[go: up one dir, main page]

NO154392B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive pyridazinylhydrazoner. - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive pyridazinylhydrazoner. Download PDF

Info

Publication number
NO154392B
NO154392B NO782042A NO782042A NO154392B NO 154392 B NO154392 B NO 154392B NO 782042 A NO782042 A NO 782042A NO 782042 A NO782042 A NO 782042A NO 154392 B NO154392 B NO 154392B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carbon atoms
general formula
denotes
compound
group
Prior art date
Application number
NO782042A
Other languages
English (en)
Other versions
NO782042L (no
NO154392C (no
Inventor
Geza Szilagyi
Endre Kasztreiner
Judit Kosary
Peter Matyus
Zsuzsa Huszti
Gyoergy Cseh
Agnes Kenessey
Laszlo Tardos
Edit Kosa
Laszlo Jaszlits
Sandor Elek
Istvan Elekes
Istvan Polgari
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of NO782042L publication Critical patent/NO782042L/no
Publication of NO154392B publication Critical patent/NO154392B/no
Publication of NO154392C publication Critical patent/NO154392C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangs-
måte for fremstilling av terapeutisk aktive, nye pyridazinyl-
hydrazoner.
Nærmere bestemt angår oppfinnelsen en analogifrem-
gangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive pyridazinylhydrazoner av generell formel I
hvori
R^" betegner hydrogen, klor, alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer,
7 8
hydroxyl, carbamoyl, cyano eller gruppen -NR R hvori R 7 og R 8 uavhengig betegner alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer
eller hydroxyalkyl med fra 2 til 4 carbonatomer, eller hvor R 7 og R 8 sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet kan
- danne en morfolinring,
K betegner enten en gruppe av generell formel II eller en gruppe
av generell formel III
hvori
R 3 betegner hydrogen, alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer, tri-
fluormethyl, fenyl, fenyl substituert med nitro eller én eller flere methoxygrupper, pyridyl, eller alkoxycarbonyl med fra 1
til 4 carbonatomer i alkoxydelen;
R 4 og R 5 betegner hydrogen eller alkyl med fra 1 til 4 carbon-
atomer ;
6 9 9
R betegner carboxyl eller gruppen -COOR , hvori R betegner alkyl
med fra 1 til 9 carbonatomer eller cycloalkyl med fra 5 til 7 carbonatomer;
n er 0, 1, 2, 3 eller 4;
Q betegner bicycloalkyliden med fra 6 til 8 carbonatomer, cyclo-alkyliden med fra 5 til 7 carbonatomer, cycloalkenyliden med fra 6 til 7 carbonatomer eller alkyliden med fra 2 til 4 carbonatomer substituert med cycloalkenyl med 6 carbonatomer eller bicycloalkenyl med 7 carbonatomer;
R<10> betegner hydrogen, alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer, carboxyl eller C9_■-alkoxycarbonyl,
R betegner hydrogen, alkyl med fra 1 til 4
carbonatomer eller alkenyl med fra 2 til 6 carbonatomer, og farmasøytisk akseptable salter derav.
Det er vel kjent innen menneske- og høyere dyre-organismer at noradrenalin er det mest viktige blodtrykksregu-lerende middel (se S.M. Rapoport: Med. Biochemie, VEB Verlag Volk und Gesundheit, Berlin, 720 [1965]). Patologisk høyt blodtrykk kan derfor nedsettes ved inhibering av biosyntesen av noradrenalin (O. Schier and A. Marxer: Arzneimittelforschung, Vol. 13., Birkhauser Verlag, Basel, s. 107 [1969]). Første trinn i denne biosyntese består i hydroxylering av tyrosin,
hvor tyrosin-hydroxylaseenzym virker som en biokatalysator,
mens dopamin i tredje trinn 3-hydroxyleres i nærvær av dopamin-(3-nydroxylaseenzymet som en biokatalysator.
Det er nå overraskende funnet at nye pyridazinyl-hydrazonderivatene med generell fomrel I uventet viser en betydelig tyrosinhydroxylase og dopamin-3-hydroxylaseinhiberende effekt, og derved inhibere biosyntesen av noradrenalin og utviser en betydelig og langtvirkende blodtrykkssenkende aktivitet.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
a) en forbindelse av generell formel IV
hvori R"<*>" er som ovenfor definert, omsettes med et keton av generell formel V eller VI hvori R"^, R^, R~<*>, R^, R"*"^, R"*"^, Q og n er som ovenfor definert, og eventuelt at den således erholdte forbindelse av generell formel I, hvori R^ er en carboxylgruppe, behandles med en alkohol av generell formel R 9 OH, hvori R 9 er som ovenfor definert, eller med isobutylen når tertiære butylestere skal fremstilles, eller b) en forbindelse av generell formel IV, hvori R"<*>" er som ovenfor definert, omsettes med en ester av generell formel VII hvori R 3 og R 9 er som ovenfor definert, under dannelse av en forbindelse av generell formel I hvori K betegner en gruppe av 3 4 5 generell formel II, hvori R er som ovenfor definert, R og R er hydrogen, n er 0 og R 6 er en gruppe av generell formel -COOR<9 >hvori R 9 er som ovenfor definert, og om ønsket, at en forbindelse av generell formel I omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
Ifølge en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen
overføres forbindelser av generell formel IV og V eller VI
til forbindelser av generell formel I ved omsetning
av de to reaktanter i vann eller et organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis en ether, slik som diethylether eller tetrahydro-furan, lavere alifatiske alkoholer eller aromatiske hydrocar-boner slike som benzen, toluen eller xylen, ved en temperatur på 10° C til 140° C. I enkelte tilfeller er det fordelaktig å tilsette en syrekatalysator/ f.eks. 4-toluensulfonsyre eller saltsyre til reaksjonsblandingen.
Blant utgangsmaterialene med generell formel IV har følgende forbindelser blitt beskrevet i litteraturen: 3-klor-6-pyridazinylhydrazin [Yakugaku Zasshi, 75, '778 (1955), CA. 50, 4979b (1956)],
3,6-diklor-4-pyridazinylhydrazin [Pharm. Bull., 5, 376 (1957)], 3-pyridazinylhydrazin [Bull. Soc. Chim. France, 1793 (1959)], 3-methyl-6-pyridazinylhydrazin [J. Pharm. Soc. Jap., 75, 776
(1955)],
3-cyano-6-pyridazinylhydrazin ([Ungarsk patentskrift nr.
165 304], og
amino-substituert pyridazinylhydraziner (se for eksempel J.Med. Chem., 18, 741 (1975)].
Andre pyridazinylhydraziner som omfattes av generell formel IV som er nye forbindelser, beskrives senere i beskrivel-sen.
Forbindelser av generell formel V er kjent innen faget. Carboxylsyreestrene kan fremstilles for eksempel ved Grignard-reaksjon av den tilsvarende cyanoforbindelse, eller ved alkoxycarbonylering av det tilsvarende methylketonderivat [se J. Am. Chem. Soc, 63, 2252 (1941) og 67, 2197 (1945)].
En annen kjent metode for fremstilling av forbindelser av generell formel V består i å underkaste de tilsvarende blandede anhydrider en Grignard-reaksjon [Tetrahedron, 33, 595 (1977)].
Syreamider og syrehydrazider kan erholdes ved omsetning av de tilsvarende carboxylsyreestere med egnede aminer eller hydrazin, [se for eksempel Chem. Ber., 35, 583 (1902), Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie, 3, 676].
Fra forbindelser av generell formel VI kan cycloalka-nonderivater substituert med en alkoxycarbonylgruppe i 2-stil-lingen fremstilles ved omsetning av et tilsvarende cycloalkanon med et alkyloxalat i nærvær av natriumalkoholat [se f.eks. Org. Synth., II, 531].
Cycloalkanon-2-carboxamider fremstilles ved kondense-ring av et tilsvarende cycloalkanon med urea og etterfølgende hydrolyse av den erholdte spiro-forbindelse med en syre
[J. fur Prakt, Chemie, 318, 773 (1976)].
De forbindelser av generell formel VI hvori R1^ betegner hydrogen, er kommersielt tilgjengelige sykliske ketoner, slik som kamfer, carfoon eller 2-methylcyclohexanon.
Utgangsforbindelser av generell formel VII og VIII fremstilles vanligvis ved en mild alkalisk hydrolyse av de tilsvarende carboxylsyreestere [se for eksempel J. Am. Chem. Cos., 81, 2598 (1959); Liebigs Ann., 699, 33 (1966) og 317, 98 (1901); Chem. Ber., 72, 919 (1939)].
Når carboxylsyreestere skal fremstilles, dvs. når K
i generell formel I betegner en gruppe av generell formel II
6 9 9
eller III og R betegner en CC^R -gruppe, hvor R er som ovenfor definert, overføres forbindelser av generell formel I
i det første trinn til deres syreklorider ved hjelp av thionylklorid. Som et løsningsmiddel kan en overskuddsmengde av thionylklorid anvendes, eller reaksjonen kan utføres i et klo-rert hydrocarbon slik som kloroform eller diklcrethan, eller i et hydrocarbon slik som benzen. Det erholdte syreklorid omsettes deretter med en alkohol med generell formel R QOH eller med et alkalimetallalkoholat av denne, fortrinnsvis i en overskuddsmengde av alkoholen, ved en temperatur mellom 0° C og alkoholens kokepunkt.
Når methyl eller ethylestere skal fremstilles, kan man også gå frem ved å omsette en syre med generell formel I
med methanol eller ethanol inneholdende gassformig saltsyre .
Estere av generell formel VII fremstilles vanligvis ved omsetning av egnede alkyltrifenylfosforanilidenacetater med et syreklorid hvoretter det erholdte acylylid underkastes pyroly-tisk spaltning [Liebigs Annalen, 282 (1977)].
Forbindelser av generell formel I omdannes fortrinnsvis til deres syreaddisjonssalter ved oppløsning av en base av generell formel I for eksempel i ether, methanol, ethanol eller isopropanol hvoretter det til den erholdte løsning tilsettes en løsning av den tilsvarende uorganiske syre i methanol, ethanol eller ether eller av den egnede organiske syre i methanol, ethanol, isopropanol, ether eller aceton, dråpevis under av-kjøling. Bunnfallet filtreres fra og omkrystalliseres om nød-vendig.
Foretrukne og representative eksempler på egnede uorganiske syrer er: saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre og fos-for syre. Vinsyre, maleinsyre, fumarsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre og 4-toluensulfonsyre anvendes fortrinnsvis som organiske syrer.
Britisk patentskrift 1 298 209 beskriver trisubsti-tuerte pyridazinderivater, mens britiske patentskrifter 1 312 134 og 1 168 334 beskriver forbindelser av generell formel II hvori R<6> er et hydrogenatom og -(CH2)n-CHR<4>R<5> betegner en alkylgruppe.
I det etterfølgende er angitt sammenligningsdata som klart skulle vise at de aktiviteter som utvises av foreliggende forbindelser, ikke kunne forventes ut fra kjennskap til de britiske patentskrifter.
1. Kjemiske forskjeller
I de fremgangsmåter som er beskrevet i britisk patentskrift 1 298 209 og 1 312 134, er carbonylforbindelsene anvendt for fremstilling av hydrazonene, alifatiske eller aromatiske ketoner eller aldehyder. Bare den tredje publikasjon, dvs. britisk patentskrift 1 168 334, beskriver hydrazoner avledet fra ketosyrer, men ute-lukkende fra a-ketosyrer.
På den annen side inneholder en del av foreliggende forbindelser, substituert i 3-stilling på pyridazinringen enten med kloratom eller med aminogruppe, en estergruppe i hydrazondelen, mens en annen del av forbindelsene inneholder en mono- eller bicyclisk alkylgruppe.
Det er kjent at innføring av en carboxylgruppe eller et funksjonelt derivat derav i et grunnraolekyl, f.eks. et keton eller et aldehyd, betydelig vil forandre de fysiko-kjemiske egenskaper til grunnforbindelsen og følgelig også de farmakologiske egenskaper av hydrazonene dannet med dette molekyl. Derfor kunne det ikke forutsees, selv med kjennskap til britisk patentskrift 1 168 334 og 1 312 134 at foreliggende hydrazoner dannet med ketosyrestere, som fra fysiko-kjemisk synspunkt vesentlig avviker fra de alifatiske aldehyder eller ketoner, ville kunne utvise gunstig og vedvarende hypotensiv effekt, og hvor til og med toksisiteten av grunnmolekylet ville bli nedsatt. Dataene angitt i etterfølgende tabell 1, viser at foreliggende beta-, gamma- og delta-ketosyrehydrazoner og -ketosyreesterhydrazoner utviser en mer gunstig hypotensiv effekt og en lavere toksisitet enn hydrazonene dannet med a-ketosyrer som beskrevet i britisk patentskrift 1 168 334. Forbindelsene angitt i tabell 1, har følgende generelle formel:
2. Farmakologiske forskjeller
Blant de tre publikasjoner er det bare britisk patentskrift 1 168 334 som inneholder data angående styrken av den hypotensive aktivitet og toksisiteten av forbindelsene. I
de to andre patentskrifter er den hypotensive effekt bare angitt, men ikke underbygget av forsøksdata, og toksisitetsdata er heller ikke angitt. Toksisiteten av forbindelsene beskrevet i britisk patentskrift 1 168 334, er relativt høy idet LD5Q-verdien p.o.
er 80-120 mg/kg på mus, dvs. nærmest identisk med LD^Q-verdien for hydralazin (101 mg/kg). LD^Q-verdien p.o. for foreliggende forbindelser på mus er i hvert tilfelle høyere enn 200 mg/kg.
For de samme forbindelser ble LD^Q-verdien også målt på rotter, og disse verdier er mellom 800 og 1200 mg/kg. Tar man således i betraktning at foreliggende forbindelser har høyere aktivitet og lavere toksisitet enn de kjente forbindelser, er den terapeutiske indeks som er den viktigste faktor når det gjelder terapeutisk bruk, meget mer gunstig for foreliggende forbindelser enn for de kjente forbindelser.
Den hypotensive effekt som utvises av foreliggende forbindelser, er i mange tilfeller ledsaget av enzyminhiberende effekt. Dette betyr at hypotensjonen ikke bare skyldes dilatering av de renale blodkar, men også inhibering av tyrosin-hydroxylase og dopamin-p-hydroxylaseenzym. Denne biokjemiske virkning er fullstendig ny og kunne ikke forutsees ut fra kjennskap til de motholdte patentskrifter idet ingen av disse inneholder noen for-klaring på mekanismen for den hypotensive effekt.
3. Sammenligningsdata
De ovenfor angitte påstander er underbygget av de etter-følgende sammenligningstabeller 2 til 4. Det skal her bemerkes at da det ikke finnes noen data i britisk patentskrift 1 298 209 og 1 312 134, er dataene angitt i tabellene, basert på søkerens egne målinger. Testene ble utført på Wistar-Okamoto spontane hypertensive rotter etter den metode som er beskrevet i Arzn. Forsch. 6, 222 (1956) . a) Sammenligning med forbindelsene beskrevet i britisk patentskrift 1 312 134.
Forbindelsene angitt i tabell 2, har følgende generelle formel:
Det skal bemerkes at forbindelse A har en spasmodisk effekt når den administreres i en intraperitoneal dose på
50 mg/kg eller en peroral dose på 100 mg/kg.
Som det fremgår av tabell 2, er forbindelse B fremstilt ifølge oppfinnelsen meget mere fordelaktig enn forbindelse A da den har en sterkere, mer vedvarende og jevnere effekt enn forbindelse A, samtidig som toksisiteten bare er en femtedel av toksisiteten av forbindelse A. b) Sammenligning med forbindelsen beskrevet i britisk patentskrift 1 168 334.
En sammenligning av følgende forbindelser er angitt i tabell 3: Forbindelsen ifølge eksempel 1 i det motholdte britiske patentskrift
Denne forbindelse er en av de beste forbindelser som er angitt i tabell 2 i angitte patentskrift. Forbindelsen er blitt betegnet med "A" i etterfølgende tabell 3.
Forbindelsen ifølge eksempel 3 i motholdet:
Denne forbindelse er omtalt i tabell 2 i motholdet. Forbindelsen er angitt som "B" i etterfølgende tabell 3.
Forbindelsen ifølge eksempel 45 i foreliggende søknad:
Denne er angitt som "C" i etterfølgende tabell 3.
Av tabell 1 og 3 sees det at forbindelsen ifølge eksempel 3 i britisk patentskrift 1 168 334 utviser en meget svakere aktivitet (praktisk talt ineffektiv) enn forbindelsene ifølge eksempel 1 (i samme patentskrift) som utviser en hypotensiv effekt, men som er sterkt toksisk. Ut fra dette faktum og hva som er angitt i dette patentskrift, skulle det være innlysende at en fagmann ville forvente at en innføring av en carboxylderivatgruppe i molekylet ville føre til en svekkelse av den hypotensive effekt. Følgelig er det absolutt overraskende og uventet at betydelige forbedringer oppnåes både når det gjelder aktivitet og toksisitet ved innføring c) Sammenligning med forbindelsen beskrevet i britisk patentskrift 1 298 209.
Dataene oppført i etterfølgende tabell 4, viser utvetydig at gruppen innført i 4-stilling i pyridazinringen, ikke fordelaktig forandrer aktiviteten av forbindelsen, men øker dens toksisitet. Søkeren var også her tvunget til å stole på egne testdata da det ovenfor angitte patentskrift ikke inneholder slike data.
Forbindelsene angitt i tabell 4, har følgende generelle formel:
4. I de ovenfor angitte tabeller 2, 3 og 4 tilsvarer forbindelsene angitt med "A" forbindelser av generell formel I (K = II) hvor R betegner et hydrogenatom, dvs. forbindelser som ikke omfattes av foreliggende krav. De ovenfor angitte data viser at disse forbindelser har langt lavere aktivitet enn forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende fremgangsmåte. Samtidig skulle det være sannsynliggjort at foreliggende forbindelser er langt bedre enn de kjente forbindelser.
For forbindelsen fremstilt ifølge eksempel 45, dvs. 3-(t-butoxycarbonyl)-2-propyliden-(3-morfolino-6-pyridazinyl)-hydrazin, kan følgende, ytterligere sammenlignende farmakologiske data angis. Som referanse ble anvendt kommersielt tilgjengelig hydralazin.
Undersøkelse av den antihypertensive virkning på våkne dyr
1. På spontant hypertoniske (SH) rotter:
Forbindelse ifølge eks. 45: ED30 = 1»8 mg/kg p.o. - Maksi-mal virkning i 2 timer, vedvarende virkning også 24 timer etter administrering.
Hydralazin: ED^q =8,4 mg/kg p.o.
ED-,0 = den dose som senker blodtrykket med 30%.
2. På renalt hypertoniske (RH) rotter etter metoden ifølge Grollman (Proe. Soc. Exp. Biol. (N.Y.) 5_7, 102 (1944)).
Forbindelse ifølge eks. 45 : Betydelig virkning i en dose på
1,25 mg/kg p.o.
Hydralazin: betydelig virkning bare i en dose på 10 mg/kg p.o.
3. På DOCA-hypertoniske (DH) rotter etter metoden ifølge Cummings (J. Pharm. Exp. Ther. 161, 88 (1968)): Forbindelse ifølge eks. 45= betydelig virkning i en dose på
1,25 - 2,5 mg/kg p.o.
Hydralazin: betydelig virkning bare i en dose på 5 mg/kg p.o.
4. På renalt hypertoniske (RH) hunder ifølge Grollmann: Forbindelse ifølge eks. 45: betydelig virkning i en dose på 0,1 og 0,2 5 mg/kg p.o.
Hydralazin: betydelig virkning bare i en dose på 2,5 mg/kg p.o.
Fra de ovenfor angitte sammenligningsdata fremgår det
at forbindelser fremstilt ifølge eksempel 45, utviser en vedvarende og sterk virkning på våkne, hypertoniske rotter som er betydelig bedre enn virkningen av referanseforbindelsen hydralazin (Apresolii®
Betrakter man den lave toksisitet av forbindelsen, vil den store forskjell mellom den toksiske og terapeutiske dose gi en meget fordelaktig terapeutisk indeks.
Den etterfølgende tabell 5 viser karakteristiske indekser for forbindelsen fremstilt ifølge eksempel 4 5 og litteraturkjente forbindelser.
In vitro tyrosin-hydroxylase-inhiberende aktivitet
(TH inhiberende aktivitet) av de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen ble testet ved den metode som er beskrevet av Nagatsu [Anal. Biochem., 9, 122 (1964)] på binyre-homogenat fra rotrer. Radioaktiv tyrosin ble renset ved den metode som er utviklet av Ikeda [J. Biol. Chem., 241, 4452 (1966)]. TH aktivitet av binyre homogenat fra rotte utgjorde 0,64 + 8 nmol/mg proten/60 min.
Dopamin-p-hydroxylase inhiberende aktivitet (DBH inhiberende aktivitet) av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble testet på binyre preparater fra kveg ved en modifisert versjon av Nagatsu's metode [B.B. Acta, 139 319 (1967)]. Spesifikt aktivitet av binyre-preparatet fra kveg ble funnet å være 780 + 50 nmol/mg protein /60 min.
Inhiberende effekt av flere forbindelser omfattet av generell formel I i sammenligning med enkelte kjente forbindelser er oppført i etterfølgende tabell 6.
Blodtrykk-nedsettende aktivitet til de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen ble testet på spontant hypertensive rotter (Wistar-Okamoto rotter) etter den metode som er beskrevet i Arzn. Forsen., 6, 222 (1956). Systolisk blodtrykk i våkne dyr ble målt i arteria caudalis 4, 24, 48 og 72 timer etter oral administrering av testforbindelsene. De erholdte resultater er angitt i etterfølgende tabell 7.
Blant de testede forbindelser utviste forbindelsene fremstilt i eksempel 10, 16, 19, 21, 23, 24, 26, 27, 28, 36, 38, 42, 43, 44, 46, 47, 49, 50, 51, 57 og 58 en betydelig blodtrykksnedsettende aktivitet (= -15 %). Effekten av forbindelsene 27 og 28 varte 72 timer når de ble anvendt i en dose på 50 mg/kg. Denne periode varte 4 8 timer når den anvendte dose var 20 mg/kg. Akutt oral toksisitet og følgelig terapeutisk indeks til disse forbindelser testet på rotter er også gunstige.
Biokjemiske og farmakologiske forsøk viser at en langtvirkende og sterk blodtrykksnedsettende effekt fremkommer sammen med den sterke enzym-inhiberende effekt. Forbindelser av generell formel I kan anvendes innen terapien i en daglig dose på 50 til 3000 mg.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
1,7,7-trimethyl-2-bicyclo[2,2,1]heptyliden-(3-klor-6-pyrida-zinyl)-hydrazin
Metode a)
En blanding av 30,4 g (0,2 mol) kamfer, 29 g (0,2 mol) 3-klor-6-pyridazinylhydrazin, 500 ml ethanol og 50 ml iseddik ble holdt ved koketemperaturen i 3 timer. Løsningsmidlet ble deretter destillert av i vakuum, fordampningsresiduet blandet med 200 ml vann og justert til nøytralt under avkjøling med en 10 %-ig natriumcarbonatløsning. Det erholdte bunnfall ble filtrert fra, vasket nøytralt med vann og tørket. Omkrystallise-ring fra ethanol ga 37,8 g (67,5 %) av titelforbindelsen som smeltet ved 103° C til 105° C.
Saltsyresaltet av det erholdte produkt ble fremstilt ved suspendering av basen i ether og metning av suspensjonen med gassformig tørr saltsyre. Det dannede bunnfall ble filtrert fra, vasket med ether og tørket. Smeltepunktet på syreaddisjonssal-tet var 178° C (spaltning).
En blanding av 3,04 g (20 mmol) kamfer, 2,9 g (20 mmol) 3-klor-6-pyridazinylhydrazin, 50 ml ethanol og 2 dråper av en konsentrert saltsyreløsning ble kokt i 1,5 timer. Ved deretter å følge den prosedyre som er beskrevet ovenfor ble det erholdt 3,2 g (57 %) av titelforbindelsen som smeltet ved 102 - 105° C.
Metode b)
I en kolbe utstyrt med en Dean-Stark vannseparator
ble en blanding av 3,04 g (20 mmol) kamfer, 2,9 g (20 mmol) 3-klor-6-pyridazinylhydrazin, 70 ml benzen og 0,1 g 4-toluensulfonsyre kokt inntil den beregnede mengde vann ble fraskilt.
Ved deretter å gå frem som beskrevet i metode a) ble det erholdt 3,3 g (58,5 %) av titelforbindelsen som smeltet ved 103 - 105° C.
Forbindelser av generell formel I og syreaddisjonssalter derav som kan fremstilles ved den ovenfor angitte prosedyre er oppført i etterfølgende tabell 8.
Eksempel 19
3-(ethoxycarbonyl)-2-propyliden-(3-klor-6-pyridazinyl)-hydrazin Metode a)
En blanddlng av 4,35 g (30 mmol) 3-klor-6-pyridazinylhydrazin, 3,93 g (30 mmol) ethylacetat og 36 ml ethanol ble om-rørt ved romtemperatur i 8 timer og fikk deretter stå over nat-ten. Deretter ble ethanolen fordampet i vakuum, residuet ble triturert med ether, filtrert og tørket. 5,6 g (72,5 %) av titelforbindelse ble erholdt som smeltet ved 124 - 127° C.
Tilsvarende saltsyresalt ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1, metode a). Smeltepunkt: 143 - 145° C.
Forbindelser av generell formel I oppført i etterføl-gende tabell 9 fremstilles ved den ovenfor angitte prosedyre.
En blanding av 0,72 g (5 mmol) 3-klor-6-pyridazinylhydrazin, 100 ml av en vandig løsning inneholdende 1,02 g (5 mmol) kaliumhydrogenfthalat og 0,65 g (5 mmol) ethylacetacet ble omrørt ved romtemperatur i 40 minutter. Det dannede bunnfall ble filtrert fra, vasket med vann og tørket. 1,0 g (77,5 %) av titelforbindelsen ble erholdt.
Eksempel 55
4-(ethoxycarbonyl)-2-butyliden-(3-klor-6-pyridazinyl)-hydrazin
En blanding av 1,21 g (5 mmol) 4-carboxy-2-butyliden-(3-klor-6-pyridazinyl)-hydrazin og 10 ml av en 10 %-ig ethanolisk saltsyreløsning ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i 25 ml vann, pH-verdien ble justert nøytralt med ammoniakk og det dannede bunnfall ble filtrert fra, vasket med vann og omkrystallisert fra ethanol. 0,8 g (59 %) av titelforbindelsen ble erholdt, som smeltet ved 98 -
99° C.
HCl-salt - smeltepunkt 78-80°C, utbytte 36,0%.
Eksempel 56
1,2-di-(methoxycarbonyl)-ethyliden-(3-klor-6-pyridazinyl)-hydrazin
Til en omrørt blanding av 14,45 g (0,1 mol) 3-klor-6-pyridazinylhydrazin og 100 ml dioxan ble i en blanding av 14,21 g (0,1 mol) dimethylacetylendicarboxylat og 75 ml dioxan dråpevis tilsatt ved romtemperatur i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 5 timer. Dioxanet ble deretter fordampet i vakuum og residuet ble krystallisert fra ethanol under dannelse av 19,5 g (68,5 %) av titelforbindelsen som smeltet ved 138 - 141° C.
3-(ethoxycarbonyl)-2-propyliden-(3-klor-6-pyridazinyl)-hydrazin (Eksempel 20) ble fremstilt ved samme prosedyre, utbytte: 38,5 %.
Eksempel 57
2-(ethoxycarbonyl)-1-ethyliden-(3-klor-6-pyridazinyl)-hydrazin
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 56 med den forskjell at ethylpropiolat ble anvendt som utgangsmateriale ble titelforbindelsen erholdt i et utbytte på 65 %, sm.p. 115 - 117°C.
Eksempel 58
2-(ethoxycarbonyl)-1-ethyliden-(3-morfolino-6-pyridazinyl)-hydrazin
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 56 med den forskjell at ethylpropiolat og 3-morfolino-6-pyridazinylhydrazin ble anvendt som utgangsmateriale, ble tittelforbindelsen erholdt i et utbytte på 43 %, sm.p. 180 - 184°C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk
    aktive pyridazinylhydrazoner av generell formel I
    hvori
    R<1> betegner hydrogen, klor, alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer, 7 8
    hydroxyl, carbamoyl, cyano eller gruppen -NR R hvori R 7 og R 8 uavhengig betegner alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer eller hydroxyalkyl med fra 2 til 4 carbonatomer, eller hvor R 7 og R 8 sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet kan danne en morfolinring,
    K betegner enten en gruppe av generell formel II eller en gruppe av generell formel III
    hvori
    R 3 betegner hydrogen, alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer, tri-fluormethyl, fenyl, fenyl substituert med nitro eller én eller flere methoxygrupper, pyridyl, eller alkoxycarbonyl med fra 1 til 4 carbonatomer i alkoxydelen;
    R 4 og R 5 betegner hydrogen eller alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer; 6 9 9 R betegner carboxyl eller gruppen -COOR , hvori R betegner alkyl med fra 1 til 9 carbonatomer eller cycloalkyl med fra 5 til 7 carbonatomer;
    n er 0, 1, 2, 3 eller 4;
    Q betegner bicycloalkyliden med fra 6 til 8 carbonatomer, cyclo-
    alkyliden med fra 5 til 7 carbonatomer, cycloalkenyliden med fra 6 til 7 carbonatomer eller alkyliden med fra 2 til 4 carbonatomer substituert med cycloalkenyl med 6 carbonatomer eller bicycloalkenyl med 7 carbonatomer;
    R betegner hydrogen, alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer, carboxyl eller C9_.-alkoxycarbonyl,
    R 11 betegner hydrogen, alkyl med fra 1 til 4
    carbonatomer eller alkenyl med fra 2 til 6 carbonatomer, og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert veda) en forbindelse av generell formel IV
    hvori R''' er som ovenfor definert, omsettes med et keton av generell formel V eller VI
    hvori R<3>, R4, R5, R<6>, R10, R11, Q og n er som ovenfor definert, og eventuelt at den således erholdte forbindelse av generell formel I, hvori R er en carboxylgruppe, behandles med en alkohol av generell formel R 9 OH, hvori R 9 er som ovenfor definert, eller med isobutylen når tertiære butylestere skal fremstilles, eller b) en forbindelse av generell formel IV, hvori R<1> er som ovenfor definert, omsettes med en ester av generell formel VII 3 9
    hvori R og R er som ovenfor definert, under dannelse av en forbindelse av generell formel I hvori K betegner en gruppe av generell formel II, hvori R 3 er som ovenfor definert, R 4 og R<5 >er hydrogen, n er 0 og R <6> er en gruppe av generell formel -COOR<9 >hvori R 9er som ovenfor definert, og om ønsket, at en forbindelse
NO782042A 1977-06-13 1978-06-12 Aktive pyridazinylhydrazoner. NO154392C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU77GO1372A HU176972B (hu) 1977-06-13 1977-06-13 Sposob poluchenija novykh proizvodnykh piridazinil-gidrazona

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO782042L NO782042L (no) 1978-12-14
NO154392B true NO154392B (no) 1986-06-02
NO154392C NO154392C (no) 1986-09-10

Family

ID=10996833

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO782042A NO154392C (no) 1977-06-13 1978-06-12 Aktive pyridazinylhydrazoner.

Country Status (24)

Country Link
US (2) US4259328A (no)
JP (2) JPS6019754B2 (no)
AT (1) AT359075B (no)
AU (1) AU521639B2 (no)
BE (1) BE868027A (no)
BG (2) BG33283A3 (no)
CA (1) CA1077937A (no)
CH (1) CH638189A5 (no)
CS (1) CS244653B2 (no)
DD (1) DD138901A5 (no)
DE (1) DE2825861A1 (no)
DK (1) DK148683C (no)
ES (1) ES470751A1 (no)
FI (1) FI64149C (no)
FR (1) FR2394535A1 (no)
GB (1) GB2000125B (no)
HU (1) HU176972B (no)
IL (1) IL54899A (no)
NL (1) NL7806381A (no)
NO (1) NO154392C (no)
PL (2) PL113210B1 (no)
SE (1) SE445216B (no)
SU (3) SU867300A3 (no)
YU (1) YU40710B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5470229A (en) * 1977-11-11 1979-06-05 Toray Ind Inc Separation of 8c aromatic hydrocarbons
HU178552B (en) * 1978-07-14 1982-05-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new blood pressure lowering composition of increased activity
HU179191B (en) * 1979-05-07 1982-09-28 Gyogyszerkutato Intezet New process for preparing 6-/substituted amino/-3-pyridazinyl-hydrazines and salts thereof
FR2668151A1 (fr) * 1990-10-23 1992-04-24 Rhone Poulenc Agrochimie Composes a groupe triazolopyridazine leurs preparations et compositions herbicides les contenant.
US5417208A (en) * 1993-10-12 1995-05-23 Arrow International Investment Corp. Electrode-carrying catheter and method of making same
BR9813279B1 (pt) * 1997-10-27 2010-11-16 derivado de homopiperazina, composição farmacêutica, e, uso do derivado de homopiperazina.

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1157642A (en) * 1965-10-08 1969-07-09 Lepetit Spa 3-Hydrazino-6-Amino-Pyridazines
US3528969A (en) * 1967-11-30 1970-09-15 Sandoz Ag Benzylidene hydrazones
US3642792A (en) * 1968-02-26 1972-02-15 Lepetit Spa Pyridazine derivatives
US3706744A (en) * 1970-11-16 1972-12-19 Sandoz Ag Hydrazone derivatives of 3-substituted amino-6-hydrazino pyridazines
US3717632A (en) * 1971-01-29 1973-02-20 Sandoz Ag Substituted-3-hydrazino pyridazines
US3717635A (en) * 1971-02-22 1973-02-20 Sandoz Ag Hydrazino and substituted hydrazino pyridazine-n-oxides
DE2202744A1 (de) * 1972-01-21 1973-07-26 Boehringer Mannheim Gmbh Nitrofuryl-triazolo eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu-pyridazin-amide
US3978057A (en) * 1972-04-05 1976-08-31 Sandoz, Inc. Substituted amino-hydrazinopyridazines
ES431009A1 (es) * 1974-05-09 1976-10-16 Isf Spa Procedimiento para la preparacion de derivados de 3-benci- lidenhidracino-6-aminopiridacina.
FR2306697A1 (fr) * 1975-04-10 1976-11-05 Sogeras Nouvelles pyrimidines utilisables comme medicaments antidiabetiques et hypocholesterolemiants

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5416486A (en) 1979-02-07
FR2394535A1 (fr) 1979-01-12
FI64149B (fi) 1983-06-30
PL207592A1 (pl) 1979-05-07
CH638189A5 (de) 1983-09-15
SU890977A3 (ru) 1981-12-15
SE445216B (sv) 1986-06-09
SU867300A3 (ru) 1981-09-23
NO782042L (no) 1978-12-14
IL54899A (en) 1982-05-31
FI781886A (fi) 1978-12-14
DE2825861A1 (de) 1979-01-04
US4308386A (en) 1981-12-29
YU140178A (en) 1983-01-21
FR2394535B1 (no) 1982-06-25
GB2000125A (en) 1979-01-04
BE868027A (fr) 1978-12-12
DK148683C (da) 1986-02-24
ATA424078A (de) 1980-03-15
PL113062B1 (en) 1980-11-29
DE2825861C2 (no) 1989-10-05
ES470751A1 (es) 1979-02-01
DK148683B (da) 1985-09-02
JPS6019754B2 (ja) 1985-05-17
SU936811A3 (ru) 1982-06-15
PL113210B1 (en) 1980-11-29
NL7806381A (nl) 1978-12-15
JPS6021983B2 (ja) 1985-05-30
SE7806577L (sv) 1978-12-14
AT359075B (de) 1980-10-27
DK262978A (da) 1978-12-14
JPS5762267A (en) 1982-04-15
HU176972B (hu) 1981-06-28
FI64149C (fi) 1983-10-10
CS244653B2 (en) 1986-08-14
AU3706678A (en) 1979-12-20
CA1077937A (en) 1980-05-20
US4259328A (en) 1981-03-31
BG33283A3 (en) 1983-01-14
BG33284A3 (en) 1983-01-14
IL54899A0 (en) 1978-08-31
GB2000125B (en) 1982-05-06
NO154392C (no) 1986-09-10
DD138901A5 (de) 1979-11-28
AU521639B2 (en) 1982-04-22
YU40710B (en) 1986-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO168770B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater
US4251658A (en) 3-(1-Pyrazolyl)-pyridazine derivatives
US5244901A (en) 4-pyrimidinecarboxamide derivatives, their preparation and their application in therapy
NO301929B1 (no) 4-aryl-tiazol- eller -imidazol-derivater
AU617930B2 (en) Polycyclic carboxylic acid and anhydride
US4244871A (en) Sulfonamido-benzoic acid derivatives
SU1757464A3 (ru) Способ получени аминопроизводных бензоксазолона
NO760054L (no)
LU84562A1 (fr) 2-(4-((4,4-dialcoyl-2,6-piperidinedione-1-yl)butyl)-1-piperazinyl)pyridines
NO154392B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive pyridazinylhydrazoner.
CA1240325A (en) 4-amino-2-piperidinoquinazolines
CA1244030A (en) 1,2,4-triazolo-carbamate and the acid addition salts thereof, processes for preparing them and pharmaceutical compositions
WO2000073280A1 (en) Cathecol hydrazone derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
NO744530L (no)
US4224325A (en) 3-(1-Pyrazolyl)-pyridazine derivatives and hypotensive compositions thereof
NO150041B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive lactamforbindelser
US5380858A (en) Process for the preparation of intermediates useful for the synthesis of histamine receptor antagonists
US5364860A (en) Naphthyridine compounds which inhibit tyrosine kinase and their pharmaceutical compositions
US3478028A (en) 4-substituted-1-hydroxylaminophthalazines
US3467662A (en) 1-para-chlorophenyl-3-hydrazino - 1,5,6,7,8,8a-hexahydroimidazo(1,5-a)pyridine and process for its preparation
CS244682B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů pyridazinylhydrazonu
FR2655044A1 (fr) Derives d&#39;(hetero) arylmethyloxy-4 phenyl tetrazole et oxadiazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
GB2050375A (en) 4-Cyanophenyl-1,4- dihydropyridine compound, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
AT370727B (de) Verfahren zur herstellung neuer pyridazinyl -hydrazon-derivate und der physiologisch vertraeglichen saeureadditions-salze dieser verbindungen
FR2697253A1 (fr) Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.