NO158577B

NO158577B - ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE AMINE COMPOUNDS.

Info

Publication number: NO158577B
Application number: NO84843736A
Authority: NO
Inventors: John Dixon; Francis Ince
Original assignee: Fisons Plc
Priority date: 1983-01-21
Filing date: 1984-09-19
Publication date: 1988-06-27
Also published as: NO158577C; NO843736L

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye, terapeutisk aktive aminforbindelser med den generelle formel: The present invention relates to the production of new, therapeutically active amine compounds with the general formula:

hvor Z er 0, S, S02, eller en enkeltblanding, G er fenyl eventuelt substituert med fenyl, trihalogenmetyl eller minst to grupper valgt fra C^_g alkoksy eller halogen, eller cykloheksyl, tienyl eller naftyl, forutsatt at når Z er en enkeltbinding, så er G ikke fenyl; m og n er hver 2, 3 eller 4, og q er et helt tall fra 1 til 3, inklusive; og farma- where Z is 0, S, SO 2 , or a single mixture, G is phenyl optionally substituted with phenyl, trihalomethyl or at least two groups selected from C 1-6 alkoxy or halogen, or cyclohexyl, thienyl or naphthyl, provided that when Z is a single bond, then G is not phenyl; m and n are each 2, 3 or 4, and q is an integer from 1 to 3, inclusive; and pharma-

søytisk akseptable salter derav. cosmetically acceptable salts thereof.

Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene According to the present invention, the compounds are produced

med formel (I) ved at man with formula (I) in that one

(a) selektivt reduserer en forbindelse med formelen: (a) selectively reduces a compound of the formula:

hvor og , som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen eller en beskyttende gruppe; et av parene og X^, X2 og X^, X^ og X^, og X^ og X^, representerer hver CO, where and , which may be the same or different, each is hydrogen or a protecting group; one of the pairs and X^, X2 and X^, X^ and X^, and X^ and X^, each representing CO,

og de resterende av X^, X^, X^ og X4 representerer hver CH^ ; and the remainder of X^, X^, X^ and X4 each represent CH^ ;

og m, n, q, G og Z har de ovenfor angitte betydninger, og deretter, om nødvendig eller ønsket, fjerner eventuelle beskyttende grupper for oppnåelse av den tilsvarende for- and m, n, q, G and Z have the meanings given above, and then, if necessary or desired, removing any protecting groups to obtain the corresponding pre-

bindelse med formel (I), bond of formula (I),

(b) fremstiller en forbindelse med formel (I) hvor Z (b) prepares a compound of formula (I) wherein Z

er S02, ved selektiv oksydasjon av en forbindelse med formel (I) eller et beskyttet derivat derav, hvor Z er s, og der- is SO2, by selective oxidation of a compound of formula (I) or a protected derivative thereof, where Z is s, and there-

etter, om nødvendig eller ønsket, fjerner eventuelle be- after, if necessary or desired, removes any be-

skyttende grupper for oppnåeelse av den tilsvarende for- protecting groups for achieving the corresponding

bindelse med formel (I), bond of formula (I),

og, om ønsket eller nødvendig, omdanner den resulterende forbindelse med formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller vice versa. and, if desired or necessary, converting the resulting compound of formula (I) into a pharmaceutically acceptable salt thereof, or vice versa.

I metode (a) kan reduksjonsmidlet være elektrofilt, f.eks. diboran, eller nukleofilt, f.eks. et kompleks metallhydrid, f.eks. litiumaluminiumhydrid eller natrium-(2-metoksy-etoksy)aluminiumhydrid. Reaksjonen kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel som er inert ved reaksjonsbetingelsene. Aprotiske oppløsningsmidler foretrekkes, f.eks. tetrahydrofuran, dietyleter, eller 1,2-dimetoksyetan. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur på 0 - 100°C. In method (a), the reducing agent can be electrophilic, e.g. diborane, or nucleophile, e.g. a complex metal hydride, e.g. lithium aluminum hydride or sodium (2-methoxy-ethoxy) aluminum hydride. The reaction can be carried out in a suitable solvent which is inert under the reaction conditions. Aprotic solvents are preferred, e.g. tetrahydrofuran, diethyl ether, or 1,2-dimethoxyethane. The reaction can be carried out at a temperature of 0 - 100°C.

Når R^ og/eller R^ representerer en beskyttende gruppe, When R^ and/or R^ represents a protecting group,

kan den beskyttende gruppen f.eks. være alkyl C1-6, fenylalkyl C7-12, f.eks. benzyl, eller alkanoyl C2-6, f.eks. acetyl. can the protecting group e.g. be alkyl C1-6, phenylalkyl C7-12, e.g. benzyl, or alkanoyl C2-6, e.g. acetyl.

Fjerning av den beskyttende gruppen avhenger av typen av Removal of the protecting group depends on the type of

den beskyttende gruppe; konvensjonelle teknikker kan vanlig-vis benyttes, innbefattende sur eller basisk spalting, eller hydrogenolyse. Beskyttende alkyl- eller fenylalkyl- the protective group; conventional techniques can usually be used, including acid or basic cleavage, or hydrogenolysis. Protective alkyl- or phenylalkyl-

grupper kan f.eks. fjernes ved spalting under anvendelse av en protisk syre, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre ved en temperatur på 0 - 150°C, eller en Lewis-syre, groups can e.g. removed by cleavage using a protic acid, e.g. hydrochloric acid or hydrobromic acid at a temperature of 0 - 150°C, or a Lewis acid,

f.eks. ved omsetting med et borontrihalogenid i et hydro-karbonoppløsningsmiddel. e.g. by reaction with a boron trihalide in a hydrocarbon solvent.

Når den beskyttende gruppen er alkanoyl, kan spalting foretas ved bruk av en base, f.eks. natriumhydroksyd i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. vandig etanol. Lewis-baser, f.eks. pyridinhydroklorid, kan benyttes for å When the protecting group is alkanoyl, cleavage can be effected using a base, e.g. sodium hydroxide in a suitable solvent, e.g. aqueous ethanol. Lewis bases, e.g. pyridine hydrochloride, can be used to

spalte alkyl- eller fenylalkylgrupper. 1-fenylalkylgrupper, f.eks. benzyl, kan fjernes ved katalytisk hydrogenering under anvendelse av en egnet katalysator, f.eks. palladium, i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. etanol eller eddiksyre. split alkyl or phenylalkyl groups. 1-phenylalkyl groups, e.g. benzyl, can be removed by catalytic hydrogenation using a suitable catalyst, e.g. palladium, in a suitable solvent, e.g. ethanol or acetic acid.

Oksydasjonsmidler som kan benyttes i metoder (b) innbefatter hydrogen peroksyd og organiske persyrer, f.eks. m-klorperbenzosyre. Reaksjonen kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel som er inert ovenfor reaksjonsbetingelsene, f.eks. et halogenert hydrokarbonoppløsnings-middel. Spesielle oppløsningsmidler som kan nevnes innbefatter diklormetan og 1,2-dikloretan. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur på 0 - 100°C. Reaksjonen kan utføres på et egnet ubeskyttet derivat av forbindelse med formel I. Det er imidlertid foretrukket av utgangsfor-bindelsen har nitrogen- og/eller oksygengruppene forsynt med beskyttende grupper. Egnede beskyttende grupper for oksygen innbefatter de som er angitt ovenfor for R^ og R^; grupper som kan nevnes spesielt er alkyl C1-6, f.eks. metyl, og fenylalkyl C7-12, spesielt benzyl. Egnede beskyttende grupper for nitrogen innbefatter alkanoyl-grupper, f.eks. alkanoyl C2-6. En spesiell gruppe som kan nevnes er trifluoracetyl. De beskyttende gruppene kan fjernes ved hjelp av velkjente konvensjonelle teknikker. Oxidizing agents which can be used in methods (b) include hydrogen peroxide and organic peracids, e.g. m-chloroperbenzoic acid. The reaction can be carried out in a suitable solvent which is inert to the reaction conditions, e.g. a halogenated hydrocarbon solvent. Special solvents which may be mentioned include dichloromethane and 1,2-dichloroethane. The reaction can be carried out at a temperature of 0 - 100°C. The reaction can be carried out on a suitable unprotected derivative of compound of formula I. However, it is preferred for the starting compound to have the nitrogen and/or oxygen groups provided with protective groups. Suitable protecting groups for oxygen include those indicated above for R 1 and R 2 ; groups that can be mentioned in particular are alkyl C1-6, e.g. methyl, and phenylalkyl C7-12, especially benzyl. Suitable protecting groups for nitrogen include alkanoyl groups, e.g. alkanoyl C2-6. A special group that can be mentioned is trifluoroacetyl. The protecting groups can be removed using well-known conventional techniques.

Fremstillingen av forbindelser med formel II avhenger The preparation of compounds of formula II depends

av typen av X^ X2, X3 og X4. of the type of X^ X2, X3 and X4.

Når x1 og X2 begge representerer CO, og X2 og X3 begge representerer CH2, kan forbindelsene med formel II fremstilles ved i rekkefølge å omsette en forbindelse med formel III: When x1 and X2 both represent CO, and X2 and X3 both represent CH2, the compounds of formula II can be prepared by sequentially reacting a compound of formula III:

hvor R5 representerer hydrogen eller en nitrogenbeskyttende where R 5 represents hydrogen or a nitrogen protector

gruppe som kan fjernes i nærvær av en amidbinding, alkylen CONH alkylen, og m, n og Z har den ovenfor angitte betydning, group which can be removed in the presence of an amide bond, the alkylene CONH alkylene, and m, n and Z have the meanings given above,

med forbindelsene med formelene IV og V: with the compounds of formulas IV and V:

i en hvilken som helst rekkefølge, in any order,

hvor L.j og L~ representerer lett avspaltbare grupper, og Q, G, R~ og R^ har den ovenfor angitte betydning. where L.j and L.sup. represent easily cleavable groups, and Q, G, R.sup. and R.sup. have the meaning indicated above.

Egnede nitrogenbeskyttende grupper R^ er velkjente innen teknikken angående peptid-syntese, og innbefatter f.eks. alkoksykarbonylgrupper, f.eks. etoksykarbonyl. Suitable nitrogen protecting groups R^ are well known in the art of peptide synthesis, and include e.g. alkoxycarbonyl groups, e.g. ethoxycarbonyl.

Lett avspaltbare grupper L, og L2 innbefatter f.eks. halogen, f.eks. klor eller brom; 1-imidazolyl, trifluor-metansulfonat, alkylkarbonat, f.eks. etylkarbonat: benzylkarbonat; alkanoyloksy, f.eks. acetyl; eller trifluor-acetoksy. Easily cleavable groups L, and L2 include e.g. halogen, e.g. chlorine or bromine; 1-imidazolyl, trifluoromethanesulfonate, alkyl carbonate, e.g. ethyl carbonate: benzyl carbonate; alkanoyloxy, e.g. acetyl; or trifluoroacetoxy.

Reaksjonen kan utføres i et oppløsningsmiddel som er inert ved reaksjonsbetingelsene, f.eks. et klorert hydro- The reaction can be carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a chlorinated hydro-

karbon, f.eks. kloroform, i nærvær av en ikke-nukleofil carbon, e.g. chloroform, in the presence of a non-nucleophile

base, f.eks. trietylamin. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur fra ca. 0 til 100°C. base, e.g. triethylamine. The reaction can be carried out at a temperature from approx. 0 to 100°C.

De frie syrene tilsvarende forbindelsene med formel IV The free acids corresponding to the compounds of formula IV

og V, det vil si når L* og L» begge er lik hydroksy, kan omsettes, f.eks. med tionylklorid, etylklorformiat, eller N,N<1->karbonyldiimidazol for omdannelse av karboksylgrupper til en gruppe -COL^ eller -COL^, respektivt. and V, i.e. when L* and L» are both equal to hydroxy, can be reacted, e.g. with thionyl chloride, ethyl chloroformate, or N,N<1->carbonyldiimidazole to convert carboxyl groups to a -COL^ or -COL^ group, respectively.

Når X^ og X~ begge representerer CO, og X^ og X^ begge representerer CI^, kan forbindelsene med formel II fremstilles ved i rekkefølge å omsette gruppene L, og L^, When X^ and X~ both represent CO, and X^ and X^ both represent CI^, the compounds of formula II can be prepared by sequentially reacting the groups L, and L^,

i en hvilken som helst rekkefølge, i forbindelsen med formel VI: in any order, in conjunction with formula VI:

hvor L3 representerer en lett avspaltbar gruppe, og L 4 representerer enten en lett avspaltbar gruppe eller en gruppe som lett kan omdannes til en lett avspaltbar gruppe og m, n og z har den ovenfor angitte betydning, where L 3 represents an easily cleavable group, and L 4 represents either an easily cleavable group or a group that can be easily converted into an easily cleavable group and m, n and z have the above meaning,

med forbindelsene med formlene VII og VIII: with the compounds of formulas VII and VIII:

hvor q, G, og R^ har den ovenfor angitte betydning. where q, G, and R^ have the meaning indicated above.

Lett avspaltbare grupper som L-, og L4 kan representere innbefattet de som er beskrevet ovenfor for L^ og L2 . Easily cleavable groups such as L- and L4 can represent including those described above for L^ and L2.

Når L^ representerer en gruppe som kan omdannes til en When L^ represents a group which can be converted into a

lett avspaltbar gruppe, innbefatter slike omdannbare grupper alkoksy, f.eks. etoksy, metoksy; og hydroksy. Omdannelsen kan foretas ved bruk av konvensjonelle teknikker. easily cleavable group, such convertible groups include alkoxy, e.g. ethoxy, methoxy; and hydroxy. The conversion can be carried out using conventional techniques.

Det er foretrukket å utføre erstatningsrekkefølgen for It is preferred to perform the replacement order for

L^ og L^ som følger: med L^ som en gruppe som kan omdannes til en avspaltbar gruppe, kan L^ omsettes med en forbindelse med formel VII eller formel VIII. omdannes da til en lett avspaltbar gruppe og omsettes med den gjenværende forbindelse med formel VII eller formel VIII. L^ and L^ as follows: with L^ as a group which can be converted into a leaving group, L^ can be reacted with a compound of formula VII or formula VIII. is then converted into an easily cleavable group and reacted with the remaining compound of formula VII or formula VIII.

Reaksjonene kan utføres under betingelser i likhet med The reactions can be carried out under conditions similar to

de som er beskrevet ovenfor når og X2 begge representerer CO. those described above when and X2 both represent CO.

Når både.X1 og X-j, eller både X2 og X4 representerer When both.X1 and X-j, or both X2 and X4 represent

CO, og de gjenværende av X^X^ X3 og X4 representerer CO, and the remainder of X^X^ X3 and X4 represent

CH2, kan de tilsvarende forbindelser med formel II fremstilles ved sekvensmessig omsetting i hvilken som helst rekkefølge med nitrogenfunksjonen og karbonylfunksjonen CH2, the corresponding compounds of formula II can be prepared by sequential reaction in any order with the nitrogen function and the carbonyl function

til forbindelsen med formel IX: to the compound of formula IX:

hvor R5 , L, m, n og Z har den ovenfor angitte betydning; med forbindelsene med enten formel IV og formel VIII, eller forbindelsene med formel VII og formel V, som definert ovenfor. where R 5 , L, m, n and Z have the meaning indicated above; with the compounds of either formula IV and formula VIII, or the compounds of formula VII and formula V, as defined above.

En typisk fremgangsmåte er som følger: med som en avspaltbar gruppe og R,, som en beskyttende gruppe, A typical procedure is as follows: with as a leaving group and R, as a protecting group,

kan en forbindelse med formel IX omsettes med en forbindelse med formel VIII, fulgt av omdannelse av R^ fra en beskyttende gruppe til et hydrogen, og fremgangsmåten avsluttes ved omsetning av denne forbindelse med en forbindelse med formel IV, for oppnåelse av en forbindelse med formel II, hvori a compound of formula IX can be reacted with a compound of formula VIII, followed by the conversion of R^ from a protecting group to a hydrogen, and the process is terminated by reacting this compound with a compound of formula IV, to obtain a compound of formula II, in which

X^ og X^ hver representerer CO, og X2 og X^ representerer CH2. X^ and X^ each represent CO, and X 2 and X^ represent CH 2 .

Reaksjonene kan utføres under betingelser lik de som beskrevet ovenfor for fremstillingen av forbindelser med formel II når X^ og X2 begge representerer CO. The reactions can be carried out under conditions similar to those described above for the preparation of compounds of formula II when X 1 and X 2 both represent CO.

Forbindelsene med formlene III, IV, V, VI , VII, VIII og The compounds of the formulas III, IV, V, VI, VII, VIII and

IX er enten kjente, eller kan fremstilles fra kjente forbindelser under anvendelse av i og for seg kjente teknikker. IX are either known, or can be prepared from known compounds using techniques known per se.

Syreaddisjonssaltene av forbindelsene med formel I, kan fremstilles ved omsetning av den frie basen med en passende syre. Syreaddisjonssaltene kan omdannes til den tilsvarende frie basen ved innvirkning av en sterkere base. The acid addition salts of the compounds of formula I can be prepared by reacting the free base with a suitable acid. The acid addition salts can be converted into the corresponding free base by the action of a stronger base.

De ovenfor beskrevne fremgangsmåter kan gi forbindelsen The methods described above can provide the compound

med formel I eller et derivat derav. Det er også innen foreliggende oppfinnelses ramme å behandle et hvilket som helst således fremstilt derivat for å frigjøre den frie forbindelsen med formel I, eller å omdanne et derivat til et annet. of formula I or a derivative thereof. It is also within the scope of the present invention to treat any derivative thus prepared to release the free compound of formula I, or to convert one derivative into another.

Forbindelsene med formel I og mellomproduktene for disse The compounds of formula I and their intermediates

kan isoleres fra deres reaksjonsblandinger etter anvendelse av konvensjonelle teknikker. can be isolated from their reaction mixtures using conventional techniques.

Farmasøytisk akseptable derivater av forbindelsene med Pharmaceutically acceptable derivatives of the compounds with

formel I innbefatter farmasøytiske akseptable syre-addis jonssalter . Egnede salter innbefatter sater av mineralsyrer, f.eks. hydrohalogensyrer, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre; eller organiske syrer, f.eks. formula I includes pharmaceutically acceptable acid addition salts. Suitable salts include salts of mineral acids, e.g. hydrohalic acids, e.g. hydrochloric or hydrobromic acid; or organic acids, e.g.

maursyre, eddiksyre eller melkesyre. Syren kan være flerbasisk, f.eks. svovelsyre, fumarsyre eller sitronsyre. formic acid, acetic acid or lactic acid. The acid can be polybasic, e.g. sulfuric acid, fumaric acid or citric acid.

Andre farmasøytisk akseptable derivater er forbindelser Other pharmaceutically acceptable derivatives are compounds

som vil være egnede bio-forløpere (pro-legemidler) av forbindelsen med formel I og vil lett kunne sees av en fagmann innen teknikken og kan fremstilles fra forbindelsene med formel I under anvendelse av i og for seg kjente prosesser eller ved prosesser som er analoge med de som er beskrevet ovenfor. Egnede bio-forløpere innbefatter amider, f.eks. acetamider eller benzamider av forbindelser med formel I, og estere, f.eks. karboksylsyreestere, f.eks. alkanoyl, slik som acetyl eller isobutyryl, eller aroyl, which will be suitable bio-precursors (pro-drugs) of the compound of formula I and will be readily apparent to one skilled in the art and can be prepared from the compounds of formula I using per se known processes or by processes which are analogous with those described above. Suitable bio-precursors include amides, e.g. acetamides or benzamides of compounds of formula I, and esters, e.g. carboxylic acid esters, e.g. alkanoyl, such as acetyl or isobutyryl, or aroyl,

f.eks. benzoyl. e.g. benzoyl.

En foretrukket gruppe forbindelser med formel I er de hvori A preferred group of compounds of formula I are those in which

Z representerer 0, S eller S02; Z represents O, S or SO 2 ;

m og n representerer hver 2, 3 eller 4; og m and n each represent 2, 3 or 4; and

q representerer et helt tall fra 1 til 3, inklusive, og farmasøytiak akseptable derivater derav. q represents an integer from 1 to 3, inclusive, and pharmaceutically acceptable derivatives thereof.

Det er spesielt foretrukket at Z representerer 0, S eller It is particularly preferred that Z represents 0, S or

so2. so2.

En ytterligere foretrukket gruppe forbindelser med formel A further preferred group of compounds of formula

I er de hvori Z representerer en enkelt binding; G representerer naftyl, tienyl, cykloheksenyl, cykloheksyl eller fenyl, idet fénylgruppen er substituert med fenyl eller trihalogenmetyl eller med minst to alkoksy C-^_g eller med minst to halogenatomer; I are those in which Z represents a single bond; G represents naphthyl, thienyl, cyclohexenyl, cyclohexyl or phenyl, the phenyl group being substituted by phenyl or trihalomethyl or by at least two C 1-6 alkoxy or by at least two halogen atoms;

m og n representerer sammen et helt tall fra 4 til 8, inklusive ; m and n together represent an integer from 4 to 8, inclusive;

q representerer et helt tall fra 1 til 3, inklusive; og farmasøytisk akseptable derivater derav. q represents an integer from 1 to 3, inclusive; and pharmaceutically acceptable derivatives thereof.

Det er spesielt foretrukket at G representerer naftyl, tienyl eller fenyl, idet fenylgruppen er substituert med fenyl eller trihalogenmetyl, eller med minst to alkoksy Cn ^ eller med minst to halogenatomer. It is particularly preferred that G represents naphthyl, thienyl or phenyl, the phenyl group being substituted by phenyl or trihalomethyl, or by at least two alkoxy Cn 2 or by at least two halogen atoms.

1— o 1— o

Spesielle grupper som G kan representere, innbefatter 2-, Special groups that G can represent include 2-,

3- og spesielt 4-bifenyl; 2-, 4- og spesielt 3-trihalogenmetyl, f.eks. 3-triklormetyl; 3-trifluormetylfenyl er spesielt foretrukket; 3- og spesielt 2-tienyl; 2- og spesielt 1-naftyl; cykloheksyl; og cykloheksenyl. 3- and especially 4-biphenyl; 2-, 4- and especially 3-trihalomethyl, e.g. 3-trichloromethyl; 3-trifluoromethylphenyl is particularly preferred; 3- and especially 2-thienyl; 2- and especially 1-naphthyl; cyclohexyl; and cyclohexenyl.

Når G representerer fenyl substituert med minst to alkoksy C-^_g grupper, kan alkoksygruppene være like eller forskjellige. Spesielt kan G representere fenyl substituert med to alkoksy C^_g grupper hvori alkoksygruppene kan være i et 1,2-1,3- eller 1,4-forhold til hverandre. G representerer fortrinnsvis 3,4-dialkoksyfenyl, spesielt 3,4-dimetoksyfenyl. When G represents phenyl substituted with at least two alkoxy C-1-6 groups, the alkoxy groups may be the same or different. In particular, G may represent phenyl substituted with two alkoxy C 1 -g groups in which the alkoxy groups may be in a 1,2-1,3- or 1,4-relationship to each other. G preferably represents 3,4-dimethoxyphenyl, especially 3,4-dimethoxyphenyl.

Når G representerer fenyl substituert med minst to halogenatomer, kan halogenatomene være like, f.eks. alle klor-atomer, eller forskjellige, f.eks. valgt fra fluor, klor, brom eller jod. Spesielt kan G representere fenyl substituert med to halogenatomer, hvor halogenatomene kan være et 1,2- eller 1,3- eller 1,4-forhold til hverandre. Fortrinnsvis representerer G 3,4-dihalogenfeny1 spesielt 3,4-diklorfenyl. When G represents phenyl substituted with at least two halogen atoms, the halogen atoms may be equal, e.g. all chlorine atoms, or different, e.g. selected from fluorine, chlorine, bromine or iodine. In particular, G can represent phenyl substituted with two halogen atoms, where the halogen atoms can be in a 1,2 or 1,3 or 1,4 relationship to each other. Preferably, G represents 3,4-dihalophenyl, especially 3,4-dichlorophenyl.

Spesielt foretrekkes forbindelser med formel I hvori m + n er et helt tall fra 4 til 7, og fortrinnsvis 5 til 6 . Particularly preferred are compounds of formula I in which m + n is an integer from 4 to 7, and preferably 5 to 6.

Det er foretrukket forbindelsen med formel I hvor q er 2. The compound of formula I where q is 2 is preferred.

Spesielle verdier for m som kan nevnes innbefatter 2 og 3. Special values of m that may be mentioned include 2 and 3.

Spesielle verdier for n som kan nevnes innbefatter 2 og 3. Special values of n that may be mentioned include 2 and 3.

Når R representerer alkyl, innbefatter grupper som kan When R represents alkyl, includes groups which may

nevnes metyl, etyl og propyl. methyl, ethyl and propyl are mentioned.

Forbindelsene med formel I, og farmasøytisk akseptable derivater derav, er nyttige fordi de er i besittelse av farmakologisk aktivitet hos dyr. Således virker forbindelsene på perifere og/eller sentrale dopamin- The compounds of formula I, and pharmaceutically acceptable derivatives thereof, are useful because they possess pharmacological activity in animals. Thus, the compounds act on peripheral and/or central dopamine-

reseptorer. Som sådanne, senker de blodtrykket, reduserer hjertehastigheten og øker blodstrømmen til visse vaskulære områder, f.eks. nyre-områder. Noen forbindelser har også receptors. As such, they lower blood pressure, reduce heart rate and increase blood flow to certain vascular areas, e.g. kidney areas. Some connections have too

en virkning på andre adrenoreseptorer, og disse viser hjertestimulerende og bronkodilatoriske virkninger. Aktivitet for forbindelsene har også blitt observert i følgende testsystemer: a) nyreblomstrøm hos hunder og femoral blodstrøm hos hunder, McNay og Goldberg, J. Pharmac, Exp. Ther. 151, 23-31, an effect on other adrenoceptors, and these show cardiac stimulating and bronchodilating effects. Activity of the compounds has also been observed in the following test systems: a) dog kidney flow and dog femoral blood flow, McNay and Goldberg, J. Pharmac, Exp. Ther. 151, 23-31,

1966 ; 1966;

b) isolert ørearterie hos kanin, McCullogh, Rand og Story, b) isolated ear artery in rabbit, McCullogh, Rand and Story,

Br. J. Pharmaz, 49, 141-142, 1973, og Bro. J. Pharmaz, 49, 141-142, 1973, and

c) blinkhinne hos katt, Gyorgi og Doda, Arch., Int. c) conjunctiva in cat, Gyorgi and Doda, Arch., Int.

Pharmacodyn, 226, 194-206, 1977 Pharmacodyn, 226, 194-206, 1977

Forbindelsene med formel I er angitt for bruk ved The compounds of formula I are indicated for use by

behandling av kongestiv hjertesvikt, nyresvikt, angina pectoris, ischæmisk hjertesykdom, hypertensjon og reversibel luftveihindrende sykdom, hyperprolactinaemia og også for Parkinsons sykdom og andre nevrotiske forstyrrel-ser. treatment of congestive heart failure, renal failure, angina pectoris, ischemic heart disease, hypertension and reversible airways obstructive disease, hyperprolactinaemia and also for Parkinson's disease and other neurotic disorders.

Den dosen som administreres, vil naturlig avhenge av den forbindelse som beskyttes, administrasjonsmåten og den ønskede effekt. Generelt oppnås imidlertid tilfredsstillende resul-tater når forbindelsene administreres ved en dose fra 0,05^ug til 50 mg pr. kg legegemsvekt pr. dag. For mennesket er den indikerte totale daglige dose i området fra 2,5^,ug til 3,5 g som kan administreres i oppdelte doser på f.eks. l^ug til 750 mg. The dose administered will naturally depend on the compound being protected, the method of administration and the desired effect. In general, however, satisfactory results are obtained when the compounds are administered at a dose of from 0.05 µg to 50 mg per kg body weight per day. For humans, the indicated total daily dose is in the range from 2.5 µg to 3.5 g which can be administered in divided doses of e.g. l^ug to 750 mg.

De nye forbindelsene med formel I kan anvendes i kombinasjon med eller i rekkefølge med en rekke forskjellige andre farma-søytisk aktive stoffer. Der det er hensiktsmessig, kan forbindelsene blandes med en eller flere andre aktive stoffer. The new compounds of formula I can be used in combination with or in sequence with a number of different other pharmaceutically active substances. Where appropriate, the compounds can be mixed with one or more other active substances.

Den spesielle blandingen eller dosekur som benyttes, og forholdet mellom de aktive bestanddelene, vil avhenge av:en rekke faktorer inkludert den tilstand som skal behandles, administrasjonsmåten, de spesielle aktive bestanddelene og an-gjeldende pasient. The particular mixture or regimen used, and the ratio of the active ingredients, will depend on: a number of factors including the condition to be treated, the method of administration, the particular active ingredients and the patient concerned.

Eksempler på forbindelser med hvilket foreliggende forbindel- Examples of compounds with which the present compound

ser kan blandes, innbefatter: looks can be mixed, include:

beta-blokkere, spesielt kardioselektive beta-blokkere, beta-blockers, especially cardioselective beta-blockers,

f.eks. atenolol; e.g. atenolol;

diuretica, f.eks. thiazider, f.eks. furosemide; angiotensin-omdannende enzyminhibitorer, f.eks. captopril; inotrope midler, f.eks. amrinon; diuretics, e.g. thiazides, e.g. furosemide; angiotensin-converting enzyme inhibitors, e.g. captopril; inotropic agents, e.g. amrinone;

antiemetrica, f.eks. sulpiride, metoklorpramide eller dom<p>eridone. antiemetrica, e.g. sulpiride, metochlorpramide or dom<p>eridone.

Forbindelser med formel I og farmasøytisk akseptable Compounds of formula I and pharmaceutically acceptable

derivater derav, har den fordel at de er mer effektive eller gir mindre uønskede bivirkninger i visse farmakologiske modeller, eller er lengervirkende enn forbindelser som har en struktur liknende den til forbindelsene med formel I. derivatives thereof, have the advantage that they are more effective or give less unwanted side effects in certain pharmacological models, or are longer-acting than compounds that have a structure similar to that of the compounds of formula I.

Forbindelser med formel I kan administreres ved hjelp av Compounds of formula I can be administered by means of

en rekke forskjellige veier, og kan virke systemisk eller lo-kalt. Således kan forbindelsen administreres ved oral eller nasal inhalering til lungen, til kinnhulen, gjennom spiserør, rektalt, topisk til huden eller til andre tilgjengelige overflater på kroppen, ved injeksjon, f.eks. intravenøst, a number of different ways, and can act systemically or locally. Thus, the compound can be administered by oral or nasal inhalation to the lung, to the buccal cavity, through the esophagus, rectally, topically to the skin or to other accessible surfaces of the body, by injection, e.g. intravenously,

intramuskulært, intraperitonealt eller ved kirurgisk implan-tering. intramuscularly, intraperitoneally or by surgical implantation.

Farmasøytiske preparater omfatter fortrinnsvis mindre enn Pharmaceutical preparations preferably comprise less than

80% og mer foretrukket mindre enn 50 vekt-% av en forbin- 80% and more preferably less than 50% by weight of a compound

delse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, i en blanding med et farmasøytisk akseptabelt hjelpe-middel, fortynningsmiddel eller bærer. Eksempler på egnede hjelpemidler, fortynningsmidler eller bærere er: for tabletter, kapsler og dragéer mikrokrystallinsk cellulose, kalsiumfosfat, diatoméjord, et sukker slik som laktose, dekstrose eller manni-tol, talk, stearinsyre, stivelse, natriumbikarbonat og/eller gelatin; for suppositorier naturlige eller herdede oljer eller vokser; og for inhaleringspreparater grov laktose. share with formula I, or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, in a mixture with a pharmaceutically acceptable aid, diluent or carrier. Examples of suitable auxiliaries, diluents or carriers are: for tablets, capsules and dragees microcrystalline cellulose, calcium phosphate, diatomaceous earth, a sugar such as lactose, dextrose or mannitol, talc, stearic acid, starch, sodium bicarbonate and/or gelatin; for suppositories natural or hardened oils or waxes; and for inhalation preparations coarse lactose.

Når forbindelsene skal anvendes i vandig oppløsning, kan det være nødvendig å inkorporere et chelateringssekvesterings-middel, f.eks. natriumedetat, at antioksydasjonsmiddel, f.eks. natriummetabisulfitt eller buffermidler, f.eks. natriumhydrogen-fosfat og natriumfosfat. Vandige oppløsninger inneholder typisk opp til ca. 10% vekt/vekt av den nye forbindelsen, og When the compounds are to be used in aqueous solution, it may be necessary to incorporate a chelating sequestering agent, e.g. sodium edetate, that antioxidant, e.g. sodium metabisulphite or buffering agents, e.g. sodium hydrogen phosphate and sodium phosphate. Aqueous solutions typically contain up to approx. 10% w/w of the new compound, and

kan anvendes for intravenøse injeksjoner. can be used for intravenous injections.

Oppfinnelsen illustreres ved følgende eksempler, hvori tempe-raturene er i grader Celcius. The invention is illustrated by the following examples, in which the temperatures are in degrees Celsius.

E ksempel 1: Example 1:

4-( 2-( 2-( 3- ( 2- f enyletylamino) propyltio) etylaminoetyl) - 1., 2- benzendiol 4-( 2-( 2-( 3-( 2- phenylethylamino) propylthio) ethylaminoethyl) - 1., 2- benzenediol

a) 3- metoksykarbonylmetyltio) propionsyre a) 3- methoxycarbonylmethylthio) propionic acid

En blanding av p-prbpiolakton (15,2 ml, 0,24 mol) og A mixture of p-prbpiolactone (15.2 ml, 0.24 mol) and

metylglykolat (42,3 ml, 0,55 mol) ble oppvarmet på et damp-bad i 72 timer under nitrogen. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble oppløst i eter og ekstrahert med mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning (2 x 250 ml). De kombinerte vandige ekstraktene ble vasket med eter (2 x 100 ml), .surgjort med 2N saltsyre (pH 3) og ekstrahert med etylacetat (5 x 100 methyl glycolate (42.3 mL, 0.55 mol) was heated on a steam bath for 72 hours under nitrogen. The cooled reaction mixture was dissolved in ether and extracted with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (2 x 250 mL). The combined aqueous extracts were washed with ether (2 x 100 mL), acidified with 2N hydrochloric acid (pH 3) and extracted with ethyl acetate (5 x 100

ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann og saltoppløs.ning, tørket (Na2S04) og inndampet for oppnåelse av forbindelsen i undertittelen som en fargeløs olje (40,1 g, 94%, nmr (CDC13)5: 2,6-3,4. 4H,m; 3,3, 2H,s; 3,8, 3H,s; ml). The combined organic extracts were washed with water and brine, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated to afford the subtitle compound as a colorless oil (40.1 g, 94%, nmr (CDCl 3 ) 5 : 2.6-3, 4. 4H,m;3,3,2H,s;3,8,3H,s;

11,55, 1H' s utvekslet med D^ O. 11.55, 1H' s exchanged for D^ O.

b) 3-( 2- okso- 2-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etylamino) etyltio)- N-( 2- fenyletyl) propanamid b) 3-( 2- oxo- 2-( 2-( 3, 4- dimethoxyphenyl) ethylamino) ethylthio)- N-( 2- phenylethyl) propanamide

Produktet fra trinn a) (10,0 g, 0,0562 mol) ble oppløst i tørr diklormetan (300 ml) og N,N-karbonyldiimidazol (9,4 g, 0,058 mol) tilsatt i porsjoner under nitrogen ved omrøring. Omrøring ble fortsatt i 4 timer og 2-fenyletylamin (7,0 ml, 0,0562 mol) ble tilsatt, og blandingen omrørt i 18 timer. Oppløsningen ble vasket ved 2N saltsyre, vann, mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og vann, tørket (Na2S04) og inndampet for oppnåelse av en gul olje (13,3 g) massespektrum M<+> m/e 2 81. The product from step a) (10.0 g, 0.0562 mol) was dissolved in dry dichloromethane (300 mL) and N,N-carbonyldiimidazole (9.4 g, 0.058 mol) added portionwise under nitrogen with stirring. Stirring was continued for 4 hours and 2-phenylethylamine (7.0 mL, 0.0562 mol) was added and the mixture stirred for 18 hours. The solution was washed with 2N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and water, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated to give a yellow oil (13.3 g) mass spectrum M<+> m/e 2 81.

En porsjon av denne oljen (12,8 g) ble oppløst i metanol (100 ml); og til denne oppløsningen ble det tilsatt vann (50 ml) og mettet vandig natriumbikarbonat (100 ml), og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer. Hoved-delen av etanolen ble fjernet i vakuum, og den vandige resten ble vasket med eter (kassert), surgjort og ekstrahert med etylacetat ( 4 x 100 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann, tørket (Na^O^) og inndampet. Resten ble triturert med eter for oppnåelse av et fast stoff (7,9 g), massespektrum M<+> m/e 267. A portion of this oil (12.8 g) was dissolved in methanol (100 mL); and to this solution was added water (50 mL) and saturated aqueous sodium bicarbonate (100 mL), and the mixture was heated to reflux for 3 hours. The bulk of the ethanol was removed in vacuo and the aqueous residue was washed with ether (discarded), acidified and extracted with ethyl acetate (4 x 100 ml). The combined extracts were washed with water, dried (Na 2 O 4 ) and evaporated. The residue was triturated with ether to give a solid (7.9 g), mass spectrum M<+> m/e 267.

Dette faste stoffet ble oppløst i tørr diklormetan (300 ml), N,N-karbonyldiimidazol (5,13 g) ble tilsatt, og oppløsningen omrørt i 3 timer under nitrogen. 2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl-amin (5,13 g) ble tilsatt, og oppløsningen omrørt i 18 timer, vasket med 2M saltsyre, vann, mettet natriumbikarbonatoppløs-ning og vann, tørket (Na2S04) og inndampet. This solid was dissolved in dry dichloromethane (300 mL), N,N-carbonyldiimidazole (5.13 g) was added, and the solution stirred for 3 hours under nitrogen. 2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamine (5.13 g) was added and the solution stirred for 18 hours, washed with 2M hydrochloric acid, water, saturated sodium bicarbonate solution and water, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated.

Resten ble omkrystallisert fra metanol for oppnåelse av forbindelsen i undertittelen som et kremfarget, fast stoff (10,9 g, 38%); smp. 156-8°. The residue was recrystallized from methanol to afford the subtitle compound as a cream solid (10.9 g, 38%); m.p. 156-8°.

c) 3-( 2-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etylamino) etylthio)- N-( 2- fenyletyl) propanamindihydroklorid c) 3-( 2-( 2-( 3, 4- dimethoxyphenyl) ethylamino) ethylthio)- N-( 2- phenylethyl) propanamine dihydrochloride

En blanding av produktet fra trinn b) (5,2 g - 0 ,012 mol) og diboran (70 ml 1M oppløsning i tetrahydrofuran) i tetrahydrofuran (200 ml) ble oppvarmet til tilbake-løp i 10 timer under omrøring under nitrogen. Metanol ble tilsatt til den avkjølte reaksjonsblandingen og oppløsningen ble omrørt i 18 timer. Oppløsningsmidlene ble inndampet og resten behandlet med en mettet opp-løsning av hydrogenkloridgass i metanol. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 1 time, oppløsnings-midlene inndampet og resten omkrystallisert fra metanol for oppnåelse av forbindelsen i undertittelen, som et hvitt, fast stoff (4,75 g, 83%); smp. 241-4°. A mixture of the product from step b) (5.2 g - 0.012 mol) and diborane (70 ml 1M solution in tetrahydrofuran) in tetrahydrofuran (200 ml) was heated to reflux for 10 hours with stirring under nitrogen. Methanol was added to the cooled reaction mixture and the solution was stirred for 18 hours. The solvents were evaporated and the residue treated with a saturated solution of hydrogen chloride gas in methanol. The mixture was heated to reflux for 1 hour, the solvents evaporated and the residue recrystallized from methanol to afford the subtitle compound as a white solid (4.75 g, 83%); m.p. 241-4°.

d) 4- ( 2- ( 3-( 2- ( 2- fenyletylamino) propylthio) etylamino) etyl)- 1, 2- benzendioldihydroklorid d) 4- ( 2- ( 3-( 2- ( 2- phenylethylamino) propylthio) ethylamino) ethyl)- 1, 2- benzenediol dihydrochloride

Produktet fra trinn c) (3,5 g - 0,0074 mol) ble suspendert i tørr diklormetan (200 ml) og blandingen avkjølt til -70°. Bortribromid (4,0 ml, 0,042 ml) The product from step c) (3.5 g - 0.0074 mol) was suspended in dry dichloromethane (200 ml) and the mixture cooled to -70°. Boron tribromide (4.0 mL, 0.042 mL)

ble tilsatt og blandingen omrørt i 5 timer under nitrogen under oppvarming til romtemperatur. was added and the mixture stirred for 5 hours under nitrogen while warming to room temperature.

Metanol ble tilsatt og blandingen omrørt i 18 timer. Oppløsningsmidlene ble inndampet og resten omkrystallisert to ganger fra etanol for oppnåelse av dihydrobromide av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (3,2 g, 81%); smp. 157-9°. Methanol was added and the mixture stirred for 18 hours. The solvents were evaporated and the residue recrystallized twice from ethanol to afford the dihydrobromide of the title compound as a white solid (3.2 g, 81%); m.p. 157-9°.

Eksempel 2; Example 2;

4-( 2-( 2-( 3-( 2- fenyletylamino) etylthio) propylamino) etyl)~ 1, 2- benzendiol 4-( 2-( 2-( 3-( 2- phenylethylamino) ethylthio) propylamino) ethyl)~ 1, 2- benzenediol

a) N- ( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl)- 3-( 2- okso- 2-( 2- fenyletylamino) etyl) tio) propanamid a) N-( 2-( 3, 4- dimethoxyphenyl) ethyl)- 3-( 2- oxo- 2-( 2- phenylethylamino) ethyl) thio) propanamide

Forbindelsen i undertittelen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 1 (b), smp. 153-5°. The compound in the subtitle was prepared by the method in example 1 (b), m.p. 153-5°.

b) N- ( 2- ( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl)- 3-( 2-( 2- fenyl etylamino) etyl) thio) propanamiddihydroklorid b) N-( 2-( 3, 4- dimethoxyphenyl) ethyl)- 3-( 2-( 2- phenyl ethylamino) ethyl) thio) propanamide dihydrochloride

Forbindelsen i undertittelen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 1 (c), smp. 242-5°. The compound in the subtitle was prepared by the method in example 1 (c), m.p. 242-5°.

c) 4-( 2-( 3-( 2-( 2- fenyletylamino) etylthio) propylamino) etyl- 1, 2- benzendiol dihydrobromid c) 4-( 2-( 3-( 2-( 2- phenylethylamino) ethylthio) propylamino) ethyl- 1, 2- benzenediol dihydrobromide

Tittelforbindelsen ble fremstilt som et dihydrobromid, ved fremgangsmåten i eksempel 1 (d), smp. 156-9°. The title compound was prepared as a dihydrobromide, by the method of Example 1 (d), m.p. 156-9°.

Eksempel 3: 4- ( 2- ( 2- ( 3- ( 2- fenyletylamino) propoksy) etylamino) etyl)- 1, 2- benzendiol Example 3: 4- ( 2- ( 2- ( 3- ( 2- phenylethylamino) propoxy) ethylamino) ethyl)- 1, 2- benzenediol

a) 3-( 2- OXO- 2-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etylamino) etoksy)-N- ( 2- fenyletyl) propanamid a) 3-( 2- OXO- 2-( 2-( 3, 4- dimethoxyphenyl) ethylamino) ethoxy)-N-( 2- phenylethyl) propanamide

Forbindelsen i undertittelen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 1 (b), smp. 108-10°. The compound in the subtitle was prepared by the method in example 1 (b), m.p. 108-10°.

b) 3-( 2-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etylamino) etoksy)- N-( 2- fenyletyl) propanamindihydroklorid b) 3-( 2-( 2-( 3, 4- dimethoxyphenyl) ethylamino) ethoxy)- N-( 2- phenylethyl) propanamine dihydrochloride

Forbindelsen i undertittelen ble fremstilt ved The compound in the subtitle was produced by

fremgangsmåten i eksempel 1 (c), smp. 207-10°. the procedure in example 1 (c), m.p. 207-10°.

c) 4-( 2-( 2-( 3-( 2- fenyletylamino) propoksy) etylamino) etyl)- 1, 2- benzendiol c) 4-( 2-( 2-( 3-( 2- phenylethylamino) propoxy) ethylamino) ethyl)- 1, 2- benzenediol

Tittelforbindelsen ble fremstilt som dioksalat ved fremgangsmåten i eksempel 1 (d), smp. 149-51°. The title compound was prepared as dioxalate by the method in example 1 (d), m.p. 149-51°.

Eksempel 4; Example 4;

4-( 2-( 3-( 2-( 2- fenyletylamino) etoksy) propylamino) etyl)-1/ 2- benzendiol a) 3-( 2- QXO- 2-( 2- fenyletylamino) etoksy)- N-( 2-( 3, 4-dimetoksyfenyl) etyl) propanamid-smp. 107-110°. b) N-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl)- 3-( 2-( 2- fenyl etylamino) etyl) propanamin dihydroklorid 4-( 2-( 3-( 2-( 2- phenylethylamino) ethoxy) propylamino) ethyl)-1/ 2- benzenediol a) 3-( 2- QXO- 2-( 2- phenylethylamino) ethoxy)- N-( 2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)propanamide m.p. 107-110°. b) N-( 2-( 3, 4- dimethoxyphenyl) ethyl)- 3-( 2-( 2- phenyl ethylamino) ethyl) propanamine dihydrochloride

Forbindelsen i undertittelen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 1 (c), smp. 194-7°. The compound in the subtitle was prepared by the method in example 1 (c), m.p. 194-7°.

c) 4- (2- (3- (2- ( 2- fenyletylamino) etoksy) propylamino) c) 4-(2-(3-(2-(2-phenylethylamino)ethoxy)propylamino)

etyl)- 1, 2- benzendiol ethyl)- 1, 2- benzenediol

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten The title compound was prepared by the procedure

i eksempel 1 (d), som et dihydrobromid, smp. in Example 1 (d), as a dihydrobromide, m.p.

Eksempel 5: 4-( 2-( 2-( 3-( 2- fenyletylamino) propansulfonyl)- etylamino) etyl)-1, 2- benzendiol Example 5: 4-( 2-( 2-( 3-( 2- phenylethylamino) propanesulfonyl)- ethylamino) ethyl)-1, 2- benzenediol

a) 3, 4- dimetoksy- N-( 2-( 3-( 2- fenyletylamino) propylsulfonyl) etyl)- benzenetanamin dihydroklorid a) 3, 4- dimethoxy- N-( 2-( 3-( 2- phenylethylamino) propylsulfonyl) ethyl)- benzenetanamine dihydrochloride

En oppløsning av trifluoreddiksyre anhydrid (2,0 ml, 2,97 g, 14,1 mol) i tørr diklormetan (20 ml) ble tilsatt dråpevis under omrøring til produktet fra eksempel 1 (c) (1,8 g, 3,8 mol), og trietylamin (1,6 ml, 11,5 mmol) i tørr diklormetan (100 ml). Blandingen blir omrørt i 3 timer, deretter vasket med fortynnet saltsyre, fortynnet natriumbikarbonat-oppløsning og vann og tørket (Na2S04). Denne opp-løsningen av bis-trifluoracetylderivatet ble avkjølt til 0° og behandlet under omrøring med m-klorperoksy-benzosyre (1,38 g, 8,0 mmol). Oppløsningen fikk oppvarmes til romtemperatur og omrørt i 1,5 timer, deretter vasket med 2% vekt/vol natriumbisulfittoppløsning og mettet natriumbikarbonatoppløsning, tørket og inndampet for oppnåelse av N,N'-bis trifluoracetyl - derivatet av produktet i undertittelen som et glassaktig halvfast stoff (2,3 g). Dette råmaterailet ble oppløst i metanol (30 ml) og kaliumkarbonat (1,04 g, 7,5 mmol), i vann ble tilsatt. Den mørke blandingen ble kokt under tilbakeløp i 2,5 timer, deretter ble massen av metanolen fjernet ved destillasjon under vakuum. Den vandige resten ble ekstrahert med etylacetat og ekstraktene ble tørket og inndampet til en olje som ble oppløst i etanol (20 ml) og behandlet med konsentrert saltsyre (1 ml). Det hvite bunnfallet ble oppsamlet og omkrystallisert fra etanol-vann, hvilket ga forbindelsen i undertittelen (1,31 g) som fargeløse krystaller, smp 246-8° (dekomp). A solution of trifluoroacetic anhydride (2.0 mL, 2.97 g, 14.1 mol) in dry dichloromethane (20 mL) was added dropwise with stirring to the product of Example 1(c) (1.8 g, 3.8 mol), and triethylamine (1.6 mL, 11.5 mmol) in dry dichloromethane (100 mL). The mixture is stirred for 3 hours, then washed with dilute hydrochloric acid, dilute sodium bicarbonate solution and water and dried (Na 2 SO 4 ). This solution of the bis-trifluoroacetyl derivative was cooled to 0° and treated with stirring with m-chloroperoxybenzoic acid (1.38 g, 8.0 mmol). The solution was allowed to warm to room temperature and stirred for 1.5 hours, then washed with 2% w/v sodium bisulfite solution and saturated sodium bicarbonate solution, dried and evaporated to obtain N,N'-bis trifluoroacetyl - the derivative of the subtitled product as a glassy semi-solid (2.3g). This crude material was dissolved in methanol (30 mL) and potassium carbonate (1.04 g, 7.5 mmol), in water was added. The dark mixture was refluxed for 2.5 hours, then the mass of methanol was removed by distillation under vacuum. The aqueous residue was extracted with ethyl acetate and the extracts were dried and evaporated to an oil which was dissolved in ethanol (20 mL) and treated with concentrated hydrochloric acid (1 mL). The white precipitate was collected and recrystallized from ethanol-water to give the sub-title compound (1.31 g) as colorless crystals, mp 246-8° (decomp).

b) 4- ( 2- ( 2- ( 3- ( 2- fenyletylamino j jiropansulfonyl) - etylamino) etyl)- 1, 2- benzendioldihydrobromid b) 4- ( 2- ( 2- ( 3- ( 2- phenylethylamino jiropansulfonyl) - ethylamino) ethyl)- 1, 2- benzenediol dihydrobromide

Produktet fra trinn (a) ovenfor (1,5 g) i 48% vandig hydrobromsyre (15 ml) inneholdende vandig hypo-fosforsyre (5 dråper) ble oppvarmet ved tilbakeløp under nitrogen i 4 timer. Oppløsningen ble avkjølt og krystaller som utskilte seg ble filtrert og vasket med kald etanol og eter for oppnåelse av de hydrobromide som tittelforbindelsen (1,2 g) smp. 190-191° (fra 2-propanol-metanol). The product from step (a) above (1.5 g) in 48% aqueous hydrobromic acid (15 mL) containing aqueous hypophosphoric acid (5 drops) was heated at reflux under nitrogen for 4 hours. The solution was cooled and crystals which separated were filtered and washed with cold ethanol and ether to give the hydrobromides as the title compound (1.2 g) m.p. 190-191° (from 2-propanol-methanol).

E ksempel 6: Example 6:

Følgende forbindelse ble fremstilt ved metoder analoge med de som er beskrevet i eksempel 5: 4 ( 2- ( 3- ( 2-( 2- fenyletylamino) etansulfonyl) etylamino) etyl)-1, 2- benzendioldihydrobromid, smp. 191,5-193,5°. The following compound was prepared by methods analogous to those described in Example 5: 4 (2-(3-(2-(2-phenylethylamino)ethanesulfonyl)ethylamino)ethyl)-1,2-benzenediol dihydrobromide, m.p. 191.5-193.5°.

Eksempel 7: 4-( 2-( 6-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etylamino) propylamino) etyl)-- 1, 2- benzendiol a) N( 2-( 3, 4- bis( fenylmetoksy) fenyletyl)- N'- 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl) heksan- 1, 6- diamid Til en oppløsning av 6-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)etylamino -6-oxoheksansyre (3,93 g, 0,0127 mol) i tørr diklormetan (100 ml) ble det tilsatt trietylamin (3,22 g, Example 7: 4-( 2-( 6-( 2-( 3, 4- dimethoxyphenyl) ethylamino) propylamino) ethyl)-- 1, 2- benzenediol a) N( 2-( 3, 4- bis( phenylmethoxy) phenylethyl )- N'- 2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)hexane-1,6-diamide To a solution of 6-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino-6-oxohexanoic acid (3.93 g, 0.0127 mol) in dry dichloromethane (100 ml) was added triethylamine (3.22 g,

4,4 ml, 0,032 mol) og etylklorformiat (1,38 g, 1,21 ml, 0,0127 mol) under omrøring og avkjøling. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og 1-(3,4-bis (fenylmetoksy)fenyl)etylamin hydroklorid (4,71 g- 4.4 mL, 0.032 mol) and ethyl chloroformate (1.38 g, 1.21 mL, 0.0127 mol) with stirring and cooling. The solution was stirred at room temperature for 1 hour and 1-(3,4-bis(phenylmethoxy)phenyl)ethylamine hydrochloride (4.71 g-

0,0127 mol) ble tilsatt og oppløsningen omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandihgen ble 0.0127 mol) was added and the solution stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was

vasket med 2N saltsyre (3 x 100 ml), 5% vekt/vol natriumhydroksyd oppløsning (2 x 100 ml) og vann (2 x 100 ml), tørket (Na2S04) og inndampet. washed with 2N hydrochloric acid (3 x 100 ml), 5% w/v sodium hydroxide solution (2 x 100 ml) and water (2 x 100 ml), dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated.

Resten ble omkrystallisert fra 2-propanol for oppnåelse av et hvitt faststoff (6,23 g, 77%), smp. 151-2°. The residue was recrystallized from 2-propanol to give a white solid (6.23 g, 77%), m.p. 151-2°.

b) N- ( 2- ( 3, 4- bis ( fenylmetoksy) fenyletyl- N1- 2-_(-3->^: dimetylfenyl) etyl) heksan- 1, 6- diamin dihydroklorid b) N- ( 2- ( 3, 4- bis ( phenylmethoxy) phenylethyl- N1- 2-_(-3->^: dimethylphenyl) ethyl) hexane- 1, 6- diamine dihydrochloride

Produktet fra trinn (a) (5,5 g, 0,0086 mol) ble oppløst i diklormetan (100 ml) og til denne oppløsningen ble det tilsatt en oppløsning av litium aluminium hydrid (34 ml 1M oppløsning, 0,034 mol) og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 18 timer. 10% vekt/vol natriumhydroksydoppløsning ble tilsatt forsiktig, det organiske laget separert og det vandige laget ekstrahert ved diklormetan (2 x 20 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann, tørket (Na2S04) og inndampet i varm metanol mettet med hydrogenkloridgass og deretter ble oppløsningsmidlet inndampet. Resten ble omkrystallisert fra metanol for oppnåelse av et hvitt fast stoff (2,51 g, The product from step (a) (5.5 g, 0.0086 mol) was dissolved in dichloromethane (100 mL) and to this solution was added a solution of lithium aluminum hydride (34 mL 1M solution, 0.034 mol) and the mixture was heated to reflux for 18 hours. 10% w/v sodium hydroxide solution was added carefully, the organic layer separated and the aqueous layer extracted with dichloromethane (2 x 20 mL). The combined organic extracts were washed with water, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated in hot methanol saturated with hydrogen chloride gas and then the solvent was evaporated. The residue was recrystallized from methanol to give a white solid (2.51 g,

42%), smp. 238-40°. 42%), m.p. 238-40°.

c) 4-( 2-( 6-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etylamino) héksylamino) etyl)- 1, 2- benzendiol dihydroklorid c) 4-( 2-( 6-( 2-( 3, 4- dimethoxyphenyl) ethylamino) hexylamino) ethyl)- 1, 2- benzenediol dihydrochloride

Produktet fra trinn (b) (2,41 g, 0,0036 mol) ble oppløst i metanol (200 ml) og hydrogenert ved romtemperatur og -trykk i nærvær av 10% palladium på karbon (0,4 g). Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, filtratet inndampet og resten triturert med varm 2-propanol for å igangsette krystallisasjon. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten omkrystallisert fra etanol for å oppnåelse av dihydrokloridet av tittelforbindelsen som hvitt fast stoff (1,30 g, 73%), smp. 188-91°. The product from step (b) (2.41 g, 0.0036 mol) was dissolved in methanol (200 mL) and hydrogenated at room temperature and pressure in the presence of 10% palladium on carbon (0.4 g). The catalyst was removed by filtration, the filtrate evaporated and the residue triturated with hot 2-propanol to initiate crystallization. The solvent was removed in vacuo and the residue recrystallized from ethanol to afford the dihydrochloride of the title compound as a white solid (1.30 g, 73%), m.p. 188-91°.

Eksempel 8: 4-( 2-( 6-( 2-( 2- thienyl) etylamino) heksylamino) etyl)- 1, 2 Example 8: 4-( 2-( 6-( 2-( 2- thienyl) ethylamino) hexylamino) ethyl)- 1, 2

- benzendiol - benzenediol

a) N-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl)- N'-( 2-( 2- trienyl) etyl heksan- 1, 6- diamid a) N-( 2-( 3, 4- dimethoxyphenyl) ethyl)- N'-( 2-( 2- trienyl) ethyl hexane- 1, 6- diamide

Dette ble fremstilt fra 6-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl amino-6-oxoheksansyre og 2-thiofenetanamin ved fremgangsmåten i eksempel 7 (a) ovenfor. This was prepared from 6-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl amino-6-oxohexanoic acid and 2-thiophenethanamine by the method in example 7 (a) above.

b) N-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl)- N'-( 2-( 2- tienyl) etyl)-heksan- 1, 6- diamin b) N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-(2-(2-thienyl)ethyl)-hexane-1,6-diamine

Bortrifluorideterat • (8,5 g) i tørr tetrahydrofuran Boron trifluoride etherate • (8.5 g) in dry tetrahydrofuran

(50 ml) ble tilsatt dråpevis under omrøring til produktet fra trinn (a) (4,3 g) og natriumborhydrid (1,75 g) i tørr tetrahydrofuran (200 ml). Den resulterende suspensjon ble oppvarmet ved tilbakeløp i 8 timer under nitrogen. Metanol ble deretter tilsatt forsiktig og oppløsningen inndampet til tørrhet. Resten ble oppvarmet ved tilbakeløp i 30 minutter i metanol (100 ml) mettet med hydrogenkloridgass. Oppløsningen ble avkjølt for ved filtrering å gi de hydrokloride av forbindelsen i undertittelen (2,2 g), smp. 269,5-271,5° (fra metanol). (50 mL) was added dropwise with stirring to the product from step (a) (4.3 g) and sodium borohydride (1.75 g) in dry tetrahydrofuran (200 mL). The resulting suspension was heated at reflux for 8 hours under nitrogen. Methanol was then carefully added and the solution evaporated to dryness. The residue was heated at reflux for 30 minutes in methanol (100 mL) saturated with hydrogen chloride gas. The solution was cooled to give by filtration the hydrochloride of the sub-title compound (2.2 g), m.p. 269.5-271.5° (from methanol).

c) 4-( 2-( 6-( 2-( 2- thienyl) etylamino) heksylamino) etyl)-- 1, 2- benzendiol c) 4-( 2-( 6-( 2-( 2- thienyl) ethylamino) hexylamino) ethyl)-- 1, 2- benzenediol

Produktet i trinn (b) (2,2 g) i tørr trietylamin The product of step (b) (2.2 g) in dry triethylamine

(1,06 g) i tørr diklormetan (100 ml) ble avkjølt til -70° og bortribromid (4,76 g) ble tilsatt under nitrogen. Den resulterende suspensjonen ble omrørt ved -7 0° i 1 time og fikk deretter oppvarmes ved omgivelsestemperaturen natten over. Overskudds-metanol ble forsiktig tilsatt, oppløsningen ble bragt til tørrhet og resten krystallisert ved triturering med tørr etanol og tørr eter. Det resulterende ut-flytende faste stoffet ble oppløst i vann og nøytra-lisert med mettet vandiq natriumbikarbonatoppløsning. Den utfelte, luftfølsomme basen ble filtrert, vasket med vann, etanol og eter og ble deretter oppløst i kokende metanol (50 ml) og behandlet med en oppløsning av oxalsyre (1 g) i metanol (10 ml). Krystallene som utskilte seg ved avkjøling (0,5 g) ble filtrert og vasket grundig med varm metanol og dette ga tittelforbindelsen som et dioxalatsalt inneholdende 1,5 mol krystallvann, smp. 213-5°. (1.06 g) in dry dichloromethane (100 mL) was cooled to -70° and boron tribromide (4.76 g) was added under nitrogen. The resulting suspension was stirred at -70° for 1 hour and then allowed to warm at ambient temperature overnight. Excess methanol was carefully added, the solution was brought to dryness and the residue crystallized by trituration with dry ethanol and dry ether. The resulting eluting solid was dissolved in water and neutralized with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The precipitated air-sensitive base was filtered, washed with water, ethanol and ether and then dissolved in boiling methanol (50 ml) and treated with a solution of oxalic acid (1 g) in methanol (10 ml). The crystals which separated on cooling (0.5 g) were filtered and washed thoroughly with hot methanol to give the title compound as a dioxalate salt containing 1.5 moles of water of crystal, m.p. 213-5°.

Eksempel 9: 4-( 2-( b-( 2-(( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl) etylamino) hek sylamino) etyl)-1, 2- benzendiol Example 9: 4-(2-(b-(2-((1,1'-biphenyl)-4-yl)ethylamino)hexylamino)ethyl)-1,2-benzenediol

a) N'-( 2-(( 1, 1'- bifenyl- 4- yl) etyl- N'-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl) heksan- 1, 6- diamid a) N'-( 2-(( 1, 1'- biphenyl-4- yl) ethyl- N'-( 2-( 3, 4- dimethoxyphenyl) ethyl) hexane- 1, 6- diamide

Trietylamin (5,6 ml, 0,04 mol) ble tilsatt til en oppløsning av 6-cxo-6-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl aminoheksansyre (5,56 g, 0,018 mol) i tørr diklormetan (200 ml). Denne oppløsningen ble avkjølt til 0° og etylklorformiat (1,8 ml, 0,019 mol) tilsatt og oppløsningen omrørt i 2 timer ved romtemperatur. 2-( (1,1'-bifenyl)-4-yl)etylaminhydroklorid (4,4 g, 0,019 mol) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur natten over. Et fast stoff ble isolert ved filtrering, vasket godt med diklormetan, 2M vandig saltsyre og vann og tørket i vakuum. Diklormetanlaget fra filtratet ble separert, vasket med 2M vandig saltsyre og vann, tørket (Na2S04) og inndampet for oppnåelse av et totalt utbytte på 8,8 g. Dette faste stoffet ble omkrystallisert to ganger fra etanol for oppnåelse av forbindelsen i undertittelen som et hvitt fast stoff (7,3 g, 83%) smp. 177-9°. Triethylamine (5.6 mL, 0.04 mol) was added to a solution of 6-cxo-6-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl aminohexanoic acid (5.56 g, 0.018 mol) in dry dichloromethane (200 This solution was cooled to 0° and ethyl chloroformate (1.8 mL, 0.019 mol) was added and the solution stirred for 2 hours at room temperature. 2-((1,1'-biphenyl)-4-yl)ethylamine hydrochloride (4 .4 g, 0.019 mol) was added and the mixture stirred at room temperature overnight. A solid was isolated by filtration, washed well with dichloromethane, 2M aqueous hydrochloric acid and water and dried in vacuo. The dichloromethane layer from the filtrate was separated, washed with 2M aq. hydrochloric acid and water, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated to give a total yield of 8.8 g. This solid was recrystallized twice from ethanol to give the subtitle compound as a white solid (7.3 g, 83% ) mp 177-9°.

b) N-( 2-(( 1 , 1'- bifenyl)- 4- yl) etyl)- N'-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl) heksan- 1, 6- diamin b) N-(2-((1,1'-biphenyl)-4-yl)ethyl)-N'-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)hexane-1,6-diamine

Produktet fra trinn (a) (6,5 g, 0,013 mol) ble suspendert i tørr tetrahydrofuran (200 ml), en oppløsning av diboran i tetrahydrofuran (0,065 mol, 65 ml i 1 molar-oppløsning) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til tilbakeløp under omrøring under nitrogen i 5 timer hvor-etter det suspenderte faste stoffet var oppløst. Metanol ble tilsatt forsiktig til den avkjølte reaksjonsblandingen og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Oppløsningsmidlene ble fjernet i vakuum og resten oppløst i metanol, behandlet med en oppløsning av hydrogen klorid gass i metanol og blandingen oppvarmes til tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling ble bunnfallet isolert ved filtrering og omkrystallisert 2 ganger fra metanol,og dette ga dihydrokloridet av forbindelsen The product from step (a) (6.5 g, 0.013 mol) was suspended in dry tetrahydrofuran (200 mL), a solution of diborane in tetrahydrofuran (0.065 mol, 65 mL in 1 molar solution) was added and the mixture heated to reflux with stirring under nitrogen for 5 hours after which the suspended solid had dissolved. Methanol was added carefully to the cooled reaction mixture and the solution was stirred at room temperature for 16 hours. The solvents were removed in vacuo and the residue dissolved in methanol, treated with a solution of hydrogen chloride gas in methanol and the mixture heated to reflux for 2 hours. After cooling, the precipitate was isolated by filtration and recrystallized twice from methanol, and this gave the dihydrochloride of the compound

i undertittelen som et hvitt fast stoff (5,6 g, 79%), smp. 231-4°. in the subtitle as a white solid (5.6 g, 79%), m.p. 231-4°.

c) 4-( 2-( 6-( 2-(( l, l'- bifenyl)- 4- yl) etyl) amino) heksylamino)-etyl- 1, 2- benzendioldihydrobromid c) 4-( 2-( 6-( 2-(( 1, 1'- biphenyl)- 4- yl) ethyl) amino) hexylamino)-ethyl- 1, 2- benzenediol dihydrobromide

Produktet fra trinn (b) (5,0 g, 0,0094 mol) ble oppvarmet til tilbakeløp under omrøring under nitrogen med 48% vandig hydrobromsyre (100 ml) og hypofosfor-syre (0,1 ml) i 4 timer. Det faste stoffet som ble utfelt ved avkjøling ble isolert, vasket med vann, tørket i vakuum ved 80° og omkrystallisert to ganger fra metanol og dette ga dihydrobromidet av tittelproduktet som et hvitt fast stoff (2,6 g, 47%) smp. 248-51°. The product from step (b) (5.0 g, 0.0094 mol) was heated to reflux with stirring under nitrogen with 48% aqueous hydrobromic acid (100 mL) and hypophosphoric acid (0.1 mL) for 4 h. The solid which precipitated on cooling was isolated, washed with water, dried in vacuo at 80° and recrystallized twice from methanol to give the dihydrobromide of the title product as a white solid (2.6 g, 47%) m.p. 248-51°.

Eksempel 10: 4- ( 2- ( 6- ( 2-( 3, 4- diklorfenyl) etylamino) heksylamino) etyl)- 1, 2- benzendiol Example 10: 4-(2-(6-(2-(3,4-dichlorophenyl)ethylamino)hexylamino)ethyl)-1,2-benzenediol

a) N-( 2-( 3, 4- diklorfenyl) etyl)- N'-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl) heksan- 1, 6- diamid a) N-( 2-( 3, 4- dichlorophenyl) ethyl)- N'-( 2-( 3, 4- dimethoxyphenyl) ethyl) hexane- 1, 6- diamide

Dette ble fremstilt ved metoden i eksempel 7 (a), This was produced by the method in example 7 (a),

smp. m.p.

b) N-( 2-( 3, 4- diklorfenyl) etyl)- N'-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl) heksan- 1, 6- diamindihydroklorid b) N-( 2-( 3, 4- dichlorophenyl) ethyl)- N'-( 2-( 3, 4- dimethoxyphenyl) ethyl) hexane- 1, 6- diamine dihydrochloride

Produktet i trinn (a) ble behandlet ved metoden The product in step (a) was treated by the method

i eksempel 8 (b) for oppnåelse av forbindelsen i undertittelen, smp. 275-277°. in Example 8 (b) to obtain the compound in the subtitle, m.p. 275-277°.

c) 4- ( 2- ( 6- ( 2- ( 3, 4- diklorfenyl) etylamino)heksy lamino)-etyl)- 1, 2- benzendioldihydrobromid c) 4- ( 2- ( 6- ( 2- ( 3, 4- dichlorophenyl) ethylamino) hexylamino)-ethyl)- 1, 2- benzenediol dihydrobromide

Produktet av trinn (b) ble behandlet ved metoden The product of step (b) was treated by the method

i eksempel 9 (c) for oppnåelse av dihydrobromidsaltet in Example 9 (c) to obtain the dihydrobromide salt

av tittelforbindelsen, smp. 169,5-171°. of the title compound, m.p. 169.5-171°.

Eksempel 11: 4- ( 2- ( 6-( 2- ( 3- ( trifluormetyl) fenyl) etylamino) heksylamino) etyl Example 11: 4-(2-(6-(2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)ethylamino)hexylamino)ethyl

- 1, 2- benzendiol - 1, 2- benzenediol

a) N-( 2-( 3 , 4- dimetoksyfenyl) etyl)- N-( 2-( 3-( trifluormetyl) fenyl) etyl) heksan- 1, 6- diamid a) N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)-N-(2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)ethyl)hexane-1,6-diamide

smp. 125-6,5°. m.p. 125-6.5°.

b) N-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl)- N-( 2- 3-( trifluormetyl) fenyl) etyl) heksan- 1, 6- diamindihydroklorid b) N-( 2-( 3, 4- dimethoxyphenyl) ethyl)- N-( 2- 3-( trifluoromethyl) phenyl) ethyl) hexane- 1, 6- diamine dihydrochloride

Dette ble fremstilt ved metoden i eksempel 8 (b), This was produced by the method in example 8 (b),

smp. 239-241°. m.p. 239-241°.

c) 4- ( 2-( 6- ( 2- ( 3- ( trifluormetyl) fenyl) etylamino) heksylamino) etyl- 1, 2- benzendidl c) 4- ( 2-( 6- ( 2- ( 3- ( trifluoromethyl) phenyl) ethylamino) hexylamino) ethyl- 1, 2- benzenedidl

Dette ble fremstilt ved metoden i eksempel 9 (c), for oppnåelse av dihydrobromid av tittelforbindelsen, This was prepared by the method in example 9 (c), to obtain the dihydrobromide of the title compound,

smp. 235-237°. m.p. 235-237°.

Eksempel 12: 4-( 2-( 6-( 2-( 1- naphthalenyl) etylamino) heksylamino) etyl)-1, 2- benzendiol Example 12: 4-( 2-( 6-( 2-( 1- naphthalenyl) ethylamino) hexylamino) ethyl)-1, 2- benzenediol

a) N-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl)- N'-( 2-( 1- naphthalenyl) etyl)- heksan- 1, 6- diamid a) N-( 2-( 3, 4- dimethoxyphenyl) ethyl)- N'-( 2-( 1- naphthalenyl) ethyl)- hexane- 1, 6- diamide

Denne undertittel-forbindelsen, smp. 155,5-156,7° ble fremstilt fra 6-(2-(3,4-dimetoK.syfenyl)etylamino-6-oxo-heksansyre og 2-(1-naphthyl)etylamin hydroklorid ved fremgangsmåten i eksempel 7 (a). This subtitle compound, m.p. 155.5-156.7° was prepared from 6-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino-6-oxo-hexanoic acid and 2-(1-naphthyl)ethylamine hydrochloride by the method in example 7 (a) .

b) N-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl)- N'-( 2-( 1- naphthalenyl) etyl) heksan- 1, 6- diamindihydroklorid b) N-( 2-( 3, 4- dimethoxyphenyl) ethyl)- N'-( 2-( 1- naphthalenyl) ethyl) hexane- 1, 6- diamine dihydrochloride

Produktet i trinn (a) ble behandlet ved metoden i eksempel 8 (b) for oppnåelse av forbindelsen i undertittelen, The product of step (a) was treated by the method of Example 8 (b) to obtain the subtitle compound,

smp. 224,8-226,6°. m.p. 224.8-226.6°.

c) 4-( 2-( 6-( 2-( 1- naphthalenyl) etylamino) heksylamino) etyl)- 1, 2- benzendioldihydrobromid c) 4-( 2-( 6-( 2-( 1- naphthalenyl) ethylamino) hexylamino) ethyl)- 1, 2- benzenediol dihydrobromide

Produktet i trinn (b) ble behandlet ved metoden i eksempel 9 (c) for oppnåelse av dihydrobromidet av tittelforbindelsen, smp. 183,5-185,5°. The product in step (b) was treated by the method of Example 9 (c) to obtain the dihydrobromide of the title compound, m.p. 183.5-185.5°.

Eksempel 13; Example 13;

4- ( 2- ( 6-( 2- cykloheksyletylamino) heksylamino) etyl)-benzen- 1, 2- diol 4-( 2-( 6-( 2- cyclohexylethylamino) hexylamino) ethyl)-benzene- 1, 2- diol

Tittelforbindelsen og de følgende mellomprodukter ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 8. The title compound and the following intermediates were prepared by the method of Example 8.

a) N-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl)- N1-( 2- cykloheksyl etyl) heksan- 1, 6- diamid a) N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)-N1-(2-cyclohexyl ethyl)hexane-1,6-diamide

Fargeløse nåler fra vandig etanol, smp. 158-160°. Colorless needles from aqueous ethanol, m.p. 158-160°.

b) N-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl)- N1-( 2- cykloheksyl etyl) heksan- 1, 6- diamindihydrobromid, smp. 255-7°, b) N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)-N1-(2-cyclohexyl ethyl)hexane-1,6-diamine dihydrobromide, m.p. 255-7°,

(dekomp.). (decomp.).

c) 4- ( 2- 6-( 2- cykloheksyletylamin) heksylamino) etyl)-benzen- 1, 2- dioldihydrobromid, smp. 182,5-183,5°. c) 4-(2-6-(2-cyclohexylethylamine)hexylamino)ethyl)-benzene-1,2-diol dihydrobromide, m.p. 182.5-183.5°.

Claims

1. Analogous method for the preparation of therapeutically active amine compounds with the general formula: where Z is O, S, SO 2 , or a single bond, G is phenyl optionally substituted with phenyl, trihalomethyl or at least two groups selected from C]__g alkoxy or halogen, or cyclohexyl, thienyl or naphthyl, provided that when Z is a single bond, then G is not phenyl; m and n are each 2, 3 or 4, and q is an integer from 1 to 3, inclusive; and pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized in that one (a) selectively reduces a compound of the formula: wherein R 1 and R 2 , which may be the same or different, are each hydrogen or a protecting group; one of the pairs X, and X^, X2 and X^, X^ and X^, and X2 and X^, each represents CO, and the remainder of X-^, X2, X^, and X^ each represents CH2; and m, n, q, G and Z have the above meanings and then, if necessary or desired, remove any protecting groups to obtain the corresponding compound of formula (I), (b) prepare a compound of formula (I ) where Z is SO 2 , by selective oxidation of a compound of formula (I) or a protected derivative thereof, where Z is S, and then, if necessary or desired, removing any protecting groups to obtain the corresponding compound of formula (I ), and, if desired or necessary, converting the resulting compound of formula (I) into a pharmaceutically acceptable salt thereof, or vice versa.

2. Analogous method according to claim 1 for the production of 4-(2-(2-(3-(2-phenylethylamino)propylthio)ethylamino)ethyl)-1,2-benzenediol, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, characterized in that one uses correspondingly substituted starting materials.

3. Analogous method according to claim 1, for the production of 4-(2-(3-(2-(2-phenylethylamino)ethylthio)propylamino)-ethyl)-1,2-benzenediol, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, characterized in that correspondingly substituted starting materials are used.

4. Analogous method according to claim 1, for the production of 4-(2-(2-(3-(2-phenylethylamino)propanesulfonyl)ethylamino)ethyl)-1,2-benzenediol, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, characterized in that uses correspondingly substituted starting materials.

5. Analogous method according to claim 1, for the production of 4-(2-(6-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino)hexylamino)-ethyl)-1,2-benzenediol, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, characterized by the use of correspondingly substituted starting materials.

6. Analogous method according to claim 1, for the production of 4-(2-(6-(2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)ethylamino)hexylamino)-1,2-benzenediol, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, characterized in that correspondingly substituted starting materials are used.

7. Analogous method according to claim 1, for the production of 4-(2-(6-(2-cyclohexylethylamino)hexylamino)ethyl)-1,2-benzenediol, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, characterized in that one uses corresponding substituted starting materials.