NO157734B - FremgangsmŸte ved fremstilling av (d)-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre og dens farmastisk aksepterbare salter. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstil-

ling av (d)-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre og farmasøy-

tisk aksepterbare salter av denne forbindelse, i det følgende betegnet henholdsvis naproxen og naproxensalter.

Naproxen er et velkjent antiinflammatorisk, analgetisk og antipyretisk middel.

Naproxen og naproxensalter er optisk aktive forbindelser som vanligvis lar seg fremstille fra blandinger av (d)- og (1)-enantiomerene.

I Europeisk Patentsøknad nr. 79102502.6 og Europeisk Patentsøknad nr. 80103828.2 beskrives fremstillingen av naproxen og naproxensalter ved anvendelse av N-R-D-glucamin eller et salt derav,

hvor R er alkyl med 1-36 carbonatomer eller cycloalkyl med 3-8 carbonatomer som spaltningsmiddel. Spaltningsmetoden som er beskrevet i disse to europeiske patentsøknader, innbefatter dannelse av salter av blandinger av de to enantiomere med N-R-D-glucaminet, hvilke så underkastes fraksjonert krystallisasjon, idet det minst oppløselige naproxensalt skilles fra det andre, mer oppløselige enantiomersalt ved krystallisasjon. I Britisk Patentskrift nr. 1.274.271 beskrives fremstillingen av d,1-2-(5-halogen-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyrer, idet det angis at disse syrer kan spaltes med alkaloider såsom cinchonidin.

Det har nå vist seg at N-R-D-glucaminer eller salter derav, hvor R er alkyl med 1-18 carbonatomer, fortrinnsvis 2-18 carbonatomer, eller cycloalkyl med 3-8 carbonatomer, fortrinnsvis N-R-D-glucaminer inneholdende 5-8 carbonatomer, kan anvendes som spaltningsmidler for fremstilling av visse naproxen-forløpere som lett lar seg overføre til naproxen. Disse spaltningsmidler danner diastereomere (dl)-naproxen-forløpersalter fra hvilke naproxen-forløpersaltet kan isoleres. Den foretrukne separa-sjonsmetode involverer fraksjonert krystallisasjon av de diastereomere salter.

Spaltningsmidlene anvendes sammen med naproxen-forlø-pere som, samtidig som de har propionsyrefunksjonen (og eventuelt en methoxygruppe i nafthylringens 6-stilling) til felles med naproxen, er kjennetegnet ved tilstedeværelsen av bestemte substituenter i en del av naproxenmolekylet som befinner seg fjernt fra molekylets chiralsenter. Disse substituenter lar seg lett overføre til naproxenets substituenter. Substituenter som benyttes for slik overføring, er en brom- eller klorsubsti-tuent i nafthylringens 5-stilling og en hydroxylgruppe i molekylets 6-stilling. Disse grupper lar seg lett overføre til naproxenets substituenter (dvs. et hydrogenatom i 5-stilling og en methoxygruppe i 6-stilling), samtidig som molekylets stereokonfigurasjon bibeholdes.

Ved hjelp av oppfinnelsen tilveiebringes det således en fremgangsmåte ved fremstilling av d-2-(6-methoxy-2-naf-thyl)-propionsyre og farmasøytisk aksepterbare salter derav, hvilken fremgangsmåte er særpreget ved at man:

(a) spalter en forbindelse med formel (I)

hvor R<1> er hydrogen eller methyl, X er brom eller klor, og n er 0 eller 1, med det forbehold at R<1> er hydrogen når n er 0; eller et salt av en forbindelse med formel (I), med et N-R-D-glucamin, hvor R er alkyl med 1-18 carbonatomer eller cycloalkyl med 3-8 carbonatomer, eller et salt derav, og (b) overfører den resulterende, d-2-( 6-methoxy-2-naf thyl) - propionsyre-forløper til d-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propion-syre, og eventuelt (c) overfører d-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyren til et farmasøytisk aksepterbart salt, og videre eventuelt (d) racemiserer (1 J-formen av forløperforbindelsen og spalter den resulterende racemiske form av forløperforbindelsen, med det forbehold at når spaltningsmidlet er N-methyl-D-glucamin og forløperen er dl-2-(5-halogen-6-methoxy-2-nafthyl)-

propionsyre og disse omsettes med hverandre i et oppløsnings-middelsystem fra hvilket N-methyl-D-glucaminsaltet av 2-d-(5-halogen-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre utskilles, benyttes et oppløsningsmiddelsystem som er forskjellig fra en blanding av toluen og methanol hvor volumforholdet mellom toluen og methanol er >, 2:1.

Racemiske blandinger av forbindelsene med formel (I), slik disse fåes ved fremstilling etter kjente kjemiske synte-ser, er de foretrukne utgangsmaterialer ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

Betegnelsen "alkyl" som her benyttes, refererer seg

til og innbefatter rettkjedede og forgrenede hydrocarbongrupper med 1-18 carbonatomer. Typiske alkylgrupper er methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, n-hexyl, n-octyl, n-dodecyl og n-octadecyl og lignende.

Betegnelsen "cycloalkyl" som her benyttes, refererer seg til og inkluderer cycloalifatiske hydrocarbongrupper med 3-8 carbonatomer. Typiske cycloalkylgrupper er cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclohexyl, cycloheptyl og cyclooctyl. Blant cycloalkylgruppene foretrekkes for tiden cyclohexyl og cycloheptyl.

Forbindelsene med formel (I) er i form av sine racemiske blandinger kjente forbindelser. Eksempelvis er forbindelsen (d,1)-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre beskrevet i DE Patentskrift nr. 1.934.460 (dette er forbindelsen med formel (I) hvor R er methyl, X er brom og n er 1). Forbindelsen med formel (I) hvor R i er methyl, X er klor og n er 1, er beskrevet, som racemisk blanding, i Belgisk Patentskrift nr. 752.627. Forbindelsene med formel (I) hvor R^ er hydrogen, X er halogen og n er 0 eller 1, er, i form av sine racemiske blandinger, beskrevet i DE Patentsøknad nr. 1793825 og i Italiensk Patent-søknad nr. 25778-A/76. Imidlertid er saltene av forbindelsene med formel (I) og de enkelte enantiomere av forbindelsene med formel (I) ikke tidligere beskrevet.

Spaltningsmidler som for tiden foretrekkes, er de N-alkyl-glucaminer hvor R er alkyl med 2-18 carbonatomer. Enda mer foretrukne spaltningsmidler er de i hvilke R er alkyl med 6-18 carbonatomer.

Spaltningsmidler som for tiden er særlig foretrukne

for anvendelse innenfor rammen av oppfinnelsen, er N-ethyl-D-glucamin, N-n-propyl-D-glucamin, N-n-butyl-D-glucamin, N-n-octyl-' D-glucamin, N-n-decyl-D-glucamin og n-hexadecyl-D-glucamin.

Et for tiden foretrukket spaltningsmiddel er N-methyl-D-glucamin for anvendelse sammen med naproxen-forløperen med formel (I), hvor R ier hydrogen og X er klor eller brom og n er 1; eller R <1>er hydrogen og n er 0.

Spaltningstrinnet ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utføres i et inert organisk oppløsningsmiddel i hvilket opp-løseligheten av saltet av naproxen-forløperen med formel (I)

med spaltningsmiddelet er vesentlig forskjellig fra oppløselig-heten av saltet av den andre enantiomer med spaltningsmiddelet, vanligvis ved temperaturer mellom romtemperatur og en forhøyet temperatur som vanligvis vil strekke seg opp til det anvendte oppløsningsmiddels tilbakeløpstemperatur. Saltet av naproxen-forløperen med spaltningsmiddelet, f.eks. N-methyl-D-glucamin, N-n-propyl-D-glucamin, N-n-butyl-D-glucamin eller N-n-octyl-D-glucamin bør være vesentlig mindre oppløselig i det valgte opp-løsningsmiddel enn saltet av den andre enantiomer derav med spaltningsmiddelet, og følgelig vil dette salt av naproxen-forløperen med spaltningsmiddelet utkrystalliseres preferensielt ved kjøling av en oppvarmet oppløsning av saltene, vanligvis til en temperatur rundt romtemperatur. Egnede oppløsningsmidler er vann, enverdige alkoholer med 1-10 carbonatomer (spesiélt alkanoler med 1-10 carbonatomer), såsom f.eks. methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, butanol, pentanol, hexanol, cyclohexanol, 2-ethylhexanol, benzylalkohol, furfurylalkohol og lignende, toverdige alkoholer med 2-6 carbonatomer, såsom f.eks. ethylenglycol, 1,2-propylenglycol, 1,3-propylenglycol og lignende, treverdige alkoholer med 3-4 carbonatomer, såsom f.eks. glycerol

og lignende og ketoner med 3-11 carbonatomer, såsom f.eks.

aceton, acetylaceton, ethylmethylketon, diethylketon, di-n-propylketon, diisopropylketon, diisobutylketon og lignende.

Andre oppløsningsmidler er mono- og di(lavere)-alkylethere av ethylenglycol og diethylenglycol, dimethylsulfoxyd, sulfolaner, formamid, dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, pyridin, dioxan, dimethylacetamid og lignende. Alkoholene med 1-3 carbonatomer, såsom f.eks. methanol og isopropanol, og spesielt methanol, er de for tiden foretrukne oppløsningsmidler. En tilstrekkelig stor mengde vann kan tilsettes oppløsningsmiddelet dersom dette er nødvendig for å oppløse alle de tilsatte materialer. Blandinger av polare oppløsningsmidler med aromatiske hydrocarboner såsom toluen eller benzen, f.eks. en blanding av methanol og toluen, hvor methanolen er hovedkomponenten, kan også benyttes som oppløsningsmiddel.

Utgangsmaterialet (dvs. blandingen av naproxen-forlø-perne og den andre enantiomer derav eller oppløselige salter derav) oppvarmes til en forhøyet temperatur, vanligvis til en temperatur i området fra 60° til 100°C eller til oppløsnings-middelets tilbakeløpstemperatur, i nærvær av spaltningsmiddelet, for å oppløse samtlige materialer som er blitt satt til oppløs-ningsmiddelet. Om ønskes, kan oppløsningsmiddelet holdes ved den forhøyede temperatur inntil samtlige av materialene er gått i oppløsning. Etter at oppløsningen er blitt holdt ved den forhøyede temperatur i det ønskede tidsrom, blir den langsomt avkjølt til romtemperatur. Under avkjølingsprosessen blir opp-løsningen fortrinnsvis tilsatt et kim av et salt av naproxen-forløperen og spaltningsmiddelet. Den krystallinske utfeining som fås, er anriket på saltet av naproxen-forløperen med spaltningsmiddelet. Sluttemperaturen til hvilken oppløsningen bringes,-velges ut fra praktiske betraktninger, men vanligvis velges den slik at temperaturdifferansen vil bli tilstrekkelig til å gi et høyt utbytte av krystaller. Den krystalliserende blanding kan holdes ved en lavere temperatur inntil krystallisasjonen er full-ført, eller nesten fullført, vanligvis i et tidsrom av fra 30 minutter til flere timer. Den krystallinske utfeining som fås, fjernes ved filtrering og vaskes.

Det krystallinske materiale som fås på dette trinn i prosessen (nemlig et materiale som er anriket på saltet av naproxen-forløperen med spaltningsmiddelet) kan, etter fraskil-lelse ved filtrering og vasking, om nødvendig settes til vann og oppvarmes for på ny å oppløse det krystallinske materiale. For de N-R-D-glucaminer som er vannoppløselige, surgjøres den resulterende oppløsning f.eks. med en mineralsyre, såsom svovelsyre eller saltsyre, eller med en organisk syre, såsom eddiksyre,

og den således erholdte krystallinske utfelning fraskilles ved filtrering, vaskes og tørres. Derved fås et krystallinsk produkt som er vesentlig anriket på naproxen-forløperen. For de N-R-D-glucaminer som er uoppløselige i vann kan alternativt materialet som er anriket på saltet av naproxen-forløperen med et slikt spaltningsmiddel, behandles med en sterk base, såsom f.eks. kaliumhydroxyd, eller annen sterk base med en pKa-verdi høyere enn 10 for derved å spalte saltet, hvoretter det foretas filtrering for å fjerne spaltningsmiddelet og surgjøring av filtratet med f.eks. en mineralsyre såsom saltsyre eller svovelsyre eller med en organisk syre såsom eddiksyre, slik at det, etter filtrering, vasking og tørring, fås et krystallinsk produkt som er vesentlig anriket på naproxen-forløperen.

Forut for spaltningen av det på saltet av naproxen-forløperen med spaltningsmiddelet anrikede materiale med henblikk på å oppnå den optisk rene naproxen-forløper er det vanligvis ønskelig å oppløse det anrikede saltmateriale på ny i ytterligere oppløsningsmiddel, oppvarme oppløsningsmiddelet til den ønskede (vanligvis forhøyede) temperatur, tilsette den resulterende oppløsning kim av saltet av naproxen-forløperen med spaltningsmiddelet og avkjøle den resulterende oppløsning for å avstedkomme en eller flere omkrystalliseringer. Hver slik omkrystallisering øker andelen av saltet av naproxen-forløperen med spaltningsmiddelet i det omkrystalliserte materiale. N-methyl-D-glucamin, N-ethyl-D-glucamin, N-n-propyl-D-glucamin, N-n-butyl-D-glucamin, N-n-hexyl-D-glucamin og N-n-octyl-D-glucamin er særlig velegnede spaltningsmidler for anvendelse innenfor rammen av oppfinnelsen, fordi det ved utførelse av bare ett omkrystalliseringstrinn forut for den fornyede oppløsning av det krystallinske produkt med påfølgende surgjøring er mulig å oppnå et produkt bestående av naproxen-forløper av renhet 97-99%.

Imidlertid er N-methyl-D-glucamin, N-ethyl-D-glucamin og N-n-octyl-D-glucamin de for tiden foretrukne spaltningsmidler, fordi deres naproxen-forløpersalter lett lar seg utvinne ved filtrering, og fordi naproxen-forløperen kan fås med en tilfreds-stillende høy optisk renhet uten at det er nødvendig med én eller flere omkrystalliseringer forut for spaltningstrinnet, samt fordi spaltningsmiddelet kan gjenvinnes direkte og i høyt utbytte (av størrelsesordenen 97-98%) ved filtrering. Dessuten kan spaltningen utføres under såvel alkaliske som sure betin-gelser .

N-n-octyl-D-glucaminet er hovedsakelig uoppløselig i vann, hvilket muliggjør gjenvinning av dette i høyt utbytte fra vandige systemer. Dette gjelder også for andre spaltningsmidler som er anvendelige i henhold til oppfinnelsen, i hvilke R er alkyl med minst 6 carbonatomer, f.eks. de spaltningsmidler i hvilke R er alkyl med 6-18 carbonatomer.

Materialet som er anriket på den andre enantiomer

med formel (I) eller N-R-D-glucamin-saltet derav (hvor R er som ovenfor angitt), kan opparbeides for utvinning av den andre enantiomer, som så kan racemiseres i henhold til kjente metoder, se f.eks. US Patentskrift nr. 3.686.183.

Mengden av spaltningsmiddel som anvendes (på molbasis

i forhold til d,l-syren med formel (I) som spaltes) i henhold til oppfinnelsen, er fra 50 til 100%. Da imidlertid bare ca. 50% (på molbasis i forhold til d,l-syren som spaltes) av spaltningsmiddelet er nødvendig for å danne det mer uoppløselige salt

av spaltningsmiddelet med naproxen-forløperen, kan den gjenværende del av spaltningsmiddelet (vanligvis av størrelsesordenen inntil 40-50 mol%) erstattes, om så ønskes, med en billigere base, f.eks. en uorganisk base såsom et alkalimethallhydroxyd, f.eks. natriumhydroxyd eller kaliumhydroxyd, eller en organisk base med en pKa-verdi på minst 8, såsom et organisk tertiært amin såsom triethylamin, triethanolamin, tributylamin osv.

Uttrykket "blanding av (d)- og (1)-enantiomerene med formel (I)" er også ment å skulle innbefatte de salter av enantiomerene som er oppløselige i oppløsningsmiddelet som benyttes ved spaltningsprosessen ifølge oppfinnelsen. Slike salter innbefatter f.eks. de tilsvarende natriumsalter, kalium-salter, lithiumsalter og lignende. Disse salter kan fremstilles ved tilsetning av base, såsom et alkalimetallhydroxyd, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxyd, til en oppløsning av blandingen av (d)- og (1)-syren med formel (I). Den resulterende blanding av d-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyresalt og 1-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyresalt kan spaltes i henhold til fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ved anvendelse av et salt av spaltningsmiddelet som vil reagere under dannelse av et salt av d-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyren med N-R-D-glucaminet.

Egnede glucaminsalter innbefatter salter av uorganiske og organiske syrer, såsom f.eks. hydrokloridet og acetatet. Andre salter er propionatet, butyratet, isobutyratet, sulfatet, nitratet, maleatet og lignende. Betegnelsen "N-R-D-glucamin"

(hvor R er som ovenfor angitt) er følgelig ment å skulle innbefatte de salter som, når de anvendes sammen med et passende salt av blandingen av d- og 1-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propion-syre, vil avstedkomme den her omhandlede spaltning.

Syrene med formel (I) fremstilles etter kjente metoder, som ovenfor angitt, se DE Patentskrift nr. 1.934.460, Belgisk

Patentskrift nr. 752.627, DE Patentsøknad nr. 1.668.654, DE

Patentsøknad nr. 1.793.825 og Italiensk Patentsøknad nr. 25778-A/76.

Etter at naproxen-forløperen med formel (I) er blitt oppnådd i optisk ren eller uren form kan den overføres til naproxen eller til farmasøytisk aksepterbare salter av naproxen. For forbindelsene med formel (I) hvor R • i er hydrogen eller methyl, X er halogen og n er 1, innebærer overføringen til naproxen en dehalogenering av forbindelsene med formel (I). Denne prosess medfører således erstatning av halogen med hydrogen. Dersom Ri er hydrogen, mens X er halogen og n er 1, foretrekkes det å methylere forbindelsen først, som beskrevet nedenfor, og deretter å fjerne halogenet i 5-stillingen. 2-(5-halogen-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyreforløperen for naproxen kan underkastes dehalogeneringsreaksjoner som ikke innvirker på strukturen av den øvrige del av molekylet, under dannelse av naproxen. En egnet metode omfatter omsetning av de spaltede 5-halogenforbindelser av formel (I) med et jordalkalimetallalkoholat, såsom magnesiumalkoholat, f.eks. magnesiummethylat, og et tertiært amin, såsom et tri-(lavere)-alkylamin, f.eks. triethylamin, i et inert oppløsningsmiddel, såsom den alkohol eller alkanol fra hvilken alkoholatet eller alkanolatet er avledet. Reaksjonen utføres ved en temperatur mellom 30°C og oppløsningsmiddelets tilbakeløpstemperatur. Eksempelvis blir magnesiumpuIver, methanol og et molart overskudd av triethylamin blandet og blandingen holdt under en inert atmosfære, såsom en nitrogenatmosfære. Spaltet 2-(5-halogen-6-methoxy-2-nafthyl)-propion-syre tilsettes i en vannfri methanoloppløsning. Etter fullført reaksjon, hvilket vil si etter en time ved tilbakeløpstemperatur, settes saltsyre til reaksjonsblandingen for å oppløse alt gjenværende magnesium. Fra reaksjonsblandingen kan naproxen gjenvinnes etter kjente metoder. Eksempelvis kan reaksjonsblandingen inneholdende naproxen helles over i vann og ekstraheres med et egnet oppløsningsmiddel, såsom methylenklorid. Det organiske skikt fraskilles og vaskes med vann, og rent naproxen krystalliseres ut. I en annen variant blir naproxen-forløperen med formel (I) omsatt med minst 2 molekvivalenter, fortrinnsvis 2-50 molekvivalenter av en nikkel-aluminium-legering eller kobolt-aluminium-legering (beregnet på basis av aluminiumet) i nærvær av minst 2 molekvivalenter, fortrinnsvis 2-50 molekvivalenter, alkalimetallhydroxyd i et inert oppløsningsmiddel, inntil 5-halogengruppen er fjernet. De foretrukne nikkel-aluminium-legeringer eller kobolt-aluminium-legeringer har en partikkel-størrelse som er mindre enn 1 mm, og aluminiumkonsentrasjonen bør være minst 10 vekt% av legeringen. Egnede alkalimetall-hydroxyder er natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd og lithiumhydroxyd. Reaksjonen utføres i et inert oppløsningsmiddel, som fortrinnsvis er methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tertiær butanol, tetrahydrofuran eller dioxan. Reaksjonstemperaturen er mellom 0°C og oppløsningsmiddelets tilbakeløpstemperatur, fortrinnsvis minst 40°C. Reaksjonstiden er fra 15 minutter til 12 timer.

De spaltede 5-halogenforbindelser med formel (I) kan også omsettes direkte med en blanding av magnesium (fortrinnsvis i form av et pulver med partikkelstørrelse mindre enn 1 mm), en lavere alkanol og eventuelt et molart overskudd av et alifatisk amin, inntil det dannes naproxen. Denne reaksjon utføres ved en temperatur i området fra 0°C til reaksjonsblandingens tilbake-løpstemperatur, fortrinnsvis ved en temperatur på minst 20°C,

og under en inert atmosfære, såsom under nitrogenatmosfære. Tiden som kreves for reduksjon av 5-halogengruppen, avhenger av reaksjonstemperaturen. Vanligvis er en tid fra 10 minutter til 12 timer tilstrekkelig for denne reaksjon. Ved tilbakeløpstempe-raturer fullføres reaksjonen innen 1 time.

Alternativt behandles 5-halogenforbindelsen av formel (I) med Raney-nikkel i et inert organisk oppløsningsmiddel, såsom en lavere alkanol, en ester med inntil 6 carbonatomer, såsom ethylacetat, eller en lavere alkansyre, såsom eddiksyre, propion-syre, osv., eventuelt under hydrogenatmosfære. Reaksjonen utføres ved en temperatur på minst 0°C og fortrinnsvis ved en temperatur over 20°C, i et tidsrom av fra 10 minutter til 24 timer. Det foretrekkes å benytte tilbakeløpstemperaturen.

I ytterligere en alternativ utførelsesform behandles 5-halogenforbindelsene av formel (I) med palladium-på-trekull, platina eller platinaoxyd og med hydrogen, i et inert organisk oppløsningsmiddel såsom de som ovenfor er nevnt i forbindelse med behandlingen med Raney-nikkel. Reaksjonen utføres ved en temperatur i området fra 0°C og opp til oppløsningsmiddelets tilbakeløpstemperatur, idet romtemperatur foretrekkes, og i et tidsrom av fra 10 minutter til 12 timer.

Den urene naproxen-forløper med formel (I), hvor R^

er hydrogen og n er 0, kan overføres direkte til naproxen. Likeledes kan materialet renses ved krystallisasjon til den ønskede optiske dreining og deretter overføres til naproxen. Overføringen til naproxen oppnås ved behandling av naproxen-forløperen med et egnet methyleringsmiddel.

Methyleringen innebærer omsetning av dimethylsulfat, dimethylcarbonat eller et methylhalogenid i et alkalisk medium med naproxen-forløperen av formel (I), dvs. 6-hydroxylforbindel-sen. Som et egnet oppløsningsmiddel kan det benyttes vann eller en lavere alifatisk alkohol. Natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, natriumcarbonat og kaliumcarbonat kan benyttes for å danne det alkaliske medium. Reaksjonen utføres ved temperatur i området fra 40°C til reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. En optimal reaksjonstemperatur vil være 40-70°C. Reaksjonstiden avhenger av reaksjonstemperaturen, men vanligvis vil reaksjonen være fullført i løpet av fra 1 til 10 timer. Isoleringen av naproxenet kan foretas ved tilsetning av en oppløsning av en organisk eller uorganisk sterk syre til den avkjølte reaksjonsblanding for å surgjøre blandingen, med påfølgende frafiltrering. Den fraskilte utfelning vaskes og tørres deretter ved en temperatur ved hvilken naproxenet forblir upåvirket. Naproxen-forlø-peren med formel (I), hvor R er hydrogen, X er halogen og n er 1, kan methyleres etter den ovenfor beskrevne fremgangsmåte og deretter dehalogeneres som ovenfor beskrevet.

Naproxen som er dannet enten ved dehalogenering av 5-halogenforbindelsen med formel (I) eller methylering av 6-hydroxylforbindelsen med formel (I), kan omkrystalliseres for å danne et materiale med meget god optisk dreining, nemlig med en [a]D som er mellom 62 og 67° (kloroform).

Naproxen som er fremstilt etter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan overføres til farmasøytisk aksepterbare salter ved omsetning av naproxenet med en i det minste ekvivalent mengde organisk eller uorganisk base, fortrinnsvis natriumhydroxyd. Denne reaksjon utføres i et inert oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom 0°C og oppløsningsmiddelets tilbakeløpstemperatur, og naproxensaltet krystalliseres fra oppløsningsmiddelet, eventuelt etter fjerning av alt oppløsningsmiddel eller en del av dette. Det krystallinske saltmateriale kan omkrystalliseres for å øke dets renhet.

Eksempel 1

50 g d, 1-2-(6-hydroxy-2-nafthyl)-propionsyre ble oppvarmet i 215 ml methanol og 13,8 ml toluen for å oppløse d,1-2-(6-hydroxy-2-nafthyl)-propionsyren. 67,8 g N-n-octyl-D-glucamin ble tilsatt, og oppløsningen ble avkjølt til 40°C og podet med krystaller av saltet av d-2-(6-hydroxy-2-nafthyl)-propionsyre med N-n-octyl-D-glucamin. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur for dannelse av saltet av d-2-(6-hydroxy-2-nafthyl)-propionsyre med N-n-octyl-D-glucamin, hvilket etter spaltning ga 11,5 g d-2-(6-hydroxy-2-nafthyl)-propionsyre med spesifikk dreining på +91,3° i kloroform (23,0% utbytte).

10,5 g av 6-hydroxy-naproxen-forløperen ble oppløst

i 60 ml aceton og 100 ml av en 1,5 N vandig oppløsning av kaliumhydroxyd, og 44 g methyljodid ble satt til oppløsningen. Opp-løsningen ble holdt ved 0°-20°C i 14 timer. Den erholdte naproxen-methylester ble hydrolysert in situ til naproxen under de basiske reaksjonsbetingelser. Overføringen av 6-hydroxy-naproxen-f orløperen til naproxen fant sted med et utbytte på 90,3%. Den spesifikke dreining for det erholdte naproxen var +63,5° i kloroform.

Eksempel 2

17,0 g d,1-2-(6-hydroxy-2-nafthyl)-propionsyre og 15,34 g N-methyl-D-glucamin ble oppløst i 150 ml kokende methanol inneholdende 10 ml 1^0 (10 volum%). Oppløsningen ble filtrert inntil den var klar og forsiktig avkjølt til 45°C under langsom omrøring for dannelse av saltet av 6-hydroxy-naproxen-forløperen med N-methyl-D-glucamin. Det erholdte salt ble oppslemmet tre

ganger i det samme oppløsningsmiddelsystem, hvorved man, etter spaltning, fikk 3,1 g d-2-(6-hydroxy-2-nafthyl)-propionsyre med en spesifikk dreining på +91,7° i kloroform (18,3% utbytte).

Under anvendelse av den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte ble d-2-(6-hydroxy-2-nafthyl)-propionsyre overført til d-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre, som oppviste en spesifikk dreining på +63,8° i kloroform.

Eksempel 3

25 g d,1-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre, 23,7 g N-n-octyl-D-glucamin og 60 ml 10%-ig toluen i methanol ble bragt til å koke med tilbakeløpskjøling for å oppløse de krystallinske materialer. Reaksjonsblandingen ble holdt ved til-bakeløpstemperaturen i 20 minutter og deretter tillatt å avkjøles langsomt. Ved 30°C ble oppløsningen podet med en liten mengde av N-n-octyl-D-glucaminsaltet av d-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre. Reaksjonsblandingen ble så tillatt å stå natten over ved romtemperatur. Utfeiningen ble isolert ved vakuumfiltrering og vasket med 30 ml kald methanol, hvorved man fikk 16,7 g av et materiale som var anriket på N-n-octyl-D-glucaminsaltet av d-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre.

En 1,0 g's prøve av saltet ble oppslemmet i 50 ml vann, og oppslemningen ble oppvarmet til 80°C og deretter surgjort med konsentrert HC1. Den resulterende utfeining, som var anriket på d-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyren, ble isolert ved filtrering ved 50°C, vasket med vann og tørret i en vakuumovn.

[ct]J5 = +28,2° (C = 0,5% i CHC13).

De gjenværende 15,7 g av materialet anriket på saltet

av d-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre ble oppløst i 2 ml toluen og 18 ml methanol ved oppløsningsmiddelets tilbake-løpstemperatur. Oppløsningen ble avkjølt til 25°C, podet med N-n-octyl-D-glucaminsalt av d-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre og tillatt å stå natten over. Utfeiningen ble isolert ved filtrering og vasket med 20 ml kald methanol. Det isolerte materiale ble oppslemmet i 100 ml vann, og oppslemningen ble oppvarmet til 80°C og surgjort med HC1. Ved isolering av. utfeiningen ble det erholdt 5,5 g hovedsakelig ren d-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre ([a]^<5>= +42,5°, C = 0,5% i CHC13).

Den erholdte 5-brom-naproxen-forløper ble debromert etter de ovenfor beskrevne prosedyrer, hvorved man fikk naproxen med en spesifikk optisk dreining på 64° i kloroform.

Eksempel 4

15 g d,1-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre

ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur sammen med 2,4 2 g triethylamin, 7,03 g N-n-octyl-D-glucamin og 30 ml 10%-ig toluen i methanol. Reaksjonsblandingen ble holdt ved tilbakeløpstempe-raturen i 20 minutter og deretter tillatt å avkjøles langsomt. Ved 30°C ble oppløsningen podet med en liten mengde av N-n-octyl-D-glucaminsaltet av d-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre. Reaksjonsblandingen ble så tillatt å stå natten over ved romtemperatur. Utfeiningen ble isolert ved vakuumfiltrering og vasket med 20 ml kald methanol, hvorved man fikk 4,47 g av et materiale anriket på N-n-octyl-D-glucaminsaltet av d-2-(5-brom-6-methoxy-2-naf'thyl) -propionsyre.

De 4,47 g av materialet anriket på saltet av d-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre ble oppløst i 1 ml toluen og 9 ml methanol ved oppløsningsmiddelets tilbakeløpstemperatur. Oppløsningen ble avkjølt til 30°C, podet med N-n-octyl-D-glucaminsalt av d-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre og tillatt å stå natten over. Utfeiningen ble isolert ved filtrering og vasket med 10 ml kald methanol. Det isolerte materiale ble oppslemmet i 75 ml vann, og oppslemningen ble oppvarmet til 80°C og surgjort med HC1. Ved isolering av utfeiningen fikk man 1,2 g av et materiale som var vesentlig anriket på d-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre { [a]^5= +42°, (C = 0,5% i CHC13).

Den erholdte 5-brom-naproxen-forløper ble debromert

for dannelse av naproxen etter de tidligere beskrevne metoder.

Eksempel 5

5,30 g d,1-2-(5-klor-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre ble oppvarmet med 1,01 g triethylamin (0,5 ekvivalent) i 35 ml isopropanol til omtrent oppløsningsmiddelets tilbakeløpstempera-tur for å oppløse d,l-syren. 2,09 g N-ethyl-D-glucamin (0,5 ekvivalent) ble tilsatt, og oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur (dvs. 20-23°C), hvorved det ble erholdt 4 g av et mate-

riale som var anriket på saltet av den minst oppløselige naproxen-forløpersyre med N-ethyl-D-glucamin. En prøve av dette materiale ble oppløst i ca. 25 ml vann som var oppvarmet til ca. 80°C, behandlet med saltsyre inntil det viste sur reaksjon, på hvilket tidspunkt et materiale anriket på naproxen-forløpersyren feltes ut fra oppløsningen og ble oppsamlet ved filtrering.

1,00 g av materialet anriket på N-ethyl-D-glucaminsaltet ble oppløst i 19,5 ml isopropanol og 1,5 ml vann ved omtrent oppløsningsmiddelets tilbakeløpstemperatur. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, hvorved det ble erholdt 0,50 g av et omkrystallisert salt. Dette materiale ble behandlet med saltsyre som beskrevet i den foregående paragraf, hvorved man fikk et materiale som var ytterligere anriket på naproxen-forløpersyren. En oppløsning av 1 g (d)-2-(5-klor-6-methoxy-2-nafthyl)-propion-syre i 20 ml 10%-ig vandig natriumhydroxydoppløsning ved 90°C

ble behandlet med 3 g av en nikkel-aluminium-legering i små porsjoner. Etter omrøring av blandingen i 2 timer ble den filtrert, fortynnet med overskudd av fortynnet saltsyre og ekstrahert med methylenklorid. Den organiske fase ble inndampet til tørrhet, og residuet ble omkrystallisert fra methylenklorid, hvorved man fikk 2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre ( [a] 60° i kloroform).

Ved gjentagelse av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte under anvendelse av den tilsvarende 5-brom-forbindelse ble det erholdt et naproxen med en [a]D på 61° (kloroform) etter omkrystallisering.

Eksempel 6

6,2 g d,1-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre ble oppvarmet med 1,01 g triethylamin (0,5 ekvivalent) i 30 ml isopropanol og 1,5 ml vann til omtrent oppløsningsmiddelets tilbakeløpstemperatur for å oppløse d,l-syren. 2,09 g N-ethyl-D-glucamin ble tilsatt, og oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, hvorved man fikk 4,3 2 g av et materiale som var anriket på N-ethyl-D-glucaminsaltet. En prøve av det sistnevnte materiale ble oppløst i ca. 25 ml vann som var oppvarmet til ca. 80°C, og behandlet med saltsyre inntil sur reaksjon, på hvilket tidspunkt et materiale som var anriket på naproxen-forløpersyren, feltes ut fra oppløsningen og ble oppsamlet ved filtrering.

1,00 g av materialet anriket på N-ethyl-D-glucamin-saltet ble oppløst i 20 ml 5%-ig isopropanol og 1,0 ml vann ved omtrent oppløsningsmiddelets tilbakeløpstemperatur. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, hvorved man fikk 0,6 g av et første omkrystallisert materiale. En prøve av dette materiale ble behandlet med saltsyre som angitt i den foregående paragraf, hvorved man fikk et materiale som var ytterligere anriket på naproxen-forløpersaltet.

0,50 g av det første omkrystalliserte materiale fra den foregående paragraf ble oppløst i 10 ml 5%-ig vandig isopropanol og 0,5 ml vann ved omtrent oppløsningsmiddelets tilbake-løpstemperatur. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, hvorved man fikk 0,43 g av et andre omkrystallisert materiale.

En prøve av dette materiale ble behandlet med saltsyre som angitt i første avsnitt av dette eksempel, hvorved man fikk et materiale som var ytterligere anriket i optisk henseende.

0,33 g av det andre omkrystalliserte materiale fra den foregående paragraf ble oppløst i 12 ml 5%-ig vandig isopropanol og 1,0 ml vann ved omtrent oppløsningsmiddelets tilbakeløpstempera-tur. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, hvorved man fikk 0,27 g av et tredje omkrystallisert materiale. Dette sistnevnte materiale ble behandlet med saltsyre som angitt i første avsnitt av dette eksempel, hvorved man fikk hovedsakelig ren 5-brom-naproxen-forløper.

Til en 250 ml's kolbe som var utstyrt med en tilbake-løpskondensator og en nitrogengjennomboblingsinnretning ble det tilsatt 60.g magnesiumpulver, 50 ml vannfri methanol og 10 g triethylamin. Kolben ble gjennomblåst med nitrogen, og nitrogenatmosfæren ble opprettholdt under hele reaksjonen.

0,1 mol av 5-brom-naproxen-forløperen i 15 gram methanol ble tilsatt langsomt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpsbetingelser i ytterligere en time etter fullført tilsetning av 5-brom-naproxen-forløperen. Den avkjølte blanding ble blandet med 6N saltsyre, inntil det ikke var tilbake noe magnesium. Blandingen ble hellet over i vann og ekstrahert med methylenklorid. Det organiske skikt ble fraskilt, vasket med vann og krystallisert ved konsentrering av oppløsningen og tilsetning av hexan. Etter omkrystallisering fikk man naproxen med

en spesifikk optisk dreining på 64° i kloroform.

Ved gjentagelse av denne fremgangsmåte med den tilsvarende 5-klor-naproxen-forløper fikk man naproxen med en spesifikk optisk dreining på 62° i kloroform.

Eksempel 7

3 g d,1-2-(5-klor-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre

ble oppvarmet med 0,50 g triethylamin (0,5 ekvivalent) i 15 ml isopropanol og 0,5 ml vann til omtrent oppløsningsmiddelets til-bakeløpstemperatur for å oppløse propionsyren. Det dannet seg straks en utfeining da 1,3 2 g N-cyclohexyl-D-glucamin (0,5 ekvivalent) ble satt til den oppvarmede oppløsning. Ytterligere 15 ml isopropanol og 1,5 ml vann ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til omtrent oppløsningsmiddelets tilbakeløpstemperatur for å oppløse utfeiningen. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, hvorved man fikk 2 g av et materiale som var anriket på saltet av naproxen-forløperen med N-cyclohexyl-D-glucaminet. En prøve av dette salt ble oppløst i ca. 25 ml vann som var oppvarmet til ca. 80°C, og oppvarmet med saltsyre inntil sur reaksjon, på hvilket tidspunkt et materiale som var anriket på naproxen-forlø-persyren, feltes ut fra oppløsningen og ble oppsamlet ved filtrering .

1,00 g av materialet anriket på saltet av naproxen-forløperen med N-cyclohexyl-D-glucaminet ble oppløst i 20 ml 5%-ig vandig isopropanol ved omtrent oppløsningsmiddelets tilbake-løpstemperatur. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, hvorved man fikk 0,79g av et første omkrystallisert materiale.

En prøve av dette materiale ble behandlet med saltsyre som angitt i den foregående paragraf, hvorved man fikk et materiale som var ytterligere anriket på 5-klor-naproxen-forløperen.

En oppløsning av 1 g av 5-klor-naproxen-forløperen i

10 ml vannfri methanol ble blandet med 1 g Raney-nikkel og oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 12 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble fortynnet med vann. Utfelningen ble tørret og omkrystallisert fra aceton/hexan, hvorved man fikk naproxen.

Ved gjentagelse av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte under anvendelse av den tilsvarende 5-brom-forbindelse fikk man

naproxen med optisk dreining [a]D på 60° i kloroform.

Ved gjentagelse av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte under anvendelse av N-methyl-D-glucamin og N-n-octyl-D-glucamin som spaltningsmiddel fikk man naproxen med en spesifikk optisk dreining på mellom 60° og 65° (kloroform).

Eksempel 8

6,2 g d,1-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre ble oppvarmet med 1,01 g triethylamin (0,5 ekvivalent) i 30 ml isopropanol og 1,5 ml vann til omtrent oppløsningsmiddelets tilbakeløpstemperatur for å oppløse d,l-syren. 2,93 g N-n-octyl-D-glucamin (0,5 ekvivalent) ble tilsatt, og oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, hvorved man fikk 6,2 g av et materiale anriket på naproxen-forløpersaltet med N-n-octyl-D-glucamin.

En prøve av dette salt ble oppløst i ca. 25 ml vann som var oppvarmet til ca. 80°C, og behandlet med saltsyre inntil sur reaksjon, på hvilket tidspunkt et materiale anriket på naproxen-forløper-propionsyren feltes ut av oppløsningen og ble oppsamlet ved filtrering.

1,00 g av materialet anriket på saltet av naproxen-forløper-propionsyren med N-n-octyl-D-glucamin ble oppløst i 9,5 ml isopropanol og 0,5 ml vann ved omtrent oppløsningsmiddelets tilbakeløpstemperatur. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, hvorved man fikk 0,85 g av et omkrystallisert salt. Dette materiale ble behandlet med saltsyre som angitt i den foregående paragraf, hvorved man fikk et praktisk talt rent produkt.

I en 200 ml<1>s kolbe utstyrt med en tilbakeløpskondensa-tor og et nitrogeninntak ble det innført 6 0 g magnesiumpulver, 50 ml vannfri methanol og 10 g triethylamin. Kolben ble holdt under nitrogen under hele reaksjonen. 0,1 mol av 5-brom-naproxen-forløperen ble tilsatt dråpevis i form av en oppløsning i 15 g methanol. Blandingen ble oppvarmet under tilbakej-øpsbetingelser i ytterligere en time etter fullført tilsetning av 5-brom-naproxen-f orløperen . Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, og 6N saltsyre ble tilsatt inntil det ikke var noe magnesium tilbake. Blandingen ble så fortynnet med vann, hvoretter det ble tilsatt methylenklorid og blandingen ble behandlet med methylenkloridet. Det organiske skikt ble fraskilt, og vasket med vann, og naproxen ble utkrystallisert ved konsentrering av oppløsningen og tilsetning av hexan. Etter omkrystallisering fikk man naproxen med smeltepunkt på 155°C og en på 6 5°.

Den ovenfor beskrevne reaksjonssekvens ble gjentatt

med d,1-2-(5-klor-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre, hvorved det ble erholdt et naproxen med smeltepunkt 154°C og en [alD på 62°

i kloroform.

Eksempel 9

2,16 g d,1-2-(6-hydroxy-2-nafthyl)-propionsyre ble oppvarmet med 0,50 g triethylamin (0,5 ekvivalent) i 30 ml ethylenglycol til 90°C for å oppløse d,1-2-(6-hydroxy-2-nafthyl)-propionsyren. 1,47 g N-n-octyl-D-glucamin ble tilsatt, og opp-løsningen ble avkjølt til 40°C og podet med krystaller av saltet av d-2-(6-hydroxy-2-nafthyl)-propionsyre med N-n-octyl-D-glucamin. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur, hvorved det ble erholdt 1,47 g av et materiale som var anriket på saltet av d-2-(6-hydroxy-2-nafthyl)-propionsyre" med N-n-octyl-D-glucamin. En prøve av dette materiale ble oppløst i ca. 25 ml vann som var oppvarmet til ca. 80°C, og behandlet med saltsyre inntil sur reaksjon, på hvilket tidspunkt et materiale anriket på d-2-(6-hydroxy-2-nafthyl)-propionsyre feltes ut av oppløsningen og ble oppsamlet ved filtrering.

2 g av 6-hydroxy-naproxen-forløperen ble oppløst i 30

ml av en 1N vandig oppløsning av natriumhydroxyd, og 3,8 g dimethylsulfat ble satt til oppløsningen. Oppløsningen ble oppvarmet ved 60°C i 2 timer og avkjølt til romtemperatur, hvoretter reaksjonsblandingen ble surgjort ved tilsetning av fortynnet saltsyre. Den erholdte utfeining ble frafiltrert og vasket med vann inntil nøytral reaksjon, hvorved man fikk 1,5 g naproxen som etter krystallisering hadde en optisk rotasjon [a]D på 62°.

d,1-2-(6-hydroxy-5-brom-2-nafthyl)-propionsyre ble spaltet og methylert i henhold til fremgangsmåten ifølge de foregående avsnitt og deretter dehalogenert i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 4, hvorved man fikk naproxen med en [a] på 60°.

Eksempel 10

3,1 g d,1-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre ble oppvarmet med 0,50 g triethylamin (0,5 ekvivalent) i 15 ml isopropanol og 0,75 ml vann til omtrent oppløsningsmiddelets tilbakeløpstemperatur for å oppløse d,1-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyren. 1,75 g N-n-dodecyl-D-glucamin (0,5 ekvivalent) ble tilsatt, og oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, hvorved man fikk 2,50 g av et materiale anriket på naproxen-forløpersaltet av N-n-dodecyl-D-glucamin. En prøve av dette materiale ble oppslemmet i ca. 25 ml vann ved romtemperatur i nærvær av 300 mg kaliumhydroxyd og holdt ved denne temperatur i 60 minutter. Utfelningen ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble behandlet med saltsyre inntil sur reaksjon, på hvilket tidspunkt et materiale anriket på 5-brom-naproxen-forløperpropion-syren feltes ut fra oppløsningen og ble oppsamlet ved filtrering.

1,00 g av materialet anriket på saltet av d-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre med N-n-dodecyl-D-glucamin ble oppløst i 20 ml 5%-ig vandig isopropanol ved omtrent oppløsnings-middelets tilbakeløpstemperatur. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, hvorved man fikk 0,88 g av et første omkrystallisert materiale. En prøve av dette materiale ble behandlet med kaliumhydroxyd og deretter med saltsyre som angitt i det foregående avsnitt, hvorved man fikk et ytterligere anriket materiale.

0,62 g av det første omkrystalliserte materiale fra

den foregående paragraf (dvs. materialet som også var anriket på saltet av d-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre med N-n-dodecyl-D-glucamin) ble oppløst i 15 ml 5%-ig vandig isopropanol ved omtrent oppløsningsmiddelets tilbakeløpstemperatur. Oppløs-ningen ble avkjølt til romtemperatur, hvorved man fikk 0,5 g av et andre omkrystallisert materiale.

0,1 mol av 5-brom-naproxen-forløperen i 15 g methanol ble tilsatt langsomt til en 250 ml's kolbe utstyrt med en tilbake-løpskondensator og inneholdende 60 g magnesium, 50 ml vannfri methanol og 10 g triethylamin, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpsbetingelser i ytterligere en time etter tilsetningen av 5-brom-naproxen-forløperen. Under hele reaksjonsforløpet ble kolben gjennomblåst med nitrogen. Etter fullført tilsetning av 5-brom-naproxen-forløperen ble den avkjølte blanding blandet med

6N saltsyre, inntil det ikke var noe magnesium tilbake. Blandingen ble hellet over i vann og deretter ekstrahert med methylenklorid. Det organiske skikt ble fraskilt og vasket med vann, og krystallisering ble foretatt ved konsentrering av oppløsningen og tilsetning av hexan. Etter omkrystallisering ble det erholdt et naproxen med en [a]D på 6 2°.

Ved gjentagelse av denne fremgangsmåte med den tilsvarende 5-klor-naproxen-forløper fikk man naproxen med en optisk

o

dreining pa 60 .

Eksempel 11

135 mg av natriumsaltet av d,1-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre ble oppvarmet med 100 mg av hydrokloridet av N-n-butyl-D-glucamin i 2 ml 5%-ig vandig isopropanol til omtrent oppløsningsmiddelets tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt langsomt, podet med en liten mengde av saltet av 5-brom-naproxen-forløperen med N-n-butyl-D-glucåmin og deretter ytterligere avkjølt til romtemperatur, hvorved man, etter frafiltrering og vasking fikk 1,10 g av et materiale som var anriket på saltet av 5-brom-naproxen-forløperen med N-n-butyl-D-glucamin. En prøve av dette materiale ble oppløst i vann og behandlet med saltsyre inntil sur reaksjon, på hvilket tidspunkt et materiale anriket på d-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre feltes ut av oppløsningen og ble oppsamlet ved filtrering.

En oppløsning av 1 g av 5-brom-forløperen til naproxen og 10 ml vannfri methanol ble behandlet med 1 g Raney-nikkel og oppvamet ved tilbakeløpstemperatur i 14 timer under innføring av hydrogen. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble fortynnet med vann. Utfeiningen ble tørret og omkrystallisert fra aceton/ hexan, hvorved man fikk naproxen med en optisk dreining på 65° etter omkrystallisering.

Eksempel 12

2,1 g d,1-2-(6-hydroxy-2-nafthyl)-propionsyre ble oppvarmet med 1,46 g N-n-hexyl-D-glucamin (0,55 ekvivalent) i 15 ml vann til ca. 80°C. 0,17 g kaliumhydroxyd (0,45 ekvivalent) ble tilsatt, og oppløsningens pH-verdi ble innstilt på 8 med kaliumcarbonat. Oppløsningen ble podet med en liten mengde av

saltet av d-2-(6-hydroxy-2-nafthyl)-propionsyre med N-n-hexyl-D-glucamin og avkjølt, hvorved man fikk 1,25 g av et materiale anriket på saltet av d-2-(6-hydroxy-2-nafthyl)-propionsyre med N-n-hexyl-D-glucamin.

N-n-hexyl-D-glucaminsaltet av d-2-(6-hydroxy-2-nafthyl)-propionsyre ble oppløst i 15 ml dioxan, og 15 ml vandig, 20%-ig natriumhydroxyd ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet og mettet med methylbromid. Den ble så avkjølt til romtemperatur under kontinuerlig innføring av methylbromid. Reaksjonsblandingen ble surgjort ved tilsetning av vandig 1N saltsyre etter avkjøling og ekstrahert med diethylether. Ekstraktene ble slått sammen og vasket med vann, tørret over natriumsulfat, filtrert og inndampet, hvorved man fikk naproxen med en optisk dreining på 58°.

Eksempel 13

4,60 g d,1-2-(6-hydroxy-2-nafthyl)-propionsyre ble oppslemmet med 25 ml vann og 0,60 g kaliumhydroxyd (0,45 ekvivalent) ved 70°C i 10 minutter. 3,22 g N-n-octyl-D-glucamin (0,55 ekvivalent) ble tilsatt, og oppløsningen ble avkjølt langsomt til 50°C. En liten mengde av saltet av d-2-(6-hydroxy-2-nafthyl)-propionsyre med N-n-octyl-D-glucamin ble tilsatt og oppløsningen ble avkjølt natten over, under omrøring, til romtemperatur, hvorved man etter frafiltrering fikk 4,0 g av et materiale som var anriket på saltet av d-2-(6-hydroxy-2-nafthyl)-propionsyre med N-n-octyl-D-glucamin. En prøve av dette materiale ble oppslemmet i ca. 25 ml vann ved romtemperatur i nærvær av 300 mg kaliumhydroxyd, og oppslemningen ble holdt ved denne temperatur i ca.

60 minutter. Den erholdte utfelning ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble behandlet med saltsyre inntil sur reaksjon, på hvilket tidspunkt et materiale som var anriket på d-2-(6-hydroxy-2-nafthyl)-propionsyre feltes ut fra oppløsningen og ble oppsamlet ved filtrering. 2 g av 6-hydroxy-naproxen-forløperen ble oppløst i 3 5 ml 1N vandig oppløsning av natriumhydroxyd, og 4 g dimethylsulfat ble satt til oppløsningen. Deretter ble oppløsningen oppvarmet ved 65°C i 2,5 time. Den ble så avkjølt til romtemperatur. Reaks jonsblandingen ble så surgjort ved tilsetning av fortynnet saltsyre. Utfeiningen som oppsto etter saltsyretilsetningen, ble frafiltrert og vasket med vann inntil nøytral reaksjon, hvorved man fikk 1,6 g naproxen med en optisk renhet på 65° i kloroform.

Eksempel 14

433 g racemisk 2-(6-hydroxy-2-nafthyl)-propionsyre

(2 mol) og 390,5 g N-methyl-D-glucamin (2 mol) ble oppløst i 4 liter kokende methanol.

Oppløsningen ble filtrert til den var klar og ble av-kjølt forsiktig til 45°C under langsom omrøring. 1 g krystaller av N-methyl-D-glucaminsaltet av 6-hydroxy-naproxen-forløperen (erholdt ved en forutgående operasjon ved avkjøling og gnidning med.en glasstav, filtrering under sugning og vasking med litt methanol) ble så tilsatt. Det fant sted en massiv krystallisering straks etter podningen. Temperaturen ble holdt ved 4 5°C

og deretter langsomt senket til 15°C.

De utfelte krystaller ble frafiltrert og vasket med

litt methanol.

Utbytte: 300 g N-methyl-D-glucaminsalt av (d)-6-hydroxy-naproxen-forløperen.

Residuet fra utfeiningen ble oppløst i vann, og fortynnet saltsyre ble tilsatt for å surgjøre saltoppløsningen. (d)-6-hydroxy-naproxen-forløperen utfeltes.

200 g av (d)-2-(6-hydroxy-2-nafthyl)-propionsyre ble oppløst i 350 ml av en 1N vandig oppløsning av natriumhydroxyd,

og 40 g dimethylsulfat ble satt til oppløsningen. Oppløsningen ble så oppvarmet ved 60°C i 2 timer og avkjølt til romtemperatur, hvorpå reaksjonsblandingen ble surgjort ved tilsetning av fortynnet saltsyre. Den dannede utfeining ble frafiltrert og vasket med vann til nøytral reaksjon, hvorved man etter omkrystallisering fikk 175 g naproxen med optisk dreining 62°.

Eksempel 15

6,2 g d,1-2-(5-brom-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre

ble oppvarmet med 1,01 g triethylamin (0,5 ekvivalent) i 20 ml 6%-ig toluen i methanol til oppløsningsmiddelets tilbakeløpstem-peratur for å oppløse d,l-syren. 1,95 g N-methyl-D-glucamin (0,5 ekvivalent) ble tilsatt, og oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur (dvs. til 20-23°C), hvorved man fikk 3,52 g av et materiale

som var anriket på saltet av 5-brom-naproxen-forløperen med N-methyl-D-glucamin. Saltet ble oppløst i ca. 25 ml vann og behandlet med saltsyre inntil sur reaksjon, på hvilket tidspunkt et materiale som var anriket på 5-brom-naproxen-forløperen, feltes ut av oppløsningen og ble oppsamlet ved filtrering.

1,00 g av materialet anriket på saltet av 5-brom-naproxen-f orløperen med N-methyl-D-glucamin ble omkrystallisert fra 10 ml methanol og 20 ml ethanol, konsentrert under tilbakeløps-betingelser for å fjerne 5 ml oppløsningsmiddel og avkjølt, hvorved man fikk 0,85 g av et omkrystallisert salt. Dette materiale ble behandlet med saltsyre som angitt i det ovenstående avsnitt, hvorved man fikk praktisk talt ren 5-brom-naproxen-forløper.

En oppløsning av 1 g av 5-brom-naproxeh-forløperen i

10 ml vannfri methanol ble blandet med 100 mg palladium-på-trekull og omrørt ved romtemperatur under hydrogenatmosfære i 12 timer. Blandingen ble filtrert, fortynnet med vann og ekstrahert med methylenklorid. Den organiske fase ble inndampet til tørrhet, og residuet ble omkrystallisert fra methylklorid/hexan, hvorved man fikk naproxen med en optisk dreining på 58°.

I en annen variant ble det til en 250 ml<1>s kolbe utstyrt med en tilbakeløpskondensator og en nitrogengjennomboblingsinnretning tilsatt 60 g magnesiumpulver, 50 ml vannfri methanol og 10 g triethylamin. Kolben ble mettet og gjennomblåst med nitrogen, og nitrogenatmosfæren ble opprettholdt under hele reaksjonsforløpet.

0,1 mol av 5-brom-naproxen-forløperen som ble fremstilt i henhold til den første del av eksempel 11, ble oppløst i 15 g methanol og langsomt tilsatt til den ovennevnte reaksjonsblanding, som ble oppvarmet under tilbakeløpsbetingelser i ytterligere en time etter tilsetningen av 5-brom-naproxen-forløperen. Den avkjølte blanding ble blandet med 6N saltsyre inntil det ikke var noe magnesium tilbake. Blandingen ble så hellet over i vann og ekstrahert med methylenklorid. Det organiske skikt ble fraskilt, vasket med vann og krystallisert ved konsentrering av oppløsningen og tilsetning av hexan. Etter omkrystallisering ble det erholdt et naproxen med en optisk dreining på 64° i kloroform.

Ved gjentagelse av disse prosedyrer under anvendelse av den tilsvarende 5-klor-naproxen-forløper ble det etter omkrystallisering erholdt naproxen med en fa]D på 62°.

Eksempel 16

En blanding tilberedt ved tilsetning av 23 g d-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre fremstilt i henhold til eksempel 1 til 4 g natriumhydroxyd i 500 ml vandig methanol ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen ble så inndampet, hvorved man fikk natrium-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionat. Produktet ble opptatt i toluen og deretter isolert ved sentrifugering og vasket med hexan før det ble tørret. Produktet smeltet ved ca. 255°C under spaltning, og dets IR-spektrum oppviste maksima ved 1260, 1600, 1625 og 1725 cm"<1>. Utbyttet var 95% beregnet på d-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyren.

Claims (1)

1. ^' Fremgangsmåte ved fremstilling av d-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre og farmasøytisk aksepterbare salter derav, karakterisert ved at man:

   (a) spalter en forbindelse med formel (I) hvor R<1> er hydrogen eller methyl, X er brom eller klor, og .n er 0 eller 1, med det forbehold at R<1> er hydrogen når n er 0; eller et salt av en forbindelse med formel (I), med et N-R-D-glucamin, hvor R er alkyl med 1-18 carbonatomer eller cycloalky] med 3-8 carbonatomer, eller et salt derav, og (b) overfører den resulterende d-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre-forløper til d-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propion-syre, og eventuelt (c) overfører d-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyren til et farmasøytisk aksepterbart salt, og videre eventuelt (d) racemiserer (l)-formen av forløperforbindelsen og spalter den resulterende racemiske form av forløperforbindelsen, med det forbehold at når spaltningsmidlet er N-methyl-D-glucamin og forløperen er dl-2-(5-halogen-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre og disse omsettes med hverandre i et oppløsnings-middelsystem fra hvilket N-methyl-D-glucaminsaltet av 2-d-(5-halogen-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre utskilles, benyttes et oppløsningsmiddelsystem som er forskjellig fra en blanding av toluen og methanol hvor volumforholdet mellom toluen og methanol er >, 2 :1. 2. ' Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes en forbindelse med formel (I) hvor R* er hydrogen. 3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det anvendes et N-R-D-glucamin hvor R er methyl. 4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det anvendes et N-R-D-glucamin hvor R er n-octyl. 5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det som forbindelse med formel (I) benyttes d-2-(6-hydroxy-2-nafthyl)-propion-syre eller et salt derav. 6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som forbindelse med formel (I) benyttes d-2-(5-halogen-6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre eller et salt derav.