NO156691B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoimidazol-derivater. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye substituerte 7-(2,6-dibrom-4-metylfenyl)-2,3-dihydro-imidazo[1,2-a]imidazol-derivater med den generelle formel I

og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med verdifulle terapeutiske egenskaper.

I formel I betyr R et hydrogenatom eller en metylgruppe.

De nye forbindelser med formel I kan i henhold til opp-finnelsen fremstilles ved flere fremgangsmåter: a) Omsetning av 2-(2,6-dibrom-4-metylfenyl-imino)- imidazolidin med formelen

med en okso-forbindelse med den generelle formel

hvor R er som ovenfor angitt, og X betyr et klor-, brom- eller jodatom.

Omsetningen ifølge fremgangsmåte a) skjer hensiktsmessig

ved oppvarmning av reaksjonskomponentene - fortrinnsvis i nærvær av et polart eller upolart organisk oppløsningsmiddel - til temperaturer på ca. 6O-180°C. De spesielle reaksjonsbetingelser

er i sterk grad avhengig av reaktiviteten av reaktantene. Omsetningen kan utføres i nærvær av et syrebindende middel som f.eks. trietylamin.

b) Vannavspaltning fra en 7-(2,6-dibrom-4-metylfenyl)-5-hydroksy-5-metyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo[1,2-a]-imidazol

med den generelle formel

hvor resten R har de ovenfor angitte betydninger, ved forhøyet temperatur og/eller i nærvær av vannavspaltende midler.

Vannavspaltningen ifølge fremgangsmåte b), som skjer ved temperaturer mellom 60 og 180°C, kan utføres både i oppløsning og uten anvendelse av et oppløsningsmiddel.

Utgangsforbindelsene med formel II er f.eks. beskrevet i

de belgiske patenter 623 305, 687 657 og 705 944. Utgangsforbindelsene med formel III er handelsvanlige forbindelser som er kjent fra litteraturen.

Forbindelser med formel V kan fremstilles ved omsetning

av 2-(2,6-dibrom-4-metylfenyl-imino)-imidazolidin med formel II med forbindelser med formel III ved lavere temperatur.

De nye imidazoC1,2-a]imidazol-derivater med den generelle formel I kan på vanlig måte overføres til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonsalter. Syrer som er egnet for salt-dannelse, er f.eks. mineralsyrer så som saltsyre, brom-hydrogensyre, jodhydrogensyre, fluorhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre eller organiske syrer så som eddiksyre, propionsyre, smørsyre, kapronsyre, kaprinsyre, valeriansyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, melke-syre, vinsyre, sitronsyre, eplesyre, benzoesyre, p-hydroksy-benzoesyre, p-aminobenzoesyre, ftalsyre, kanelsyre, salicylsyre, askorbinsyre, metansulfonsyre, etanfosfonsyre, 8-klorteofyllin og lignende.

De nye forbindelser med formel I og deres syreaddisjonssalter har verdifulle farmakologiske egenskaper. Ved under-søkelser på spinalbedøvede rotter kan man fastslå at forbindelsene har en sterk hjertefrekvenssenkende virkning.

På grunn av denne bradykarde virkning er de egnet for behandling av coronar-lidelser. Det er f.eks. funnet at på spinal-bedøvede rotter senker forbindelsene hjertefrekvensen med 150 slag pr. minutt ved en dosering på 0,2 til 1,2 mg/kg.

Forbindelsene med den generelle formel I og deres syre-addis jonssalter kan anvendes enteralt eller også parenteralt. Doseringen for den orale anvendelse ligger ved 0,1 til 100 mg, fortrinnsvis 0,5 til 50 mg. Forbindelsene med formel I og deres syreaddisjonssalter kan også anvendes sammen med andre typer virkestoffer. Egnede galeniske tilberedelsesformer er f.eks. tabletter, kapsler, stikkpiller, oppløsninger, emulsjoner eller pulvere, og for fremstilling av disse kan man anvende de galeniske hjelpe- eller Lærestoffer eller spreng- eller smøremidler eller stoffer som medfører en depot-virkning, som vanligvis anvendes.

Slike galeniske tilberedelsesformer fremstilles på

vanlig måte.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere opp-finnelsen ytterligere.

Eksempel 1 (fremgangsmåte a)

7-(2,6-dibrom-4-metyl-fenyl)-2,3-dihydro-5-metyl-imidazo[1,2-a]-imidazol (fremgangsmåte a)

4,75 g 2-(2,6-dibrom-4-metylfenylimino)imidazolidin

(0,014 mol) oppvarmes sammen med 1,4 ml (120%) kloraceton i 25 ml glykol-monometyleter i 12 timer under tilbakeløpskjøling. Den klare reaksjonsblanding inndampes derefter til tørrhet

i vakuum, og den lysebrune olje som er tilbake som residuum, oppløses i IN HC1. Den saltsure oppløsning innstilles på

pH 7 med NaOH og underkastes fraksjonert ekstraksjon med eter fra denne pH-verdi ved stigende pH-verdier (NaOH). De enhetlige eterekstrakter (tynnskiktkromatogram-kontroll) samles, tørres over MgSO. og inndampes i vakuum. Det nye imidazo[1,2-a]-imidazol utfelles først som en olje for å gjennomkrystallisere efter kort tid. Utbytte: 0,95 g svarende til 17,9% av det teoretiske. Sm.p.: 144-146°C.

C13H13Br2N3 l371'1}

Beregnet: C 42,08, H 3,53, Br 43,07, N 11,32

Funnet: C 42,05, H 3,18, Br 42,21, N 10,90

Eksempel 2 (fremgangsmåte å)

7- (2,6-dibrom-4-metylfenyl)-2,3-dihydro-5,6-dimetyl-imidazo-[1,2-a]-imidazol (fremgangsmåte a)

5,0 g (0,015 mol) 2-(2,6-dibrom-4-metylfenylimino)-imidazolidin oppvarmes sammen med 1,8 g (110%) 96%ig 3-klor-2~butanon i 25 ml glykol-monometyleter i ca. 30 timer under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen inndampes derefter til tørrhet i vakuum, og oljen som er tilbake i residuet, oppløses i IN saltsyre. Den saltsure oppløsning innstilles på en pH-verdi på 7 med fortynnet NaOH og underkastes fraksjonert ekstraksjon med eter fra denne pH-verdi ved stigende pH-verdier (NaOH). De tynnskiktkromatografisk enhetlige eterekstrakter samles, tørres over magnesiumsulfat, og eteren avdrives i vakuum. Den resulterende olje gjennomkrystalliseres efter kort tid. Utbytte: 0,4 g svarende til 7% av det teoretiske. Smeltepunkt: 15 4-15 6°C.

C14H15Br2N3 (385'1)

Beregnet: C 43,66, H 3,93, Br 41,50, N 10,9

Funnet: C 43,80, H 3,89, Br 41,68, N 10,9.

Eksempel 3

(fremgangsmåte b)

a) Fremstilling av 7-( 2, 6- dibrom- 4- metylfenyl)- 5- hydroksy-5- metyl- 2, 3, 5, 6- tetrahydroimidazo[ 1, 2- a] imidazol

(utgangsmateriale)

11,75 g 2-[N-propargyl-N-(2,6-dibrom-4-metylfenyl)-amino]-imidazolin-(2) oppløses i 150 ml tetrahydrofuran/vann (1:1), tilsettes 1,0 g HgC^ og omrøres i 48 timer ved romtemperatur. Derefter filtreres blandingen, og det organiske oppløsnings-middel avdampes i vakuum, hvorefter den vandige fase dekanteres. Residuet opptaes i 500 ml etylacetat og ekstraheres med vandig, alkalisk sodaoppløsning. Den organiske fase tørres og inndampes i vakuum, residuet oppløses i CI^C^/isopropanol (1:1)

og filtreres over en kolonne fylt med silikagel (200 g).

Den videre opparbeidelse av den tynnsjiktkromatografisk enhetlige første fraksjon gir efter omkrystallisering 1,6 g av tittelforbindelsen med smeltepunkt 139 til 143°C.

b) 7-( 2, 6- dibrom- 4- metylfenyl- 2, 3- dihydro- 5- metyl- imidazo-[ 1, 2- a]- imidazol

6,5 g 7-(2,6-dibrom-4-metylfenyl)-5-hydroksy-5-metyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo[1,2-a]-imidazol med smeltepunkt 139 til 143°C oppvarmes i 50 ml iseddik og 2 ml eddiksyre-anhydrid i 2 timer i oljebad til tilbakeløpstemperatur. Derefter avdampes oppløsningsmidlet i vakuum, hvorefter ny inn-dampning foretas med toluen og petroleter 40/80. Det således oppnådde residuum opptas i vann, alkalisering med 1 N natron-lut fører til utskillelse av krystaller som efter filtrering vaskes med vann og eter og derefter tørres ved 50°C i tørre-skap. Man får 3,7 g (61 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen med smeltepunkt 144 til 146°C.

Forsøksrapport

Den bradycarde virkning av de nedenstående forbindelser ble for hver forbindelse undersøkt på 5 utvokste forsøks-kaniner med en kroppsvekt på 2,5 til 3 kg under uretan-narkose. Forsøksdyrenes hjerteslag-hastighet ble nedtegnet fortløpende før og efter intravenøs administrering av prøve-forbindelsene, og den endring av hjertefrekvensen som ble iaktatt efter 2 minutter, ble nedtegnet.

Den følgende tabell viser de oppnådde resultater:

Disse funn er desto mer overraskende eftersom de oven-stående imidazo-imidazoler med formel I fremstilles fra fenyl-imino-imidazolidiner, som i seg selv har en kretsløp-virksom, klonidinaktig virkning, hvor virkningsstyrken er nøyaktig den omvendte av virkningsstyrken for imidazo-imidazolene.

I den følgende tabell er 2 typiske klonidinaktige virkninger angitt kvantitativt: den blodtrykkøkende virkning på hjerneløse rotter og den hjertefrekvenssenkende virkning (sympatikushemmende) virkning på vagotomerte rotter.

D^Q er den dose som bevirker en 30 mm Hg trykkstigning (perifer, a-adrenozeptorstimulerende virkning).

Dj-q er den dose som senker hjertefrekvensen med 50 slag pr. minutt (sentral, sympatikushemmende virkning).

R. kl, on er den relative virkning ^ i forhold til klonidin. For hver bestemmelse ble 18 dyr anvendt.

Av disse resultater fremgår det at forbindelse II med R 2=CH^ bare viser en minimal klonidinaktig virkning, mens derimot forbindelsen II med R 2=H viser en tydelig sterkere virkning, 1 motsetning til sluttforbindelsene I, hvor forbindelsene med R 2=CH_. har en sterkere bradycard virkning enn forbindelsene med R 2=H, som har en svakere bradycard virkning.

Claims (1)

1. Analogi fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-(2,6-dibrom-4-metylfenyl)-2,3-dihydro-imidazo-[l,2-a]-imidazol-derivater med den generelle formel

   hvor R betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe,

   og deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at a) 2-(2,6-dibrom-4-met<y>lfenyl)-imino-imidazolidin med

   formelen

   omsettes med en okso-forbindelse med den generelle formel

   hvor R er som ovenfor angitt, og X betyr et klor-, brom- eller jodatom; eller b) fra et 7-(2,6-dibrom-4-metylfenyl)-5-hydroksy-5-metyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo-[1,2-a]-imidazol med den generelle formel

   hvor R har den ovenfor angitte betydning, avspaltes vann ved forhøyet temperatur og/eller i nærvær av vannavspaltende midler•