |
-
1984
- 1984-02-21 IT IT19730/84A patent/IT1173329B/it active
-
1985
- 1985-02-05 ZA ZA85861A patent/ZA85861B/xx unknown
- 1985-02-08 DK DK59285A patent/DK59285A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-02-08 GR GR850355A patent/GR850355B/el unknown
- 1985-02-12 AU AU38651/85A patent/AU572261B2/en not_active Ceased
- 1985-02-13 EP EP85101516A patent/EP0152902B1/en not_active Expired
- 1985-02-13 AT AT85101516T patent/ATE39257T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-13 DE DE8585101516T patent/DE3566805D1/de not_active Expired
- 1985-02-14 PH PH31857A patent/PH22298A/en unknown
- 1985-02-15 AR AR85299517A patent/AR241477A1/es active
- 1985-02-15 FI FI850629A patent/FI86434C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-02-18 PT PT79984A patent/PT79984B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-02-19 CA CA000474593A patent/CA1242187A/en not_active Expired
- 1985-02-19 KR KR1019850001051A patent/KR930001314B1/ko active IP Right Grant
- 1985-02-20 NZ NZ211175A patent/NZ211175A/xx unknown
- 1985-02-20 HU HU85626A patent/HU194915B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-02-20 IL IL74393A patent/IL74393A/xx unknown
- 1985-02-20 ES ES540551A patent/ES8606253A1/es not_active Expired
- 1985-02-20 NO NO850671A patent/NO159799C/no unknown
- 1985-02-21 US US06/703,647 patent/US4725668A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-21 JP JP60031653A patent/JPH0613557B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI850629L (fi) | 1985-08-22 |
| ATE39257T1 (de) | 1988-12-15 |
| EP0152902B1 (en) | 1988-12-14 |
| EP0152902A3 (en) | 1986-04-09 |
| KR850007071A (ko) | 1985-10-30 |
| AU3865185A (en) | 1985-08-29 |
| NO850671L (no) | 1985-08-22 |
| ES540551A0 (es) | 1986-04-01 |
| HU194915B (en) | 1988-03-28 |
| PT79984B (en) | 1987-02-02 |
| ES8606253A1 (es) | 1986-04-01 |
| EP0152902A2 (en) | 1985-08-28 |
| CA1242187A (en) | 1988-09-20 |
| PT79984A (en) | 1985-03-01 |
| HUT37440A (en) | 1985-12-28 |
| IT8419730A0 (it) | 1984-02-21 |
| KR930001314B1 (ko) | 1993-02-25 |
| DE3566805D1 (en) | 1989-01-19 |
| FI850629A0 (fi) | 1985-02-15 |
| AR241477A1 (es) | 1992-07-31 |
| NZ211175A (en) | 1988-08-30 |
| IT1173329B (it) | 1987-06-24 |
| FI86434B (fi) | 1992-05-15 |
| FI86434C (fi) | 1992-08-25 |
| NO159799C (no) | 1989-02-08 |
| PH22298A (en) | 1988-07-22 |
| GR850355B (no) | 1985-05-13 |
| IL74393A (en) | 1988-11-15 |
| US4725668A (en) | 1988-02-16 |
| AU572261B2 (en) | 1988-05-05 |
| IL74393A0 (en) | 1985-05-31 |
| ZA85861B (en) | 1986-05-28 |
| DK59285A (da) | 1985-08-22 |
| JPS60199900A (ja) | 1985-10-09 |
| JPH0613557B2 (ja) | 1994-02-23 |
| DK59285D0 (da) | 1985-02-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO159799B (no) | Fremgangsmaate for omdannelse av teicoplanin faktor a2 komponent 1 til teicoplanin faktor a2 komponent 3. | |
| DE68910350T2 (de) | Antibiotika. | |
| Takahashi et al. | Isolation & characterization of malformin | |
| Weiss et al. | Aromatic Biosynthesis. X. 1 Identification of an Early Precursor as 5-Dehydroquinic Acid2, 3 | |
| DE3887820T2 (de) | Antibiotika, Benanomicine A und B und Dexylosylbenanomicin B, ihre Herstellung und Verwendung. | |
| DEBONO et al. | Actaplanin, new glycopeptide antibiotics produced by Actinoplanes missouriensis the isolation and preliminary chemical characterization of actaplanin | |
| WO1994023056A1 (en) | Process for isolating a83543 and its components | |
| SU735154A3 (ru) | Способ получени алкалоидов спорыньи | |
| DK170778B1 (da) | BU-3608 N-alkylderivater, farmaceutiske præparater med indhold deraf samt BU-3608 mellemprodukter | |
| EP0185456B1 (en) | Cl-1577d and cl-1577e antibiotic/antitumor compounds, their production and use | |
| CA2076067C (en) | Vancomycin precipitation process | |
| DE3888587T2 (de) | AB-006-Antibiotika und Verfahren zu deren Herstellung. | |
| Morris et al. | Identification of L-tryptophan as an endogenous inhibitor of embryo germination in white wheat | |
| NO872130L (no) | Nye immuno-suppressive stoffer. | |
| JPS63139192A (ja) | 抗腫瘍性抗生物質の製造法 | |
| HU196422B (en) | Process for producing anthracycline derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| EP0175100A2 (en) | Process for preparing antibiotic L17046, a teicoplanin derivative | |
| EP0146822A2 (en) | Chemical process for preparing antibiotic L 17054 | |
| US4027015A (en) | Antibiotic 67-121, a polyene antifungal antibiotic produced by actinoplanes caeruleus | |
| EP1118617A1 (en) | Compounds with an antioxidant acitivity, compositions useful as food integrators containing them and process for their preparation | |
| EP0626388A2 (en) | 14Alpha-hydroxy-4-androstene-3,6,17-trione hydrate crystal and process for producing same | |
| US4223130A (en) | Antibiotic 67-121, a polyene antifungal antibiotic produced by Actinoplanes caeruleus | |
| DE69519084T2 (de) | Die substanz it-62-b und sie enthaltende medizinische zubereitungen | |
| US4359462A (en) | Antibiotic 67-121, a new polyene antifungal antibiotic produced by Actinoplanes caeruleus | |
| US3282787A (en) | Actinomycin z and method of producing same |