NO155134B - Nye acyl-1h-1,2,4-triazolderivater med foedselsregulerende virkning. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye acyl-lH-1,2,4-triazol-

derivater med fødselsregulerende virkning.

Fra den kjemiske litteraturen er det kjent 3,5-disubstitu-

erte 1,2,4-triazoler hvor substituenten i 3- og 5-stillingene er fenylgrupper, se f.eks. K.T. Potts, Jour. Chem. Soc.

3461, 1954; D.L. Liljegren et al., Jour. Chem. Soc., 518,

1901 og CA. 85, 123931 s, 1976, men de hvor en av de to substituentene i 3- og 5-stillingene er en 2-acyloksy-metylfenylgruppe er nye. Videre er 3,5-disubstituerte 1,2,4-triazoler som også har en acylgruppe på ett av de to tilstøtende nitrogenatomer, en gruppe forbindelser som har vært lite undersøkt. Litteraturen beskriver kjemisk-

fysiske egenskaper for l-acetyl-3,5-difenyl-1,2,4-triazol og l-acetyl-3-fenyl-5-(4-metylfenyl)-1H-1,2,4-triazol (se igjen K.T. Potts, Jour. Chem. Soc. 3461, 1954).

Ifølge foreliggende oppf nnelse er det tilveiebragt nye acyl-lH-1,2,4-triazolderivater med fødselsregulerende virk-

ning, og disse derivatene er kjennetegnet ved formelen:

hvor R kan være plassert på et av de to nitrogenatomer i nabostilling, og kan representere en gruppe R,--CO hvor R,, er valgt fra (C^_4)alkyl, (C^_4)alkoksy, fenyl, fenyl substituert med halogen eller (C^_4)alkoksy, (C^_4)alkylamino, di-(C^_4)-

alkylamino, fenylamino, fenylamino hvor fenylringen kan være substituert med halogen, (C-L_4)alkyl eller nitro; R-^ er valgt fra (C1_4)alkyl, (C^_4)alkoksy eller halogen; R2 kan være et (C^_4)alkylradikal eller kan også representere -CH2~OOCR4,

hvor R4 er (c-l_4) alkyl når R er hydrogen;

R^ er hydrogen, halogen og (C^_^)alkoksy; og salter derav med farmasøytisk akseptable syrer.

Med betegnelsen "halogen" forstås i alt vesentlig klor, fluor og brom.

Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen med gunstig virkning slik det fremgår fra etterfølgende data er: l-acetyl-3-(3-metoksyfenyl)-5-(2-metylfenyl)-1H-1,2,4-triazol, l-acetyl-5-(2-etylfenyl)-3-(3-metoksyfenyl)-1H-1,2,4-triazol,

3-(3-metoksyfenyl)-5-(2-metylfenyl)-1-fenylkarbamoyl-lH-1,2,4-triazol,

1-(2-klorfenylkarbamoyl)-5-(2-etylfenyl)-3-(3-metoksyfenyl-1H-1,2,4-triazol,

3-(2-etylfenyl)-5-(3-metoksyfenyl)-1-(4-metylfenylkarbamoyl)-1H-1,2,4-triazol,

5- (2-acetoksymetylfenyl)-3-(3-metoksyfenyl)-1H-1,2,4-triazol.

Farmakologisk akseptable salter av forbindelsene med formel I innbefatter de som er avledet fra mineralsyrer slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre så vel som de som er ^avledet fra organiske syrer såsom melkesyre, maleinsyre, ravsyre, fumarsyre, oksalsyre, glutarsyre, sitronsyre, eple-syre, vinsyre, p-toluensulfonsyre, benzensulfonsyre, metansulfonsyre, cykloheksansulfonsyre og lignende. Slike salter fremstilles på vanlig kjent måte.

Forbindelser med formel I ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved at man acylerer en 3,5-disubstituert 1H-1,2,4-triazol med formelen:

hvor R^, R3 og R4 har den ovenfor angitte betydning, og R<2>'

er et (C^_4)alkylradikal eller gruppen CH2~ORg hvor Rg kan være hydrogen eller (C^_4)alkyl.

En generell fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I innbefatter således at man omsetter en molar mengde av en triazol med formel II med en ekvimolar mengde av et acyleringsmiddel med formel R^- CO X hvor R^ er som definert ovenfor, og X er et halogenatom, fortrinnsvis Mor, eller 1-imidazolylradikalet. Reaksjonen utføres i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. en tertiær organisk nitrogen-holdig base såsom trimetylamin, trietylamin, pyridin, pykolin, kollidin og analoger og ved temperaturer som kan variere fra romtemperatur til kokepunktet for reaksjon-blandingen. Reaksjonen kan utføres både i fravær og i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel. Hvis slike brukes, er.det foretrukket at de er valgt fra gruppen bestående av benzen, dioksan, tetrahydrofuran, 1,2-dikloretan og analoger. Mån kan også bruke den tertiære base som oppløsningsmiddel...

Bruken av nevnte tertiære organiske nitrogen-holdige base kan unngås hvis kondensasjonen utføres ved å bruke som triazolsubstratet saltet av et triazol med formel II og et alkalimetall. For å oppnå dette blir en molar mengde av en valgt forbindelse med formel II behandlet i et vann-fritt inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. benzen, dioksan og/eller fortrinnsvis tetrahydrofuran, under en inert gassatmosfære, f.eks. nitrogen eller argon, med en ekvimolar mengde av et alkalihydrid (suspensjon i mineralolje), f.eks. natriumhydrid eller kaliumhydrid eller et metallgivende middel såsom butyllitium eller en Grignard-reagens. Det fremstilte alkalisaltet blir vanligvis ikke isolert, men blir omsatt med en ekvimolar mengde (beregnet på basis av det anvendte triazolet) av et utvalgt acylklorid med formelen Rj.-CO X hvor R,, og X er som definert ovenfor. Reaksjonen vil være fullstendig i løpet av tidsrom varierende fra 2 til 30 timer, og ved temperaturer som fortrinnsvis ligger omkring romtemperatur. En svak oppvarming kan enkelte ganger brukes for å gjøre acyleringene raskere. Denne fremgangsmåte er spesielt go.dt egnet når det er ønsket forbindelser med formel I hvor R,, i R^-CG gruppen representerer fenyl, fenyl substituert som definert ovenfor, di-(C1_4)alkylamino, (C1-4)alkoksy. En hensiktsmessig måte for å fremstille forbindelse med formel I hvor R,, i gruppen R5-CO representerer (C^_4)alkyl, fenyl, fenyl substituert som definert ovenfor, innbefatter at man omsetter et triazol med formel II med et anhydrid med formelen (R^-CO)-O-Y hvor Rj. er som definert ovenfor, og Y kan være den samme gruppen R^-CO. I praksis vil en molar mengde av et utvalgt triazol med formel II bringes i kontakt med 1,3 molare ekvivalenter av en anhydrid med formelen (R^-CO)-O-Y.

Tilstedeværelsen av et oppløsningsmiddel er ikke helt nød-vendig og vil være avhengig av de to reaktantene. Når man an-vender et oppløsningsmiddel, vil dette vanligvis være alt fra vannfri, inerte organiske oppløsningsmidler, såsom benzen, toluen, metylenklorid, dioksan, tetrahydrofuran eller blandinger av disse. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved kokepunktet for reaksjonsblandingen, skjønt man også oppnår til-fredsstillende resultater ved romtemperatur. Vanligvis vil det ta 2-25 timer å få en fullstendig reaksjon. En brukbar-fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R,, i gruppen R^-CO er (C^_4) alkylamino, fenylamino eller fenylamino hvor fenylringen kan være substituert som definert ovenfor, innbefatter at man omsetter et triazolsubstrat med formel II med et (C^_4)alkylisocyanat eller et fenylisocyanat, hvor fenylringen også kan være substituert som angitt. I praksis vil reaksjonen utføres ved at man bringer reaktantene i kontakt i omtrentlig ekvimolare mengder, eventuelt i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel, såsom benzen, metylenklorid, etylacetat, acetonitril og lignende, ved temperaturer som ligger mellom romtemperatur og kokepunktet for reaksjonsblandingen. Reaksjonen vil være fullstendig i løpet av et tidsrom varierende fra 3 til 20 timer.

Det tør være innlysende at når man bruker et triazol med

formel II som utgangsmateriale, og hvor R2 er radikalet -CH2-0Rg, hvor R<g> er hydrogen, så kan den resulterende gruppen -CH2-OH inngå i den samme acyleringen som illustrert ovenfor.

Således kan man oppnå forbindelser med formel I, hvor R2 representerer gruppen -CH2~ORg hvor Rg står for R^-CO,

hvor R5 har samme betydning som ovenfor. Hvis dette inntreffer, så vil acylgruppen som er innført på ett av de to tilstøtende nitrogenatomer på triazolringen være den samme acylgruppen som erstattet hydrogenatomet i gruppen -CHjOH.

Hvis det er ønskelig, kan disse forbindelser underkastes en svak alkalisk hydrolyse, hvorved man oppnår forbindelser med formel I, hvor R er hydrogen, R^, R^ og R^ er som definert ovenfor, og R2 er gruppen -CH2~0Rg, hvor

Rg representerer R^-CO hvor R^ er som definert ovenfor.

I praksis utfører man hydrolysen ved at en molar mengde av

et forutbestemt triazolsubstrat kontakter ca. to molare ekvivalenter av et svakt alkalisk middel, f.eks. en vandig natrium- eller kaliumkarbonatoppløsning, i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel, såsom dioksan, tetrahydrofuran eller deres analoger, ved temperaturer som ligger mellom romtemperatur og kokepunktet for reaksjonsblandingen. Hydrolysen er fullstendig i løpet av et tidsrom fra 5 til 20 timer. Til slutt kan det angis at forbindelser med formel I hvor R er på nitrogenatomet i triazolringen inntil karbonatet som bærer substituenten

og representerer en gruppe R^-CO hvor R^ står for alkylamino, di-(C^_^ alkylamino, fenylamino eller fenylamino, hvor fenylringen kan være substituert som ovenfor, kan undergå en omleiring, hvorved R-radikalet forskyver seg til det til-støtende nitrogenatomet. I praksis skjer omleiringen enten ved at man oppvarmer en molar mengde av et forutbestemt triazolsubstrat med formel I hvor R er som definert ovenfor, ved temperaturer mellom 80 og 120°C, eller ved å oppløse forbindelsen i et polart oppløsningsmiddel såsom en (C^_^) alifa-tisk alkohol, og lar oppløsningen stå ved romtemperatur i fra 3-8 timer. Forbindelser med formel I fremstilt som beskrevet ovenfor, kan innvinnes på vanlig kjent måte. Disse fremgangsmåter innbefatter at man bringer reaksjonsblandingen til tørrhet, løser opp residuet i et egnet oppløsningsmiddel, hvorfra de forønskede sluttprodukter kan utkrystalliseres. Videre kan de renses ved kolonnekromatografi eller om-krystallisering fra et egnet oppløsningsmiddel. Etter det som er kjent fra kjemisk litteratur (se Kubota og Uda, Chem. Pharm. Bull. 23 (5), 955, 1975), så kan 3,5-disubstituerte 1,2,4-triazoler med formel II anses å være en blanding av to tautomere former, dvs. de hvor hydrogenatomet er plassert på en av de to tilstøtende nitrogenatomer. For nummereringsformål er fenylgruppen i N-usubstituerte triazoler vanligvis angitt med stilling 5, mens den annen gruppe

i stilling 3. Ved vanlig temperatur vil disse former være i en slags dynamisk likevekt, dvs. at de raskt kan skifte over i hverandre avhengig av substituentene i 3- og 5-stillingen,

og en form vil dominere fremfor den annen. Dette vil derfor være innlysende at alt etter acyleringsmetoden slik den er beskrevet ovenfor, så kan man oppnå forbindelser med formel I hvor R er forskjellig fra hydrogen enten som enkle forbindelser hvor bare ett av de to tilstøtende nitrogenatomer er blitt involvert i acyleringen, så vel som blandinger av to mulige isomerer, hvor begge de to tilstøtende nitrogenatomer har vært involvert i selve acyleringen.

Ved nummerering av disse N-substituerte triazoler så vil det nitrogenatom som bærer substituenten R, vanligvis betegnes som nr. 1 og det nitrogenatom som er i nabostilling til dette som nr. 2. De karbonatomer som således bærer substituentene

blir betegnet med 3 eller 5 henholdsvis, avhengig av hvilke av de to nitrogenatomer i nabostilling som bærer substituenten R.

Hvorvidt man oppnår en enkelt forbindelse eller en blanding av to mulige isomerer, er ikke bare avhengig av type substrat med formel II, men også av type acyleringsmiddel og reaksjons-betingelsene, og man kan ikke fastlegge noen generelle regler.

I ethvert tilfelle kan man hvis man oppnår en blanding av isomerer som har den samme grad av anti-reproduktiv aktivitet som de enkle forbindelser, så kan nevnte blanding skilles i de enkle komponentene på vanlig kjent måte. Således kan en blanding oppløses i de enkle komponenter ved hjelp av fraksjonert utkrystallisering som er basert på forskjellige oppløseligheter av komponentene i et forutbestemt oppløsnings-middel ved forskjellige temperaturer. Egnede oppløsnings-

midler som med fordel kan brukes i denne fremgangsmåte, er valgt fra heksan, etylacetat, (C1_^)alkyletere, metylenklorid, lett petroleumseter og blandinger av disse. Et videre eksempel

er kolonnekromatografi med ikke-sure bufrede fyllmaterialer, f.eks. pH bufret silisiumdioksydgel. En tredje måte man kan anvende, er såkalt preparativ høytrykksvæskekromatografi (preparativ HPLC) som utføres ved å bruke egnede kolonner, f.eks. silisiumdioksydgel forestret med oktylsilan eller oktadecylsilan. Videre anvendes andre fremgangs-

måter som eventuelt måtte brukes for å oppløse en blanding av isomerer til enkle komponenter. Posisjonen på acylgruppen på triazolkjernen ble undersøkt ved hjelp av NMR-undersøkelser. Undersøkelsene var basert på den observasjon at innføringen

av acylgruppen i et av de to tilstøtende nitrogenatomer i triazolringen var ansvarlig for en variasjon i den kjemiske forskyvningen (uttrykt som 6-enheter) på det eller de protoner som er bundet til karbonatomet i radikal som er direkte forbundet med benzenringen, i forhold til den kjemiske forskyvningen av det samme proton eller protoner på det samme karbonatet i de tilsvarende ikke-acylerte forbindelser. Idet man tar hensyn til betydningen R^ vil dette eller

de protonene heretter bli betegnet som "tolylisk proton"

eller "tolyliske protoner", mens variasjonen i den kjemiske forskyvningen vil bli uttrykt gjennom symbolet "A 6". Mer spesielt fant man at innføringen av acylgruppen på triazolringen i visse tilfeller frembragte en dimagnetisk forskyvning (forskyvning mot lavere 6-verdier, negativ AS) på det tolyliske protonet eller de tolyliske protoner i forhold til de tilsvarende ikke-acylerte forbindelser, mens man i andre tilfeller fikk en paramagnetisk forskyvning (forskyvning mot høyere 6-verdier, positiv A 6).

På basis av disse observasjoner og teoretiske betraktninger med hensyn til steriske og elektroniske effekter av acyl-substituenten, så vil de forbindelser som viste en negativ A 6 ha en struktur hvor nitrogenatomet som bærer en acylgruppe, er i nabostilling til karbonatomet som bærer substituenten

mens forbindelser som har en positiv A 6, vil ha en struktur hvor nitrogenatomet i nabostillingen til det først nevnte nitrogenatom bærer acylgruppen. Disse antagelser ble bekreftet ved å undersøke den samme effekten på et par meget nærstående forbindelser, nemlig 4-fenyl-(2-(2-metylfenyl)-lH-imidazol med formelen: og l-acetyl-4-fenyl-2-(2-metylfenyl)-lH-imidazol med formelen som med hensyn til den heterocykliske kjernen bare skiller seg fra de forbindelsene i henhold til oppfinnelsen ved at det ene nitrogenatomet er byttet ut med en CH-gruppe. Forbindelsene I TI og IV ble fremstilt på vanlig kjent måte, noe som vil bli illustrert i eksemplene. En sammenligning av NMR-spektra for III og IV bekreftet den ovenfor angitte hypotese; nemlig at en inn-føring av acetylgruppen i den stilling som er angitt i formel IV frembragte en negativ A 6 på protonene i den understrekede metylgruppen i forhold til det ikke-acylerte imidazol med formel III. På bakgrunn av det som er angitt ovenfor, så tør det også være innlysende at forbindelsene med formel I kan eksistere i to tautomere former, hvor hydrogenatomet befinner seg på et av de to nitrogenatomer i nabostilling i triazolringen. Begge former inngår som en del av oppfinnelsen.

å befinne seg i 5-stilling, og den andre fenylgruppen i I-stilling.

Som nevnt ovenfor har forbindelser med formel I en meget interessant anti-reproduktiv evne. Mer spesielt viser de en betydelig post-koital post-implanterings-anti-reproduktiv virkning når de tilføres på forskjellige farmakologiske måter til laboratoriedyr, f.eks. rotter, hamstere, hunder, aper og bavianer. De nye forbindelsers antifertilitetsevne er videre ikke forbundet med andre biologiske effekter av den type man finner i forbindelse med hormonelle forbindelser .

Fertilitetsregulering kan oppnås på en rekke forskjellige måter ved at man tilfører hormonelle forbindelser.

Disse kan innbefatte en hindring av eggdannelsen, egg-transporten, befruktning, implantering av zytogen, resorp-sjon av fosteret eller en abort. Det er kun i forbindelse med eggdannelseshindring at man har utviklet en fremgangsmåte som er klinisk brukbar. Forbindelser med formel I gjør det mulig å angripe dette problemet på en helt ny måte hvor en ikke-hormonell forbindelse tilføres parenteralt, oralt eller intravaginalt en eller flere ganger etter behov etter en manglende menstruasjon, eller for å frembringe en avslutning på et mer fremadskredet svangerskap. Represen-ta tive eksperimenter for å bedømme antifertilitetsaktiviteten ble utført på hunnlige syriske gullhamstere som veide fra 100 til 130 g. Dyrene ble parret, og et nærvær av sæd i vagina ble tatt som et bevis på vellykket parring. Den dagen sæden ble påvist, ble ansett å være 1 dag i svangerskapet. Dette har sitt utspring i at man ved egne laboratorieforsøk og fra litteraturen har kunnet påvise at fra 90 til 100% av de dyrene hvor man kan påvise sæd i vagina, er svangre. Svangerskap ble siden bekreftet ved tidspunkt for obduksjon ved nærvær av foster eller implanteringssteder i livmoren. Selv om et dyr aborterer fosteret, så vil det være implanteringsarr til stede som et bevis på at dyret har vært svangert. Forbindelsene med formel I som har høy oppløselig-het i de vanlige farmasøytiske bærere, ble oppløst i sesamolje inneholdende 20% benzylbenzoat og tilført subkutant i doser på 10 mg/kg kroppsvekt daglig i fem dager, idet man begynte på dag 4 i svangerskapet (dagene 4-8). Dyrene ble obdusert på den 14. dag av svangerskapet, og livmorene ble undersøkt for et bevis på svangerskap (implanteringssteder) , fetalresorpsjon eller levende fostere), blødninger og nærvær av unormale tilstander i livmoren, placenta eller i fostrene. En forbindelse ble ansett å være aktiv hvis det var en reduksjon av levende fostere på minst 60% av de behandlede dyrene, og at nærværet av implanteringssteder beviste at dyret hadde vært svangert. Forbindelser ifølge oppfinnelsen med formel I viste seg å være aktive etter ovennevnte kriteria, mens en strukturelt nærstående forbindelse, nemlig l-metyl-3-(3-metoksyfenyl)-5-(2-(metylfenyl)-1H-1,2,4-triazol med formelen

(se eksempel 38 i britisk patent nr. 1.351.430) viste seg å være langt mindre aktiv.

Forbindelsene ble så undersøkt med hensyn til doseaktivitets-forhold og de tilsvarende EDj. Q-verdier, dvs. 100% aktivitet (fravær av levende fostere) i 50% av dyrene ble også bestemt. Den etterfølgende tabell angir ED^Q-verdiene for visse representative forbindelser med formel I så vel som for den ovenfor nevnte kjente forbindelse.

l-metyl-3-(3-metoksyfenyl)-

5-(2-metylfenyl)-1H-1,2,4-triazol > 10

> = mer enn

Man anvendte de samme kriterier og eksperimentelle betingelser når den anti-reproduktive aktiviteten for de foreliggende forbindelser ble undersøkt på andre dyr, såsom rotter, hunder, aper og bavianer. I representative eksperimenter ble hunnlige Sprague-Dowley-rotter som veide fra 200 til 300 g behandlet subkutant med en dose på 20 mg/kg av den forbindelse som skulle undersøkes, oppløst i sesamolje inneholdende 20% benzylbenzoat i fem påfølgende dager som startet på svangerskapets 6. dag. Rottene ble avlivet og obdusert den 16. dag av svangerskapet, og livmoren undersøkt som beskrevet ovenfor for nevnte hamstere. Også i dette eksperiment viste det seg at forbindelser ifølge oppfinnelsen med formel I frembragte en reduksjon av levende fostere på minst 60% av de behandlede rotter. Man oppnådde også gunstige resultater når forbindelsene ble tilført oralt eller vaginalt. Eksperimentene for å bedømme disse egenskaper ble utført på hamstere ved hjelp av samme fremgangsmåte som nevnt ovenfor, med det unntak at forbindelsene ble tilført oralt eller intravaginalt istedenfor subkutant.

En reduksjon på ca. 60% av de levdnede fostere ble observert ved en oral dose på 10 mg/kg. Den orale EDj. Q-verdien fant man varierte fra 1 til 50 mg/kg kroppsvekt.

Forbindelser med formel I har meget lav toksisitet. Man

fant at deres LD^Q-verdier bestemt som beskrevet av Lichtfield og Wilcoxon, Jour. Pharm. Expt. Ther., 96, 99, 1949, aldri var lavere enn 600 mg/kg kroppsvekt når forbindelsene ble til-

ført mus intraperitonealt.

Det faktum at forbindelser med formel I har en utmerket anti-reproduktiv evne selv når de tilføres oralt, og at de er meget oppløselige i vanlige farmasøytiske bærere, representerer utvilsomt en ytterligere viktig egenskap. Den høye oppløselig-het gjør blant annet at forbindelsene lett lar seg absorbere og inkorporere i egnede og mer tolerable injiserbare doseringsformer som har mindre ulemper enn tilsvarende former, hvor den aktive ingrediens må suspenderes i fortynningsmiddelet. Det at forbindelsene har aktivitet både oralt eller intravaginalt, gjør at de også kan opparbeides i andre typer farmasøytiske preparater.

Således kan forbindelser med formel I tilføres oralt, subkutant, intramuskulært eller intravaginalt.

Generelt oppnår man gode resultater når forbindelser med formel I tilføres i enkel dose fra 0,1-25 mg/kg kroppsvekt intramuskulsert eller i multippel-dose (for fra 5 til 10 døgn) på 0,5-25 mg/kg kroppsvekt oralt eller intravaginalt. Doseringsformene som brukes for dette formål, vil vanligvis inne-holde 10-600 mg av den aktive bestanddel i blanding med en fast eller fly-tende farmasøytisk akseptabel bærer. De følgende eksempler illustrerer synteseveier for fremstilling av forbindelser med formel I. I disse eksempler har man også angitt A 6 for hver forbindelse hvor R er forskjellig fra hydrogen. Som nevnt ovenfor vil denne parameter gi stillingen på radikalet R på de to tilstøtende N-atomer i triazolringen. Utbyttene er beregnet med hensyn til det triazol man gikk ut fra, og A 6-verdiene er uttrykt i ppm.

(deler pr. million).

Eksempel 1 - l- acetyl- 3~( 3- metoksyfenyl)- 5-( 2- metylfenyl)-1H- 1, 2, 4- triazol

En oppløsning av 0,8 g (0,003 mol) 3-(3-metoksyfenyl)-5-(2-metylfenyl)-lH-l,2,4-triazol og 3 ml (0,00317 mol) eddiksyreanhydrid ble oppvarmet i to timer på et varmt, vann-bad. Etter fordampning av overskuddet av anhydridet ved destillasjon under vakuum, ble den fremstilte rest oppløst i en blanding av diisopropyleter og lett petroleum. Etter henstand over natten ble det dannede bunnfall frafiltrert. Utbytte: 0,72 g (78 %) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt 107-110°C A 8 - -0,26.

Eksemplene 2- 7

De følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 1.

Eksempel 2 - l- propionyl- 3-( 3- metoksyfenyl)- 5-( 2- metylfenyl)-- 1H- 1, 2, 4- triazol fra 3-(3-metoksyfenyl)-5-(2-metylfenyl)-lH-l,2,4-triazol og propionsyreanhydrid. Utbytte 40 %. Smeltepunkt 84-86°C (fra dietyleter/lett petroleum).

A6 = - 0,26.

Eksempel 3 - 1-( 2, 2- dimetylpropionyl)- 3-( 3- metoksyfenyl)-5-( 2- metylfenyl)- 1H- 1, 2, 4- triazol, fra 3~(3-metoksyfenyl)-5-(2-metylfenyl)-lH-l,2,4-triazol og 2,2-dimetyl-propionsyreanhydrid. Utbytte 20 %. Forbindelsen er en ikke-destillerbar olje. A6 = -0,29.

Eksempel 4 - l- acetyl- 3-( 4- fluorfenyl)- 5-( 2- metylfenyl)- 1H-1, 2, 4- triazol fra 3-(4-fluorfenyl)-5~(2-metylfenyl)-1H-1,2,4-triazol og eddiksyreanhydrid. Utbytte 8l %. Smeltepunkt 118-120°C (fra tert.butyl-metyleter). AS = - 0,25-

Eksempel 5 - l- acetyl- 5~( 4- klor- 2- metylfenyl)-, 3-( 3- metoksy-feny l)- lH- l, 2, 4- triazol fra 5~ (4-klor-2-metylfenyl)-3-(3~ metoksyfenyl)-lH-l,2,4-triazol og eddiksyreanhydrid. Utbytte 50 %. Smeltepunkt 101-103°C (fra dietyleter/lett petroleum). AS = -0,28.

Eksempel 6 - 1- acety1- 5-( 2- etylfenyl)- 3-( 3- metoksyfenyl)- 1H-1, 2, 4- triazol fra 5-(2-etylfenyl)-3-(3-metoksyfenyl)-lH-1,2,4-triazol og eddiksyreanhydrid. Utbytte 68 %. Smeltepunkt 60-64°C (fra lett petroleum). A6 = - 0,31.

Eksempel 7 - l- acetyl- 5-( 2- acetoksymetylfenyl)- 3-( 3~ metoksyfenyl)- lH- l, 2, 4- triazol, fra 5"(2-hydroksymetylfenyl)-3~(3~ metoksyfenyl)-lH-l,2,4-triazol og eddiksyreanhydrid. Utbytte 60 %. Smeltepunkt 108-110°C (fra tert.butyl-metyleter).

A6 = - 0,37.

Eksempel 8 - 1- karbetoksy- 5~( 2- etylfenyl)- 3-( 3- metoksyfenyl)-1H- 1, 2, 4- triazol

En oppløsning av 5,58 g (0,02 mol) 5-(2-etylfenyl)-3-(3-metoksyfenyl)-lH-l,2,4-triazol i 50 ml vannfri tetrahydrofuran ble tilsatt 0,66 g (0,02 mol) av en 80$ oljeaktig suspensjon av natriumhydrid. Etter at hydrogenutviklingen var stop-pet opp, tilsatte man en .oppløsning av 2 ml (0,02 mol) etylklorkarbonat i 20 ml vannfri tetrahydrofuran under røring, og temperaturen ble holdt på 15-20°C. Røring ble fortsatt i 2\ time, hvoretter man tilsatte 200 ml vannfri dietyleter, fil-trerte reaksjonsblandingen under vakuum og bragte filtratet til pH 3 ved hjelp av saltsyre. En mindre mengde uomsatt triazol som felte seg ut som hydrokloridet, ble frafiltrert under vakuum, og filtratet ble så tilsatt fast natriumbikarbonat og rørt i fem minutter. Etter frafiltrering av de uorga-niske saltene, ble oppløsningen konsentrert til ca. 30 ml

og holdt over natten ved ca. -10°C. Man fikk 3,65 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 80-82°C. A6 = - 0,30.

Eksemplene 9 ~ 12 - De følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte som i eksempel 8.

Eksempel 9 - l- karbometoksy- 5~( 2- etylfenyl)- 3~( 3- metoksyfenyl)-lH- 1, 2, 4- triazol

fra 5-(2-etylfenyl-3-(3-metoksyfenyl)-lH-l,2,4-triazol og metyl-Klorkarbonat. Utbytte 50 %. Smeltepunkt 95-97°C (fra lett petroleum). A6 = - 0,28.

Eksempel 10 - 1- karbetoksy- 3~( 3- metoksyfenyl)- 5-( 2- metyl-fenyl)- 1H- 1, 2, 4- triazol,

fra 3-(3-metoksyfenyl-5-(2-metylfenyl)-lH-l,2,4-triazol og etylklorkarbonat. Utbytte 60.5?. Smeltepunkt 77-8l°C (fra lett petroleum). A6 - - 0,23.

Eksempel 11 - l- benzoyl- 3-( 3- metoksyfenyl)~ 5~( 2- metyl- fenyl)-1H- 1, 2, 4- triazol,

fra 3-(3-metoksyfenyl)-5-(2-metylfenyl)-lH-l,2,4-triazol og benzoylklorid. Utbytte 40 %. Smeltepunkt 62-65°C (fra dietyleter/lett petroleter). A6 = - 0,18.

Eksempel 12 - l- dietylkarbamoyl- 3-( 3- metoksyfenyl)- 5-( 4- metoksy-2- metylfenyl)- lH- l, 2, 4- triazol,

fra 3-(3-metoksyfenyl)-5-(4-metoksy-2-metylfenyl)-1H-1,2,4-triazol og dietylkarbamoylklorid. Utbytte 50 %. Smeltepunkt 58-62°C (fra dietyleter/lett petroleter). A6= - 0,20.

Eksempel 13 - 3~( 3~ metoksyfenyl)- 5-( 2- metylfenyl)- l- feny1-karbamoyl- lH- 1, 2, 4- triazol

En oppløsning av 0,53 g (0,002 mol) 3~(3-metoksyfenyl)-5-(2-metylfenyl)-lH-l,2,4-triazol og 0,22 ml (0,002

mol) fenylisocyanat i 5 ml acetonitril ble rørt i 7 timer ved romtemperatur, og deretter hensatt over natten. Oppløsnings-midlet ble fordampet, og resten ble først oppløst i heksan og etter avhelling av væsken ble den faste fasen omkrystallisert fra acetonitril. Utbytte 0,25 g av tittelforbindelsen. Smeltepunkt 123-125°C A<5 - 0,18.

E ksemplene 14 - 20

De følgende forbindelser ble fremstilt som beskrevet i eksempel 13•

Eksempel 14 - l- etylkarbamoyl- 3-( 3- metoksyfenyl- 5~( 2- metyl-fenyl)- lH- l, 2, 4- triazol,

fra 3-(3-metoksyfenyl)-5-(2-metylfenyl)-lH-l,2,4-triazol og etylisocyanat. Utbytte 80 %. Smeltepunkt 117-119 C (fra dietyleter/lett petroleter). A5 - - 0,22.

Ekse mpel 15 - 5~( 2- etylfenyl)- 3-( 3- metoksyfenyl)- l- metyl-karbamoyl- lH- 1, 2, 4- triazol,

fra 5-(2-etylfenyl)-3-(3-metoksyfenyl)-lH-l,2,4-triazol og metylisocyanat. Utbytte 60 %. Smeltepunkt 107-108°C (fra dietyleter/lett petroleter). AS = - 0,31.

Eksempel 16 - 5~( 2- etylfenyl)- 3-( 3- metoksyfenyl- 1- fenyl-karbamoyl- lH- 1, 2, 4- triazol,

fra 5-(2-etylfenyl)-3-(3-metoksyfenyl)-lH-l,2,4-triazol og fenylisocyanat. Utbytte 76 %. Smeltepunkt 99-100°C (fra dietyleter). A6 = - 0,20.

Eksempel 17 - 1-( 2- klorfenylkarbamoyl)- 5-( 2- etylfenyl- 3-( 3~

metoksyfenyl)- lH- l, 2, 4- triazol,

fra 5-(2-etylfenyl)-3-(3-metoksyfenyl)-lH-l,2,4-triazol og 2-klorfenylisocyanat. Utbytte 87 %. Smeltepunkt 127-129°C (fra acetonitril). A6 = - 0,20.

Eksempel l8 - 1-(4-klorfenylkarbamoyl)-5-(2-etylfenyl)-3-( 3- metoksyfenyl)- lH- l, 2, 4- triazol,

fra 5-(2-etylfenyl)-3-(3-metoksyfenyl)-lH-l,2,4-triazol og .4-klorfenylisocyanat. Utbytte 90 %. Smeltepunkt 133-135°C (fra acetonitril). A6 = 0,29.

Eksempel 19 - 5-( 2- etylfenyl)- 3-( 3- metoksyfenyl)- 1 -( 4- nitro-fenyl) karbamoyl- lH- l, 2, 4- triazol,

fra 5-(2-etylfenyl)-3-(3-metoksyfenyl)-lH-l,2,4-triazol og )4-nitrofenylisocyanat. Utbytte 40 %. Smeltepunkt l4l-l42°C (fra acetonitril). A6 - 0,18.

Eksempel 20 - 5-( 2- etylfenyl)- 3-( 3- metoksyfenyl)- 1-( 4- metyl-fenylkarbamoyl)- lH- l, 2, 4- triazol og 3~( 2- etylfenyl)- 5-( 3- metoksyfenyl)- 1-( 4- metylfenylkarba-moyl )- 1H- 1, 2, 4- triazol. a) En oppløsning av 5 g (0,018 mol) 5~(2-etylfenyl)--3-(3_metoksyfenyl)-lH-l,2,4-triazol i 50 ml vannfri acetonitril ble tilsatt 2,25 ml (0-,0l8 mol) 4-metylfenylisocyanat. Blandingen ble holdt i mørke i 18 timer, og det faste stoff frafUtrert, mens moderluten ble fordampet til tørrhet under vakuum ved romtemperatur. Den fremstilte rest ble opp-

løst i 20 ml dietyleter, og blandingen ble frafiltrert og det faste stoff på filteret ble blandet med det faste stoff man fikk fra første filtrering. Man fikk ialt 5,9 g (80 %)

av 5-(2-etylfenyl)-3~(3-metoksyfenyl)-1-(4-metylfenylkarbamoyl)-1H-1,2,4-triazol. Smeltepunkt l4l-l42°C (fra acetonitril).

A<5 = - 0,24. b) Fra moderluten inneholdende eter etter andre filtrering fikk man et fast produkt som ble oppsamlet, ved filtrering under vakuum. Man fikk 0,53 g (7 %) av 3~(2-etylfenyl)-5-(3-metoksyfenyl)-1-(4-metylfenylkarbamoyl)-lH-l,2,4-triazol. Smeltepunkt 95"96°C (fra dietyleter).

A6 = + 0,30.

Eksemplene 21- 22

De følgende par av isomerer ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel

Eksempel 21 - 3~( 3- metoksyfenyl)- 5-( 2- metylfenyl)- 1-( 4- mety1-fenylkarbamoyl)- 1H- 1, 2, 4- triazol og 5-( 3- metoksyfenyl)- 3~( 2- metylfenyl)- 1-( 4- metylfenylkarbamoyl)-1H- 1, 2, 4- triazol

fra 3-(3-metoksyfenyl)-5-(2-metylfenyl)-lH-l,2,4-triazol og 4-metylfenylisocyanat.

a) Utbytte av 3-(3-metoksyfenyl)-5-(2-metylfenyl)-l-(4-metylfenylkarbamoyl)-lH-l,2,4-triazol: 75 %• Smelte-

punkt l40-l4l°C (fra acetonitril). AS = - 0,16.

b) Utbytte av 5-(3-metoksyfenyl)-3 -(2-metylfenyl)- 1-(4-metylfenylkarbamoyl)-lH-l,2,4-triazol: 8 %. Smelte-

punkt 92-94°C (fra dietyleter). AS = + 0,28.

Eksempel 22 - 3-( 4- klorfenyl)- 5-( 2- metylfenyl)- l-( 4- metyl-fenylkarbamoyl)- lH- l, 2, 4- triazol og 5-(4-klor-f enyl) - y - ( 2- metylf enyl) - 1- ( 4- metylf enylkarbamoyl) -

1H- 1, 2, 4- triazol

fra 3-(4-klorfenyl)-5-(2-metylfenyl)-lH-l,2,4-triazol og 4-metylfenylisocyanat.

a) Utbytte av 3-(4-klorfenyl)-5-(2-metylfenyl)-l-(4-metylfenylkarbamoyl)-lH-l,2,4-triazol: 20 %. Smeltepunkt

134-135°C (fra acetonitril). A<5 = - 0,23.

b) Utbytte av 5~(4-klorfenyl)-3-(2-metylfenyl)-1-(4-metylfenylkarbamoyl)-lH-l,2,4-triazol: 25 %. Smeltepunkt

132-134°c (fra acetonitril). AS = + 0,22.

Eksempel 23 - 5~( 2- acetoksymetylfenyl)~ 3~( 3- metoksyfenyl)-1H- 1, 2, 4- triazol

En oppløsning av 0,44 g (0,0012 mol) av forbindelsen fra eksempel 7 i 10 ml dioksan ble tilsatt 10 ml av en 4 % oppløsning av natriumbikarbonat (0,0024 mol) ved romtemperatur. Blandingen ble svakt rørt i 3 timer og så hensatt ved romtemperatur i 15 timer. Etter fjerning av oppløsningsmidlet ved destillasjon under vakuum, fikk man en rest som ble ekstrahert tre ganger med dietyleter. Etter tørking over natriumsulfat og fordampning av oppløsningsmidlet, fikk man en rest som ble omkrystallisert fra heksan/dietyleter. Utbytte 0,254 g (65 %). Smeltepunkt 83-87°C.

Eksempel 24 - 5-( 2- etylfenyl)- 3-( 3- metoksyfenyl)- 1-( 4- metyl-fenylkarbamoyl)- 1H- 1, 2, 4- triazol

En 10 ml kolbe inneholdende 0,1 g (0,000248 mol)

av 3-(2-etylfenyl)-5-(3-metoksyfenyl)-l-(4-metylfenylkarbamoyl)-1H-1,2,4-triazol (A6 = + 0,30) under en argonatmosfære ble helt over i et oljebad, hvis temperatur var 100°C. Produktet smeltet og ble igjen fast i løpet av ett minutt. Etter av-kjøling ble det fremstilte produktet behandlet med en mindre mengde dietyleter og innvunnet ved filtrering i vakuum. Utbytte: 0,095 g (95 %) av tittelforbindelsen med A5 - 0,24. Smeltepunkt i4l-l42°C (fra acetonitri 1N .

Fremstilling av^, 5- disubstituerte 1H- 1, 2, 4- triazolutgangs-forbindelser

A) 3-( 3- metoksyfenyl)- 5-( 2- metylfenyl)- lH- l, 2, 4- triazol

En blanding av 3,0 g (0,02 mol) av hydrazidet av 2-metyl-benzosyre og 4,83 g (0,027 mol) 3-metoksybenzimidinsyreetyl-ester ble oppvarmet på et oljebad under omrøring i 20 timer, idet man holdt temperaturen på oljebadet på ca. 125°C. Etter avkjøling ble reaksjonsmassen oppløst i 100 ml dietyl-

eter, og den fremstilte eteroppløsningen ble først ekstrahert

med 50 ml 5$ vandig natriumhydroksyd og så to ganger med 300 ml vann. Vannet og de alkaliske ekstrakter ble kombinert, behandlet med trekull for å fjerne urenheter og så filtrert på celitt. Filtratet ble bragt til pH 7 ved at man under røring tilsatte 10$ vandig saltsyre, hvorved det utskilte seg et oljeaktig stoff som ble ekstrahert med dietyleter. Etter tørking over natriumsulfat ble eteren fordampet i vakuum,

og den oppnådde rest ble omkrystallisert fra diisopropyleter/ heksan. Utbytte 3,15 g. Smeltepunkt 100-102°C.

De følgende 3,5-disubstituerte 1H-1,2,4-triazoler som ble brukt for syntesene, ble fremstilt på samme måte som beskrevet ovenfor. B) 3-( 4- fluorfenyl)- 5-( 2- metylfenyl)- 1H- 1, 2, 4- triazol Smeltepunkt 119-121°C (fra heksan/diisopropyleter) C) 3-( 4- klorfenyl)- 5-( 2- metylfenyl)- lH- l, 2, 4- triazol Smeltepunkt 150-151°C (fra diisopropyleter) D) 5-( 2- etylfenyl)- 3-( 3- metoksyfenyl)- lH- l, 2, 4- triazol Smeltepunkt 175-177°C (fra etanol/dietyleter) E) 5-( 4- metoksy- 2- metylfenyl)- 3-( 3- metoksyfenyl)- 1H- 1, 2, 4-triazol

Smeltepunkt 121-122°C (fra etanol/dietyleter)

F) 5-( 4- klor- 2- metylf enyl)- 3-( 3- metoksyf enyl ).- lH- l, 2, 4- triazol Smeltepunkt 137-138°C (fra etanol/dietyleter).

Claims (7)

1. Nye acyl-lH-1,2,4-triazolderivater med fødsels-regulerende virkning, karakterisert ved formelen: hvor R kan være plassert på et av de to nitrogenatomer i nabostilling og kan representere en gruppe R^-CO hvor R,, er valgt fra (C-^_4) alkyl, (C^_4)alkoksy, fenyl, fenyl substituert med halogen eller (C^_4)alkoksy, (C-^_4) alkylamino, di-(C^_4)alkylamino, fenylamino, fenylamino hvor fenylringen kan være substituert med halogen, (C^_4)alkyl eller nitro; R^ er valgt fra (C^_4)alkyl, (C1_4)alkoksy eller halogen; R2 kan være et (C1-4)alkylradikal eller kan også representere gruppen -CH2-OOCR4, hvor R4 er (C1_4)alkyl når R er hydrogen; R3 er hydrogen, halogen og (C^_4)alkoksy; og salter derav med farmasøytisk akseptable syrer.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den utgjøres av l-acetyl-3-(3-metoksyfenyl)-5-(2-metylfenyl)-1H-1,2,4-triazol.

3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den utgjøres av l-acetyl-5-(2-etylfenyl)-3-(3-metoksyfenyl)-1H-1,2,4-triazol.

'4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den utgjøres av 3-(3-metoksyfenyl)-5-(2-metylfenyl)-1-fenylkarbamoyl-lH-1,2,4-triazol.

5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den utgjøres av 1-(2-klorfenyl-karbamoyl) -5-(2-etylfenyl)-3-(3-metoksyfeny^-lH-1,2,4-triazol.

6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den utgjøres av 3-(2-etylfenyl)-5-(3-metoksyfenyl)-1-(4-metylfenylkarhamoyl)-1H-1,2,4-triazol.

7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den utgjøres av 5-(2-acetoksymetylfenyl)-3-(3-metoksyfenyl)-1H-1,2,4-triazol.