NO159532B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 1-(4-kinolyl)-2-(4-piperidyl)-etanol eller1-(4-kinolyl)-3-(4-piperidyl)-propanol. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstillingen av en forbindelse med formelen:

hvori

n er lik 1 eller 2,

X betyr et hydrogenatom eller en Cl-3 alkoksygruppe,

R betyr et hydrogenatom, en C3-8 cykloalkylgruppe, en Cl-4 alkylgruppe eller en fenylrest,

Ri betyr et hydrogenatom, en Cl-4 alkylgruppe eller en fenylalkylgruppe der alkyldelen har 1 til 3 karbonatomer,

og salter derav med mineral- eller organiske syrer.

Det er kjent at produkter (Jfr. M. Heidelberger og W.A. Jacobs i "J. Am.Chem.Soc." 44, 1098-1107, (1922); DE-PS 330

813) som sannsynligvis er blandinger av isomerer og stemmer overens med formelen:

hvori X' er et hydrogenatom eller en metoksy- eller etoksy-gruppe, R'i er et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe og R'2 er en etyl- eller etenylgruppe, men det er ikke nevnt noen farmakologiske egenskaper eller terapeutiske anvendelser for disse produkter til nu. I henhold til G.S. Dawes i "Brit.J.Pharmacol.", 1946, 1, 90-111, vil forbindelser med formelen

virke på kapasiteten for en isolert kaninaurikel for respons på elektrisk stimuli forårsaket av en induksjonsspole, men molekylvekten på 391 som forfatteren har angitt for forbindelsen er ikke konsistent med formelen slik at strukturen for den prøvede forbindelse er tvilsom.

Det er nu ifølge oppfinnelsen funnet at forbindelser med formel (I) har bemerkelsesverdige farmakologiske egenskaper som muliggjør at de kan brukes som aktive bestanddeler i medikamenter.

Forbindelsene med formel (I) der n, X, R og R^ har den innledningsvis nevnte betydning, fremstilles ved at et ketonderivat med formelen:

reduseres, at produktet isoleres og at det eventuelt overføres til et syreaddisjonssalt med en syre.

For fremstilling av forbindelser der R^ er en Cl-4 alkylgruppe og n, X og R har den ovenfor angitte betydning, omsettes et alkyleringsmiddel med forbindelsen med formel (I) der Ri er et hydrogenatom hvoretter produktet isoleres og eventuelt omdannes til et addisjonssalt med en syre.

For å gjennomføre den ovenfor nevnte reduksjon benyttes det i og for seg kjente fremgangsmåter som muliggjør omdanningen av et keton til alkohol. En fordelaktig metode som allikevel kan anvendes er som reduksjonsmiddel å benytte et reduserende metallhydrid slik som de som nevnes i "Complex hydrides and related reducing agent in organic synthesis" (Andor Hajos,, Elsevier Scientific Publishing Company, Amsterdam, Oxford, New York, 1979). Blant de vanligste reduksjonsmidler skal nevnes borhydrider av alkalimetaller slik som natriumborhydrid og kaliumborhydrid og som benyttes ved omgivelsestemperatur i et oppløsningsmiddel slik som en alkohol (f. eks. metanol eller etanol), en vann-alkoholblanding eller tetrahydrofuran, og litiumaluminiumhydrid som benyttes i et inert oppløsningsmiddel som dietyleter, tetrahydrofuran eller et hydrokarbon, ved en temperatur mellom 0°C og oppløsnings-midlets koketemperatur.

En variant av den ovenfor angitte reduksjonsprosess ligger i å gjennomføre reduksjonen i nærvær av en optisk aktiv forbindelse istand til å danne et kompleks med det reduserende hydrid som benyttes, f. eks. en a-aminosyre (Jfr. J.B. Morrison og H.S. Mosher, "Assymetric Organic Reactions", Prentice Hall Englewood Cliffs, N.J., 1972; J.W. Apsimon og R.P. Seguin, "Tetrahedron", 1979, 35, 2797; J.C. Fiaud, "stereochemistry Fundamentals .and Methods", vol. 3, 95, utgitt av H.B. Kagan, Georg Thieme Publishers Stuttgart, 1977; N. Umino, "Chem. Pharm. Bull.", 1979, 27, 1479). Under disse betingelselr oppnås et reduksjonsprodukt som i overveiende grad inneholder en enantiomer (hvis R2=H) eller en diastereoisomer (hvis R=H), hvis karbonatomet som bærer OH-gruppen har en definert konfigurasjon. F. eks. induserer L-prolin overveiende dannelse av en alkohol der karbonatomet som bærer OH-gruppen har sinister- (S) konfigurasjon og D-prolin induserer overveiende dannelsen av en alkohol hvori karbonatomet som bærer OH-gruppen har rektur- (R) konfigurasjon. Denne variant er fordelaktig i de tilfeller der utgangsketonet med formel (II) er optisk aktivt. Et reduksjonsprodukt oppnås da inneholdende i det vesentlige en definert diastereomer, optisk aktiv forbindelse som isoleres ved de ovenfor angitte metoder.

Reaksjonen av alkyleringsmidlet med forbindelsene med formel (I) der Ri=H gjennomføres i henhold til i og for seg kjente fremgangsmåter. Det hele gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av en organisk eller en mineralsk base (f. eks. natrium-eller kaliumkarbonat) i et inert oppløsningsmiddel, f. eks. dimetylformamid.

En interessant variant for fremstilling av forbindelsene med formel (I) hvori Ri~CH3 ligger i å påvirke den tilsvarende forbindelse med formel (II) der R^-H med formaldehyd i nærvær av et reduksjonsmiddel (jfr. "Complex hydrides and related reducing agents in organic synthesis" som allerede er angitt). Som reduksjonsmiddel benyttes fortrinnsvis et borhydrid slik som natrium- eller kaliumborhydrid eller natriumcyanborhydrid i et inert oppløsningsmiddel som f. eks. en alkohol eller en blanding av vann og alkohol, ved en temperatur mellom omgivelsestemperatur og oppløsningsmidlets koketemperatur.

Forbindelsene med formel (I) i form av fri base kan eventuelt omdannes til addisjonssalter med en mineral- eller organisk syre ved påvirkning av -en slik syre i et egnet oppløsnings-middel .

Noen av ketonene med formel (II) er kjente. Dette gjelder spesielt kinicin og kinkonicin som oppnås ved omarrangering i surt medium av hovedalkaloiden i cinkona, det vil si av kinin eller kinidin og av kinkonin eller kinkonidin (jfr. S.W. Pelletier, "Chemistry of the Alkaloids", side 313, Reinhold, 1969) og som tilsvarer formelen:

hvori X" er et hydrogenatom eller en metoksygruppe.

Generelt kan ketonene med formel (II) der R^ betyr et hydrogenatom fremstilles ved kondensering av en ester av kinolin-4-karboksylsyre med formel (III) med en ester av (4-piperidinyl)-alkylkarboksylsyre med formel (IV) med etter-følgende hydrolyse og dekarboksylering av forbindelsen hvorved en forbindelse med formel (V) oppnås i henhold til følgende reaksjonsskjema:

I formlene (III), (IV) og (V) ovenfor har X, R og n den samme betydning som 1 formel (I), R3 og R4 betyr alkylgrupper med lav molekylvekt, f. eks. metyl eller etyl, og B betyr en gruppe som beskytter aminfunksjonene, stabil i vannfritt alkalisk medium og istand til å kunne elimineres i surt medium slik som de som er beskrevet av R.A. Boissonnas i "Advances in Organic Chemistry", 3, side 159, Interscience

(1963). Benzoylgruppen (-B--CO-C5H5) eller benzyloksykar-bonylgruppen (B-B=-C0-0-CH2-C£,H5) benyttes fortrinnsvis.

For å gjennomføre kondensasjonsreaksjonen (a) benytter man i og for seg kjente fremgangsmåter (jfr. "The acetoacetic acid ester condensation" av CR. Hauser et al., Organic Reactions, vol. 1, side 266, Wiley and Sons, 1942). Det hele gjennom-føres fortrinnsvis i nærvær av en base slik som et alkoholat (f. eks. kalium-tert.-butylat) eller et metallhydrid (f. eks. natrium- eller kaliumhydrid) i et inert oppløsningsmiddel slik som et hydrokarbon eller et annet aprotisk oppløsnings-middel (f. eks. tetrahydrofuran) ved en temperatur mellom 0°C og koketemperaturen for det benyttede oppløsningsmiddel.

Hydrolysereaksjonen (b) gjennomføres i henhold til i og for seg kjente fremgangsmåter (se f. eks. "Clevage of P-keto-esters", av R.B. Wagner og H.D. Zook i "Synthetic Organic Chemistry", side 327, Wiley and Sons, 1953). Den mest brukbare metode består i å oppvarme til koking produktet med formel (V) i en vandig oppløsning av en syre slik som saltsyre eller svovelsyre.

Ketonene med formel (II) hvori R^ ikke betyr et hydrogenatom kan fremstilles ved å la et alkyleringsmiddel påvirke ketonene med formel (II) hvori R^^H. Alkyleringen gjenn-omføres under de betingelser som er angitt ovenfor for alkylering av forbindelser med formel (I) hvori R^-H.

For å vise at forbindelsene ifølge oppfinnelsen i motsetning til forbindelser som er beskrevet i den kjente teknikk representert ved FR-PS 2 354 771 Ikke oppviser antidepressiv virkning og av denne grunn er mere selektive, er det gjennomført en sammenligning når det gjelder inhiberings-prøven av rekapturering av serotonin mellom forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og forbindelsene i henhold til eksemplene 1 til 4 i FR-PS 2 354 771.

Den benyttede teknikk ved denne sammenligning er som beskrevet i det franske patent, nemlig metoden til Kannen-gresser et al som beskrevet i "Biochem. Pharmacol.", 22, 73, 1973.

Resultatene er uttrykt ved en inhiberende dose IC50 som representerer konsentrasjonen av produktet som med 50# reduserer rekapturering av serotonin av synaptosomene i rottehjerner.

Disse resultater viser klart at forbindelsene ifølge foreliggende søknad ikke har antidepressiv virkning.

De følgende eksempler illustrerer fremstilling av forbindelser med formel (I) som er de aktive stoffer ifølge oppfinnelsen. I disse eksempler er den absolutte konfigurasjon av karbonatomet som bærer OH-gruppen i de syntetiserte forbindelser bestemt ved metoden ifølge J.A. Dale og H.S. Moscher i "J. Amer.Chem. Soc", 1973, 95, 512.

Eksempel 1

l-( 2- fenvl- 4- kinolvl)- 2-( 4- piperidvl)- etanol (racemisk)

6 g natirumborhydrid tilsettes i løpet av 20 minutter ved omgivelsestemperatur til 16 g l-(2-fenyl-4-kinolyl)-2-(4-piperidyl)-etanon-dihydroklorid i 500 ml metanol. Etter omsetning i 2 timer ved omgivelsestemperatur tilsettes 350 ml vann og metanolen fjernes ved destillasjon under redusert trykk. Den gjenværende vandige suspensjon ekstraheres med dietyloksyd og den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Resten pø 13 g krystalliseres fra petroleter. På denne måte oppnås 9 g l-(2-fenyl-4-kinolyl)-2-(4-piperidiyl)-etanol (racemisk) som smelter ved 147°C.

Utgangsproduktet kan fremstilles som følger:

En oppløsning av 21,2.g metyl-(2-fenyl-kinolin)-4-karboksylat i 50 ml tørr tetrahydrofuran tilsettes hurtig til en suspensjon av 27,5 g kalium-t-butylat i 215 ml tørr tetrahydrofuran, anbragt under en atmosfære av nitrogen og avkjølt til 0°C. Under opprettholdelse av temperaturen under +10°c tilføres en oppløsning av 22,1 g etyl-(l-benzoyl-4-piperidyl)-acetat i 80 ml tørr tetrahydrofuran langsom i løpet av 2 timer. Reaksjonsblandingen omrøres deretter i 20 timer ved omgivelsestemperatur og bringes til tørr tilstand ved fordamping av oppløsningsmidlet. Resten oppvarmes under tilbakeløp i 18 timer i 650 ml av en 5N vandig oppløsning av saltsyre.

Etter avkjøling blir den oppnådde oppløsning filtrert og filtratet ekstrahert 2 ganger med 250 ml dietyleter hver gang. Den gjenværende vandige oppløsning konsentreres under redusert trykk. Resten som oppnås ekstraheres med 500 ml varm metanol og ekstraheringsoppløsningen filtreres. Filtratet gir etter fordamping av metanolen 13,8 g l-(2-fenyl-4-kinolyl)-2-(4-piperidyl)-etanon-dihydroklorid som smelter ved 259°C.

Eksempel 2

l-( 4- kinolvl)- 3-( 4- pjperidyl)- l- propanol (racemisk)

2 g natriumborhydrid tilsettes i løpet av 20 minutter ved omgivelsestemperatur til 13 g l-(4-kinolyl)-43-(4-piperidyl)-1-propan i 200 ml metanol. Etter omsetning i 2 timer ved omgivelsestemperatur blir reaksjonsmediet surgjort ved tilsetning av en vandig oppløsning av saltsyre, metanolen fjernet ved destillasjon under redusert trykk og den vandige fase vasket med etylacetat. Den vandige fase gjøres alkalisk ved tilsetning av en vandig oppløsning av natriumhydroksyd og ekstraheres deretter med kloroform. Kloroformfasen vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. 13 g råprodukt oppnås på denne måte og fikseres på en kolonne av silikagel. Deretter fortynnes med en blanding 90 volumdeler kloroform og 10 volumdeler dietylamin. 7 g av det ønskede produkt isoleres på denne måte i form av basen som omdannes til dihydrokloridet ved påvirkning av saltsyre i etanol. Man oppnår på denne måte 3,2 g l-(4-kinolyl)-3-(4-piperidyl)-l-propanol-dihydroklorid (racemisk), som smelter ved 195°C.

Utgangsketonet kan fremstilles som antydet av P. Rabe i "Ber.", 55, 532 (1922).

Eksempel 3

l-( 6- metoksy- 4- kinolyl)- 3-( 4- plperldvl)- l- propanol

(racemisk)

Man arbeider som i eksempel 2, bortsett fra at man går ut fra 6,6 g l-(6-metoksy-4-kinolyl)-3-(4-piperidyl)-l-propanon og 1 g borhydrid i 100 ml metanol og at det ønskede produkt i form av basen omdannes til seskifumaratet. Man oppnår på denne måte 5 g l-(6-metoksy-4-kinolyl)-3-(4-piperidyl)-l-propanol-seskifumarat (racemisk) som smelter ved 154°C.

Utgangsketionet fremstilles som antydet av M. Kleiman i "J. Org.Chem.", 1945, 10, 562.

Eksempel 4

l-( 2- fenyl- 4- kinol- yl )- 3-( 4- piperidyl )- l- propanol (racemisk)

Man arbeider som i eksempel 1, bortsett fra at man går ut fra 14 g l-(2-fenyl-4-kinolyl)-3-(4-piperidyl)-l-propanon og 2,3 g natriumborhydrid i 300 ml metanol. Etter omkrystallisering av råproduktet i isopropanol, oppnås 7 g l-(2-fenyl-4-kinolyl)-3-(4-piperidyl)-l-propanol (racemisk) som smelter ved 162°C.

Utgangsketonet kan fremstilles som antydet i BE-PS 807.491.

Eksempel 5

l- f2-( l. 1- dimetvl)- 4- kinolyl1- 3-( 4- plperidyl)- l- propanol

(racemisk)

Man går ut fra 14 g dihydroklorid av l-[2-(1,1-dimetyl-etyl)-4-kinolyl]-3-(4-piperidyl)-l-propanon, 4,15 g natrium metylat og 1,8 g natriumborhydrid i 150 ml metanol. Til slutt oppnås 4,1 g 3-(4-piperidyl)-l-propanol (racemisk) i form av dihydrokloridet som smelter ved 219°C.

Utgangsketonet kan fremstilles på følgende måte:

29,6 g av en 8056-ig suspensjon av natriumhydrid i olje tilsettes til en oppløsning av 48 g etyl-[2-(l,1-di-metyletyl)-kinolin]-4-karboksylat i 800 ml vannfri tetrahydrofuran, anbragt i en nitrogenatmosfære. Blandingen bringes til koking og i 2 timer tilsettes en oppløsning av 47 g etyl-3-(l-benzoyl-4-pipereidyl )-propionat i 100 ml vannfri tetrahydrofuran. Koking fortsettes deretter i 2 timer. Etter avkjøling tilsettes 100 ml etanol og blandingen fordampes til tørr tilstand. Resten tas opp i vann og den vandige oppløsning bringes til pH 6 ved tilsetning av eddiksyre. Det uoppløselige materialet ekstraheres med 3 x 300 ml etylacetat, den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Resten på 36 g oppvarmes under tilbakeløp i 19 timer i 500 ml 5N vandig oppløsning av saltsyre. Den vandige oppløsning gjøres alkalisk ved tilsetning av en natriumhydroksydlut og uoppløselig materiale ekstraheres med 3 x 300 ml kloroform, den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. 35 g råprodukt oppnås på denne måte og gir når det underkastes påvirkning av saltsyre i etanol 28 g l-[2-(1,1-dimetyl-etyl)-4-kinolyl]-3-(4-piperidyl)-l-propanon i form av dihydrokloridet som smelter ved 200"C.

Etyl-[2-(l,1-dimetyl-etyl)-kinolyl]-4-karboksylat kan fremstilles som antydet av J.P. Schaefer et al. i "J. Heterocycl. Chemistry", 1970, 607.

Eksempel 6

l- f2-( l. 1- dimetvl- etvl )- 4- kinolvll- 3- ri-( 2- fenvl- etvl )- 4-piperidvH- 1- propanol (racemat)

Man går ut fra 10 g l-[2-(l,1-dimety-etyl)-kinolyl]-3-[l-(2-fenyl-etyl)-4-piperidyl]-1-propanon-dihydroklorid, 2,2 g natriummetylat og 0,8 g natriumborhydrid i 250 ml metanol. Man oppnår på denne måte 8,4 g l-[2-(1,1-dimetyl-etyl)-4-kinolyl]-3-[l-(2-fenyl-etyl)-4-piperidyl]-1-propanol-dihydroklorid (racemisk) som smelter ved 190'C.

Utgangsketonet kan fremstilles på følgende måte:

En blanding av 14 g l-[2-(l,1-dimetyl-etyl)-4-kinolyl[-3-(4-piperidyl)-l-propanon-dihydroklorid, 9 g (2-fenyl-etyl)bromid og 21,3 g kaliumkarbonat i 140 ml dimetyelformamid oppvarmes i 7 timer til 70°C. Dimetylformamidet fjernes deretter ved destillasjon under redusert trykk og resten tas opp med 400 ml vann og 200 ml toluen. Den organiske fase separeres, vaskes med 200 ml vann, tørkes og fordampes under redusert trykk. Råproduktet som således oppnås gir når det underkastes påvirkning av saltsyre i etanol, 13,7 g l-[2-(l,l-dimetyl-etyl )-4-kinolyl]-3-[l-(2-fenyl-etyl)-4-piperidyl]-1-propanon-dihydroklorid som smelter ved 130°C.

Eksempel 7

2-( l- metvl- 4- piperidvl)- l-( 2- fenvl- 4- kinolvl)- etanol

(racemisk)

En blanding av 2,55 g l-(2-fenyl-4-kinolyl)-2-(4-piperidyl)-etanol (racemisk), 1,1 g metyllodid og 0,6 g kaliumkarbonat i 20 ml dimetylformamid omrøres i 2 timer ved omgivelsestemperatur. 20 ml vann og 30 ml toluen tilsettes deretter. Den organiske fase separeres, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Man oppnår på denne måte 1 g råprodukt som fikseres på en kolonne av silikagel. Eluering gjennomføres med 9/1-blanding av kloroform og sietylamin og man oppnår på denne måte 0,57 g 2-(l-metyl-4-piperidyl)-l-(2-fenyl-4-kinolyl)-etanol (racemisk) som smelter ved 208°C.

Eksempel 8

l-( 2- cvkloheksvl- 4- kinolvl)- 3-( 4- piperidvl)- l- propanol

(racemisk)

Man går ut fra 5,1 g l-(2-cykloheksyl-4-kinolyl )-3-(4-piperidyl)-l-propan-monohydroklorid, 1,3 ml av en ION vandig oppløsningn av natriumhydroksyd og 0,53 g natriumborhydrid i 100 ml etanol. 1,3 g l-(2-cykloheksyl-4-kinolyl)-3-(4-piperidyl)-l-propanol (racemisk) oppnås til slutt i form av sulfatet som smeltet ved 260°C.

Utgangsketonet kan fremstilles som følger:

350 ml vannfri tetrahydrofuran og 27 g etyl-(2-cykloheksyl-kinolin )-4-karboksylat tilsettes til 15 g av en 8056-ig suspensjon av natriumhydrid i olje og anbringes under en nitrogenatmosfære. Blandingen bringes til koking hvoretter en oppløsning av 24 g etyl-3-(l-benzoyl-4-piperidyl)-propionat i 100 ml vannfri tetrahydrofuran og 12 g kalium-etylat i 45 ml dimetylformamid tilsettes. Koking oppretthol-des i 1 time hvoretter reaksjonsblandingen avkjøles og 50 ml etanol tilsettes. Oppløsningsmidlene fjernes ved destiller-ing under redusert trykk, vann tilsettes og pH-verdien i oppløsningen bringes til 6 ved tilsetning av eddiksyre. Oppløsningen ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over vannfri magnesiumsulfat og fordampes til tørr tilstand under redusert trykk. Resten tas opp med 500 ml av en konsentrert vandig oppløsning av saltsyre og blandingen oppvarmes til koketemperatur i 23 timer. Etter avkjøling gjøres oppløsningen alkalisk ved tilsetning av en 10N vandig oppløsning av natriumhydroksyd, hvoretter uoppløselige stoffer ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over vannfri magnesiumsulfat og fordampes til tørr tilstand under redusert trykk. Resten fikseres på en kolonne av silikagel og élueres deretter med en 95/5-blanding av kloroform og dietylamin. 14 g av det ønskede produkt oppnås således i form av fri base som deretter omdannes til monohydrokloridet ved påvirkning av saltsyre i etanol. Etter omkrystallisering av monokloridet i etanol isoleres 6,5 g l-(2-cykloheksyl-4-kinolyl)-3-(4-piperidyl)-l-propanon.

Etyl-(2-cykloheksyl-kinolin)-4-karboksylat kan fremstilles i henhold til den metode som er beskrevet av J.F. Mead et al i "J.Am.Shem. Soc", 1946, 68, 2708.

Farmakologiske egenskaper for forbindelsene med formel ( I)

Den anti-arytmiske virkning av forbindelse med formel (I) er gitt ved hjelp av to prøver, akonitinprøven på rotter og kloroformprøven på mus.

Akonitinprøven

Prinsippet ved denne metode ligger i induksjonstiden av den ventrikulærarytmi som forårsakes av akontin som langsomt injiseres ved perfusjon i rotter. Et antiarytmisk middel retarderer opptreden av arytmi og forsinkelsen er propor-sjonal forbindelsens virksomhet.

Grupper på 5 hannrotter benyttes. Det gjennomføres indi-viduell anestesi (10$ uretan: lg/kg i.p.) for å tillate en katetisering av penisvenen. Elektrokardiogrammet skrives ned. På tiden T=0 blir substansen som studeres injisert i form av en vandig oppløsning i en mengde av 2,5 ml oppløsning pr. 30 i 30 sekunder. På tiden T=60 sekunder, det vil si 30 sekunder etter injiseringens avslutning, blir akonitin perfusert i en mengde av 20 pg pr. minutt inntil opptreden av supraventrikulære ekstrasystoler. Perfusjonstiiden for akonitin skrives opp.

Resultatene uttrykkes ved verdien ED50 som er dosen av produktet i mg/kg som med 5056 øker perfusjonstiden for akonitin sammenlignet med perfusjonstiden for akonitin for kontrolldyr.

Kloroformprøven.

Man benytter Lawson's teknikk ("J. Pharm. Exp. Therap." 160, 2231, 1968) som består i å lete etter en mulig beskyttelse mot fibrillering forårsaket av inhalasjon av kloroform som fortsettes opp til apnoea. Produktet som prøves inngis på intraperitoneal måte 20 minutter før kloroformbedøvelse og mulig beskyttelse mot arytmi vises ved nedskriving av elektrokardiogrammet som tas opp fra begynnelsen av apnoea. Virkningen av produktene uttrykkes ved en dose AD50 (produkt-dose i mg/kg som beskytter 50# av dyrene).

De oppnådde resultater er angitt i følgende tabell, der også de toksikologiske data er angitt.

Det fremgår fra den ovenfor angitte tabell at forbindelsene med formel (I) viser bemerkelsesverdige antiarytmiske egenskaper og er mer aktive enn kinidin.

Toksikologiske egenskaper for forbindelse med formel ( I)

Den akutte giftighet for forbindelsene med formel (I) (se resultatene i den ovenfor angitte tabell) er bestemt på hannmus CD^ (Charles River) på intravenøs måte. LDsg-verdien ble beregnet etter 3 dagers observasjon ved den kumulative metode i henhold til J.J. Reed og H. Muench ("Amer. J .Hyg.", 27, 493, 1938).

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen:

   hvori: n er lik 1 eller 2, X betyr et hydrogenatom eller en Cl-3 alkoksygruppe, R betyr et hydrogenatom, en C3-8 cykloalkylgruppe, en Cl-4 alkylgruppe eller en fenylrest, betyr et hydrogenatom, en Cl-4 alkylgruppe eller en fenylalkylgruppe der alkyldelen har 1 til 3 karbonatomer, og farmasøytisk akseptable salter derav med mineral- eller organiske syrer,karakterisert ved at man: a) for å fremstille forbindelser der n, X, R og R^ har alle de ovenfor angitte betydninger, reduserer et ketonderivat med formelen:

   hvori n, X, R og Rj har den samme betydningn som for formel (I), isolerer produktet og eventuelt overfører det til et syreaddlsjonssalt med en syre, b) for fremstilling av forbindelser der R^ er en Cl-4 alkylgruppe og n, X og R har den samme betydning som angitt ovenfor, omsetter et alkyleringsmiddel med forbindelsene med formel (I) hvori R^ er et hydrogenatom, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et syreaddisjonssalt med en syre.