NO158505B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt 7beta-substituert malonamido-1-oksadetia 7alfa-metoksy-3-(1-metyltetrazol-5-yl)-tiometyl cefalosporin. - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepin-derivater.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepinderivater med den alminnelige formel I hvori R1 betyr hydrogen, halogen, særlig klor, trifluormetyl, lavere alkyl, lavere alkoksy, nitro eller amino, R 2 betyr furyl, thienyl, lavere alkyl, lavere cykloalkyl eller en eventuelt med halogen, trifluormetyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy substituert arylrest, særlig fenyl, R^ betyr hydrogen eller lavere alkyl og R^ betyr hydrogen, lavere karbalkoksy, alkyl eller en karbamoylrest som eventuelt fremviser en eller to lavere alkylrester eller en lavere dialkylaminoalkylrest, eller resten betyr COOKat, idet Kat representerer et alkali- eller jordalkali- kation.

Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at

et imin med den alminnelige formel II

hvori R1 , R2, R^ og R^ har den ovennevnte betydning og R^ betyr lavere alkyl eller, hvis R^ står for COOKat, betyr Kat, idet Kat representerer et alkali- eller jordalkali- kation, underkastes en ringslutning ved syrebehandling.

Alkylrestene, også de i alkoksygrupper og aralkylgrupper, fremviser 1-7 karbonatomer i rett eller forgrenet kjede. Det dreier seg f.eks. om metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, tertiærbutyl-, amyl- og heksyl- rester.

Utgangsmaterialene for den foreliggende fremgangsmåte kan fremstilles ved å gå ut fra o-åminoarylketiminer med den alminnelige formel III

hvori R.j , R2 og R^ har den ovenfor angitte betydning, hvilken forbindelse på sin side kan fremstilles ved omsetning av et egnet o-aminobenzonitril (alt etter betydningen av R^ og R^) med et alkylmagnesiumhalogenid eller et arylmagnesiumhalogenid med den alminnelige formel R2MgX, hvori R2 har den ovennevnte .betydning og X er et halogen, særlig brom. Grignard-reagensen R^MgX anvendes i rikelig overskudd, fortrinnsvis omtrent 3_L|" m°l pr. mol anvendt o-aminobenzonitril. • Det kan arbeides i vannfri eter. Reaksjonskomponentene kan bringes til omsetning i det kokende løsningsmiddel i opptil 15 timer. Etter avkjoling spaltes magnesiumkomplekset med en vandig ldsning av ammoniumklorid og losningsmidlet avdampes. o-aminoarylketiminet utkrystalliserer i de fleste tilfeller spontant, og kan renses ved omkrystallisering i et egnet løsningsmiddel, f.eks. i et hydrokarbon som heksan'eller cykloheksan.

o-aminoarylketiminene foreligger i form av godt krystalliserte lysegule stoffer. Utbyttet av omsetningen er vanlig meget hoyt og ofte av størrelsesorden på'80-90#. Infrarodtspektrene for visse forbindelser stemmer overens med den angitte struktur, som Jbrovrig bekreftes ved elementæranalyse. De fremviser blant annet to karakteristiske svingningsbånd for valensen N-H, nemlig et skarpt bånd ved 31+80 cm _ -1 (som mangler når det aromatiske amin er sekundært) og et bredt bånd ved 3270-3300 cm på grunn av N-H i iminet og■cherlat-NH i NH0 (eller NH-R) resten. Forovrig viser infrarodtspektrene to svingningsbånd ved 1600 cm<-1 >(1610-1580 cm" ) som folge av den aromatiske ^>C = N konjugerte ^> C = C<^ konfigurasjon.

Den folgende tabell I viser som eksempler et antall av iminer med formel III, som samtlige er nye og som kan fremstilles ved hjelp av den i den foregående beskrevne fremgangsmåte, idet det henvises til de senere folgende eksempler.

De substituerte iminer som tilsvarer formel II (med unntagelse av saltene av karboksylderivatene) kan fremstilles ved omsetning av o-aminoarylketiminer med formel III med en ester med den alminnelige formel

hvori R^ og R^ har den ovennevnte

betydning, men dog ikke betyr C00 Kat henholdsvis Kat. Denne ester kan i det enkleste tilfelle være en ester av glykol, kan imidlertid også være en ester av en annen naturlig optisk aktiv eller racematisk a-aminosyre, som f.eks. alanin eller leucin. Denne ester kan også skrive seg fra aminomalonsyre, særlig fra dimetyl- eller dietyl- aminomalonat.

Disse estere kan anvendes i form av baser eller fortrinnsvis i form av saltene som er lettere å håndtere enn basene, særlig i form av klorhydratet. Ved omsetningen frigis ammoniakk ved avspalting eller bindes som salt.

Omsetningen kan gjennomføres i et løsningsmiddel som ikke

reagerer med iminet med formel III, og spesielt under anvendelse av en lavere alifatisk alkohol eller hydrokarbon, som benzen eller toluen. Man kan arbeide ved en temperatur som ligger i området for romtemperaturen og tilbakelopstemperaturen for fortynning smidlet . Reaksjonstiden kan utgjore fra 1 til omtrent 12

timer og er desto kortere jo hojæe den temperatur er ved hvilken det arbeides. I bestemte tilfeller skiller det ved omsetningen dannede produkt seg spontant ut fra den alkoholiske losning ved romtemperatur. I alle fall er det fordelaktig etter avsluttet omsetning å avdampe losningsmidlet, ekstrahere produktet med et inert løsningsmiddel og fore isoleringen til ende ved krystalliser-

ing i et egnet løsningsmiddel.

De substituerte iminer med formel II (med esterfunksjon) fore-

ligger i form av lysegule substanser som i de fleste tilfeller er krystallisert, men mange ganger også i form av oljer. Deres struktur påvises ved elementæranalyse og fra deres infrarodt-

spektret og fra resultatet av deres sure hydrolyse.

Som det kunne ventes teoretisk kan disse substituerte iminer

eksistere i to sterjoisomere former, hvorav den ene, som vanlig oppnås i overveiende mengde, er karakterisert ved en intramolekylær hydrogenbinding N-H mellom hydrogenet i amingruppen og nitrogenet i imingruppen (dannende en chelatring). Disse to former kunne isoleres fra hverandre ved fraksjonert krystallisering i to eksempler (til sammenligning eksempel 1a' og 2a). I de andre tilfeller kunne vanlig et krystallisert produkt isoleres som tilsvarer chelatformen.

Infrarodtspektrene for chelatformene, bestemt i metylenklorid, fremviser et svingningsbånd for valensen N-H ved 31+o>0 cm~^

(en spiss som i tilfelle av et sekundært amin forsvinner ) og et bredt bånd ved 31^0-3300 cm<-1> som folge av N-H-chelatet i NH0

(eller NHR-)-resten. Videre et svingningsbånd ved 1730-17^0 cm

for ]>C = 0 i restesteren. Ved 1610 - 1620 cm _ -1 et bånd ■ tilsvarende den aromatiske ^> C = C <^ konfigurasjon ( og^ > C = N-). Ved 1200 -1180 cm"<1> et bånd for C-O-C (ester) som-for malonsyreesterne er forskjovet til 1220 cm 1. Ikke-chelatformene skiller seg fra de ovenfor beskrevne stoffer med tilstedeværelsen av en dublett, dannet av de to spisser, tilsvarende svingningen for valensen N-H i NH2 (en eneste spiss ved 3^00 cm ved sekundære aminer) og ved fravær av absorpsjon mellom 3150 og 3300 cm"<1>.

I tabell II er opptatt et antall av eksempelvise substituerte iminer som tilsvarer formel II, hvor R^ utgjor en alkylrest.

Disse iminer er samtlige nye.

Saltene i henhold til formel II kan erholdes ved forsåpning av iminene med dobbelt-esterfunksjon i henhold til formel II tilsvarende den folgende reaksjon:

Infrarodtspektrene for forbindelsene med formel IVa, bestemt

i kaliumbromid, stemmer Dverens med strukturen, spesielt som folge av manglen på båndene ^> C = 0 (amid, syre eller ester) mellom 1650 og 1750 cm . Utover dette fremviser de blant annet en meget bred og intens absorpsjon omtrent ved 3^00 cm<-1 >(svingninger for valensen N-H i NH5 i vesentlig chelatform) og

en bred og kompleks absorpsjon omtrent ved 1600-1550 cm ( >C = C <^ (aromatisk) > C = N-,>C = 0 (i karboksylationene).

Forbindelsene med formel IVa kan også erholdes ved forsåpning

av 3-alkoksykarbonylbenzodiazepiner meci formel I ved hjelp av alkalihydroksyd, fortrinnsvis kaliumhydroksyd, i alkoholisk miljo. Derved inntrer det såvel en forsåpning av den fri esterfunksjon som også en åpning av ringen i benzodiazepinet for laktamfunksjonen. Praktisk arbeider man med godt resultat -i 95$ etylalkohol. Temperaturen ligger mellom romtemperatur og kokepunktet. De reneste produkter erholdes ved arbeidet ved romtemperatur. Omsetningen begynner med en forbigående gulfarving. For hurtig avfarving er det fordelaktig å anvende minst tre ekvivalenter kalilut. Utbyttet av di-salt er nesten kvantitativt. Disse di-salter (IVa) hvorav et antall er oppfort lenger nede i tabell III, er farvelose pulver (med unntagelse av de nitrierte og aminerte derivater, som er gule), er lett loselig i vann med en

sterk alkalisk reaksjon. Infrarodtspektrene av de på denne måte fremstilte di-salter av kalium stemmer praktisk overens med spektrene for de tilsvarende salter, fremstilt ved forsåping av diesteren med formel II.

For formel IV A skal det bemerkes at de analytiske resultater, . som anfores i det folgende, lar seg lettere forstå når man for disse forbindelser istedet for strukturen IV A antar en cyklisk struktur IV"B eller IV C

Den analytiske undersøkelse ble gjennomfort spesielt med forbindelsen V306 CB (forbindelsen med formel IV med R1 = Cl, R2 = C6H5' R3 = H^'

Selv etter lang tbrring av denne substans ved 50°C under vidt-gående Vakuum innholder de erholdte produkter omtrent ^[ 0% av losningsmidlet (etylalkohol med 10$ vann) hvori fremstillingen foregikk:.

For bestemmelsen av etylalkohol loses substansen i vann og den erholdte losning destilleres. Destillatet oksyderes med et kromnitrogenreaksjonsmiddel og overskuddet av reaksjonsmidlet titreres ved hjelp av en ferrocyanldsning i nærvær av difenyl-benzidin.

For bestemmelsen av vann er metoden til Karl Fischer ikke brukbar som folge av den sterke basiske karakter av produktet, den utfores med en suspensjon i xylen og vannet fjernes azeotropt.

Bestemmelsen av etanol og vann, utfort som ovenfor angitt, viser at foruten de " 10% av tilbakeholdt løsningsmiddel kan produktet ved. azeotrop uttrekking frigi et molekyl vann, hvilket tyder på at det dreier seg om en struktur IV B eller IV C.

Elementæranalysen av det ved 50°C torrede produkt er under hensyntagen til den tilstedeværende mengde av krystallisasjons-losningsmidlet i overensstemmelse med de beregnede verdier for en av de tre i grunn identiske formler IV A, IV B, IV C.

Bestemmelsen av de basiske funksjoner i molekylet forer forovrig til interessante resultater, særlig når de potensiometriske diagrammer, erholdt for ^306 CB, sammenlignes for kaliumsaltet av (7-klor-5-fenyl-2-oksø-2,3-dihydro-1H-benzo/f/-1 ,^-diazepin)-3-karboksylsyre (V311 CB) og for 7-klor-5-fenyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo/f7-1,^-diazepin (ovenfor og i eksempel I betegnet som A).

I et vannfritt, av en blanding av kloroform (3 volumdeler) og eddiksyre (1 volumdel) dannet miljo gir titreringen med perklor-syre i eddiksyrelosning de i kurvebladet gjengitte verdier: for forbindelsen <>>+306 CB (fullt opptrukket kurve) et forste potensialsprang med ved ~370mV liggende ekvivalentpunkt og et annet potensialsprang med ved -600mV liggende ekvivalenspunkt. Totalvolumet av tilsatt titreringsmiddel for oppnåelse av dette annet ekvivalenspunkt utgjor 1,5 ganger det volum som var nddvendig for oppnåelse av det forste punkt\ - for forbindelsen *+311 CB (strekpunktert kurve) et forste potensialsprang ved et ekvivalenspunkt på -360mV og et annet potensialsprang med ekvivalenspunktet ved -590mV, idet volumet av det tilsatte titreringsmiddel for oppnåelse av det annet ekvivalenspunkt utgjorde det dobbelte av det volum som ble tilsatt for oppnåelse' av det forste punkt\

for forbindelsen (A) (punktert kurve) et potensialsprang med ekvivalenspunktet ved -580mV.

Utgående fra disse eksperimentelt fastslåtte kjensgjerninger og av de kjente formler for forbindelsen >+311 CB og forbindelsen (A) er det innlysende at det annet potensialsprang, erholdt ved titreringen av forbindelsen V306 CB, tilsvarer nøytraliseringen av iminfunksjonen, og at det forste sprang tilsvarer en nøytralisering av de to andre funksjoner, dvs.: når man antar de cykliske formler IV B eller IV C, nemlig alkoholat- eller enolatfunksjonen samt karboksylatfunksjonen,

når man antar formel IV A, en av karboksylatfunksjonene og

den aminerte gruppe. Den annen karboksylatfunksjon tilkommer

som folge av nærheten av den forste funksjon en pH-verdi som

er for liten til å kunne måles.

Protometri i vannfritt miljd viser seg altså ikke egnet for bestemmelse av de mulige strukturer. Tvert i mot tilsvarer resultatet i vandig miljo mer enn cyklisk struktur. I virkelig-heten er, når man arbeider på denne måte, måling under pH-verdien 7 ikke mulig, på grunn av at forbindelsen V311 CB og forbindelsen (A.) faller ut. Kun funksjonene med hoyere pH-verdi kan altså måles. Forbindelsen ^-306 CB, målt i vandig miljo med saltsyre, gir et ekvivalenspunkt ved pH-verdien 9?5? som man kunne tilordne alkoholat-eller enulat- funksjonen, dog vanskeligere enn av funksjonene for den isomere IV A.

Det er ikke utelukket at den som eksempel valgte forbindelse

^306 CB i henhold til fremgangsmåtebetingelsene kan anta en av de isomere former foretrukket i forhold til den andre. Spesielt synes den langvarige oppvarming ved 100°C av forbindelsen i fast tilstand, som vises av protometrien i alkalisk miljo, og begunstige dannelsen av den isomere IV A foruten en viss forandring av produktet.

Infrarodtspektrene av forbindelsen av type IV A, IV B eller IV C, spesielt av forbindelsene ^306 CB og <>>+335 CB, skal bringes til samsvar med de tre foreslåtte formler.

Tabell III viser enkelte eksempelvise kalium-di-salter, fremstilt etter de foranstående oppgaver.

Ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen bevirkes som sagt

en ringslutning av iminet med formel II ved hjelp av syrebehandling. En foretrukket utforelsesform består i innvirkning av en lavere vannfri alifatisk syre, spesielt iseddik, på den ene eller den annen av de to sterioisomereformer av de substituerte iminer med formel II eller på en blanding derav, idet det praiisk fullstendig erholdes tilsvarende benzodiazepiner med formel I.

En oppvarming i noen minutter til en time er fordelaktig. Etter fjernelse av reaksjonssyren i vakuum og fortynning ved hjelp av et egnet løsningsmiddel, spesielt etyleter eller isopropyleter, erholdes benzodiazepinderivatet direkte i krystallisert tilstand.

Således kan f.eks. 7-klor-5-fenyl-2,3-dihydro-1H-benzo-/f/l , k-diazepin (forbindelsen A) beskra/et av L.H. Sternbach og E. Reeder (Journal of Organic Chemistry 1961, 26, ^936) fremstilles i to trinn med et totalutbytte på & 0% ved å gå ut fra det ikke-substituerte imin <*>+356 CB, uten at det var nodvendig med skilling av de to sterioisomere former av det som mellomprodukt dannede substituerte imin ^292 CB. N-metyl-derivatet (B) av forbindelsen A,'som likeledes er kjent, dannes med et praktisk kvantitativt utbytte når det substituerte imin V36I CB underkastes innvirkning av eddiksyre i noen minutter.

På samme måte erholdes 3-karbon-derivatene av forbindelsen A.

Det er forst tilstrekkelig å omsette det fri imin V356 CB og klorhydratet av en oc-aminoeddiksyreester og uten å isolere det substituerte iminmellomprodukt og gjennomfore behandlingen med eddiksyre, som ovenfor nevnt. Som eksempel nevnes anvendelse

av klorhydratene av alanin og leucin som reaksjonskomponenter og fremstilling av 7-klor-3-metyl og 3-isobutyl-5-fenyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo-/f7-1,U-diazepin (forbindelsene C og D). Utbyttene varierer, men er i alle fall overlegne de utbytter

som angis i litteraturen for fremstilling av de samme forbindelser.

(L.H. Sternbach, R.I. Fryer, W. Metlesics, E. Reeder, G. Sach,

G. Saucy og A. Stempel, Journal of Organic Chemistry, 1962, 27,

side 3788).

Denne metode er utvidet til fremstilling av nye benzodiazepiner

som på 3-karbonatomet bærer en alkoksykarbonylrest. Det er tilstrekkelig å underkaste forbindelser med formel II, som skriver seg fra malonsyre, som dem i tabell II, behandling med en alifatisk syre. De ved omsetning av et fritt imin med formel III med et klorhydrat av et alkylaminomalonat erholdte drivater

kan isoleres, eller man sloyfer isoleringen. Forresten er utbyttene spesielt hoye når man for omsetningen med eddiksyre anvender krystalliserte substituerte iminer med formel II.

Det ble utover dette funnet en fordelaktig variant for fremsitllingen av benzodiazepinet med formel I uten isolering av de substituerte iminer med formel II, og også en variant som er særlig fordelaktig, når det dreier seg om stoffer med formel I, hvori R2 er fenyl, R^ hydrogen og R^ en alkoksykarbonylrest. De

ovenfor angitte fremstillingsmåter forer da lett og med midlere utbytter ved å gå ut fra letiminene med formel III, som f.eks. forbindelsen ^356 CB, til disse substanser, men de er vanskelige å reprodusere når mengden av de anvendte reaksjonskomponenter forhoyes, og den fullstendige renaing av produktene ved krystallisering er forovrig ofte omstendelig. I henhold til disse varianter fremstilles det substituerte imin med formel II,

som f.eks. forbindelsen ^292 CB, ved innvirkning av klorhydratet av etylaminomalonat på det fri imin med formel III, som f.eks.

forbindelsen ^356 CB, under arbeidet i et hydrokarbon, fortrinnsvis benzen eller toluen og påfolgende innforing av hydrogenkloridgass i reaksjonsmiljoet for fullstendiggjoring av krystalliseringen uten foregående isolering av mellomproduktet. Det isoleres da det dannede benzodiazepinderivat, som f.eks. forbindelsen ^279 CB, som klorhydrat, som kan spaltes i praktisk rent benzodiazepin.

Denne fullstendiggjoring henholdsvis denne foretrukkete utforelsesform egner seg for fremstilling av andre benzodiazepiner med formel I, spesielt de i tabell IV oppforte, enten de er substituert på 3-karbonatomet i den heterocykliske ring eller ikke. Det er tilstrekkelig å erstatte klorhydratet av etylaminomalonatet med klorhydratet av det på metylenkarbohatomet substituerte eller ikke-substituerte etylglykolat.

Således er syntesen av storre mengder av stoffet M-190 CB (formel

I med R2 = cykloheksyl, FU = H, R^ = H) å anbefale i henhold

tfl. denne fremgangsmåtevariant. Anvendelsen av substistuerte eller ikke-substituerte estere av aminomalonsyre eller amino-eddiksyre er ikke begrenset til etylesteren.

Strukturen av de nye 3- alkoksykarbonyl-benzodiazepiner med

formel I fremgår ikke bare av deres elementæranalyse, men utover dette også av deres infrarodtspektrum og resultatene av deres hydrolyse. Infrarodtspektrene av 3-alkoksykarbonyl-benzodiazepiner med formel I, lost i metylklorid, gir: Svingningsbånd for valensen N-H i laktangruppen uten substituenter (når dette er tilfellet): nemlig en spiss (N-H fri) ved 3<l>f00 cm"<1> og et bredt bånd (N-H bundet) ved 3200 cm"<1>. I kaliumbromid er den absorpsjon som tilskrives bindingen N-H ofte mer kompleks og kan vise seg ved tilstedeværelsen av flere bånd mellom 3100 og 3^00 cm"<1>.

- Karakteristiske bånd for estergruppen ved 1730-1.755

( > C = 0) og ved 1200 cm"<1> (C-0-C),

Et karakteristisk bånd for det sekundære amin ved 1660-1700 cm<-1>

(fravær av det annet aminbånd mellom 1510 og 1550 cm _ -I),

- et bånd ved 1590-1610 cm<-1> (aromatisk .'^> C = C < og ^ C = N-) flankert av et mindre intensivt bånd ved 1560-1580

cm"'' for forbindelsene med to av de ^> C = N-konjugerte fenylgrupper.

Hvis man ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen lar

en sterk mineralsyre, særlig saltsyre, innvirke på et imin med formel II, så forer dette alt etter tilstedeværelse eller mangel av den indre hydrogenbinding til forskjellige resultater. Når det ikke foreligger chelatform, så forer innvirkningen av saltsyre for den overveiende del til det tilsvarende o-aminoketon som folge av spalting av iminbindingen, når det foreligger et indre chelat, fremstilles det tilsvarende benzodiazepin uten spalting av iminbindingen, hvis konfigurasjon forovrig begunstiger ringslutningen.

Vandige losninger av di-salter med formel II forer ved innvirkning av fortynnet saltsyre ved dekarboksylering og ringslutning til benzodiazepin-derivater, f.eks. forer forbindelsen >+306 CB ved en slik behandling til benzodiazepinforbindelsen (A) i tabell IV. Dette di-salt kan også fremstilles in situ og videre-forarbeides. Behandlingen av 3-alkoksykarbonyl-benzodaizepiner med formel I

med et forsåpningsmiddel (f.eks. et alkalihydroksyd, fortrinnsvis alkoholisk 'eller vandig kalilut) og deretter med en fortynnet syre (f.eks. eddiksyre) forer til hydrolyse og dekarboksylering og forer sluttelig til ved 3-karbonatomet ikke-substituerte benzodiazepiner, f.eks. til forbindelsen A, når man for reaksjonen anvender stef f et ^-279 CB, hvilket fullstendig bekrefter den angitte'struktur. Behandlingen av 3-alkoksykarbonyl-benzodiazepinene med formel I med et alkalisk middel som alkoholisk eller vandig kalilut og deretter med et alkyleringsmiddel, som dimetylsulfat, forer etter en behandling med fortynnet syre, som eddiksyre, til 1-alkyl-benzodiazepiner, f.eks. til forbindelsen B (diazepan) når forbindelsen <*>+279 CB anvendes.

3-alkoksykarbonyl-benzodiazepiner med formel I har vanlig et

hoyere smeltepunkt enn de tilsvarende benzodiazepiner uten substituenter på 3-karbonatomet. Deres loslighet i organiske løsningsmidler er forholdsvis liten.

Tabell IV viser et 'antall eksempelvise nye benzodiazepiner

(de som er betegnet med et nummer) med en substituent i 3-stilling, som kan fremstilles ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen.

Videre ble det funnet at di-saltene som dem angitt i tabell III under meget noye betingelser kan overfores i benzodiazepin-derivater med formel V, som på 3-karbonatomet fremviser en karboksylsyrefunksjon med det opprinnelige kation som salt.

Det er for dette tilstrekkelig å behandle den vandige losning

av det anvendte produkt med romtemperatur med et lett surt reaksjonsmiddel, (dvs. en syre som akkurat er tilstrekkelig til bare å frigi den svakere av de to karboksylsyrefunksjoner), fortrinnsvis monokaliumortofosfat eller også karbonsyre. Monosaltene med formel V krystalliserer vanlig lett, under forutsetning av at fremgangsmåten ble gjennomfort i tilstrekkelig konsentrert lbsning, da deres loslighet i vann er mindre enn for utgangsproduktene med formel IV. Fblgelig kan de erholdes med stbrre utbytte.

Deres formel ble bekreftet ved elementæranalyse. Deree struktur gir seg fra infrarodtspektret og deres kjemiske egenskaper. Infrarodtspektrene (bestemt i kaliumbromid) tilsvarer strukturen for formel V og fremviser forovrig til forskjell fra strukturen med formel IV et bånd ved 1690 cm"<1>, som beror på C=0 i det cyffiske amid. Også fastslås fraværet av det annet amidbånd mellom 1510 og 1550 cm"<1>, hvilket er karakteristisk for ikke-cykliske sekundære amider. Bare gruppen N02 gir, når den foreligger, et bånd i dette område. Forovrig viser svingningen for valeræn NH i laktangruppen seg i to meget brede band ved 3^00 cm og 3100 cm -1 . Et intensivt og kompleks bånd ved 1600-1620 cm-1 kan tilskrives svingningene for den aromatiske \aLens

^> C = C<^ , > C = N- og > C = 0 for karboksylationet.

De vandige losninger av forbindelsene med formel V har vanlig en pH-verdi i nærheten av nbytralpunktet. Stabiliteten av disse produkter i vandig losning er mindre enn for utgangs-forbindelsen med to karboksylsyregrupper. Etter noen timer ved romtemperatur eller hurtig ved koking eller også under virkning av eddiksyre ved romtemperatur gir de vandige losninger de tilsvarende benzodiazepinderivater uten substituent på 3-karbonatomet fri.

Et antall av 3-kaliumkarboksylat-benzodiazepiner med formel V er oppfort i tabell V.

De folgende angivelser vedrorer noen eksempler hvordan de i henhold til oppfinnelsen fremstillbare diazepiner kan omvandles.

Innvirkningen av ammoniakk eller et primært eller sekundært

amin ved romtemperatur i et passende ldsningsmiddel,som metanol, forer til omsetning av 3-alkoksykarbonyl-benzodiazepinet med formel I til benzodiazepiner som i 3~stillingen fremviser en substituert eller ikke-substituert amidfunksjon. Nitrering av benzodiazepinderivatet ^-352 CB i svovelsyre forer til det i 7-stilling nitrerte aromatiske derivat (forbindelsen <*>+353 CB). Dets struktur viser seg ved dets elementæranalyse, ved dets infrarodtspektrum (NC^-bånd ved 1530 og 1350 cm _ -i i kaliumbromid)

og ved dets hydrolyse som folged av dekarboksylering, som forer til 7-nitro-5-fenyl-2,3-dihydro-1H-benzo/f/-1 ,^1- diazepin, som er kjent og er beskrevet av L.H. Sternbach, R.I. Fryer, 0. Keller, W. Metlesics, G. Sach og N. Steiger i Journal of Medicinal Chemistry, 1963, bind 6, side 261. Redusering av det nitrerte derivat M-353 CB, f. eks. katalytisk, forer til den tilsvarende aminerte forbindelse, som fremviser en 7-amino-gruppe (^35^ CB).

De folgende eksempler illustrerer foretrukne utforelsesformer

for oppfinnelsen, smeltepunktene er angitt med et smeltepunkt K , M eller C i °C, alt etter som de er bestemt i Koflerapparat, Maquenne-apparat eller i kapjlLarror. I eksemplene er forbindelsene av type IV gjengitt under anvendelse av formler av den åpne type IV A, uten at dermed denne formel spesielt betones overfor de ovenfor angitte cykliske formler IV B og IV C.

Eksempel 1: 7-klor-5-f enyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo/f_/- 1 ,"+-diazepin ( A) :

a) (2-amino-5-klor-fenyl>fenyl-metan-imin(<l>f356)

CB (utgangsmaterial), som også kan betegnes

som_ (^amino^-klor-f enjrlj^f en^l-ketimin_.

Til en losning av fenylmagnesiumbromid, fremstilt av 109 g (<*>+»5 atomgram) magnesiumspon og 8<*>+8 g (5A mol) brombenzen i 36OO ml vannfri eter tilsettes langsomt (i lopet av omtrent 3^- time) en losning av 228,7 g (1,5 mol) 2-amino-5-klor-benzonitril i 1800-

ml tOrr eter og deretter oppvarmes i 15 timer til koking under tilbakelop.

Komplekset spaltes ved tilsetning av reaksjonsblandingen under roring til en losning av 500 g ammoniumklorid i 2000 ml vann med 3 kg tilsatt kornet is. Etter ekstrahering og vasking avdampes eter i vakuum ved <1>+0°C. Den oljeaktige rest opptas i 500 ml petroleter og det krystalliseres deretter ved avkjoling til -20°C. De dannede gulaktige krystaller (308 g) samles. Smeltepunkt K: 7^°C Utbytte 92$. b) 1-fenyl-1-(2-amino-5-klor-fenyl)-^-okso-5-oksa-2-aza-1 - £se£ss_I!+222_cb)_.

En blanding av 27,6 g (0,12 mol) (2-amino-5-klor-fenyl)-metan-imin og 20,7 g (0,15 mol) av klorhydratet av etylglykokollat i 150 ml metanol omrdres i 2-g- time ved romtemperatur. Det erholdes en suspensjon av et blekgult faststoff som består av blandingen av iminet og det ved omsetningen dannede ammoniumklorid. Losningsmidlet avdrives i vakuum, resten opptas i metylenklorid

og vaskes med en vandig ldsnirg av natriumkarbonat 10$ og deretter med vann. Det tdrres over natriumsulfat og losningsmidlet avdampes. Det blir tilbake et gult fast stoff som krystalliseres fra aceton. Det erholdes 32,g av det krystalliserte produkt. Smeltepunkt K er 130-135°C. Utbyttet 85$.

Dette produkt består av en blanding av de to sterioisomere

former og kan etter onske anvendes for de folgende reaksjoner.

Det lykkes dog ved fraksjonert krystallisering i aceton å

isolere de to former i ren tilstand. De har de folgende smeltepunkter: Chelat-formen: Smeltepunkt K 1<l>+8-l50°C. Ikke-chelat-formen: Smeltepunkt K 1l+2-1lfV°C, og gir i blanding en senking av smeltepunktet.

c) 7-klor-5-fenyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo/T7l,>+-diazepin

(A)..

Det arbeides som angitt i det foregående og produktet opptas uten isolering av forbindelsen !+292 CB i 1 50 ral eddiksyre og det oppvarmes.' i 30 minutter til koking under tilbakelop. Eddiksyren avdampes til det erholdes en torr rest, det tilsettes 250 ml isopropyleter og 250 ml vann og rdres. Det skiller seg ut et gult fast stoff som samles og vaskes med eter. Det omkrystalliseres i metyletylketon. Det erholdes svakt gule krystaller.

Utbyttet omtrent 80$ regnet på det ikke-substituerte imin. Produktet er identisk med det i det kjemiske litteratur beskrevne produkt (.L.H. Sternbach og E. Reeder, Journal of organic chemistry 1961, 26, >+936).

Eksempel 2: 7-klor-1-metyl-5-fenyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo/ f. 71 A- diazepin ( B).

a) (2-metylamino-5-klor-fenyl)-fenyl-metan-imin

I^Z-CB)^

Etter oppgavene i eksempel 1 erholdes under erstatning av 2-amino-5-klor-benzonitril med 2-metyl-amino-5-klor-benzonitril i ekvimelar mengde forbindelsen ^357 CB med et utbytte på 61$.

Gule krystaller med smeltepunkt K 97°C (heksan).

b) 1-fenyl-1-(2-metylamino-5-klor-fenyl)-<>>+-okso-5-oksa-2-aza-ll£e2ten_£tf36l_CB2.

Dette stoff fremstilles etter angivelsene i eksempel 1 under erstatning av (2-amino-5-klor-fenyl)-fenyl-metan-imin med (2-metyjamino-5-klor-f enyl)-f enyl-metan-imin i stdkiometrisk mengde.

Det erholdes ved krystallisering i heksan et fast stoff, som utgjor en blanding av de to sterioisomereformer. Smeltepunkt K: 70- 7<5>°C Utbyttet 82$.

Denne blanding kan anvendes som den er for de folgende reaksjoner.

Ved fraksjonert krystallisering i heksan lykkes isolering av

de to former i ren tilstand.

Smeltepunktene for de to former er:

Chelat-formen: Smeltepunkt K 100°C. Ikke-chelat-formen: Smeltepunkt K 85°C.

Blandingen av de to former har et utpreget senket smeltepunkt.

c) 7-kl6r-1-metyl-5-fenyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo/il7l ,>+-5i§2§£i2_i52i 6 g av forbindelsen ^361 CB oppvarmes under tilbakelop i 25 ml eddiksyre i 15 minutter. Eddiksyren avdrives i vakuum, resten opptas i vann og litt eter og det skiller seg ut et gulaktig fast stoff med et smeltepunkt K 130°C. Utbyttet er omtrent kvantitativt. Det omkrystalliseres fra isopropyleter. Det erholdes gule krystaller ( k, k g) med et smeltepunkt K 132 C. Utbyttet 85$ for den fttste porsjon. Produktet er identisk med det i litteraturen beskrevne produkt.

Eksempel 3: 7-klor-3-etoksykarbonyl-5-fenyl-2-okso-2,3-dihydro- 1H- benzo/ c7l,^- diazepin C+ 279 CB).

/2-fenyl-2-(2-amino-5-klor-fenyl)-1-aza-vinylO-^i<SiZil2J§i>2<i>}S5<_l>!l"3<i>!"§_2<§>2i

Til en kokende losning av 10,6 g (0,05 mol) av klorhydratet av etylaminomalonatet i 30 ml absolutt etylalkohol tilsettes dråpevis en losning av 9?2 g (0,0*+ mol) (2-amino-5-klor-fenyl)-fenyl-metan-imin i 16 ml absolutt etylalkohol. Etter avsluttet tilsetning oppvarmes i 30 minutter til koking under iflbakelop og deretter avdampes losningsmidlet i vakuum.

Resten opptas i vann og eter og den eteriske losning dekanteres. Det vaskes med vann, tdrres over natriumsulfat og losningsmidlet avdampes. Det omkrystalliseres fra isopropyleter, "Dg erholdes gule krystaller (7,8 g, med utbyttet 50$. Smeltepunktet K 106°C). b) 7-klor-3-etoksykarbonyl-5-fenyl-2-oksc~2,3-dihydro-1H-^enzo/fyi j^=diazepin_(^222_CB)_.

Dette stoff erholdes etter det som er angitt i eksempel II

under erstatning av forbindelsen V36I CB med forbindelsen ^3^6 CB i ekvimolar mengde. Glinsende farvelose krystaller med et smeltepunkt K 2kh°C (etylacetat). Utbyttet 7k% i den forste porsjon.

Eksempel kt 7-klor-3-etoksykarbonyl-5-fenyl-2-okso-2,3-d ihydro- 1H- benzo/" f_ 7l ,^-- diazepin ( k279 CB).

I en time oppvarmes under tilbakelbpskoking en blanding av 9£ g (0,05 mol) av forbindelsen "+356 CB, 10,6 g (0,05 mol) av klorhydratet av etylaminomalonat og 5 g (0,05 mol) trietylamin i V5 ml absolutt etylalkohol. Losningsmidlet avdampes i vakuum og resten opptas i vann og eter. Eterskiktet fraskilles,

vaskes med vann og torres over natriumsulfat. Etter avdamping av losningsmidlet loses resten i k- 5 ml eddiksyre og oppvarmes i 15 minutter til koking under tilbakelop. Det inndampes i vakuum til torrhet og resten opptas i eter,. Det skiller seg ut et fast stoff som oppsamles og omkrystalliseres fra etylacetat. Farvelose glinsende krystaller (6,<*>+ g ) med et smeltepunkt K 2kk°C. Utbyttet k- 7%. Produktet er identisk med det produkt som erholdes etter eksempel 3.

Eksempel 5: 7-klor-3-metyl-5-fenyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo/ f7l.^- diazepin ( C).

Under tilbakelop oppvarmes i en time blandingen av 6,9 g (0,03 mol) av stoffet ^356 CB og 5,1 g (0,033 mol) av klorhydratet av etylester av DL-alanin i kO cm^ absolutt etylalkohol. Det inndampes til torrhet og resten opptas i metyLenklorid og en ^ 10% natriumkarbonatldsning. Det organiske skikt fraskilles, og vaskes med vann, og torres over natriumsulfat. Losningsmidlet avdampes og resten opptas i 50 cm^ eddiksyre. Det oppvarmes i 5 minutter under tilbakelop og losningsmidlet avdampes så i' vakuum. Det tilsettes isopropyleter og hensettes for krystallisering og erholdes lysegule krystaller (5?15 g) med et smeltepunkt K 22k°C. Utbyttet 60% i den forste porsjon. Produktet er identisk med det i litteraturen beskrevne produkt (Journal of Organic Chemistry 1962, 27, 3877).

Eksempel 6: 7-klor~3-isobutyl-5-fenyl-2-okso-2,3-dihydro-1H- benzo/ f7l.^- diazepin ( D).

Det gås frem som i eksempel 5 dog under erstatning av klorhydratet av etylesteren av DL-alanin med klorhydratet av etylesteren av DL-leucin i ekvimolarmengde. Det erholdes forbindelsen D i et utbytte på hS% og méd et smeltepunkt K 213°C (etylacetat). Produktet er identisk med det i litteraturen beskrevne produkt.

Eksempel 7: 7-klor-3-metoksykarbonyl-5-fenyl-2-okso-2,3-dihydro- 1H- benzo/ f_ 7l ,*+- diazepin (<k>^h-7 CB).

Til en kokende losning av 9,2 g (0,05 mol) av klorhydratet

av metylaminomalonat i 30 ml metylalkohol tilsettes dråpevis i lopet av 1-g- time en losning av 9?2 g (0,0^- mol) av forbindelsen V356 CB i 20 ml metyl-alkohol. Etter avsluttet tilsetning fortsettes tilbakeldpskokingen i 30 minutter og deretter inndampes til torrhet i vakuum. Resten opptas i vann og eter, det organiske skikt fraskilles, vaskes med vann og torres over natriumsulfat. Losningsmidlet avdampes i vakuum. Resten, som består av metyl-esteren homolog med den i eksempel 1 beskrevne etylester, kunne ikke erholdes i krystallisert tilstand. Den loses i 25 ml eddiksyre og oppvarmes i 15 minutter under tilbakelop. Det inndampes til torrhet og den resterende oljeaktige rest opptas i eter. Det utskilles et farvelost fast stoff som samles og omkrystalliseres fra metylalkohol. Det erholdes farvelose krystaller ( k-, 7 g) med et smeltepunkt K 226°C. Ved konsentrering erholdes en ytterligere porsjon, (1 ,5 g) med et smeltepunkt K

222°C slik at den totale mengde utgjor 6,2 g hvilket tilsvarer et utbytte på k- 7%.

Eksempel 8: 7-klor-3-etoksykarbonyl-1-metyl-5-fenyl-2-okso-2. 3- dihvdro- 1H- benzo/* £7l .^- diazepin ( M- 366 CB).

Produktet fremstilles etter fremgangsmåten i eksempel 7 under erstatning av metylaminomalonatet og forbindelsen M-356 CB med etylaminomalonat og forbindelsen ^+375 CB i ekvivolare mengder. Lysegule krystaller med et smeltepunkt K 180°C (etylalkohol,

utbyttet

Denne forbindelse kan også fremstilles ved å gå ut fra /2-fenyl-2- (2-metylamino- 5-klor-f enyl) -1 -aza-vinylj7-

dietylmalonat (<*>+362 CB) , som erholdes etter angivelsene i eksempel 1 under erstatning av C2-amino-5-klor-fenyl)-fenyl-metan-imin med (2-metylamin-5-klor-fenyl)-fenyl-metan-imin i stdkiometrisk mengde.

Gult fast stoff med et smeltepunkt K 88°C (isopropyleter).

Utbyttet 25$.

Eksempel 9: 3_etoksykarbonyl-5-fenyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo/ f. 71 .^- diazepin ( U- 352 CB).

a) 12Z§^iS2l£SD-Zi)l£§2Zilm6tan=imin_ (^3^8_CB)_.

Det arbeides som i eksempel 1 under erstatning av 2-amino-5-klor-benzonitril med 2-amino-benzonitril i ekvimolar mengde. Forbindelsen <*>+358 CB erholdes i et utbytte på omtrent 80$ råprodukt. Gulaktige krystaller. Smeltepunkt C: <1>f8°C (isopropyleter). b) ^:^SZll2l&amino =fenyl2-2 =aza =vin^l) = diet^lmalonat__(^3^1_CB2_.

Etter angivelsene i eksempel 3 under erstatning av (2-amino-5-klor-fenyl)-fenyl-metan-imin med (2-amino-fenyl)-fenyl-metan-

imin i ekvimolar mengde erholdes forbindelsen <*>+35l CB i et utbytte på 31$. Svakt gule krystaller med et smeltepunkt K:100°C (isopropyleter).

Det skal bemerkes at ved denne fremstilling er isolering av

en liten mengde av det ringsluttede produkt henholdsvis 3-etoksykarbonyl-5~f enyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo/fl7l , U-diazepin C+352 CB) i moderluten ved siden av det bnskede produkt mulig.

c) 3-etoksykarbonyl-5~fenyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo/f/l, h-^i§2iEiD_l-^352-5?2i

Dette stoff erholdes etter fremgangsmåten i eksempel 2 under erstatning av forbindelsen <*>+36l CB med forbindelsen <*>+35l CB i ekvimolar mengde. Farvelose krystaller med et smeltepunkt K 226°C (etylacetat). Utbyttet 70$ i den forste porsjon.

Det erholdte produkt kan videreforarbeides på folgende måte: 7-nitro-3-etoksykarbonyl-5-fenyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo/fy 1 ,>+-diazepin (^353 CB).

Til 50 ml konsentrert svovelsyre (66° Be) tilsettes langsomt under rdring 12,3 g (0,0<*>+ mol) av forbindelsen <*>+352 CB i fin-pulverisert tilstand på den måte at temperaturen ikke stiger over 25°C. Til den således erholdte losning tilsettes etter hvert <!>+,8 g (O,©^ mol) pulverisert kaliumnitrat med en slik hastighet at temperaturen holder seg under 25°C. Etter avsluttet tilsetning rdres i 2-g- time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles ut på kornet is og eter og hensettes i en halv time. Det faste stoff som skiller seg ut samles, og vaskes med vann og eter. Det omkrystalliseres fra et stort volum etylacetat. Det erholdes lysegule krystaller (7,7 g) med et smeltepunkt M 271°C. Utbyttet 55$.

7-amino-3-etoksykarbonyl-5-fenyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo ,^f-diazepin ( h35h CB).

En losning av h-, k8 g (0,0133 mol) av forbindelsen >+353 CB i. 80 ml dimetylformamid og 120 ml etylalkohol hydreres ved vanlig temperatur og vanlig trykk i nærvær av raneynikkel. Den teoretiske absorpsjon er avsluttet etter omtrent 3 timer.

Etter frafiltrering av katalysatoren og avdamping av losningsmidlet i vakuum erholdes en fast rest som omkrystalliseres fra en blanding av dimetylformamid-etylalkohol. Det erholdes lysegule krystaller (3,9 g) med et smeltepunkt M 305°C (spalting). Utbyttet 90$.

Eksempel 10: 7-klori5-cykloheksyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo / f7l .^- diazepin ( 1+ 190 CB). a) Cykloheksyl-(2-amino-5-klor-fenyl)-metan-imin H+32LCB).. Det arbeides som i eksempel 1 dog under erstatning av brombenzen med bromcykloheksan i ekvimolar mengde. Forbindelsen ^359 CB erholdes i et utbytte på 81$. Gulaktige krystaller som fremviser et dobbelt smeltepunkt. Smeltepunkt K 65°C, deretter 95°C. b) 7-klor-5-cykloheksyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo/f7l ,*f-^ia22Ei2_1^122_CB).

Dette produkt fremstilles etter fremgangsmåten i eksempel-5 under erstatning av forbindelsen ^+35° CB og klorhydratet av etylesteren av DL-alanin med forbindelsen <*>+359 CB og klorhydratet av etylglykokollat i ekvimolekylar mengde. Gule krystaller med et smeltepunkt K 210°C (n-propylalkohol). Utbyttet 71$^regnet det enkle amin. Det bemerkes at 1-cykloheksyl-1-(2-amino-5-klor-fenyl)-i+-okso-5-oksa-2-aza-1-hepten- mellomproduktet ikke kunne isoleres i krystallisert tilstand.

Eksempel 11: 7-klor-3-etoksykarbonyl-5-cykloheksyl-2-okso-2. Vdihydro- 1H- benzoZf_ 7l .^- diazepin ( h - 370 CB).

Dette produkt fremstilles etter fremgangsmåten i eksempel 7 under erstatning av metylaminomalonatet og forbindelsen V356 CB med etylaminomalonat og forbindelsen V3?9 CB i stokiometriske mengder.

Farvelose krystaller med et smeltepunkt K 208°C (etylacetat). Utbyttet h0%. Det bemerkes at /2-cykloheksyl-2-(2-amino-5-klor-fenyl)-1-aza-vinyl7-dietylmalonatet ikke kunne isoleres i krystallisert tilstand.

Eksempel 12: 7-metyl-5-fenyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo/t<7>

1 A- diazepin ( F).

a) 1-fenyl-1-(2-amino-5-metyl-fenyl)-^-okso-5-oksa-2-aza-1-hepten__(<l>f36|f_CB)i.

Dette produkt erholdes etter angivelsene i eksempel 1 under erstatning av (2-amino-5- klor-fenyl)-fenyl-metan-imin med (2-amino-5-metyl-fenyl)-fenyl-metan-imin i ekvimolekylar mengde. Gule krystaller med et smeltepunkt K 131°C (isopropyleter). Utbyttet 35$.

Det bemerkes at det etter angivelsene i eksempel 1 under erstatning av 2-amino-5-klor-benzo-nitril med 2-amino-5-metyl-benzonitril i ekvimolekylar mengde erholdte (2-amino-5-metyl-fenyl)-fenylmetan-imin ikke kunne fremstilles i krystallisert tilstand. Dette er et oljeaktig råprodukt som ble benyttet i en av de folgende reaksjoner som det var, som det er beskrevet ovenfor. b) 7-metyl-5-f enyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo/f_7l ,^-diazepin in±—

Dette stoff erholdes etter angivelsene i eksempel 1 under erstatning av forbindelsen ^292 CB med forbindelsen ^36^ CB i ekvivalent mengde.

Gule krystaller med et smeltepunkt K 208°C (etylacetat).

Utbyttet hh%. Produktet er identisk med det i litteraturen beskrevne produkt (i eksempel 5)•

Eksempel " M: 7-metyl-3-etoksykarbonyl-5-fenyl-2-okso-2,3-dihydro-1H- benzo/ f_ 7l .^-- diazepin ( h327 CB) .

Dette stoff erholdes etter angivelsene i eksempel 7 under erstatning av klorhydratet av metylaminomalonat og forbindelsen ^356 CB med klorhydratet av etylaminomalonat og med (2-amino-5-metyl-fenyl)-fenyl-metan-imin i ekvimolekylar mengde.

Gule krystaller med et smeltepunkt K 260°C. Utbyttet 25$.

Eksempel 1** : 7-klor-5-fenyl-2-okso-2,3-dihydro-1 H-benzo/f_7l , k-diazepin ( A).

a) Di-kaliumsalt av /2-feny 1-2-(2-amino-5-klor-^^SZlllll^SYiSZllSJ^^ZIS-l^Q^-CB)^ 1) 50 g kalium loses i 1350 ml etylalkohol 96° og det tilsettes så en gang ved 70°C 82 g (0,25 mol) av forbindelsen <i>+3^7 CB.

Det faste stoff loser seg raskt opp til en gulfarvet losning hvoretter losningen avfarver seg. Samtidig dannes et rikelig farvelost bunnfall.

Etter avkjdling samles bunnfallet og vaskes med 96$ alkohol.

Det torres ved vanlig temperatur ved langt drevet vakuum. Det erholdes et ufarvet fast stoff (kvantitativt utbytte) som er fullstendig loselig i vann. Den vandige losning fremviser en sterk alkalisk reaksjon. Den frigir etter syring med eddiksyre på vannbadet et bunnfall av 7-klor-5-fenyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo/f_7l ,^-diazepin. (forbindelse A).

Bemerkninger:

1) Fremstillingen kan gjennomfores under erstatning av forbindelsen ^3^-7 CB med den tilsvarende etylester (^279 CB). Utbyttet er det samme som ved forbindelsen V3O6 CB. 2) Under erstatning av kalium med natrium ved reaksjonen erholdes på samme måte det tilsvarende dinatriumsalt. 3) Til en losning av 0,8<*>f g (0,015 mol) kalilut i 1 ml vann og 25 ml metylalkohol tilsettes 2 g av stoffet ^3^-6 CB og det oppvarmes til koking under tilbakelop. Det faste stoff loser seg til en rod losning som hurtig avfarves mens et bunnfall fremkommer. Etter avkjoling samles det faste stoff og vaskes med metylalkohol. Det erholdes et farvelost fast stoff (1^5 g) • Dette stoff viser seg å være identisk med det etter forskrift 1 fremstilte stoff. - k) Til en losning av 22h g ( h mol) kalium i 5130 ml etylalkohol med 10$ vann tilsettes så hurtig som mulig under roring ved 18-20°C 3<*>4-1,5 g (1 mol) av forbindelsen k- 279 CB. I lopet av 2 minutter danner det seg en gul og klar Væske. Roringen avsluttet. Krystalliseringen av forbindelsen ^306 CB begynner etter noen minutter, fulgt av en fremskridenie avfarving. Etter k timer samlet produktet, vaskes med absetylalkohol (500 ml) og deretter ved 50°C ved 0,1 mm vakuum til konstant vekt. Det erholdes ^-22 g lysegule plater. b) 7-klor-5-fenyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo/T7l, ^-diazepin (a].

Til en losning av 0,^09 g (0,001 mol) av di-kaliumsaltet av /2-fenyl-2(2-amino-5-klor-fenyl)-1-aza-vinyl7-malonsyre (^306 CB) i h ml destillert vann tilsettes eddiksyre på en slik måte at pH-verdien for losningen utgjor h. Det oppvarmes i 15 minutter på vannbad og det fellesutet fast stoff som samles, vaskes med vann og torres. Vekt 0,216 g. Smeltepunkt K 21^-216°C. Utbyttet 80$. Produktet er identisk med det etter eksempel 1 erholdte produkt.

Eksempel 15: 7-klor-5-fenyl- 2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo/f7l,lf-diazepin ( A).

På vann-badet oppvarmes under roring til fullstendig losning en suspensjon av 6,68 g (0,02 mol) av forbindelsen k279 CB i vandig kalilut (V,5 g kaliumhydroksyd i ^5 ml vann). Det erholdes en gul, sterkt farvet losning som blir lysere i lopet av noen minutter. Den varme losning behandles med 6 ml eddiksyre.

Derved bevirkes utfelling av et pastaaktig produkt under frigivelse av karbondioksydgass. Dekarboksyleringen fullstendiggjores ved kort koking under tilbakelop. Etter avslutning av denne reaksjon krystalliserer produktet. Det samles, vaskes med vann og torres ved 100°C i vakuum. Utbyttet er praktisk kvantitativt og smeltepunktet K 212°C. Et fullstendig rent produkt kan fremstilles ved krystallisering som angitt i eksempel 1.

I stedet for den vandige kalilut kan det anvendes en losning

av kaliumhydroksyd i etylalkohol, f.eks. 95$. Den varme losning behandles da med fortynnet eddiksyre.

Eksempel 16; 7-klor-1-metyl-5-fenyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo/ f_ 7l , h - diazepin ( B).

a) Di-kaHumsaltet av /2-fenyl-2-(2-metylamino-5-1.

Dette produkt erholdes etter fremgangsmåten i eksempel 1<*>f under

erstatning av forbindelsen ^3^7 CB med forbindelsen ^366 CB

i stokiometrisk mengde. Forbindelsen utgjor et farvelost,

i vann lett loaaLig pulver. Utbyttet 71$. Den vandige losning viser en sterk alkalisk reaksjon. 2. Dette stoff kan erholdes som angitt i eksempel 1<>>+ under erstatning av forbindelsen V366 CB med forbindelsen <*>+362 CB 1 ekvimolekylar mengde. Den foreligger i form av et i vann fullstendig loselig farvelost pulver som er identisk med det tidligere nevnte produkt under 1). Utbyttet 50$.

b) 7-klor-1-metyl-5-fenyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo/'f7l,<l>+-2^ia52EiS_i52i

Til den vandige losning av 3 g av forbindelsen V306 CB tilsettes en ved losning av 0,7 g kaliumhydroksyd i 15 ml vann fremstilt losning og deretter etterhvert (i lopet av omtrent 5 minutter) under roring og under unngåelse av temperaturstigning over 25°C 1,8 g dimetylsulfat. Etter tilsetningen hensettes i omtrent 2 timer ved romtemperatur og syres deretter med eddiksyre. Det felles ut et pastaaktig produkt som isoleres med isopropyleter. Den således dannede suspensjon danner seg i lopet av noen minutter (utvikling av karbondioksydgass). Det avkjoles, fortynnes med eter og den vandige fase fraskilles. Losningsmidlet avdampes og resten krystalliseres fra isopropyleter. Utbyttet 80$. Smeltepunktet K 132°C og produktet er identisk med produktet

fra eksempel 2.

Eksempel 17: Kaliumsaltet av 3-/7-klor-5-f enyl^-okso^^-dihydro-IH-benzo/f/l ^-diazepinZ-karbcksjlsye C+311

CB).

Ved romtemperatur loses i 18 ml vann 2,1 g (0,005 mol) av stoffet

•+306 CB og 0,68 g (0,005 mol) monokaliumfosfat. Oppløsningen foregår raskt og deretter faller langsomt farvelose plater ut. Disse samles, vaskes med isblandet vann og deretter med absolutt alkohol. Det torres i 12 timer ved romtemperatur i langt oppdrevet vakuum. Det erholdes 1,8 g ufarvede, i vann fullstendig loselig krystaller. Den vandige losning har en i det vesentlige noytral

pH-verdi. Utbyttet 80$. Produktet dekarboksyleres i lopet av noen minutter ved oppvarming av den vandige losning under frigivelse av stoffet A i krystallisert tilstand.

Eksempel 18: Kalium-saltet av 3-^5-fenyl-2-okso-2,3-dihydro-1H- benzo/ t7l , tf- diazepin7- kar boksylsyre C+ 338 CB).

a) Di-kalium-saltet av /2-fenyi2-(2-amino-?§5Yilzli§?§iYi5YlZi5§:lonsZ52 (^237 CB)^

Dette stoff fremstilles etter den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte under erstatning av forbindelsen ^+3^7 CB med forbindelsen *+352 CB i stokiometrisk mengde.

Farvelose, i vann fullstendig loselige blader som gir en sterk alkalisk losning. Utbyttet er nesten kvantitativt. b) Kalium-saltet av 3-/5-fen<y>l-2-okso-2,3-dihydro-lH-benzo/fJ7 1_i^=diazePin72karboksYlsy_re (1f338_CB). Dette stoff erholdes etter fremgangsmåten i eksempel 17 under erstatning av forbindelsen ^306 CB med forbindelsen ^337 CB i ekvivalent mengde og under minsking av det anvendte volum vann til halvparten. Stoffet utgjor et farvelost pulver som loser seg i vann og fremviser en i det vesentlige noytral reaksjon. Utbyttet 7>+$.

Eksempel 19; Kalium-saltet av 3-/7-metyl-5-fenyl-2-okso-2,3 -difrydro-1 H-benzo/f_/1 tk-diazepin7-karboksylsyre C+ 573 CB). a) Di-kalium-salt av Z2-fenyl-2-(2-amino-5-metyl-f e5Zl 1 z 1 z§ 5§ zYi^Y^^l^syr e _ L^33 9 _CB_)_.

Dette stoff fremstilles etter fremgangsmåten i eksempel 1^ under erstatning av forbindelsen V}^7 CB med forbindelsen V327 CB i ekvimolekylar mengde. Stoffet foreligger i form av et i vann fullstendig loselig farvelost fast stoff. Utbyttet er praktisk kvantitativt.

b) Kalium-salt av 3-/7-metyl-5-fenyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo/fy2i^zdiazepin7-k^rtok^ylsyre (^573 QB)-_

Det arbeides som i eksempel 17 under erstatning av forbindelsen 1+306 CB med forbindelsen 1+339 CB i stokiometrisk mengde og under minsking av vannvolumet til halvparten.

Det erholdte farvelose faste stoff er loselig i vann. Utbyttet

Eksempel 20; Kalium-salt av 3~/7-nitro-5-fenyl-2-okso-2,3-dihydro-lH-benzo/f/l ,l+-diazepin7-karboksylsyre ( 1+ 336 CB). a) Di-kalium-salt av /2-fenyl-2-(2-amino-5-_Si5?2zCS5yi2ilia5aivi5Y^"?ai2n§yre (Lt"335'_c?) • 1. Stoffet erholdes ved fremgangsmåten i eksempel 1 W- under erstatning av forbindelsen h^ h^ CB med forbindelsen 1+353 CB i ekvimolekylar mengde. Stoffet faller ut som et gult pulver som loses fullstendig i vann til en sterk alkalisk losning. Utbyttet er praktisk kvantitativt. 2. Fremgangsmåten i eksempel 1<>>+ anvendes under erstatning av forbindelsen 1+279 CB med forbindelsen 1+353 CB i ekvimolekylar mengde. Reaksjonen foregår som beskrevet ovenfor. Forbindelsen

*+335 CB erholdes med det samme utbytte som forbindelsen 1+306 CB.

b) Kalium-salt av 3-/7-nitro-5-fenyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-2§5?2^^1i^z§ia52BihZz^§I!2ok§ZlsY'r2 (^3.36_CB)1

Produktet fremstilles etter fremgangsmåten i eksempel 17 under erstatning av stoffet 1+306 CB med stoffet <>>+335 CB- i stokiometrisk mengde og under minsking av det anvendte vannvolum til halvpaiten.

Det erholdte lysegule pulver loser seg i vann til en praktisk noytral losning. Utbyttet 79$.

Eksempel 21; 7-klor-3-etoksykarbonyl-5-fenyl-2-okso-2,3-dihydro

1H- benzoÆ7l .^-- diazepin ( 1+ 279 CB).

I en med rijreverk oppsigende kjoler, dråpetrakt og innfort ror

for innfdring av hydrogenkloridgass utrustet reaksjonsbeholder innfylles ^23,5 g ( 2 mol) av klorhydratet av etylaminomalonat og 1250 ml torr benzen. Det oppvarmes til koking under tilbakelop og tilsettes i lopet av 50 min. en losning av <*>+60 g (2 mol) av ketiminet (^+356 CB) i 1250 ml torr benzen. For tilforingen tar til iakttar man utfelling av klorhydratet av ketiminet (^+356 CB)

i form orangerode krystaller. Det fortsettes med kokingen under tilbakelop til den suspenderte felling er farvelos (ammoniumklorid),

til hvilket det magår omtrent 2 timer. Deretter lar man en hurtig strom av hydrogenkloridgass-boble gjennom i 2 timer under opprettholdelse av tilbakelopskokingen. Det finner etter hvert sted en utfelling av klorhydratet av forbindelsen ^+279 CB i form av et organgefarvet pulver. Det avkjoles, krystallene (klor-

hydratet av stoffet ^279 CB og ammoniumklorid) samles og utspyles med benzen bg eter. For frigivelse av basen behandlet med en losning av natriumkarbonat i nærvær av metylenklorid. Det organiske skikt fraskilles, torres, losningsmidlet avdestilleres og resten behandles med eter. Det erholdes på denne måte et hvitt,praktisk rent produkt (M+1 ,5 g, utbytte 63,5$). Smp. K = 2h3- 2kh°C.

Eksempel 22; 3-etoksykarbonyl-5-fenyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzoÆ7l A- diazepin ( 1+^ 52 CB).

I apparatet i henhold til eksempel 21 innfores ^23, h g (2 mol)

av klorhydratet av etylaminomalonat og 1250 ml benzen. Det oppvarmes til koking under tilbakelop og i lopet av 50 min.

tilsettes en losning av 391 g (2 mol) av (2-amino-fenyl)-fenyl-

metan-imin C+358 CB) i 1250 ml torr benzen. For innfdringen begynnes faller klorhydratet av forbindelsen V358 CB ut i form av brunrdde krystaller. For å lette kondenseringen tilsettes 62,5 ml metanol, dvs. 2,5$ av det totale tilstedeværende ldsningsmiddel.

Det oppvarmes i h timer til koking under tilbakelop til avfarving

av utfellingen, som ved slutten av omsetningen kun består av ammoniumklorid. Metanol avdrives ved azeotrop destillasjon (metanol-benzen) og det gjennombobles så en hurtig strom av hydrogn-

kloridgass i 2 timer under opprettholdelse av tilbakelopskokingen. Det finner sted en progressiv utfelling av klorhydratet av forbindelsen !+352 CB i form av et orangefarvet pulver. Det avkjoles. Krystallene av klorhydratet av stoffet ^352 CB og ammoniumklorid samles og vaskes med benzen og eter. For å frigi basen behandles - som det i eksempel 21 er angitt for klorhydratet av forbindelsen ^279 CB. Det utvinnes <>>+l6 g av forbindelsen <>>+352 CB i praktisk ren tilstand. Utbytte 67, 5%. Smp. K=22l+-225°C.

Eksempel 23; 7-klor-5-cykloheksyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo-/ £71 A- diazepin ( 1+ 190 CB).

Det arbeides etter fremgangsmåten i eksempel 21 under erstatning av klorhydratet av etylaminomalonat med klorhydratet av etyl-glykokolat og forbindelsen *+356 CB med forbindelsen *+359 CB i stokiometrisk mengde og benzen med toluen i likt volum. Forbindelsen <1>+190 CB erholdes ved spalting av dets rddorange kbrhydrat med et utbytte på 66,5$. Smp. K=208°C.

Eksempel 2*+:

Ved anvendelse av de i eksemplene 1-13 beskrevne metoder kan folgende forbindelser fremstilles: 7-klor-3-karbamoyl- 5-f enyl-2-okso-2,3-dihydro-1 H-benzo/f_7-1 ,t+-diazepin ( h3k8 CB).

Ufarvede krystaller (fra metylalkohol). Smp. M= 255-256°C. 7-klor-3-metylaminokarbonyl-5-fenyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo/£7l ,^diazepin (<I>+367 CB).

Ufarvede krystaller (fra etylalkohol). Smp. M=291+°C. 7-klor-3-dimetylaminokarbonyl-5-fenyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo/£7l ,*+-diazepin (I+368 CB).

Ufarvede krystaller med smp. M=297°C.

7-klor-3-(2-dietylamino-etylaminokarbonyl)-5-fenyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo//fJl ,l+-diazepin (*+369 CB).

Ufarved krystaller (fra etylacetat). Smp. K=220°C.

Et antall av de ovenfor beskrevne forbindelser ble undersokt med hensyn på deres virkning på sentralnervesystemet som psykoleptika, myorelaksantier og beroligelsesmidler (tranquilizer). Forovrig ble for et antall av disse stoffer den akutte giftighet bestemt.

Under de samme betingelser ble også noen forbindelser, hvis farmasdytiske og kliniske virkning er kjent, som diazepam og klordiazepoksyd undersokt samtidig og underkastet de samme prover med dyr fra samme opphav som de nye forbindelser. På denne måte er det muliggjort en tallmessig sammenligning av virkningen av de forskjellige forbindelser ved de forskjellige anvendte prøve-metoder. Totalresultatet av disse undersdkelser er kort sammen-fattet: 1. De to i para-stilling nitrerte derivater <1>+335 og <1>+336 viser seg ved de forskjellige prover å teste utpreget aktive, spesielt som myorelaksanter og antikonvulsiviske midler og ved nysgjerrig-hetsproven. I motsetning dertil synes de å virke mindre på evnen til stedsforandring. Sluttelig reduserer de aggressiviten på utpreget måte (strid-barhetsprdven). 2. Forbindelsen I+3O6, som ligner meget på forbindelsen <1>+335, er likeledes meget aktiv og i de fleste prover i det minste like aktiv som diazepam og hyppig overlegen.

3- Forbindelsen *+311 er likeledes meget stiv, dog mindre enn forbindelsen V3O6. Dens aktivitet er mindre ved parenteral administrering enn ved oral administrering.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepinderivater med den alminnelige formel I

   hvori R^ betyr hydrogen, halogen, særlig klor, trifluormetyl, lavere alkyl, lavere alkoksy, nitro eller amino, R2 betyr furyl, tienyl, lavere alkyl, lavere cykloalkyl eller en eventuelt med halogen, trifluormetyl, nitro, lavere alkyl eller lavere alkoksy substituert arylrest, særlig en fenylrest, R^ betyr hydrogen eller lavere alkyl og R^ betyr hydrogen, lavere karbalkoksy, alkyl eller en karbamoylrest som eventuelt fremviser en eller to lavere alkylrester eller en lavere dialkylamino-alkylrest, eller resten betyr COOKat, idet Kat representerer et alkali-eller et jordalkalikation, karakterisert ved at et imin med den alminnelige formel II hvori R^, R2, R^ og R^ har den ovennevnte betydning og R^ betyr lavere alkyl eller, hvis R^ står for -COOKat, betyr Kat, idet Kat representerer et alkali- eller jordalkalikation, underkastes en ringslutning ved syrebehandling.