NO156126B

NO156126B - ANALOGUE PROCEDURE FOR PREPARING BETA BLOCKERS.

Info

Publication number: NO156126B
Application number: NO82822586A
Authority: NO
Inventors: Sheung-Tsam Kam; Paul W Erhardt; Robert J Borgman; Donnell John P O
Original assignee: American Hospital Supply Corp
Priority date: 1980-11-28
Filing date: 1982-07-27
Publication date: 1987-04-21
Also published as: DE3172729D1; AU7896782A; NO156126C; NO822586L

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av B-adrenergisk blokkerende stoffer. The present invention relates to an analogue method for the production of B-adrenergic blocking substances.

Den terapeutiske og profylaktiske bruk av forbindelser som blokkerer sympatetisk nervøs stimulering av B-adrenergiske reseptorer i hjertet, lunger, vaskulærsystem The therapeutic and prophylactic use of compounds that block sympathetic nervous stimulation of B-adrenergic receptors in the heart, lungs, vascular system

og andre organer er velkjent. Spesielt administreres slike forbindelser terapeutisk til pasienter som lider av ischemisk hjertesykdom eller myocardiainfarkt i den hensikt å redusere hjertearbeidet, dvs. hjertegraden og'kontraktilkraften. Nedsatt hjerteaktivitet reduserer oksygenbehov, og kan lett øke oksygentilførsel. Således kan nedsatt hjertearbeide bidra til å hindre ytterligere vevskade og kan hindre angina pectoris. and other organs are well known. In particular, such compounds are administered therapeutically to patients suffering from ischemic heart disease or myocardial infarction for the purpose of reducing cardiac work, i.e. heart rate and contractile force. Decreased cardiac activity reduces oxygen demand, and can easily increase oxygen supply. Thus, reduced cardiac output can help prevent further tissue damage and can prevent angina pectoris.

B-adrenergisk stimulering kan også skjerpe eller bevirke arytmier på grunn av øket nivå av katekolaminer. Så- B-adrenergic stimulation can also exacerbate or cause arrhythmias due to increased levels of catecholamines. So-

ledes kan B-blokkere anvendes for å nedsette risikoen for therefore, B-blockers can be used to reduce the risk of

r r

arytmier. arrhythmias.

Det er funnet forbindelser som selektivt blokkerer B-adrenergiske reseptorer i forskjellige organer. B-reseptorer i hjertet kalles generelt B1-reseptorer, og de som er forbundet med vasodilasjon og bronkodilasjon er B2~resePt-torer. Selektive B^-blokkere er foretrukket for behandling av hjertesykdommer fordi de kan ha mindre evne til å bevirke hypertensjon eller bronkokonstriksjon. Det er funnet et antall B^ selektive adrenergisk blokkerende stoffer, se Smith, L.H. "J.Appl. Chem. Biotechnol.", 28, 201-212 (1978). De fleste av slike forbindelser er strukturelle variasjoner av 1-amino-3-aryloksy-2-propanol. Compounds have been found that selectively block B-adrenergic receptors in various organs. B receptors in the heart are generally called B1 receptors, and those associated with vasodilation and bronchodilation are B2 receptors. Selective β-blockers are preferred for the treatment of heart disease because they may have less ability to cause hypertension or bronchoconstriction. A number of β-selective adrenergic blocking agents have been found, see Smith, L.H. "J. Appl. Chem. Biotechnol.", 28, 201-212 (1978). Most of such compounds are structural variations of 1-amino-3-aryloxy-2-propanol.

Tidligere har formålet med B_blokkerforskningen vært å utvikle forbindelser som kan administreres til hjertepasienter over en lengre tidsperiode. Imidlertid er det ofte ønskelig i den kritiske fase hurtig å redusere hjertearbeidet eller forbedre rytmen under en hjertekrise, dvs. under eller like etter et myocardialt infarkt. Vanlige B-blokkere kan anvendes for slik behandling, men deres virkningsvarighet kan være lenger enn det som er ønsket av legen. En B-blokker som utøver en lang virkningsvarighet muliggjør ikke nøyaktig kon-troll av hjertearbeidet eller øyeblikkelig fjerning av den S-blokkereffekteri som kan være nødvendig i en kritisk fase. Hvis f.eks. hjerteeffektiviteten blir farlig lav, er det ønskelig hurtig å redusere eller eliminere den B-blokkerende aktivitet. Den langvarige virkning av tilgjengelig B-blokkere kan være uhensiktsmessig, og kan sterkt vanskeliggjøre de terapeutiske bestemmelser som er nødvenig for legen under en slik kritisk fase hos hjertepasienter. In the past, the purpose of B_blocker research has been to develop compounds that can be administered to heart patients over a longer period of time. However, it is often desirable in the critical phase to quickly reduce the heart's work or improve the rhythm during a cardiac crisis, i.e. during or shortly after a myocardial infarction. Common B-blockers can be used for such treatment, but their duration of action may be longer than what is desired by the doctor. A B-blocker which exerts a long duration of action does not enable accurate control of the heart's work or immediate removal of the S-blocker effect that may be necessary in a critical phase. If e.g. cardiac efficiency becomes dangerously low, it is desirable to rapidly reduce or eliminate the B-blocking activity. The long-term effect of available B-blockers can be inappropriate, and can greatly complicate the therapeutic determinations that are necessary for the doctor during such a critical phase in cardiac patients.

Følgelig er det behov for et farmasøytisk prepa-rat og dermed også en behandlingsmetode som anvender et B-adrenergisk blokkerende stoff som har kort virkningsvarighet. Consequently, there is a need for a pharmaceutical preparation and thus also a treatment method that uses a B-adrenergic blocking substance that has a short duration of action.

Foreliggende oppfinnelse angår som nevnt en analogifremgangsmåte for fremstilling av fortidsvirkende B-blokkere med formelen As mentioned, the present invention relates to an analogous method for the production of past-acting B-blockers with the formula

hvori in which

R er lavere alkyl, lavere alkenyl eller fenyl-lavere alkyl som eventuelt er substituert med en eller flere lavere alkok-sygrupper; R is lower alkyl, lower alkenyl or phenyl-lower alkyl which is optionally substituted with one or more lower alkoxy groups;

er lavere alkylen; is lower alkylene;

Ar er fenyl som eventuelt er substituert med en eller flere lavere alkyl-, lavere alkoksy-, lavere alkenyl-, lavere al-kenyloksy-, lavere alkylkarbonylaminofenyllaverealkoksy-, hydroksylaverealkyl-, hydroksy-, halogen-, nitro-, cyano-formyl- eller aminogrupper eller naftyl som eventuelt er substituert med en hydroksygruppe eller pyridyl; Ar is phenyl which is optionally substituted with one or more lower alkyl, lower alkoxy, lower alkenyl, lower alkenyloxy, lower alkylcarbonylaminophenyl lower oxy, hydroxy lower alkyl, hydroxy, halogen, nitro, cyanoformyl or amino groups or naphthyl optionally substituted with a hydroxy group or pyridyl;

eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, og denne fremgangsmåte kjennetegnes ved det som fremgår av den karakteri-serende del i krav 1. Spesielt foretrukne forbindelser er de hvis fremstilling er beskrevet i underkavene 2-12, på grunn av den meget korte virkningsvarighet in vivo. or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and this method is characterized by what appears from the characterizing part in claim 1. Particularly preferred compounds are those whose preparation is described in subclauses 2-12, due to the very short duration of action in vivo.

Forbindelser kan omdannes til deres farmako-logisk godtagbare syreaddisjonssalter, f.eks. hydroklorid, sulfat, fosfat, oxalat, gluconat, tartrat etc. I spesielt foretrukne utførelser av oppfinnelsen, betyr Compounds can be converted into their pharmacologically acceptable acid addition salts, e.g. hydrochloride, sulfate, phosphate, oxalate, gluconate, tartrate, etc. In particularly preferred embodiments of the invention, means

R er valgt fra gruppen bestående av isopropyl, t-butyl og 3,4-dimetoksyfenetyl, og Ar er usubstituert fenyl eller fenyl substituert med metyl, fluor, klor eller nitro. I en alternativ utførelsesform kan aminsubstituenten R også innbefatte esterholdige grupper. Eksempelvis kan R ha formel R is selected from the group consisting of isopropyl, t-butyl and 3,4-dimethoxyphenethyl, and Ar is unsubstituted phenyl or phenyl substituted with methyl, fluorine, chlorine or nitro. In an alternative embodiment, the amine substituent R may also include ester-containing groups. For example, R can have a formula

hvori Z er en rettlinjet eller forgrenet hydrokarbonkjede med fra 1 til ca. 10 karbonatomer. wherein Z is a straight or branched hydrocarbon chain with from 1 to about 10 carbon atoms.

Forbindelsene som beskrevet kan fremstilles ved hjelp av flere syntesemetoder, avhengig av den spesielle ønskede struktur. Fire reaksjonsskjemaer omtales for forskjellige konfigurasjoner av esterfunksjonen X. The compounds as described can be prepared using several synthesis methods, depending on the particular desired structure. Four reaction schemes are discussed for different configurations of the ester function X.

For forbindelser med ovennevnte formler hvor X betyr For compounds of the above formulas where X means

kan anvendes følgende reaksjonsskjerna: the following reaction core can be used:

Egnede beskyttelsesgrupper omsettes fortrinnsvis som i og for seg kjent ved hydroksyl- eller aminogruppene. Eksempelvis kan aminogruppene i forbindelse I omsettes med p-metoksybenzyloksykarbonylazid for å danne N-p-metoksybenzyloksykarbonyl-derivatet, og hydroksysyren kan omsettes med dihydropyran etterfulgt av selektiv spalting av tetrahydropyranylesteren for å gi den frie syre. Beskyttelsesgruppene kan spaltes fra arylforbindelsen, f.eks. ved behandling med en mineralsyre. Suitable protective groups are preferably reacted as is known per se with the hydroxyl or amino groups. For example, the amino groups in compound I can be reacted with p-methoxybenzyloxycarbonyl azide to form the N-p-methoxybenzyloxycarbonyl derivative, and the hydroxy acid can be reacted with dihydropyran followed by selective cleavage of the tetrahydropyranyl ester to give the free acid. The protecting groups can be cleaved from the aryl compound, e.g. by treatment with a mineral acid.

For forbindelser hvori X betyr For compounds in which X means

eller kan det anvendes følgende réaksjonsskjerna: eliminert nar X betyrForbindelser hvori Ar ikke er substituert med en esterholdig gruppe og hvori X betyr fremstilles fortrinnsvis ved et av de to følgende skjemaer: *eliminert når X betyr ;Dette sistnevnte skjema er spesielt foretrukket ;for forbindelser hvori R er en esterholdig gruppe. ;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres fortrinnsvis parenteralt, eksempelvis ved intravenøs injeksjon eller intravenøs infusjon. Formuleringer for intravenøs injeksjon omfatter fortrinnsvis aktive forbindelser som et oppløs-lig syreaddisjonssalt i en hensiktsmessig bufferet isotonisk oppløsning. ;Dosen som administreres til en pasient og varigheten av infusjonen vil avhenge av pasientens behov og den spesielle forbindelse som anvendes. For korte infusjonsperioder, f.eks. mindre enn ca. 3 timer, antas varigheten av effekten å bestem-mes av både metaboliske og fordelings-fenomena. For relativt lange infusjonsperioder, f.eks. mer enn ca. 3 timer, antas varigheten av effekten hovedsakelig å avhenge av metaboliske effekter. selv om foreliggende fremgangsmåter og forbindelser er generelt anvendelige for kort infusjonsterapi, er visse forbindelser foretrukket for en lengre varighet av infusjonen. Dette prinsipp vises ved referanse til det 40 minutters og 3 timers infusjonsstudie omtalt i eksemplene LXXX-CIV. Forbindelsene er funnet å være generelt ikke-toksi-ske innen vanlige dosisområder. Det anvendes generelt doser på fra ca. 0,001 til ca. 100 mg. pr. kg. kroppsvekt pr. time med foretrukkede doser som strekker seg fra ca. 0,01 til ca. ;10 mg. pr. kg kroppsvekt pr. time. ;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en relativt kort virkningsvarighet sammenlignet med vanlig Ø-blokkere. ;In vitro undersøkelser på menneskelig fullblod indikerer at esterfunksjonene er utsatt for hurtig enzymatisk spalting ;sem resulterer i. inaktive metabolitter. Forbindelser ifølge oppfinnelsen hvori aminsubstituenten R inneholder en ester-funksjon har to potensielle labile seter for enzymatisk hydrolyse. Således kan den 3-blokkerende aktivitet omhygge-lig kontrolleres ved å regulere dosisstørrelsen og administra-sjonsgraden. Den tid som er nødvendig for hovedsakelig full- ;stendig fjerning av de 3-blokkerende effekter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, strekker seg fra ca. 5-10 minutter til ca. 1 time eller mer. Generelt er det foretrukket at gjen-opprettelse oppnås innen ca. 10-15 minutter. En hurtigvirkendi 3-blokker' kan fortrinnsvis infuseres i en grad tilstrekkelig til å tilveiebringe den ønskede virkning, dvs. målt til den spesifike pasients behov, og slik virkning kan med en gang av-brytes ved å stoppe infusjonen. ;Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av eksempler. ;Eksempel I ;Dette eksempel omtaler fremstilling av en forbindels med følgende formel: ;3-[(3,4-dimetoksyfenetyl) amino]- 2 - hydrok sypropionsyre. ;En blanding av 20 g (0,16 mol) 3-klormelkesyre og 86 g (0,48 mol) 3,4-dimetoksyfenetylamin ble oppvarmet til 110°C 15 timer. Det resulterende produkt ble oppløst i ca. 200 ml vann og pH ble justert til ca. 8 med Na2C03. Den vandige oppløsning ble ekstrahert med 2 x 500 ml kloroform og nøytralisert til pH 7 med fortynnet HC1. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet og resten omkrystallisert fra EtOH for å gi 24,6 g (61,6%) krystaller med smeltepunkt 187,5-188,5 C. NMR, IR og massespektra var overensstemmende med den antatte struktur, og elementæranalyse overensstemmende med den empiriske formel <c>i3Hi9°5<N«>;3-[[N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-N-(4-metoksybenzyloksykarbonyl)]-amino]— 2- hydroksypropionsyre. ;Til en oppløsning av 0,245 g (0,91 mmol) av amino-syren fra det foregående eksempel i 10 ml dioxan-I^O (1:1) ble det satt 0,23 g (2,73 mmol) NaHC03 og 0,19 g (0,92 mmol) p-metoksybenzyloksykarbonylazid. Reaksjonsblandingen ble om-rørt ved værelsestempératur i 16 timer og ekstrahert med 20 ml vann og 2 x 20 ml eter. Fordampningen av eteren ga 0,08 g (36%) av produktet. NMR og IR spektra var overensstemmende med den antatte struktur. ;3-[[N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-N-(4-metoksybenzyloksykarbonyl)]-amino]- 2-[( tetrahydro- 2- pyranyl) oksy] propionsyre. ;Til 3,6 g (8,9 mmol) av a-hydroksysyren fra foregående eksempel i 20 ml metylenklorid ble det satt 3,74 g (44,5 mmol) dihydropyran og en katalyttisk mengde av p-toluensulfonsyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestempératur i 3 timer og nøytralisert med konsentrert NH^OH. Reaksjonsblandingen ble filtrert og oppløsningsmiddelet fordampet. Resten ble utrørt med 70 ml eter og 0,3 ml HCl ved værelsestempératur i 1 time, nøytralisert med NH^OH, filtrert og eteren ble fjernet i vakuum for å gi 3,92 g (90,1%) produkt. NMR og IR spektra var overensstemmende med den antatte struktur. ;Fenyl 2-[[N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-N—(4-metoksybenzyloksy-karbonyl) ]- amino]- 2-[( tetrahydro- 2- pyranyl) oksy] propionat. ;En oppløsning bestående av 3,92 g (7,5 mmol) av syren fra foregående eksperiment, 30 ml THF og 1,48 g (9 mmol) karbonyldiimadazol ble omrørt ved værelsestempératur i en halv time. Til reaksjonsblandingen ble det satt 0,855 g (10,5 mmol) fenyl og en katalyttisk mengde natriumimidazol. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 timer og fordelt mellom 2 x 100 ml eter og 100 ml vann. Fordampning av eteren ga en olje som ble renset ved kolonnekromatografi (silica gel/EtOAc: Hexan=l:l) for å gi 1,1 g (24%) oljeaktig produkt. NMR og IR spektra var overensstemmende med den angitte struktur, og elementæranalysen var overensstemmende med den empiriske formel <C>33<H>39°9N. . N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-N-[(2-hydroksy-2-fenoksykarbonyl)-etyl-] amin hydroklorid. ;En blanding av 1 g av propionatet ovenfor og 50 ml 2% HCl i eter ble omrørt ved værelsestempératur i 2 timer. Utfellingen ble samlet ved filtrering og omkrystallisert til 2-propanol for å gi 0,3 g (46,6%) hvite krystaller, smeltepun] 150,5-151°C. NMR-, IR- og massespektra Var overensstemmende med den angitte struktur, og elementæranalysen var overensstemmene med den empiriske formel C^H^Oj-NCl. ;Eksempel II - IV. ;Forbindelsene omtalt i følgende tabell ble fremstill ved i det vesentlig samme fremgangsmåte som den om omtales i eksempel I, bortsett fra at arylhydroksyreaktantene som vist i tabell I ble erstattet med fenol. Reaksjonsproduktene ble renset ved omkrystallisering fra 2-propanol for å gi de angitte produkter som ble identifisert med NMR og IR spektroskopi, elementæranalyse og smeltepunkt. ;Eksempel V ;Dette eksempel vedrører fremstilling av en forbindelse med følgende formel: ;2-metoksybenzyl 3-[[N-3,4-dimetoksyfenetyl)]amino]-2-hydroksypropionat. ;Til 3 g 3-(3,4-dimetoksyfenetyl)amino-2-hydroksy-propionsyre fremstilt ifølge eksempel I ble det tilsatt 200 ml benzen og 20 ml 2-metoksybenzylalkohol. Ca. 0,5 ml konsentrert HCl ble satt til for å katalysere reaksjonen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer, og vannet ble fjernet ved en væskefelle. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 200 ml 0,5% HCl i vann. Det vandige sjUct ble gjort basisk med NaHC03 og ekstrahert med CHCl3- Fordamp-ning av CHCl3 ga en oljeaktig rest som etter kromatografi på en kolonne (silica gel/Et20:EtOH=5:1) ga 1 g (23%) av hvitt, fast stoff, smeltepunkt 79,5-82,5°C. NMR, IR og massespektra var overensstemmende med den angitte struktur og elementæranalysen var overensstemmende med den empiriske formel <C>^<H>^<OgN>.;Eksempel VI. ;Fremstilling av en forbindelse med formel ;;2, 3 epoksypropyl benzoat. ;En blanding inneholdende 14,8 g (0,2 mol) glycidol, 150 ml vannfri eter, 16 g (0,4 mol) pyridin og 28 g (0,2 mol) benzoylklorid ble omrørt ved værelsestempératur i 2 timer. Blandingen ble filtrert og eteren ble fordampet for å etter-late en olje. Denne olje ble destillert for å gi 21 g (60%) av fargeløs olje, kokepunkt 92°C/0,5 mm Hg. NMR og IR spektra var overensstemmende med den angitte struktur. ;[ 3( isopropylamino)- 2- hydroksy] propyl benzoat hydroklorid. ;Til 1 g av epoksydet fra foregående eksempel ble det; tilsatt 10 g isopropylamin. Den resulterende oppløsning ble kokt under tilbakeløp i 16 timer og fordampet til tørrhet. Den .oljeaktige rest ble kromatografert på en kolonne (silica gel/EtOH:CH2Cl2=l,5:3,5) for å gi 0,35 g (22%) av produktet (fritt amin). Aminet ble overført til HCl salt ved tilset-ning av eterisk HCl. Aminsaltet ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra 2-propanol for å gi hvite krystaller med smeltepunkt 155,5-156,5°C. NMR-og IR-spektra var overensstemmende med den angitte struktur og elementaeranalysen, var overensstemmende med den empiriske formel C-^H^jgO-jNCl" ;Eksempel VII - XIII ;Fremgangsmåten i eksempel VI ble gjentatt i ;alle vesentlige detaljer for å danne forbindelsene omtalt i tabell II, bortsett fra at reaktantene som angitt i 2. og 3. kolonne i tabellen ble anvendt i stedet for benzoylklorid og isopropylamin. Forbindelsen ifølge eksempel VIII ble renset ved omkrystallisering fra aceton, og forbindelsen ifølge eksempel IX ble renset ved omkrystallisering fra toluen. Alle forbindelsene ble fremstilt som hydrokloridsalter, unntatt forbindelsen i eksempel IX som var fri base. Hver av forbindelsene ble identifisert ved hjelp av NMR- og IR-spektroskopi, elementæranalyse og smeltepunkt. ;;Eksempel XIV. ;Her omtales en alternativ fremgangsmåte for forbindelsen i eksempel XII. ;3-( isopropylamino)- 1, 2- propandiol♦ ;En blanding av 37 g (0,5 mol) glycidol og 3 5,4 g (0,6 mol) isopropylamin ble omrørt ved 25°C natten over. Overskytende isopropylamin ble fordampet i vakuum og blandingen ble destillert for å gi 53 g av stoffet med kokepunkt 80°C/0,1 mg Hg. NMR og IR spektra var overensstemmende med den angitte struktur, og elementæranalysen var overensstemmende med den empiriske formel C,H,<c0oN.>;O ID ^ ;[ 3-( iso<p>rop<y>lamin)- 2- h<y>droksy] <p>ropyl 2- klorbenzoathydroklorid. ;En oppløsning av 10 g (75 mmol) av diolet fra foregående avsnitt og 5,9 g (7 5 mmol) pyridinhydroklorid i 20 ml pyridin ble behandlet med 13,1 g (75 mmol) 2-klorbenzoyl-klorid. Blandingen ble omrørt ved værelsestempératur i 2 timer og 100 ml vann ble tilsatt. Pyridin ble fordampet i vakuum ved 55-60°C og den vandige oppløsning ble vasket med 100 ml eter. Det vandige lag ble deretter gjort basisk med I^CO^ og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridlaget ble surgjort med eter-HCl og fordampet til tørrhet. Resten ble krystallisert fra 2-propanol for å gi 12,5 g (54%) av produktet med smeltepunkt 12 9°C. ;Eksempel XV - LITI. ;Fremgangsmåten ifølge eksempel XIV ble gjentatt ;i alle vesentlige detaljer for å danne forbindelsene angitt i tabell III, idet reaktantene som angitt i 2. og 3. kolonne i tabellen ble anvendt istedet for isopropylamin og 2-klor-benzoylklorid. Forbindelsene ble fremstilt som syre-addisjonssalter eller , frie baser som angitt i tabell III. Hver av forbindelsene ble identifisert med NMR-og IR-spektroskopi, elementæranalyse og smeltepunkt. ;;Eksempel LIV ;Dette eksempel viser fremstilling av en forbindelse med formel ;;£2-hydroksy-3- (isopropylamino) «tpropyl 4-aminobenzoat hydroklorid. ;Til 20 mg 10% Pd-C i 30 ml metanol ble det satt 0,4 g av forbindelsen ifølge eksempel XXII. Reaksjonskaret ble holdt under 2,11 kg/cm<2>hydrogen og rystet i 1 time. Katalysatoren ble filtrert og metanol fordampet for å gi et fast stoff som ble omkrystallisert fra 2-propanol for å gi 220 mg (55%) produkt med smeltepunkt 211-212°C. NMR og IR spektra var overensstemmende med den angitte struktur og elementæranalyse var overensstemmende med empiriske formel <C>13<H>21<N>2°3<C1>- ;Eksempel LV- LXI ;Fremgangsmåten i eksempel LIV ble gjentatt i alle vesentlige detaljer for å danne forbindelsene angitt i tabell IV, bortsett fra at utgangsmaterialet som angitt i tabellen ble anvendt istedet for forbindelsen ifølge eksempel XXII. Hver av forbindelsene ble identifisert av NMR og IR spektroskopi, elementæranalyse og smeltepunkt. ;Eksempel LXII. ;Dette eksempel viser fremstilling av en forbindelse med formel ;;[2-hydroksy-3-(isopropylamino)]propyl 4-(acetamido)benzoat hydroklorid . ;Til 1 g (3,5 mmol) av aminet oppnådd i eksempel LIV i 30 ml tørr pyridin ble det satt 0,32 g (4,55 mmol) acetylklorid. Etter omrøring ved værelsestempératur i 2 timer ble pyridin fordampet i vakuum. Resten ble fordelt mellom 5% I^CO^ og metylenklorid. Metylenkloridfasen ble surgjort med eter-HCl og fordampet til tørrhet for å gi et gummiaktig, fast stoff som ble krystallisert fra aceton for å gi 0,38 g (33%) produkt som smelter ved 195°C. NMR og IR spektra var overensstemmende med den angitte struktur og elementæranalysen var overensstemmende med den empiriske formel ci5H23<N>2°4C"''';Eksempel LXIII. ;Fremgangsmåten ifølge eksempel LXII ble gjentatt i alle vesentlige detaljer med forbindelsen ifølge eksempel LV som utgangsmateriale, og man fikk derved forbindelsen: [2-hydroksy-3-(isopropylamino)]propyl 3-(acetamido)-benzoat-oxalat med smeltepunkt 130.132,5°C. ;Eksempel LXIV. ;Fremstilling av en forbindelse med formel: ;;[2-hydroksy-3(isopropylamino)]propyl 4-(hydroksymetyl)benzoat-hydroklorid. ;Til en oppløsning av 5,4 g (20,4 mmol) av forbindelsen ifølge eksempel XXIX i 20 ml etanol ved 0°C ble det satt 0,8 g (20,4 mmol) av natriumborhydrid, Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 10 minutter og overskytende hydrid ble spaltet ved vanntilsetning. Etanol ble fordampet til tørrhet og resten ble fordelt mellom 1% K^ CO^ og metylenklorid. Fordamping av metylenklorid ga en olje som ble kromatografert på en aluminiumoksydkolonne under anvendelse av 10% etanol i metylenklorid som elueringsvæske for å gi 32 mg (6%) av produktet med smeltepunkt 98-98,5°C. NMR- og IR-spektra var overensstemmende med den angitte struktur og elementæranalysen var overensstemmende med den empiriske formel ci4H2iN04';Eksempel LXV. ;Fremstilling av forbindelse med formel ;;3-[ N-( n- propyl)- N- benzyl] amino- 1, 2- propandiol. ;En blanding av 74 g (1 mol) glycidol og 149 g ;(1 mol) N-benzyl-N-isopropylamin ble omrørt ved 25°C natten over. Destillering av blandingen ga 175,4 g (79%) av produktet med kokepunkt 135°C/0,5 mm Hg. ;[3-[N-benzyl-N-(n-propyl)]amino-2-hydroksy]propyl 4-nitro-benzoat. ;Diolet fra foregående avsnitt ble omsatt med p-nitrobenzoylklorid på tilsvarende måte som beskrevet under fremstillingen av [2-hydroksy-3-(isopropylamino)]propyl 2-klorbenzoat hydroklorid i eksempel XIV. Produktet ble renset ved kromatografi (silicagel/etenhexan = 4:2). ;Utbytte var 6 5%. ;[ 2- hydroksy- 3-( n- propyl) aminopropyl 4- aminobenzoat oxalat. ;Aminet 12 g (33 mmol) fra foregående avsnitt ble blandet med 50 ml 2-propanol-etanol (1:1), 2,97 g (33 mmol) qxalsyre og 0,24 g 10% Pd-C. Reaksjonskaret ble satt under trykk på 3,5 kg/cm* H2 og rystet i 16 timer ved værelses tempera-tur. Reaksjonsblandingen ble tilfrert. Fordampning av 2-propanol fra filtratet resulterte i krystallisering av produktet; 2,4 g (22%) med smeltepunkt 173°C. NMR og IR spektra var overensstemmende med den angitte struktur og elementæranalyse var overensstemmende med den empiriske formel C15H22<N>2<0>7.or the following reaction core can be used: eliminated when X means Compounds in which Ar is not substituted with an ester-containing group and in which X means are preferably prepared by one of the two following schemes: *eliminated when X means ; This latter scheme is particularly preferred ; for compounds in which R is an ester-containing group. The compounds according to the invention are preferably administered parenterally, for example by intravenous injection or intravenous infusion. Formulations for intravenous injection preferably comprise active compounds as a soluble acid addition salt in a suitably buffered isotonic solution. ;The dose administered to a patient and the duration of the infusion will depend on the needs of the patient and the particular compound used. For short infusion periods, e.g. less than approx. 3 hours, the duration of the effect is assumed to be determined by both metabolic and distribution phenomena. For relatively long infusion periods, e.g. more than approx. 3 hours, the duration of the effect is believed to depend mainly on metabolic effects. although the present methods and compounds are generally applicable for short infusion therapy, certain compounds are preferred for a longer duration of infusion. This principle is shown by reference to the 40 minute and 3 hour infusion study discussed in Examples LXXX-CIV. The compounds have been found to be generally non-toxic within normal dose ranges. Doses of from approx. 0.001 to approx. 100 mg. per kg. body weight per hour with preferred doses ranging from approx. 0.01 to approx. ; 10 mg. per kg body weight per hour. The compounds according to the invention have a relatively short duration of action compared to ordinary Ø blockers. In vitro studies on human whole blood indicate that the ester functions are subject to rapid enzymatic cleavage resulting in inactive metabolites. Compounds according to the invention in which the amine substituent R contains an ester function have two potential labile sites for enzymatic hydrolysis. Thus, the 3-blocking activity can be carefully controlled by regulating the dose size and the degree of administration. The time required for essentially complete removal of the 3-blocking effects of the compounds according to the invention extends from approx. 5-10 minutes to approx. 1 hour or more. In general, it is preferred that restoration is achieved within approx. 10-15 minutes. A fast-acting 3-blocker can preferably be infused to a degree sufficient to provide the desired effect, i.e. measured to the specific patient's needs, and such effect can be immediately interrupted by stopping the infusion. ;The invention shall be explained in more detail by means of examples. ;Example I ;This example refers to the preparation of a compound with the following formula: ;3-[(3,4-dimethoxyphenethyl)amino]-2-hydroxypropionic acid. A mixture of 20 g (0.16 mol) of 3-chlorolactic acid and 86 g (0.48 mol) of 3,4-dimethoxyphenethylamine was heated to 110°C for 15 hours. The resulting product was dissolved in approx. 200 ml of water and the pH was adjusted to approx. 8 with Na 2 CO 3 . The aqueous solution was extracted with 2 x 500 mL chloroform and neutralized to pH 7 with dilute HCl. The solution was evaporated to dryness and the residue recrystallized from EtOH to give 24.6 g (61.6%) crystals, mp 187.5-188.5 C. NMR, IR and mass spectra were consistent with the assumed structure, and elemental analysis consistent with the empirical formula <c>i3Hi9°5<N«>;3-[[N-(3,4-dimethoxyphenethyl)-N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)]-amino]- 2-hydroxypropionic acid. ;To a solution of 0.245 g (0.91 mmol) of the amino acid from the previous example in 10 ml of dioxane-I^O (1:1) was added 0.23 g (2.73 mmol) of NaHCO 3 and 0 .19 g (0.92 mmol) of p-methoxybenzyloxycarbonyl azide. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours and extracted with 20 ml of water and 2 x 20 ml of ether. Evaporation of the ether gave 0.08 g (36%) of the product. NMR and IR spectra were consistent with the assumed structure. ;3-[[N-(3,4-dimethoxyphenethyl)-N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)]-amino]-2-[(tetrahydro-2-pyranyl)oxy]propionic acid. To 3.6 g (8.9 mmol) of the α-hydroxy acid from the previous example in 20 ml of methylene chloride was added 3.74 g (44.5 mmol) of dihydropyran and a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours and neutralized with concentrated NH 3 OH. The reaction mixture was filtered and the solvent evaporated. The residue was stirred with 70 ml of ether and 0.3 ml of HCl at room temperature for 1 hour, neutralized with NH 2 OH, filtered and the ether was removed in vacuo to give 3.92 g (90.1%) of product. NMR and IR spectra were consistent with the assumed structure. ;Phenyl 2-[[N-(3,4-dimethoxyphenethyl)-N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)]-amino]-2-[(tetrahydro-2-pyranyl)oxy]propionate. A solution consisting of 3.92 g (7.5 mmol) of the acid from the previous experiment, 30 ml of THF and 1.48 g (9 mmol) of carbonyldiimidazole was stirred at room temperature for half an hour. To the reaction mixture was added 0.855 g (10.5 mmol) of phenyl and a catalytic amount of sodium imidazole. The reaction mixture was stirred for 10 hours and partitioned between 2 x 100 ml of ether and 100 ml of water. Evaporation of the ether gave an oil which was purified by column chromatography (silica gel/EtOAc: Hexane=1:1) to give 1.1 g (24%) of oily product. The NMR and IR spectra were consistent with the given structure, and the elemental analysis was consistent with the empirical formula <C>33<H>39°9N. . N-(3,4-dimethoxyphenethyl)-N-[(2-hydroxy-2-phenoxycarbonyl)-ethyl-] amine hydrochloride. A mixture of 1 g of the above propionate and 50 ml of 2% HCl in ether was stirred at room temperature for 2 hours. The precipitate was collected by filtration and recrystallized from 2-propanol to give 0.3 g (46.6%) of white crystals, mp 150.5-151°C. NMR, IR and mass spectra were consistent with the given structure, and the elemental analysis was consistent with the empirical formula C 2 H 2 O 2 -NCl. ;Examples II - IV. The compounds mentioned in the following table were prepared by substantially the same method as that mentioned in example I, except that the arylhydroxy reactants as shown in table I were replaced with phenol. The reaction products were purified by recrystallization from 2-propanol to give the indicated products which were identified by NMR and IR spectroscopy, elemental analysis and melting point. ;Example V ;This example concerns the preparation of a compound with the following formula: ;2-methoxybenzyl 3-[[N-3,4-dimethoxyphenethyl]]amino]-2-hydroxypropionate. To 3 g of 3-(3,4-dimethoxyphenethyl)amino-2-hydroxy-propionic acid prepared according to example I, 200 ml of benzene and 20 ml of 2-methoxybenzyl alcohol were added. About. 0.5 mL of concentrated HCl was added to catalyze the reaction. The reaction mixture was heated under reflux for 6 hours, and the water was removed by a liquid trap. The reaction mixture was extracted with 200 ml of 0.5% HCl in water. The aqueous solution was made basic with NaHCO 3 and extracted with CHCl 3 - Evaporation of CHCl 3 gave an oily residue which after chromatography on a column (silica gel/Et 2 O:EtOH=5:1) gave 1 g (23%) of white, solid, melting point 79.5-82.5°C. NMR, IR and mass spectra were consistent with the given structure and elemental analysis was consistent with the empirical formula <C>^<H>^<OgN>.;Example VI. ;Preparation of a compound of formula ;;2, 3 epoxypropyl benzoate. A mixture containing 14.8 g (0.2 mol) glycidol, 150 ml anhydrous ether, 16 g (0.4 mol) pyridine and 28 g (0.2 mol) benzoyl chloride was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was filtered and the ether evaporated to leave an oil. This oil was distilled to give 21 g (60%) of a colorless oil, bp 92°C/0.5 mm Hg. NMR and IR spectra were consistent with the indicated structure. ;[ 3( isopropylamino)- 2- hydroxy] propyl benzoate hydrochloride. ;To 1 g of the epoxide from the previous example, there was; added 10 g of isopropylamine. The resulting solution was refluxed for 16 hours and evaporated to dryness. The oily residue was chromatographed on a column (silica gel/EtOH:CH 2 Cl 2 =1.5:3.5) to give 0.35 g (22%) of the product (free amine). The amine was converted to the HCl salt by addition of ethereal HCl. The amine salt was collected by filtration and recrystallized from 2-propanol to give white crystals of melting point 155.5-156.5°C. NMR and IR spectra were consistent with the given structure and elemental analysis, were consistent with the empirical formula C-^H^jgO-jNCl" ;Examples VII - XIII ;The procedure of Example VI was repeated in ;all essential details to form the compounds discussed in Table II, except that the reactants indicated in columns 2 and 3 of the table were used in place of benzoyl chloride and isopropylamine.The compound of Example VIII was purified by recrystallization from acetone, and the compound of Example IX was purified by recrystallization from toluene. All compounds were prepared as hydrochloride salts, except for the compound in Example IX which was the free base. Each of the compounds was identified by NMR and IR spectroscopy, elemental analysis and melting point. ;;Example XIV. ;An alternative procedure is described here for the compound in Example XII. ;3-(isopropylamino)-1,2-propanediol♦ ;A mixture of 37 g (0.5 mol) glycidol and 3 5.4 g (0.6 mol) isopropylamine was o stirred at 25°C overnight. Excess isopropylamine was evaporated in vacuo and the mixture was distilled to give 53 g of the substance bp 80°C/0.1 mg Hg. NMR and IR spectra were consistent with the given structure, and the elemental analysis was consistent with the empirical formula C,H,<c0oN.>;O ID ^ ;[ 3-( iso<p>rop<y>lamin)- 2- h <y>droxy] <p>ropyl 2- chlorobenzoate hydrochloride. A solution of 10 g (75 mmol) of the diol from the previous section and 5.9 g (75 mmol) of pyridine hydrochloride in 20 ml of pyridine was treated with 13.1 g (75 mmol) of 2-chlorobenzoyl chloride. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and 100 ml of water was added. Pyridine was evaporated in vacuo at 55-60°C and the aqueous solution was washed with 100 ml of ether. The aqueous layer was then basified with I 2 CO 2 and extracted with methylene chloride. The methylene chloride layer was acidified with ethereal HCl and evaporated to dryness. The residue was crystallized from 2-propanol to give 12.5 g (54%) of the product, mp 129°C. ;Example XV - LITI. The procedure according to Example XIV was repeated in all essential details to form the compounds indicated in Table III, the reactants as indicated in the 2nd and 3rd columns of the table being used instead of isopropylamine and 2-chloro-benzoyl chloride. The compounds were prepared as acid addition salts or free bases as indicated in Table III. Each compound was identified by NMR and IR spectroscopy, elemental analysis and melting point. ;;Example LIV ;This example shows the preparation of a compound of formula ;;£2-hydroxy-3-(isopropylamino)-tpropyl 4-aminobenzoate hydrochloride. To 20 mg of 10% Pd-C in 30 ml of methanol was added 0.4 g of the compound according to Example XXII. The reaction vessel was kept under 2.11 kg/cm<2>hydrogen and shaken for 1 hour. The catalyst was filtered and methanol evaporated to give a solid which was recrystallized from 2-propanol to give 220 mg (55%) of product mp 211-212°C. NMR and IR spectra were consistent with the given structure and elemental analysis was consistent with empirical formula <C>13<H>21<N>2°3<C1>- ;Example LV-LXI ;The procedure in example LIV was repeated in all essential details to form the compounds set forth in Table IV, except that the starting material as set forth in the Table was used instead of the compound of Example XXII. Each compound was identified by NMR and IR spectroscopy, elemental analysis and melting point. ;Example LXII. ;This example shows the preparation of a compound of formula ;;[2-hydroxy-3-(isopropylamino)]propyl 4-(acetamido)benzoate hydrochloride. To 1 g (3.5 mmol) of the amine obtained in example LIV in 30 ml of dry pyridine was added 0.32 g (4.55 mmol) of acetyl chloride. After stirring at room temperature for 2 hours, pyridine was evaporated in vacuo. The residue was partitioned between 5% I^CO^ and methylene chloride. The methylene chloride phase was acidified with ethereal HCl and evaporated to dryness to give a gummy solid which was crystallized from acetone to give 0.38 g (33%) of product melting at 195°C. The NMR and IR spectra were consistent with the given structure and the elemental analysis was consistent with the empirical formula ci5H23<N>2°4C"''';Example LXIII. ;The procedure of Example LXII was repeated in all essential details with the compound of Example LV as starting material, and the compound was thereby obtained: [2-hydroxy-3-(isopropylamino)]propyl 3-(acetamido)-benzoate oxalate with melting point 130.132.5° C. ;Example LXIV.;Preparation of a compound with formula: ; ;[2-hydroxy-3(isopropylamino)]propyl 4-(hydroxymethyl)benzoate hydrochloride.;To a solution of 5.4 g (20.4 mmol) of the compound according to Example XXIX in 20 ml of ethanol at 0°C was 0.8 g (20.4 mmol) of sodium borohydride was added. The reaction mixture was stirred at 0°C for 10 minutes and excess hydride was cleaved by addition of water. Ethanol was evaporated to dryness and the residue was partitioned between 1% K^ CO^ and methylene chloride Evaporation of methylene chloride gave an oil which was chromatographed on an alumina column lonne using 10% ethanol in methylene chloride as eluent to give 32 mg (6%) of the product, mp 98-98.5°C. NMR and IR spectra were consistent with the assigned structure and elemental analysis was consistent with the empirical formula 14H21NO4'; Example LXV. ;Preparation of compound with formula ;;3-[N-(n-propyl)-N-benzyl]amino-1,2-propanediol. A mixture of 74 g (1 mol) glycidol and 149 g (1 mol) N-benzyl-N-isopropylamine was stirred at 25°C overnight. Distillation of the mixture gave 175.4 g (79%) of the product with a boiling point of 135°C/0.5 mm Hg. ;[3-[N-benzyl-N-(n-propyl)]amino-2-hydroxy]propyl 4-nitro-benzoate. ;The diol from the previous section was reacted with p-nitrobenzoyl chloride in a similar manner as described during the preparation of [2-hydroxy-3-(isopropylamino)]propyl 2-chlorobenzoate hydrochloride in example XIV. The product was purified by chromatography (silica gel/ethylene hexane = 4:2). Dividend was 6 5%. ;[ 2- hydroxy- 3-( n- propyl) aminopropyl 4- aminobenzoate oxalate. The amine 12 g (33 mmol) from the previous section was mixed with 50 ml of 2-propanol-ethanol (1:1), 2.97 g (33 mmol) of xalic acid and 0.24 g of 10% Pd-C. The reaction vessel was pressurized to 3.5 kg/cm* H2 and shaken for 16 hours at room temperature. The reaction mixture was stirred. Evaporation of 2-propanol from the filtrate resulted in crystallization of the product; 2.4 g (22%) with melting point 173°C. NMR and IR spectra were consistent with the stated structure and elemental analysis was consistent with the empirical formula C15H22<N>2<0>7.

Eksempel LXVI. Example LXVI.

Fremstilling av en forbindelse med formel Preparation of a compound of formula

3-[N-[(4-metoksybenzyl)oksykarbonyl]-N-(3,4-dimetoksyfenetyl)] amino- l, 2- propandiol. 3-[N-[(4-Methoxybenzyl)oxycarbonyl]-N-(3,4-dimethoxyphenethyl)]amino-1,2-propanediol.

En blanding av 26 g (0,102 mol) 3,(3,4-dimetoksyfenetyl ) amino-l , 2-propandiol , 2 9 g (0,345 mol) natriumbikar-bonat og 24 g (0,116 mol) p-metoksybenzyloksykarbonylazid i 200 ml dioxan og 10 ml vann ble omrørt ved værelsestempératur i 24 timer. Etter fordamping av dioxan i vakuum ble resten fordelt mellom "vann og CHCl3. Fordamping av CHCl3 ga en olje som ble renset ved kromatografi (silicagel/10% etanol i metylenklorid) for å gi 13 g (30,5%) av produktet. A mixture of 26 g (0.102 mol) of 3,(3,4-dimethoxyphenethyl)amino-1,2-propanediol, 29 g (0.345 mol) of sodium bicarbonate and 24 g (0.116 mol) of p-methoxybenzyloxycarbonyl azide in 200 ml of dioxane and 10 ml of water was stirred at room temperature for 24 hours. After evaporation of the dioxane in vacuo, the residue was partitioned between water and CHCl 3 . Evaporation of the CHCl 3 gave an oil which was purified by chromatography (silica gel/10% ethanol in methylene chloride) to give 13 g (30.5%) of the product.

[2-hydroksy-3-[[N-[(4-metoksybenzyl/oksykarbonyl]-N-(3 ,4-dimetoksyfenetyl) ] amino] propyl 4- formylbenzoat. [2-hydroxy-3-[[N-[(4-methoxybenzyl/oxycarbonyl]-N-(3,4-dimethoxyphenethyl)]amino]propyl 4-formylbenzoate.

Diolet fra foregående avsnitt ble omsatt med 4-formylbenzoylklorid på tilsvarende måte som angitt i eksempel XIV for fremstilling av [2-hydroksy-3-(isopropylamino)]-propyl 2-klorbenzoat hydroklorid. Produktet ble renset ved kromatografi (silicagel/2% etanol i eter). utbyttet var 27%. The diol from the preceding section was reacted with 4-formylbenzoyl chloride in a similar manner as stated in Example XIV to produce [2-hydroxy-3-(isopropylamino)]-propyl 2-chlorobenzoate hydrochloride. The product was purified by chromatography (silica gel/2% ethanol in ether). the yield was 27%.

[2-hydroksy-3-[(3,4-dimetoksyfenetyl)amino]propyl 4-(hydroksymetyl) benzoatoxalat. [2-Hydroxy-3-[(3,4-dimethoxyphenethyl)amino]propyl 4-(hydroxymethyl)benzoate oxalate.

Aldehydet oppnådd ifølge foregående avslutt ble redusert med natriumborhydrid som angitt i eksempel LXIV. Råproduktet ble oppløst i eter/HCl og omrørt ved værelsestempératur i 2 timer. Eteren ble fordampet til tørrhet, og produktet ble fordelt mellom 5% J^CO-j og metylenklorid. En oppløsning av oxalsyre i 2-propanol ble satt til metylenklo-ridsjiktet og utfellingen ble omkrystallisert fra etanol for å gi det ønskede produkt i 19% utbytte med smeltepunkt 164-164,5°C. NMR og IR spektra var overensstemmende med den angitte struktur og elementæranalysen var overensstemmende med den empiriske formen C2 3H2 9NO10" The aldehyde obtained according to the preceding end was reduced with sodium borohydride as indicated in Example LXIV. The crude product was dissolved in ether/HCl and stirred at room temperature for 2 hours. The ether was evaporated to dryness and the product was partitioned between 5% J 2 CO 2 and methylene chloride. A solution of oxalic acid in 2-propanol was added to the methylene chloride layer and the precipitate was recrystallized from ethanol to give the desired product in 19% yield with melting point 164-164.5°C. NMR and IR spectra were consistent with the given structure and elemental analysis was consistent with the empirical form C2 3H2 9NO10"

Eksempel LXVII. Example LXVII.

Fremgangsmåten ifølge eksempel I ble anvendt for å fremstille en forbindelse med formel The method according to Example I was used to prepare a compound of formula

Fremgangsmåten ble gjentatt i alle vesentlige detaljer unntatt at 4-hydroksy-5-klorpentanosyre benyttes istedet for (3-klormelkesyre og isopropylamin benyttes istedet for 3,4-dimetoksyfenetylamin for å danne mellomproduktet 5-isopropylamino-4-hydroksypentanosyre. Hydroksyaminogruppene beskyttes som angitt i eksempel I. Den resulterende syre omsettes med 1-naftol istedet for fenol, og beskyttelsesgruppen fjernes som i eksempel I. Den resulterende forbindelse skal The procedure was repeated in all essential details except that 4-hydroxy-5-chloropentanoic acid is used instead of (3-chlorolactic acid and isopropylamine is used instead of 3,4-dimethoxyphenethylamine to form the intermediate 5-isopropylamino-4-hydroxypentanoic acid. The hydroxyamino groups are protected as indicated in example I. The resulting acid is reacted with 1-naphthol instead of phenol, and the protecting group is removed as in example I. The resulting compound should

være en hurtigvirkende (J-blokker. be a fast-acting (J-blockers.

Eksempel LXVIII. Example LXVIII.

Fremgangsmåten ifølge eksempel V anvendes for å danne en forbindelse med formel The method according to example V is used to form a compound of formula

Fremgangsmåten gjentas i alle vesentlige detaljer, bortsett fra 3-hydroksymetylpyridin anvendes på molarbasis istedet for 2-metoksybenzylalkohol. Produktet skal være en kortvirkende B-blokker. The procedure is repeated in all essential details, except that 3-hydroxymethylpyridine is used on a molar basis instead of 2-methoxybenzyl alcohol. The product must be a short-acting B-blocker.

Eksempelene LXIX- CIII Examples LXIX-CIII

Flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble undersøkt for B-blokkerende aktivitet in vitro idet det ble benyttet marsvins høyre forkammer og marsvins trachealstrimler montert i et vevbad inneholdende oksygenert (95% 02~5%C02) Krebs fysiologiske saltoppløsning ved 37°. Hvert vev ble anordnet mellom en fiksert glasstav og en Statham Universal Transducer forbundet til en Beckman skriver. Forkammeret Several of the compounds according to the invention were examined for B-blocking activity in vitro using guinea pig right atrium and guinea pig tracheal strips mounted in a tissue bath containing oxygenated (95% 02 ~ 5% CO 2 ) Krebs physiological salt solution at 37°. Each tissue was arranged between a fixed glass rod and a Statham Universal Transducer connected to a Beckman printer. The antechamber

fikk anledning til å slå spontant under en belastningstensjon på omtrent 0,5 g. Intrinsisk undertrykkende og stimulerende aktivitet ble bestemt for hver forbindelse ved progressiv økning av konsentrasjonen i vevbadet med 60 minutters intervaller. Vevene ble ikke vasket mellom økningene. Maksimum-konsentrasjonen som viser liten eller ingen cardiodepresjons-aktivitet ble valgt for blokkeringsforsøk. Endringer i graden av respons på isoproterenol ble målt i fravær og nærvær av prøveforbindelsene. Spiralstrimler av masvin-trachea ble sus-pendert under 5 g vedvarende strekk og inkubert med phentol-amin, tropolon og cocain. Aktiv strekk ble generert ved til--7 allowed to beat spontaneously under a loading tension of approximately 0.5 g. Intrinsic suppressive and stimulatory activity was determined for each compound by progressively increasing the concentration in the tissue bath at 60 minute intervals. The tissues were not washed between increments. The maximum concentration showing little or no cardiodepressant activity was chosen for blocking experiments. Changes in the degree of response to isoproterenol were measured in the absence and presence of the test compounds. Spiral strips of porcine trachea were suspended under 5 g of sustained tension and incubated with phentolamine, tropolone and cocaine. Active stretch was generated at to--7

setning av cabachol (3,0 x 10 M) og nedgang i strekk som svar på isoproterenol ble målt. Kumulativ konsentrasjon-responskurver ble dannet med isoproterenol både før og etter 60 minutters inkubasjon av prøveforbindelsene med atria og trachea. Blokkerinasnotensen av prøveforbindelsene ble bestemt ved beregning av pA 2„. -verdier (-log KQo) ved metoden ifølge Furchgott, "The Pharmacological Differentiation of Adrenergic Receptors", Ann. N.Y. Acad. Sei., 139: 553-570 deposition of cabachol (3.0 x 10 M) and decrease in stretch in response to isoproterenol were measured. Cumulative concentration-response curves were generated with isoproterenol both before and after 60 minutes of incubation of the test compounds with atria and trachea. The blocking enzyme concentration of the test compounds was determined by calculation of pA 2„. -values (-log KQo) by the method according to Furchgott, "The Pharmacological Differentiation of Adrenergic Receptors", Ann. NEW. Acad. Sei., 139: 553-570

(1967). Sammenligning av blokkade av høyre atria og tracheal-respons mot isoproterenol muliggjorde fastleggelse av cardio-selektivitet av prøveforbindelsene, dvs. cardioselektive forbindelser er relativt mere effektive til å blokkere forkammer enn trachealkraftresponsen på isoproterenol. Graden av cardio-selektivitet ble bestemt av forholdet K trachea/K atria Mn(pA atria - pA_trach<ea>) . _ , ,__ . B car-(\0 2 c 2 ). En grad større enn 1 angir car-dioselektivitet. Prøvemedisiner ble oppløst i destillert vann og satt til badet (30 ml) i et volum på 10 eller 100 ul. Resultatene av in vitro prøvene finnes i tabell V. Alle prøvefor-bindelser var aktive g<->blokkerere. (1967). Comparison of blockade of the right atria and tracheal response to isoproterenol enabled determination of cardio-selectivity of the test compounds, i.e. cardioselective compounds are relatively more effective at blocking the atria than the tracheal force response to isoproterenol. The degree of cardio-selectivity was determined by the ratio K trachea/K atria Mn(pA atria - pA_trach<ea>) . _ , ,__ . B car-(\0 2 c 2 ). A degree greater than 1 indicates cardioselectivity. Test drugs were dissolved in distilled water and added to the bath (30 ml) in a volume of 10 or 100 ul. The results of the in vitro tests are found in Table V. All test compounds were active γ<-> blockers.

Eksemplene CTV - CXXVIII. Examples CTV - CXXVIII.

Varigheten av B-blokkade ble bestemt in vivo idet det ble benyttet pentobarbital-anestetiserte hunder, utstyrt for måling av hjerteaktivitet idet det ble benyttet et Beckman cardiotakometer betjent elektronisk av et fasisk aortisk blodtrykkssignal. Begge vagus nerver ble adskilt i servicalregionen, og dyrene ble mekanisk ventilert. To eksperimentelle utførelser ble benyttet. Det første anvendte en 40 minutter infusjon av prøveforbindelsen og annet benyttet en 3 timers infusjon av prøveforbindelsen. I 4 0 minutters modellen ble isoproterenol infusert i en forbens-vene i en grad på 0,5 yg/kg/min lor " å indusere en B-reseptor frembragt tachycardia. Forskjellige doser av prøve-forbindelsen ble deretter infusert i en femoralvene over en periode på 40 minutter. Denne infusjon ble deretter avslut-tet og gjenvinning fra blokkaden ble bestemt. Prosent inhi-bering av hjertevirksomhetsvaret på isoproterenol etter 40 minutters infusjon av prøveforbindelsen var oppført sammen med den totale kumulative dose opptatt over 4 0 minutters-perioden. Denne kumulative dose uttrykkes som mg/kg og er en indikasjon på potensen. Den tidsperiode som er nødvendig for 80% gjenvinning av hjerteaktiviteten for hver dose av prøvemedisinen ble også målt for å bestemme virkningsvarig-heten. For å muliggjøre sammenligning av data mellom dyr, ble data for potens og varighet av virkning normalisert til et nivå på 50% inhiberinq av isoproterenolsvaret via minst kvadratdegresjoh av data fra hvert dyr. Prøveforbindelsene ble oppløst i 0,9% NaCl og infusert i en mengde på 0,05 ml/kg/min eller mindre. I 3 timers infusjons-modellen ble bolus-doser av isoproterenol (0,5 yg/kg) benyttet for å fastsette graden av B-blokkade og gjenvinning fra B-blokkade etter avslutning av infusjonen. Dosene var i av-stander på 10 minutters intervaller, og ble gitt før> under og etter infusjonen av prøveforbindelsene. Infusjonshastigheten ble justert således at ved slutten av 3 timers infusjons-perioden, utgjorde graden av isoproterenolinhibisjon ca. The duration of B-blockade was determined in vivo using pentobarbital-anesthetized dogs equipped to measure cardiac activity using a Beckman cardiotachometer operated electronically by a phasic aortic blood pressure signal. Both vagus nerves were separated in the cervical region, and the animals were mechanically ventilated. Two experimental designs were used. The first used a 40 minute infusion of the test compound and the second used a 3 hour infusion of the test compound. In the 40 minute model, isoproterenol was infused into a foreleg vein at a rate of 0.5 µg/kg/min to induce a B-receptor evoked tachycardia. Various doses of the test compound were then infused into a femoral vein over a period of 40 minutes. This infusion was then terminated and recovery from the blockade was determined. Percent inhibition of the cardiac response to isoproterenol after 40 minutes of infusion of the test compound was listed along with the total cumulative dose absorbed over the 40 minute period. This cumulative dose is expressed as mg/kg and is an indication of potency. The time period required for 80% recovery of cardiac activity for each dose of the test drug was also measured to determine the duration of action. To enable comparison of data between animals, data for potency and duration of action normalized to a level of 50% inhibition of the isoproterenol response via least-squares of data from each animal. one was dissolved in 0.9% NaCl and infused at a rate of 0.05 ml/kg/min or less. In the 3 hour infusion model, bolus doses of isoproterenol (0.5 µg/kg) were used to determine the degree of B-blockade and recovery from B-blockade after termination of the infusion. The doses were spaced at 10 minute intervals and were given before, during and after the infusion of the test compounds. The infusion rate was adjusted so that at the end of the 3-hour infusion period, the degree of isoproterenoline inhibition was approx.

50% av kontrollen. Resultatene av 4 0 minutters infusjonen er vist i tabell VI, og resultatene av 3 timers infusjonen er vist i tabell VII. 50% of the control. The results of the 40 minute infusion are shown in Table VI, and the results of the 3 hour infusion are shown in Table VII.

Eksemplene CXXIX - CXLII. Examples CXXIX - CXLII.

Disse eksempler omtaler forsøk som viser hvor fort forbindelser ifølge oppfinnelsen forsvinner in vitro i menneske-fullblod, hunde-fullblod og hundeleverhomogenat. Denne verdi uttrykkes som halv-liv ^T1/2^ som er den periode hvor en halvdel av den opprinnelige mengde av forbindelsen som undersøkes blir borte. I hvert eksperiment ble 1 ml av oppløsningen inneholdende 50 yg av prøveforbind-elsen satt til 1 ml av fullblod eller 1 ml av en 33% (w/v) leverhomogenat. Prøvene ble inkubert i en Dubnoff ryste-metabolisk inkubator i 2,5, 5,0, 10,0, 20,0, 30,0 og 60,0 minutter ved 37°C. Ved de bestemte tidsperioder ble prøve-blandingen fjernet fra inkubatoren og overført til en 0°C isbad. Acetonitril (2 ml) ble med en gang tilsatt og blan-dingene ble blandet for å stoppe enzymatisk hydrolyse. 0-tid:prøver ble fremstilt ved å sette 2 ml acetonitril for å denaturere proteinene før tilsetningen av prøveforbindel-sene. Etter sentrifugering for å sedimentere denaturerte proteiner, ble 2 ml av det ovenstående fjernet og analysert ved høytrykks væskekromatografi, idet det ble benyttet en mobilfase på 6 0% acetonitril/40% 0,05 m natriumfosfatbuffer (pH 6,6), en U.V. detektor og Waters og Bondapak fenyl-kolonne. Halveringslivet for hver prøveforbindelse ble bestemt grafisk ved å oppføre nedgangen i konsentrasjon som en funksjon av tiden. Resultatene er vist i tabell VIII. These examples refer to experiments which show how quickly compounds according to the invention disappear in vitro in human whole blood, dog whole blood and dog liver homogenate. This value is expressed as half-life ^T1/2^ which is the period during which half of the original amount of the compound being examined is lost. In each experiment, 1 ml of the solution containing 50 µg of the test compound was added to 1 ml of whole blood or 1 ml of a 33% (w/v) liver homogenate. The samples were incubated in a Dubnoff shaking metabolic incubator for 2.5, 5.0, 10.0, 20.0, 30.0 and 60.0 minutes at 37°C. At the designated time periods, the sample mixture was removed from the incubator and transferred to a 0°C ice bath. Acetonitrile (2 mL) was added at once and the mixtures were mixed to stop enzymatic hydrolysis. Time 0 samples were prepared by adding 2 ml of acetonitrile to denature the proteins prior to the addition of the test compounds. After centrifugation to precipitate denatured proteins, 2 ml of the above was removed and analyzed by high pressure liquid chromatography, using a mobile phase of 60% acetonitrile/40% 0.05 m sodium phosphate buffer (pH 6.6), a U.V. detector and Waters and Bondapak phenyl column. The half-life of each test compound was determined graphically by plotting the decrease in concentration as a function of time. The results are shown in Table VIII.

Claims

1• Analogy method for the preparation of a therapeutically active compound with the formula in which R is lower alkyl, lower alkenyl or phenyl-lower alkyl which is optionally substituted with one or more lower alkoxy groups; R 1 is lower alkylene; Ar is phenyl which is optionally substituted with one or more lower alkyl-, lower alkoxy-, lower alkenyl-, lower alkenyloxy-, lower alkylcarbonylaminophenyl-lower-alkyl-, hydroxy-lower-alkyl-, hydroxy-, halogen, nitro-, cyan>o-formyl- , or amino groups or naphthyl which is optionally substituted with a hydroxy group. or pyridyl; X is -O-C=0, -o-O-R^ or -R1 -o-O-R., -; or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that it comprises: a) reacting a compound with the formula where Ar is as stated above and

with a compound of the formula H^N-R where R is as indicated above, thereby obtaining the final product which can optionally be converted into a pharmaceutically acceptable salt by reaction with a suitable acid; or b) reacting a compound with the formula

in which R is as indicated above, with an acyl chloride of the formula where Ar is as indicated above to thereby give the final product which can optionally be converted into a pharmaceutically acceptable salt by reaction with a suitable acid, or c) to react a compound of the formula ArOH in which Ar is as indicated above, with a compound of the formula

wherein R is as defined above and X is

and the hydroxyl and amino groups are protected with suitable protecting groups, followed by cleavage of the protecting groups to thereby give the final product which can optionally be converted into a pharmaceutically acceptable salt by reaction with a suitable acid. d) catalytically reducing a compound of the above formula wherein Ar is nitro-substituted phenyl to obtain a compound wherein Ar is amino-substituted phenyl; e) reacting a compound of the above formula wherein Ar is amino substituted phenyl with acetyl chloride under anhydrous conditions to obtain a compound wherein Ar is phenyl substituted acetamido; and f) reacting a compound of the above formula wherein Ar is phenyl substituted with formyl with sodium borohydride to obtain a compound wherein Ar is phenyl substituted with hydroxymethyl.

2. Analogy method according to claim 1 for the preparation of a compound with the formula

characterized by being traded with

3. Analogy method according to claim 1 for the preparation of a compound with the formula characterized by reacting with

4. Analogy method according to claim 1 for the preparation of a compound with the formula characterized by reacting with

5. Analogy method according to claim 1 for the production of a compound with the formula characterized in that

traded with

6. Analogy method according to claim 1 for the preparation of a compound with the formula

characterized by being transacted with

7. Analogy method according to claim 1 for the preparation of a compound with the formula

characterized by being traded with

8. Analogy method according to claim 1 for the preparation of a compound with the formula characterized by reacting with

9. Analogy method according to claim 1 for the preparation of a compound with the formula characterized by reacting with

10. Analogy method according to claim 1 for the preparation of a compound with the formula

characterized by being traded with

11. Analogy method according to claim 1 for the preparation of a compound of formula

characterized by being traded with

12. Analogy method according to claim 1 for the preparation of a compound of formula

characterized by being traded with