NO159661B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive androstanderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive androstanderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO159661B NO159661B NO822596A NO822596A NO159661B NO 159661 B NO159661 B NO 159661B NO 822596 A NO822596 A NO 822596A NO 822596 A NO822596 A NO 822596A NO 159661 B NO159661 B NO 159661B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- hydroxy
- androstan
- ethylenedioxy
- hours
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/005—3 membered carbocyclic rings in position 12
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive androstan-derivater av generell formel I:
hvori
..... betegner en enkeltbinding eller en dobbeltbinding, betegner en alkylgruppe med 1-8 carbonatomer,
1*2 betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe, og ;q er 3 eller 4. ;Egnede alkylrester R 2 er eksempelvis methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, t-butyl-, pentyl-, hexyl- eller octylrest. ;Androstanderivatene av generell formel I utviser ved lokal administrering overraskende en utpreget sebumundertrykkende virkning. Ved systemisk administrering utviser disse forbindelser ingen endokrine bivirkninger. I alle tester med hensyn til østrogen, antiøstrogen, androgen, antiandrogen og gestagen virkning var de uvirksomme. ;Den sebumundertrykkende virkning ble bestemt ved under-søkelser på innvirkningen på talgkjertler hos hamstere. Forbindelsene av generell formel I hemmer lipidsyntesen i talgkjertelen i hamsterøret og nedsetter arealet av talgkjertelen og sideorganet. ;Forsøksrapport ;Testforbindelsenes innvirkning på lipogenesen ;Fruktbare hann-hamstere med en vekt på 100 - 120 g ble kastrert og daglig subkutant administrert 0,1 mg testosteron-propionat. Det høyre øre av hvert forsøksdyr ble to ganger daglig behandlet med 0,01 ml av en 1%-ig løsning av test-forbindelsen i aceton (kontrollgruppen bare med 0,01 ml løsningsmiddel) i tre uker. Deretter ble dyrene avlivet, ;og fra det behandlede høyre øre, såvel som fra det ubehand-lede venstre øre, ble et definert vevsareal med en diameter på 8 mm utstanset. De ventrale og dorsale sider av ut-stansingen ble fraskilt langs ørebrusken og umiddelbart overført i Dulbeccos modifikasjon av Eagles medium tilsatt 4 mmol glutamin og 10% kalveserum, og som for unngåelse av mikrobiell smitte inneholdt 100 IE/ml penicillin, 100 ug/ml streptomycin, 125 ug/ml kanamycin, 25 IE/ml nystatin og 10 ug/ml gentamycin, og ble inkubert i 1 time ved 37°C. Utstansingene ble deretter under sterile betingelser 14 bragt over i friskt kulturmedium som inneholdt 1 uCi/ml C merket natriumacetat og ble inkubert i 4 timer ved 37°C. Prøvene ble deretter bragt over i 2 ml av en proteolyseløs-ning av 0,05 mol Tris-buffer med pH 7,5, 0,01 mol dinatrium-ethylendiamintetraeddiksyre, 0,5% natriumdodecylsulfat og 0,1% proteinase K, og inkubert i 24 timer ved 37°C. ;De således erholdte prøver ble ekstrahert en gang med ;5 ml kloroform og deretter med 3 ml kloroform, de forenede kloroformfaser ble inndampet i vakuum, og deres innhold av radiomerkede lipider ble bestemt i en scintillasjonsteller. ;Den prosentvise inhibering av lipogenesen i den behandlede gruppe i sammenligning med kontrollgruppen ble beregnet. ;De erholdte resultater er angitt i den etterfølgende tabell. ;For topisk anvendelse kan de nye forbindelser til-beredes med de vanlige bærersubstanser til løsninger, geler, salver, puddere og andre preparater. Egnede bærersubstanser er f.eks. vann, ethanol, propanol, glycerol, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, carboxypolymethylen osv. Den sebumundertrykkende forbindelse foreligger fortrinnsvis i en kon-sentrasjon på 0,05 til 5,0 vekt%, beregnet på preparatets totalvekt. Preparatene kan anvendes for topisk behandling av sykdommer slik som acne og seborré. ;Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at ;a) et androstan-derivat av generell formel II: ;;hvori ;, R-, og q har de ovenfor angitte betydninger, forestres med en syre av generell formel III: ;hvori R^ har den ovenfor angitte betydning, eller et reaktivt derivat derav, eller b) man fra et androstan-derivat av generell formel IV: ;hvori ;...... R^, R 2 og q har de ovenfor angitte betydninger, og R^ betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med 2 til 6 carbonatomer, avspalter ketalgruppen hydrolytisk, eller ;c) for fremstilling av et mettet la,2a-methylensteroid av generell formel I, at et androstan-derivat av generell ;formel V: ;;hvori ;R^ og R2 har de ovenfor angitte betydninger, og m betegner det hele tall q = 2, hydrogeneres. ;Således kan eksempelvis fremgangsmåten ifølge patent-krav 1 utføres ved at androstan-derivatet av generell formel II forestres med syreklorider eller syreanhydrider i nærvær av baser slik som kaliumcarbonat, pyridin eller colli-din. På den annen side er det imidlertid også mulig å for-estre disse forbindelser med de frie syrer i nærvær av for-estringskatalysatorer slik som carbonyldiimidazol, dicyclo-hexylcarbodiimid eller trifluoreddiksyreanhydrid. ;For utførelse av fremgangsmåtevariant b kan eksempelvis androstan-derivatet av generell formel III hydrolyseres med en vannholdig carboxylsyre, slik som f.eks. eddiksyre, eller en vandig mineralsyre i nærvær av et egnet løsningsmiddel slik som dioxan, tetrahydrofuran eller glycoldimethylether. ;For utførelse av fremgangsmåtevariant c hydrogeneres androstan-derivatet av generell formel V eksempelvis i et inert løsningsmiddel slik som ethanol, isopropanol, ethylacetat, tetrahydrofuran, dioxan, benzen, toluen etc. i nærvær av en platina- eller palladiumkatalysator slik som platina-oxydkatalysatorer, palladium-benkullkatalysatorer eller lindlar-katalysator (L. F. Fieser og M. Fieser, Reagents for Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc., New York, etc. 1967, 566). ;Utgangsforbindelsene for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjente, eller kan fremstilles på i og for seg kjent måte, slik som illustrert i de etterfølgende eksempler. ;Eksempel 1 ;A. En løsning av 30 g 17|3-hydroxy-la-methyl-4-androsten-3-on i 1250 ml benzen ble tilsatt 340 ml ethylenglycol og 1/7 g p-toluensulfonsyre, og det dannede vann ved reaksjonen ble destillert azeotropisk i løpet av 15 timer. Etter av-kjøling av reaksjonsblandingen ble denne tilsatt 50 ml pyridin, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på kiselgel. Ved hjelp av hexan-ethylacetat-gradienter (43-65% ethylacetat) ble det eluert 20,7 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-5-androsten-17£-ol. ;B. 20,7 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-5-androsten-17&-ol ;ble løst i 470 ml diklormethan. Løsningen ble tilsatt 20,7 g pyridiniumdikromat, omrørt i 15 timer ved romtemperatur og ble deretter vasket med vann, tørket og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på kiselgel, og med hexan-ethyl- ;acetat-gradienter (16-25% ethylacetat) ble det eluert 14,2 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-5-androsten-17-on. C. Til en løsning av 7,6 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-5-androsten-17-on i 76 ml vannfri tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt under en argonatmosfære, etter tilsetning av 12,6 g kaliumethylat, 7,6 ml propargylalkohol løst i 7,6 ml tetrahydrofuran i løpet av 25 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 3 timer ved romtemperatur, ble under is-avkjøling tilsatt 9,8 ml konsentrert eddiksyre og videre inndampet i vakuum. Residuet ble tilsatt vann og ekstrahert med ethylacetat, ekstraktet ble vasket med vann, tørket og inndampet i vakuum. Råproduktet ble kromatografert på kiselgel med en aceton-diklormethan-gradient. Med 21-28% aceton ble det eluert 6,0 g 3,3-ethylendioxy-17a-(3-hydroxy-l-propynyl)-la-methyl-5-androsten-173-ol. En prøve som var omkrystallisert fra aceton-diisopropylether, smeltet ved 207°C. ;[ a]* 5 = -84° (C = 0,5 i kloroform).
D. 19,5 g 3,3-ethylendioxy-17a-(3-hydroxy-l-propynyl)-lo-methyl-5-androsten-17(3-ol ble løst i en blanding av 100 ml tetrahydrofuran og 140 ml isopropylalkohol, og ble etter tilsetning av 900 mg palladium-calciumcarbonat-katalysator hydrogenert. Etter 100 minutter var hydrogenopptaket 2 225 ml ved 1018 mb og 21°C. Katalysatoren ble fraskilt over et glassfilter, filtratet ble inndampet i vakuum til tørrhet,
og residuet ble kromatografert på kiselgel med en aceton-diklormethan-gradient. Med 32-50% aceton ble det etter omkrystallisering fra aceton-diisopropylether erholdt 10,15 g 3,3-ethylendioxy-17a-(3-hydroxypropyl)-la-methyl-5-androsten-17P-ol med et smeltepunkt på 161°C. [a]^<5> = "36° (C = 0,5 i kloroform).
E. 3,0 g 3,3-ethylendioxy-17a-(3-hydroxypropyl)-la-methyl-5-androsten-170-ol ble tilsatt 30 ml pyridin og 15 ml acetanhydrid. Blandingen fikk stå i 15 timer ved romtemperatur, og reaksjonsproduktet ble deretter isolert ved innrøring i isvann og ekstraksjon med diklormethan. Diklormethanløs-ningen ble tørket, inndampet i vakuum, og det erholdte residuum ble løst i 100 ml 90%-ig eddiksyre. Løsningen ble oppvarmet i 30 minutter på dampbad og ble deretter inndampet i vakuum ved forhøyet temperatur til tørrhet. Residuet ble kromatografert på kiselgel med en hexan-aceton-gradient. Med 33-39% aceton ble det etter omkrystallisering fra diethylether-petroleumbensin erholdt 2,98 g 17a-(3-acetoxypropyl)-17p-hydroxy-.la-methyl-4-androsten-3-on.
Smeltepunkt 71°C. fa]^<5> = +70° <c = °'5 1 kloroform).
UV: £243 = 13400 (i methanol).
Eksempel 2
A. En løsning av 2,0 g 3,3-ethylendioxy-17a-(3-hydroxy-propyl )-la-methyl-5-androsten-173-ol i 60 ml 90%-ig eddiksyre ble oppvarmet i 2 timer til 60°C og ble deretter inndampet i vakuum til tørrhet ved 60°C. Residuet ble kromatografert med en hexan-aceton-gradient. Med 55-6 6% aceton ble det etter omkrystallisering fra aceton-diisopropylether erholdt 1,31 g 173-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-la-methyl-4-androsten-3-on. Smeltepunkt 195°C. [cOq<5> = +91° (C = 0,5 i kloroform). UV: £242<=><1>4800 ^ methanol).
B. 1,0 g 17&-hydroxy-17a- (3-hydroxypropyl)-lct-methyl-4-androsten-3-on ble løst i en blanding av 10 ml pyridin og 5 ml propionsyreanhydrid, og løsningen fikk stå i 15 timer ved romtemperatur. Reaksjonsproduktet ble utfelt ved innrøring i isvann, ble fraskilt, tørket og omkrystallisert fra diethylether-pentan. Utbyttet var 1,07 g 17p-hydroxy-la-methyl-17a-(3-propionyloxypropyl.)'-4-androsten-3-on. Smeltepunkt 105 oC.
[a]^<5> = +73° (C = 0,5 i kloroform). UV: E243 = 14500
(i methanol).
Eksempel 3
500 mg 17fJ-hydroxy-17a- (3-hydroxypropyl)-la-methyl-4-androsten-3-on ble løst i 5 ml pyridin og 2,5 ml smørsyre-anhydrid. Reaksjonen fant sted i løpet av 15 timer ved 20°C. Produktet ble helt over i isvann og utfelt. Etter 1 time ble produktet fraskilt, tørket og omkrystallisert fra diethylether-hexan. Det ble erholdt 403 g 17a-(3-butyryloxypropyl)-170T-hydroxy-la-methyl-4-androsten-3-on med et smeltepunkt på 94°C. [oi]q<5> = +71° (C = 0,5 i kloroform). UV: Z 243 = 14900 (i methanol).
Eksempel 4
A. En løsning av 30 g 17p-hydroxy-la-methyl-5a-androstan-3-on i 300 ml toluen og 90 ml ethylenglycol ble tilsatt 900 mg p-toluensulfonsyre og omrørt i 6 timer under langsom avdestillering. Etter avkjøling ble reaksjonsløsningen tilsatt 3 ml pyridin, ble fortynnet med diethylether og vasket med vann. Etter inndampning ble det erholdt 35 g 3,3-ethylen-dioxy-la-methyl-5a-androstan-17&-ol.
B. 35 g 3, 3-éthylendioxy-la-methyl-5a-androstan-17f}-ol
ble i 350 ml dimethylformamid omrørt med 70 g pyridiniumdikromat i 17 timer ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble innrørt i den tidoble mengde ethylacetat, deretter ble det utskilte kromsalt fraskilt, og den organiske fase ble vasket med vann. Etter tørking og inndamping ble det erholdt 35 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-5a-androstan-17-on med smeltepunkt 154°C.
C. En løsning av 10 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-5a-androstan-17-on i 100 ml vannfri tetrahydrofuran ble avkjølt på isbad. Under argon ble 30 g kaliumethylat innført, og deretter ble 20 ml propargylalkohol, løst i 40 ml tetrahydrofuran, dråpevis tilsatt i løpet av 30 minutter. Reaksjons-løsningen ble omrørt i 5,5 timer ved romtemperatur, ble av-kjølt på isbad og tilsatt 23 ml eddiksyre. Deretter ble løsningen inndampet i vakuum, residuet ble tatt opp i ethylacetat, løsningen ble vasket med vann og mettet natrium-hydrogencarbonatløsning, ble tørket og inndampet. Fra aceton ble det omkrystallisert 5,8 g 3,3-ethylendioxy-17a-(3-hydroxy-l-propynyl) -l<x-methyl-5a-androstan-173-ol med smeltepunkt 232°C. D. 15 g 3,3-ethylendioxy-17a-(3-hydroxy-l-propynyl)-la-methyl-5a-androstan-173-ol ble i 150 ml tetrahydrofuran og 150 ml methanol omrørt med 15 ml 8%-ig svovelsyre i 1,5 timer ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble fortynnet med diethylether, vasket nøytral med vann, tørket og inndampet. Det ble erholdt 12 g 170-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l-propynyl)-la-methyl-5a-androstan-3-on.
E. 1,0 g 17&-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l-propynyl)-la-methyl-5a-androstan-3-on i 2 ml pyridin ble tilsatt 1 ml propionsyreanhydrid og fikk stå i 17 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble innrørt i isvann, det utfelte bunnfall ble filtrert fra, tatt opp i diethylether, og løsningen ble vasket med natriumhydrogenearbonatløsning. Etter tørking og inndampning ble residuet kromatografert. Det ble erholdt 950 mg 17|3-hydroxy-la-methyl-17a- (3-propionyloxy-l-propynyl) - 5a-androstan-3-on med smeltepunkt 98°C.
F. 750 mg 173-hydroxy-la-methyl-17a-(3-propionyloxy-l-propynyl) -5a-androstan-3-on ble under de i eksempel 5C beskrevne betingelser hydrogenert til et opptak på 2 ekvivalenter hydrogen. Reaksjonsproduktet ble kromatografert på kiselgel. Det ble erholdt 673 mg 170-hydroxy-la-methyl-17a-(3-propion-yloxypropyl)-5a-androstan-3-on som olje.
Eksempel 5
A. 2,0 g 173-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l-propynyl)-la-methyl-5a-androstan-3-on ble i 60 ml benzen og 40 ml tetrahydrofuran hydrogenert med 600 mg lindlar-katalysator til et opptak på 1 ekvivalent hydrogen. Katalysatoren ble filtrert fra, og resten ble inndampet til tørrhet. Residuet ble triturert med diisopropylether og fraskilt. Det ble erholdt 1,75 g 173-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l-propenyl)-la-methyl-5a-androstan-3-on med smeltepunkt 184°C.
B. 800 mg 173-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l-propenyl)-la-methyl-5a-androstan-3-on ble i 1,6 ml pyridin og 0,8 ml propionsyreanhydrid omsatt og opparbeidet som beskrevet i eksempel 4 E. Etter kromatografi på kiselgel ble det erholdt 730 mg 173-hydroxy-la-methyl-17a-(3-propionyloxy-l-propynyl) -5a-androstan-3-on med smeltepunkt 87°C. C. 7,5 g 3,3-ethylendioxy-17a-(3-hydroxy-l-propynyl)-la-methyl-5a-androstan-173-ol ble i 120 ml 2-propanol og 120 ml tetrahydrofuran hydrogenert med 6 g Raney-nikkel-katalysator til et opptak på 2 ekvivalenter hydrogen. Deretter ble katalysatoren frafiltrert, og reaksjonsløsningen ble inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble kromatografert på kiselgel. Etter omkrystallisering fra diisopropylether-aceton ble det erholdt 3,5 g 3,3-ethylendioxy-17a-(3-hydroxypropyl)-la-methyl-5a-androstan-173_ol med smeltepunkt 192°C. D. 3,3 g 3,3-ethylendioxy-17a-(3-hydroxypropyl)-la-methyl-5a-androstan-173~ol ble i 66 ml methanol omrørt med 3,3 ml 8%-ig svovelsyre i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsløs-ningen ble fortynnet med diethylether, vasket med vann, tørket og inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra diisopropylether-aceton. Utbytte: 2,3 g 173~hydroxy-17a-(3-hydroxy-propyl) -la-methyl-5a-androstan-3-on med smeltepunkt 163°C.
E. 500 mg 173~hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-la-methyl-5a-androstan-3-on fikk stå i 17 timer ved romtemperatur i 2 ml
pyridin og 1 ml propionsyreanhydrid. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 4E. Etter kromatografi på kiselgel ble det erholdt 460 mg 173-hydroxy-la-methyl-17a-(3-propionyloxypropyl)-5a-androstan-3-on.
Eksempel 6
1,0 g 17|3-hydroxy-17a- (3-hydroxypropyl)-la-methyl-5a-androstan-3-on fikk stå i 17 timer ved romtemperatur i en blanding av 4 ml pyridin og 1 ml smørsyreanhydrid. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 4 E. Etter kromatografi på kiselgel ble det erholdt 860 mg 17a-(3-butyryloxypropyl)-173-hydroxy-la-methyl-5a-androstan-3-on som olje. [a]p<3> = +3,5° (C = 0,5 i kloroform).
Eksempel
800 mg 17|3-hydroxy-17a- (3-hydroxypropyl)-la-methyl-5a-androstan-3-on fikk stå i 24 timer ved romtemperatur i 1,6 ml pyridin og 0,8 ml capronsyreanhydrid. Reaksjonsløsningen ble innrørt i isvann, ble deretter ekstrahert med diethylether, og etherfasen ble vasket med natriumhydrogencarbonatløsning og vann. Etter tørking og inndampning ble residuet kromatografert på kiselgel. Det ble erholdt 950 mg 17a-(3-hexanoyl-oxypropyl)-17f3-hydroxy-la-methyl-5a-androstan-3-on som olje.
[a]p<3> = +3,8° (C = 0,5 i kloroform).
Eksempel 8
A. 10 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-5a-androstan-17-on ble løst i 100 ml absolutt tetrahydrofuran. Deretter ble 20 g sink-kopper-par tilsatt, og etter tilsetning av noe jod ble 40 ml bromeddiksyreethylester dråpevis tilsatt i løpet av 30 minutter. Etter at den tidvis kraftige omsetning var av-sluttet, ble reaksjonsblandingen omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Deretter ble mettet ammoniumkloridløsning dråpevis tilsatt, reaksjonsløsningen ble fortynnet med diethylether og vasket med vann. Etter tørking og inndampning ble residuet kromatografert på kiselgel. Det ble erholdt 7,9 g (3,3-ethylendioxy-17|3-hydroxy-la-methyl-5a-androstan-17|3-yl) - eddiksyreethylester som olje.
B. 7,5 g (3 , 3-ethylendioxy-17|3-hydroxy-la-methyl-5a-androstan-17a-yl)-eddiksyreethylester ble i 225 ml absolutt tetrahydrofuran under isavkjøling porsjonsvis tilsatt 2,5 g lithiumalanat. Blandingen ble omrørt i 1,5 timer under av-kjøling, hvorpå 2,5 ml vann, 2,5 ml 15%-ig natronlut og 7,5 ml vann ble suksessivt tilsatt reaksjonsløsningen. Deretter ble det utskilte bunnfall fraskilt, ettervasket med tetrahydrofuran og inndampet i vakuum til tørrhet. Residuet ble kromatografert på kiselgel, og det ble erholdt 4,2 g 3,3-ethylendioxy-17a-(2-hydroxyethyl)-la-methyl-5a-androstan-17f3-ol. En prøve omkrystallisert fra aceton-diklormethan smeltet ved 229°C. C. 4,0 g 3, 3-ethylendioxy-17ot- (2-hydroxyethyl)-la-methyl~5a-androstan-173-ol ble i 80 ml methanol og 20 ml tetrahydrofuran omrørt med 4 ml 8%-ig svovelsyre i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diethylether, vasket med vann, tørket og inndampet. Som residuum ble det erholdt 3,5 g 17&-hydroxy-17a-(2-hydroxyethyl)-la-methyl-5a-androstan-3-on med smeltepunkt 192°C. D. 1,2 g 17P-hydroxy-17a-(2-hydroxyethyl)-la-methyl-5a-androstan-3-on ble omrørt i 6 timer ved romtemperatur i 4,8 ml pyridin og 1,2 ml propionsyreanhydrid. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 4E. Etter kromatografi på kiselgel ble det erholdt 1,26 g 170-hydroxy-la-methyl-17a-(2-propionyloxyethyl)-5a-androstan-3-on med smeltepunkt 124°C.
Eksempel 9
A. 1,5 g lithium ble i 50 ml absolutt tetrahydrofuran og under argon tilsatt til 10 ml l-klor-4-(1-ethoxyethoxy)-butan. Under isavkjøling ble 5,0 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-5a-androstan-17-on tilsatt og deretter omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsløsningen ble fraskilt fra uomsatt lithium og innrørt i isvann. Det utfelte materiale ble ekstrahert med diethylether. Etter tørking og inndampning ble residuet kromatografert på kiselgel. Det ble erholdt 2,4 g 17a-[4-(1-ethoxyethoxy)-butyl]-3,3-ethylendioxy-la-methyl-5a-androstan-170-ol som olje.
B. 2,4 g 17a-[4-(1-ethoxyethoxy)-butyl]-3,3-ethylendioxy-la-methyl-5a-androstan-17fJ-ol ble i 24 ml methanol omrørt med 2.4 ml 8%-ig svovelsyre i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diethylether, vasket med vann, tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert på kiselgel. 1,3 g 170-hydroxy-17a- (4-hydroxybutyl)-la-methyl-5a-androstan-3-on med smeltepunkt 131°C ble omkrystallisert fra diisopropylether. C. 1,1 g 173-hydroxy-17a-(4-hydroxybutyl)-la-methyl-5a-androstan-3-on fikk stå i 4,5 timer ved romtemperatur i 2,2 ml pyridin og 1,1 ml propionsyreanhydrid. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 4E. Etter kromatografi på kiselgel ble det erholdt 1,2 g 173-hydroxy-la-methyl-17a-(4-propionyloxybutyl)-5a-androstan-3-on som olje.
[a]p<3> = +1,1° (C = 0,5 i kloroform).
Eksempel 10
700 mg 173-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-la-methyl-5a-androstan-3-on fikk stå i 16 timer ved romtemperatur i 2,8 ml pyridin og 0,7 ml acetanhydrid. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 4E og kromatografert. Råproduktet ble omkrystallisert fra diisopropylether. Utbytte er 510 mg 17a-(3-acetoxypropyl)-17P-hydroxy-la-methyl-5a-androstan-3-on med smeltepunkt 64°C.
Eksempel 11
A. En løsning av 3,0 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-5a-androstan-17-on i 30 ml absolutt tetrahydrofuran ble på isbad og under argon tilsatt 9,0 g kaliumethylat. Deretter ble 4.5 ml 3-butyn-l-ol i 9 ml absolutt tetrahydrofuran dråpevis tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2,5 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormethan, løsningen ble vasket med fortynnet svovelsyre og vann, tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert på kiselgel. Det ble erholdt 3,1 g 3,3-ethylendioxy-17a-(4-hydroxy-l-butynyl)-la-methyl-5a-androsten-173-ol som olje.
B. 640 mg 3,3-ethylendioxy-17a-(4-hydroxy-l-butynyl)-la-methyl-5a-androstan-173-ol fikk stå i 17 timer ved romtemperatur i en blanding av 2,7 ml pyridin og 0,64 ml propionsyreanhydrid. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 4E. Etter kromatografi på kiselgel ble det erholdt 540 mg 3,3-ethylendioxy-la-methyl-17a-(4-propionyloxy-l-butynyl)-5a-androstan-173-ol som olje. C. 530 mg 3,3-ethylendioxy-la-methyl-17a-(4-propionyloxy-l-butynyl)-5a-androstan-173-ol ble i 5,3 ml methanol omrørt med 0,53 ml 8%-ig svovelsyre i 45 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 4D. Residuet ble kromatografert på kiselgel. Det ble erholdt 420 mg 17f}-hydroxy-la-methyi-17a- (4-propionyloxy-l-butynyl)-5a-androstan-3-on med smeltepunkt 120,5°C. D. 400 mg 173-hydroxy-la-methyl-17a-(4-propionyloxy-l-butynyl) -androstan-3-on ble hydrogenert under de i eksem-
pel 5C beskrevne betingelser til et opptak på to ekvivalenter hydrogen. Råproduktet ble kromatografert på kiselgel. Det ble erholdt 265 mg 173-hydroxy-la-methyl-17a- (4-propionyloxy-butyl)-5a-androstan-3-on som olje.
Eksempel 12
A. 800 mg 3,3-ethylendioxy-17a-(4-hydroxy-l-butynyl)-la-methyl-5a-androstan-173-ol ble i 24 ml toluen og 16 ml tetrahydrofuran hydrogenert med 240 mg lindlar-katalysator som beskrevet i eksempel 5 A. Det ble erholdt 800 mg 3,3-ethylen-dioxy-17a-(4-hydroxy-l-butenyl)-la-methyl-5a-androstan-173-ol.
B. En løsning av 800 mg 3,3-ethylendioxy-17a-(4-hydroxy-l-butenyl) -la-methyl-5a-androstan-173-ol i 8 ml methanol ble tilsatt 0,8 ml 8%-ig svovelsyre og ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 4d og residuet kromatografert på kiselgel. Det ble erholdt 450 mg 173~hydroxy-17a-(4-hydroxy-l-butenyl)-1a-methy1-5 a-andros tan-3-on.
Eksempel 13
A. En løsning av 3,0 g 3,3-ethylendioxy-l<x-methyl-5a-androstan-17-on i 30 ml absolutt tetrahydrofuran ble på isbad og under argon tilsatt 9,0 g kaliumethylat. Deretter ble 4,5 ml 4-pentyn-l-ol løst i 9 ml absolutt tetrahydrofuran, dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur og ble deretter opparbeidet som beskrevet i eksempel 11A. Residuet ble kromatografert på kiselgel. Det ble erholdt 2,4 g 3, 3-ethylendioxy-17ct- (5-hydroxy-l-pentynyl) - la-methyl-5a-androstan-17f3-ol.
B. 2,3 g 3,3-ethylendioxy-17a-(5-hydroxy-l-pentyl)-lo-methyl-5a-androstan-17(3-ol ble hydrogenert i en blanding av 24 ml methanol og 24 ml tetrahydrofuran med 240 mg 10%-ig palladium på calciumcarbonat slik som beskrevet i eksempel 5C. Råproduktet ble kromatografert på kiselgel. Utbytte: 2,2 g 3,3-ethylendioxy-17a-(5-hydroxypentyl)-la-methyl-5a-androstan-17|3-ol. C. En løsning av 2,2 g 3,3-ethylendioxy-17a-(5-hydroxy-pentyl) -la-methyl-5ct-androstan-17{3-ol i 6,6 ml pyridin og 2,2 ml propionsyreanhydrid fikk stå i 16 timer ved romtemperatur og ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 4E, og 2,7 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-17a-(5-propionyloxypentyl)-5a-androstan-17|3-ol. D. En løsning av 2,7 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-17a-(5-propionyloxypentyl)-5a-androstan-17p-ol i 27 ml methanol ble tilsatt 2,7 ml 8%-ig svovelsyre og fikk stå i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 4D, og residuet ble kromatografert på kiselgel. Utbytte: 590 mg 170-hydroxy-la-methyl-17a-(5-propionyloxy-pentyl) -5a-androstan-3-on som olje.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive androstan-derivater av generell formel I:hvori ..... betegner en enkeltbinding eller en dobbeltbinding,betegner en alkylgruppe med 1-8 carbonatomer,R2 betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe, og q er 3 eller 4,karakterisert ved at a) et androstan-derivat av generell formel II:hvori, R2 og q har de ovenfor angitte betydninger,forestres med en syre av generell formel III: R^OOH (III)hvori R^ har den ovenfor angitte betydning,eller et reaktivt derivat derav, eller b) man fra et androstan-derivat av generell formel IV:hvori, R^, R2 og q har de ovenfor angitte betydninger, og R^ betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med 2 til 6 carbonatomer, avspalter ketalgruppen hydrolytisk, eller c) for fremstilling av et mettet la,2a-methylensteroid av generell formel I, at et androstan-derivat av generell formel V:hvoriR1 og R2 har de ovenfor angitte betydninger, og m betegner det hele tall q = 2, hydrogeneres.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813130644 DE3130644A1 (de) | 1981-07-29 | 1981-07-29 | Neue androstan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate, die diese verbindungen enthalten |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO822596L NO822596L (no) | 1983-01-31 |
| NO159661B true NO159661B (no) | 1988-10-17 |
| NO159661C NO159661C (no) | 1989-01-25 |
Family
ID=6138450
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO822596A NO159661C (no) | 1981-07-29 | 1982-07-28 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive androstanderivater. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4457925A (no) |
| EP (1) | EP0071153B1 (no) |
| JP (1) | JPS5849400A (no) |
| AT (1) | ATE22086T1 (no) |
| AU (1) | AU558412B2 (no) |
| CA (1) | CA1210754A (no) |
| DE (2) | DE3130644A1 (no) |
| DK (1) | DK164325B (no) |
| ES (1) | ES514492A0 (no) |
| FI (1) | FI78110C (no) |
| GB (1) | GB2104899B (no) |
| GR (1) | GR76872B (no) |
| IE (1) | IE53711B1 (no) |
| IL (1) | IL66311A (no) |
| NO (1) | NO159661C (no) |
| PT (1) | PT75334B (no) |
| ZA (1) | ZA825480B (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3331824A1 (de) * | 1983-09-01 | 1985-03-21 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | Verfahren zur herstellung von 17(alpha)-acyloxy-6-chlor-1(alpha),2(alpha)-methylen-3,20-dionen |
| DE3347126A1 (de) * | 1983-12-22 | 1985-07-11 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 11ss-aryl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4720489A (en) * | 1984-10-15 | 1988-01-19 | Douglas Shander | Hair growth modification with ornithine decarboxylase inhibitors |
| JPS61286185A (ja) * | 1985-06-13 | 1986-12-16 | Yoshizo Koishi | 刻印装置 |
| DE3824247A1 (de) * | 1988-07-13 | 1990-01-18 | Schering Ag | Neue androstan-derivate |
| GB9021546D0 (en) * | 1990-10-04 | 1990-11-21 | Beecham Group Plc | Novel composition |
| DE4102244A1 (de) * | 1991-01-24 | 1992-07-30 | Schering Ag | 14,16ss-ethano-15ss, 16(pfeil hoch)1(pfeil hoch)-cyclo-14ss-estra-1,3,5(10)-triene |
| US5411991A (en) * | 1992-12-22 | 1995-05-02 | Shander; Douglas | Method of reducing hair growth employing sulfhydryl active compounds |
| US6743419B1 (en) | 1992-12-22 | 2004-06-01 | The Gillette Company | Method of reducing hair growth employing sulfhydryl active compounds |
| CA2522784C (en) * | 2003-04-01 | 2012-06-19 | Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. | Antiandrogens with marginal agonist activity and methods of use |
| US8084446B2 (en) * | 2005-04-26 | 2011-12-27 | Eric Marchewitz | Use of DHEA derivatives for enhancing physical performance |
| US20130123523A1 (en) * | 2011-11-10 | 2013-05-16 | Klaus Nickisch | Methods for the preparation of etonogestrel and desogestrel |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR7871M (no) * | 1968-11-13 | 1970-04-27 | ||
| IE44711B1 (en) * | 1976-03-05 | 1982-03-10 | Schering Ag | 17 -hydroxypropyl-4-3-keto-steroids and esters thereof, and process for their manufacture |
| DE2644427A1 (de) * | 1976-09-30 | 1978-04-06 | Schering Ag | 17 beta-hydroxy-17 alpha-(3-acyloxypropyl)-4.6-androstadien-3-one und deren salze |
| DE2722706A1 (de) * | 1977-05-16 | 1978-12-07 | Schering Ag | 15.16-methylen-androsta-4.15-dien- 3-one und verfahren zu ihrer herstellung |
| ES469510A1 (es) * | 1977-05-16 | 1978-12-01 | Schering Ag | Procedimiento para la preparacion de 17beta hidroxi-4-an- drosten-3-onas. |
-
1981
- 1981-07-29 DE DE19813130644 patent/DE3130644A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-07-14 IL IL66311A patent/IL66311A/xx unknown
- 1982-07-20 AT AT82106524T patent/ATE22086T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-20 DE DE8282106524T patent/DE3273186D1/de not_active Expired
- 1982-07-20 EP EP82106524A patent/EP0071153B1/de not_active Expired
- 1982-07-21 DK DK327082A patent/DK164325B/da not_active Application Discontinuation
- 1982-07-26 GR GR68858A patent/GR76872B/el unknown
- 1982-07-27 JP JP57129742A patent/JPS5849400A/ja active Granted
- 1982-07-27 AU AU86439/82A patent/AU558412B2/en not_active Ceased
- 1982-07-27 PT PT75334A patent/PT75334B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-07-27 CA CA000408184A patent/CA1210754A/en not_active Expired
- 1982-07-28 NO NO822596A patent/NO159661C/no unknown
- 1982-07-29 IE IE1824/82A patent/IE53711B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-29 ES ES514492A patent/ES514492A0/es active Granted
- 1982-07-29 ZA ZA825480A patent/ZA825480B/xx unknown
- 1982-07-29 FI FI822658A patent/FI78110C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-07-29 GB GB08221982A patent/GB2104899B/en not_active Expired
- 1982-07-29 US US06/403,279 patent/US4457925A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-06-27 US US06/625,147 patent/US4587235A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE821824L (en) | 1983-01-29 |
| EP0071153A1 (de) | 1983-02-09 |
| FI822658L (fi) | 1983-01-30 |
| FI78110C (fi) | 1989-06-12 |
| DE3273186D1 (en) | 1986-10-16 |
| ES8305003A1 (es) | 1983-04-16 |
| GR76872B (no) | 1984-09-04 |
| JPS5849400A (ja) | 1983-03-23 |
| DE3130644A1 (de) | 1983-02-17 |
| NO159661C (no) | 1989-01-25 |
| PT75334B (de) | 1984-07-31 |
| GB2104899A (en) | 1983-03-16 |
| JPH033678B2 (no) | 1991-01-21 |
| DK164325B (da) | 1992-06-09 |
| CA1210754A (en) | 1986-09-02 |
| US4457925A (en) | 1984-07-03 |
| EP0071153B1 (de) | 1986-09-10 |
| IL66311A0 (en) | 1982-11-30 |
| ES514492A0 (es) | 1983-04-16 |
| IL66311A (en) | 1986-03-31 |
| US4587235A (en) | 1986-05-06 |
| FI78110B (fi) | 1989-02-28 |
| AU8643982A (en) | 1984-10-18 |
| PT75334A (de) | 1982-08-01 |
| ZA825480B (en) | 1983-11-30 |
| AU558412B2 (en) | 1987-01-29 |
| DK327082A (da) | 1983-01-30 |
| NO822596L (no) | 1983-01-31 |
| FI822658A0 (fi) | 1982-07-29 |
| GB2104899B (en) | 1985-01-30 |
| IE53711B1 (en) | 1989-01-18 |
| ATE22086T1 (de) | 1986-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4954490A (en) | 11 β-substituted progesterone analogs | |
| US5352809A (en) | 9-alpha-hydroxy steroids, process for their preparation, process for the preparation of the corresponding 9(11)-dehydro derivatives and pharmaceutical preparations containing such steroids | |
| EP1274718B1 (en) | A process for the preparation of 7.alpha.-hydroxy 3-aminosubstituted sterols using intermediates with an unprotected 7.alpha.-hydroxy group | |
| NO159661B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive androstanderivater. | |
| CZ297316B6 (cs) | Steroidní slouceniny a farmaceutický prostredek sjejich obsahem | |
| AU2001253427A1 (en) | A process for the preparation of 7.alpha.-hydroxy 3-aminosubstituted sterols using intermediates with an unprotected 7.alpha.-hydroxy group | |
| DK166545B1 (da) | 17-(isocyano-sulfonylmethylen)-steroider og fremgangsmaade til deres fremstilling | |
| DK167766B1 (da) | 17beta-(cyclopropyloxy(thio))-androst-5-en-3beta-ol- og -4-en-3-on-forbindelser og fremgangsmaade til deres fremstilling | |
| AU775831B2 (en) | Process for preparing 17alpha-acetoxy-11beta-(4-N,N-(dimethylamino)phenyl)-21- methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates useful in the process, and processes for preparing such intermediates | |
| WO2014207309A1 (en) | Therapeutically active estratrienthiazole derivatives as inhibitors of 17 b-hydroxysteroid dehydrogenase, type 1 | |
| EP3013847A1 (en) | Therapeutically active estratrienthiazole derivatives as inhibitors of 17.beta.-hydroxy-steroid dehydrogenase, type 1 | |
| AU2005311060A1 (en) | A process for the preparation of 17-hydroxy-6beta,7beta;15beta,l6beta-bismethylene-17alpha-pregn-4-ene-3-one-21-carboxylic acid gamma-lactone and key-intermediates for this process | |
| FI83088B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, 4- eller 5-androstenderivator, vilka aer anvaendbara som aromatasinhibitorer. | |
| FI57263C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya depao-steroidestrar med hormonverkan | |
| RU2163606C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ γ-ЛАКТОНА 3(7α-АЦЕТИЛТИО-17β-ГИДРОКСИ-3-ОКСОАНДРОСТ-4-ЕН-17α-ИЛ)ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ | |
| Bakos et al. | Steroids, XLVII: A facile synthesis of 3β-hydroxy-5α-cholest-8 (14)-en-15-one | |
| US5418227A (en) | 14,16β-ethano-15β, 16(1)-cyclo-14β-estra-1,3,5(10)-trienes | |
| CN115611961A (zh) | 胆酸中间体a2及其制备方法 | |
| FI84487C (fi) | 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3, 17-dioner som anvaends foer kontraseption och en komposition innehaollande desamma. | |
| NO170545B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 6,21-dimethyl-19-nor-pregna-diener | |
| NO161499B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 11beta-aryl-oestradiener. |