NO153138B

NO153138B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidobenzoazepinderivater

Info

Publication number: NO153138B
Application number: NO800316A
Authority: NO
Inventors: Rodney Ian Fryer; Norman W Gilman; Armin Walser; Eugene J Trybulski
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1979-02-07
Filing date: 1980-02-06
Publication date: 1985-10-14
Also published as: PT70794B; HU182662B; IE800227L; FI68832B; DE3070847D1; NO153138C; NL8000715A; LU82143A1; FR2450833A1; CA1138863A; ES8101590A1; YU32380A; ATE14225T1; SU1181547A3; RO79168A; EP0014470A3; IN151574B; IT8019740A0; IT1140535B; IL59316A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmate ved fremstilling av nye terapeutisk virksomme pyrimido-2-benzazepiner med den generelle formel

hvor A er en av gruppene 1 4 5 R er hydrogen, klor, brom, laverealkyl, gruppen NR R , • 7 8 9

gruppen -CH2-CO-R , gruppen -NH(CH2)mNR R , hydroksy, lavere alkoksy, merkapto eller lavere alkyl-merkapto,

3

R er hydrogen, lavere acyloksy eller hydroksy, X er hydrogen eller halogen, Y er hydrogen ellér halogen, R 4 og R^ er hver hydrogen eller lavere alkyl eller danner sammen med det felles nitrogenatom 4-metyl-l-piperazinyl,

7 8 9 8 9

R er hydroksy, lavere alkoksy eller NR R , R og R er hver hydrogen eller lavere alkyl, n er 0 eller 1 og m er 1-7, med det forbehold at

(i) når R 3 er lavere acyloksy eller hydroksy, er A

1 8 9 gruppen (a), og hvis R er gruppen -NH(CH-) R R 8 9 er R og R hver lavere alkyl; 1 8 9 -(ii) når A er gruppen (d) og R er gruppen -NH(CH9) R R ,

8 9

er R og R hver lavere alkyl; og

(iii) når n er 1, er R"'" hydrogen, lavere alkyl, lavere R al7 koekr syso, m kolovren, fobrr om angeiltletr ) ogg ruA ppeen r g-rCHupz^p-eCn O-R (a7) (hevlolreri (b) ;

og farmasoytisk fordragelige syreaddisjonssalter derav. Disse forbindelser har farmakologisk virkning som anxiolytiske og sedative midler.

I ovennevnte forbindelser betyr uttrykket "lavere alkyl" rettkjedete eller forgrenede hydrokarbongrupper med fra 1-7 karbonatome r, fortrinnsvis 1-4 karbonatomer såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl o.l..

Uttrykket "halogen" betyr allé fire former derav, d.v.s. fluor, klor, jod og brom med mindre annet uttrykkelig er angitt.

Uttrykkene "lavere alkoksy" og "lavere alkyl-merkapto" be-tegner en rest med formelen -O-lavere alkyl og -S-lavere alkyl, henholdsvis, hvor lavere alkyl er som forut angitt..

Hvor uttrykket "heteroatom" eller "karbonatomnukleofiler" anvendes menes rester som beskrevet i belgisk patent nr. 833,249.

Uttrykket "farmasoytisk fordragelige salter" anvendes for

å betegne salter med både uorganiske og organiske farmasoytisk fordragelige sterke syrer, såsom svovelsyre, saltsyre, salpetersyre, metansulfonsyre og p-toluensulfonsyre. Slike salter kan lett dannes.under hensyntagen til det tidligere kjente og forbindelsens karakter av en .fagmann.

Fra BRD uti.skrift nr. 2 524 048 er det kjent beslektede terapeutisk aktive forbindelser. Aktiviteten til tre slike forbindelser ble sammenlignet med forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse (se s. 30 og 33). Herav fremgår det at forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse i det store og hele er kvantitativt overlegne og overraskende ut-viser en spesielt utpreget aktivitet bl.a. i metrazol-prø-ven.

En særlig fbretrukken forbindelse ifølge oppfinnelsen er 9-klor-7-(2-klorfenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin.

Ifølge foreliggendeoppfinnelse kan forbindelser med formel I og farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter derav fremstilles ved

a) cyklisering av en forbindelse med den generelle formel

hvor X og Y er som ovenfor angitt, og R"^ er hydro-8 9 8 9

gen, lavere alkyl eller NR R hvor R og R er som ovenfor angitt,

eller

b) dehydrogenering av en forbindelse med den generelle

" formel '

hvor X, Y og R^ er som ovenfor angitt, eller c) orifietninrr av en forbindelse ned den generelle formel

hvor X og Y er som ovenfor angitt, p er 0 eller 1

21

og R er di-lavere alkylamino,

med cyanamid,

eller

d) omsetning av en forbindelse med den generelle formel

IV ovenfor, med en forbindelse med den generelle formel

hvor R <12>er hydrogen, merkapto, lavere alkyl-merkapto, 8 9 8" 9 lavere alkyl eller NR R hvor R og R er som ovenfor angitt,

eller

e) redusering av en forbindelse med den generelle formel

hvor X, Y og R"'" er som ovenfor angitt,

eller

f) lavere-alkylering av en forbindelse med den generelle formel

hvor X, Y, og.R^ er som ovenfor angitt,

eller

g) oksydasjon av en forbindelse med den generelle formel

13

hvor X bg Y er som ovenfor angitt og R er hydrogen, lavere alkyl, hydroksy, lavere alkoksy, NR<41>R<51> (hvor R<41> og R<51> hver er hydrogen eller

7 lavere alkyl, klor, brom eller gruppen -CH -CO-R

(hvor R 7 er som ovenfor angitt),

eller

h) lavere alkylering av en forbindelse med den generelle formel

hvor X, Y og p er som ovenfor angitt og R 14 er merkapto

eller hydroksy,

eller

i) overforing av en forbindelse med den generelle formel

hvor X, Y og p er som ovenfor angitt,

i den tilsvarende 2-hydroksyforbindelse,

eller

k) overforing av en forbindelse med den generelle formel

hvor X og Y er som ovenfor angitt,

i en tilsvarende 2-klor-eller bromforbindelse, eller

1) behandling av en forbindelse med den generelle formel

15

hvor X, Y og p er som ovenfor angitt og R er

klor eller brom,

med hydrogensulfid, med et lavere alkylmerkaptan, med en lavere alkanol, med en forbindelse med formel HNR^R^ hvor

4 5

R og R er som ovenfor angitt, med en forbindelse med

8 9 8 9

formel H0N-(CHo) NR R , hvor R , R og m er som ovenfor angitt eller med karbanionet av en forbindelse med formelen

7-1 21 hvor R er lavere alkoksy og R er som ovenfor angitt, påfulgt av forsåpning og dekarboksylering av det slik erholdte mellomprodukt, eller m) overføring av en forbindelse med den generelle formel

71

hvor R , X, Y og p er som ovenfor angitt,

i den tilsvarende fri syre eller i et tilsvarende amid, lavere alkylamid eller di-lavere alkylamid,

eller

n) omsetning av en forbindelse med den generelle formel

hvori X og Y er som ovenfor angitt, R^ er hydrogen, klor, brom, lavere alkyl, gruppen NR4R^, gruppen

-CH2-CO-R<7>, gruppen -NH (CH^NR^R91, hydroks<y,> lavere alkoksy, merkapto eller lavere alkylmerkapto, R<81> og R<91> hver er lavere alkyl, og R4, R<5> og R<7>

er som ovenfor angitt,

med et lavere acyleringsmiddel eller

o) hydrolyse av en forbindelse med den generelle formel

16 31 hvor X<1>, Y, og R er som ovenfor angitt og R

er lavere acyloksy,

ellar

p) deoksygenering av en forbindelse med den generelle formel

17 hvor X og Y er som ovenfor angitt, R er 4 5 hydrogen, lavere alkyl, gruppen NR R , gruppen 7 8 9 -CH2-CO-R , gruppen NH-(CH2)m-NR R , hydroksy, lavere alkoksy, merkapto eller lavere alkylmerkapto og R4,

5 7 8 9

R , R , R og R er som ovenfor angitt,

eller

q) fjerning av elementer H-Z fra en forbindelse med den generelle formel

18

hvor X og Y er som ovenfor angitt, R er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, klor, brom eller

7 7

gruppen -CH2-CO-R (hvor R er som ovenfor angitt) og Z er hydrogen eller en lett avspaltbar acylgruppe

og

eventuell overføring av en forbindelse med formel I som er fremstilt ovenfor i et farmasøytisk fordragelig syreaddisjonssalt.

Det vil være åpenbart for en fagmann at når forbindelsen

som skal underkastes en av de ovenfornevnte reaksjone^ inneholder i tillegg til de grupper som inngår i reaksjonen, gruppeW som kan være omfindtlige under slike reaksjonsbetingelser, må enten en slik metode anvendes som ikke påvirker slike omfindtlige grupper hvis en slik metode eksisterer, eller slike omfindtlige grupper må beskyttes for reaksjonen utfores^ og beskyttelsesgruppen må deretter fjernes.

Utforelsesformene a) og b) ovenfor og fremstillingen av utgangsmaterialene illustreres i eksempelform ved det folgende reaksjonsskjema I hvor X, Y og R<11> er som ovenfor: Forbindelsane VI, VII og VIII er generisk kjente forbindelser. En fremgangsmåte for fremstilling av dem er tatt med for fullstendighets skyld.

VI > VII

Forbindelsen med formel VI.er en tidligere kjent forbindelse som omsettes med kopper(II)cyanid etter forutgående behandling med svovelsyre, natriumnitritt og eventuelt natrium-tetrafluorborat i seria. Deretter hydrolyseres blandingen med et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natrium eller kaliumhydroksyd ved tilbakelopstemperatur.

VII VIII

Forbindelsen med formel VIII dannes ved omsetning av kar-boksylsyren med formel VII med metanol i nærvær av en syrekatalysator, såsom svovelsyre rundt metanolens tilbakelopstemperatur i ca. 3-18 timer.

VIII > IX

Forbindelsen med formel VIII omsettes deretter med 1-klor-2,3-apoksypropan eller andre egnede epoksydketaliserings-midler såsom etylenoksyd og 1,2-epoksypropan i nærvær av en Lewis-syre såsom aluminiumklorid eller bortrifluorid eller fortrinnsvis tinnklorid i et inert organisk løsnings-middel såsom toluen, karbontetraklorid eller benzan. Egnede reaksjonstemperaturer ligger fra ca. 20°C til 110°C, men rundt 25°C foretrekkes.

IX > X

Deretter omsettes forbindelsen med formel IX med a^etoni-tril (CH^CN) i nærvær av et alkalimetallamid såsom natrium eller kaliumamid i flytenda ammoniakk i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel såsom dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan. Reaksjonstemperaturen kan. variere fra rundt tilbakelopstemperaturen for flytende ammoniakk til romtem-

peratur.

X > XI

Forbindelsen med formel X omsettes deretter med et dialkoksy-acetal av dimetylformamid såsom dimetylformamid-dimetylacetal. Passende reaksjonstemperaturer ligger fra ca. 25°C - 120°C idet tilbakelopstemperaturen for dimetylacetal foretrekkes.

XI > XII

Overforingen av forbindelsene med formel XI i forbindelsene med formel XII inneholder to trinn, nemlig omsetning med et passende syreaddisjonssalt av et amidin eller guanidin med formelen

hvori R er som ovenfor angitt,

og sur hydrolyse av ketalfunksjonen. Når X og Y begge er hydrogen, utfores syrehydrolysen av ketalfunksjonen fortrinnsvis for omsetningen méd amidin eller guanidinsaltet, men når X og/eller Y er forskjellig fra hydrogen, utfores syrehydrolysen av ketalfunksjonen fortrinnsvis etter omsetningen med amidin eller guanidinsaltet. Bi-produkter som dannes må fjernes fra reaksjonsblandingen for man går videre.

Omsetningen med et formålstjenelig syreaddisjonssalt

av et amidin eller guanidin med formel Va såsom formamidinacetat, acetamidin-hydroklorid, guanidin-karbonat eller et substituert guanidin-karbonat forloper godt i et aprotisk polart organisk løsningsmiddel, såsom dimetylsulfoksyd i et temperaturområde fra ca. 25°C - 125°C, fortrinnsvis 90° - 95°C.

Ketalfunksjonen hydrolyseres ved hjelp av en vandig uorganisk syre såsom svovelsyre, fosforsyre eller fortrinnsvis en hydrogenhalogenidsyre, såsom saltsyre i nærvær av et lavere alkylorganisk alkohollosningsmiddel, fortrinnsvis etanol. Reaksjonen utfores rundt romtemperatur.

XII II

Forbindelsen med formel II dannes ved hydrogenering av forbindelsen med formel XII i nærvær av en metallkatalysator såsom platina, palladium eller Raney-nikkel og cykliserer spontant til forbindelsen In. Hydrogeneringen kan også utfores i et egnet organisk løsningsmiddel såsom lavere alkylorganiske alkoholer eller lavere alkylkarboksylsyrer, f.eks. eddiksyre. Avhengig av betingelsene under forannevnte hydrogenering dannes en dihydropyrimidoforbindelse med formel III i tillegg til, eller i stedet for, forbindelsen med formel In. Denne dihydropyrimidoforbindelsen kan overfores til forbindelsen med formel In ved behandling med et mildt oksyda sjonsmiddel, såsom mangandioksyd, luft o.l..

Utforelsesform c) illustreres f.eks. ved det folgende reaksjons skjema II:

IVa > Io og lp

Forbindelsen med formel IVa er tidligere kjent, se f.eks. U.S. patent nr. 3,947,585, 4,022,800 og 4,028,381. Forbindelsen omsettes med cyanamid i en C^tilC^ alkohol, f.eks. etanol ved en temperatur mellom 25°C og 80°C, idet tilbakelopstemperaturen for den aktuelle alkohol foretrekkes.

Man får en blanding av aminoforbindelsen og den N,N-disub-stituerte aminoforbindelsen som kan skilles fra, f.eks.

ved fraksjonert krystallisering og/eller kromatografi.

Fremgangsmåtevariant d) ovenfor innbefatter omsetningen av en forbindelse med formel IV med et amidin eller guanidin-salt eller med tiourea eller et S-lavere alkylisotiourea. For omsetningen med amidinet eller guanidinsaltet kan et-hvert inert organisk losningsmiddel såsom dioksan, tetrahydrofuran eller dimetylformamid anvendes ved en reaksjonstemperatur fra rundt romtemperatur til losningsmidlets tilbakelopstemperatur, men rundt romtemperatur foretrekkes. Omsetningen med tiourea eller med et S-lavere alkylisotiourea kan utfores i nærvær av en alkoholisk, f.eks., metanolisk losning av et alkalimetallalkoksyd, f.eks. natriummetoksyd. Omsetningen kan utfores ved mellom 0°C og 65°C, men rundt romtemperatur foretrekkes.

Fremgangsmåtevariantene e) og f) er illustrert i eksempelform ved det folgende reaksjonsskjema III, hvor R er som ovenfor:

In » Io' og In eller Io' » XIII

Forbindelsen med formel In (se reaksjonsskjema I) behandles med et reduksjonsmiddel såsom sink i eddiksyre ved en reaksjonstemperatur fra ca. -40°C til 20° C og gir Io'. Det an-vendte løsningsmiddel kan være et halogenert hydrokarbon såsom metylenklorid.

Forbindelsen med formel In eller Io' omsettes med hydrogen

i nærvær av platinaoksyd eller forut hydrogenert platinaoksyd og iseddik som løsningsmiddel og gir XIII. Reaksjonen utfores normalt rundt romtemperatur.

Andre anvendelige reduksjonsmidler for fremgangsmåtevariant

e) omfatter natriumcyanborhydrid, natriumborhydrid o.l..

I mange tilfeller erholdes blandinger av 6,7-dihydro og

4,5,6,7-tetrahydroforbindelsene. Disse 4,5,6,7-tetrahydro-forbindelser har også anvendelige CNS-egenskaper.

Io<1> > lp'

Forbindelsen med formel Io<1> omsettes med formaldehyd i maursyre under oppvarmning, f.eks. rundt tilbakelopstemperatur for metylering av dihydroforbindelsen. Metylering kan også utfores med f.eks. metyljodid, dimetylsulfat e.l..

Lavere alkylsubstituenter som er forskjellige fra metyl kan fremstilles ved å anvende de tilsvarende alkylhalogenider, sulfater, alkylsulfonater, tosylater e.l. i et løsnings-middel såsom dimetylformamid, tetrahydrofuran, glym og di-glym, eller eterlosningsmidler eller ved å anvende de rik-tige aldehyder under reduserende reaksjonsbetingelser.

Fremgangsnptevariant g) illustreres eksempelvis ved det folgende reaksjonsskjema IV hvor R<11> er som ovenfor:

Forbindelsen med formel In omsettes med et passende oksyda sjonsmiddel såsom metaklorperbenzosyre i et inert organisk løsningsmiddel såsom metylenklorid. Reaksjonen kan utfores ved mellom ca. 0°C og romtemperatur idet rundt romtemperatur foretrekkes. Reaksjonstiden kan varieres avhengig av om N-oksydet eller di-N-oksydproduktet er onsket. N-oksydet

Iq dannes hovedsakelig når reaksjonstiden varieres mellom ca. 2 og 25 timer, mens di-N-oksydet Ir hovedsakelig dannes når reaksjonstiden ligger mellom ca. 40 og 60 timer.

Ifolge fremgangsmåtevariant h) ovenfor, laverealkyleres

en merkapto eller hydroksygruppe ved i og for seg kjente metoder. Alkyleringen av merkaptogruppen utfores lett ved hjelp av det tilsvarende alkylhalogenid i nærvær av en blanding av et alkalimetallhydroksyd, såsom natriumhydroksyd og en til C. alkohol, såsom etanol. Reaksjonen kan utfores fortrinnsvis rundt romtemperatur.

Alkyleringen av hydroksygruppen utfores lett med et dialkyl-sulfat såsom dimetyl eller dietylsulfat under basiske betingelser, f.eks. i nærvær av natriumhydroksyd. Reaksjonen kan gjennomføres fra ca. 0°C - 65°C, idet rundt romtemperatur foretrekkes.

Overforingen av en 2-aminoforbindelse i den tilsvarende 2-hydroksyforbindelse ifolge fremgangsmåtevariant i) ovenfor, kan utfores ved hjelp av en syre, såsom svovelsyre. Reak-sjon st emper a tur en kan varieres fra ca. 25°C - 125°C, idet rundt 100°C er foretrukken temperatur.

Andre metoder som kan anvendes for overforingen er alkalisk hydrolyse og erstatning av diazoniumsalter.

Overforingen av en 2-hydroksyforbindelse i den tilsvarende 2-klor eller bromforbindelse ifolge fremgangsmåtevariant k) ovenfor kan utfores henholdsvis med et egnet klorerings-middel såsom fosfortriklorid ved tilbakelopstemperatur for blandingen, og med en egnet bromeringsreagens såsom fosforyl-bromid eller fosforpentabromid ved fra ca. romtemperatur til

tilbakelop.

Ifolge fremgangsmåtevariant 1) ovenfor kan klor eller brom-atomet i 2-stillingen i forbindelsen med formel lg erstattes ved nukleofil substitusjon med forskjellige heteroatom og karbonatomnukleofiler såsom metanol, 3-dimetylaminopropylamin, metylamin, dimetylamin, N-metylpiperazin, karbanionet av dietylmalonat o.l. i et inert polart organisk løsnings-middel såsom dimetylformamid ved fra 0°C til' losningsmidlets tilbakelopstemperatur, fortrinnsvis ved romtemperatur ved omsetning av forbindelsen lg med et karbanion med formel som oppført under 1) erholdes et mellomprodukt som deretter over-føres i en forbindelse med formel I ved forsåpning med en ba-se, f. eks. kalium-tert.-butoksyd, og dekarboksylering ved oppvarmning til f.eks. 100-160°C.

Overforingen av en forbindelse mad formel Ih i den tilsvarende fri syre ifolge fremgangsmåtevariant m) ovenfor utfores lett ved hydrolyse under alkaliske betingelser, f.eks. ved hjelp av et alkali eller jordalkalimetallhydroksyd,

såsom natrium eller kaliumhydroksyd e.l., i nærvær av et passende løsningsmiddel såsom en lavere alkanol, f.eks. etanol.

Overforingen av en forbindelse med formel Ih i et tilsvarende amid ifolge fremgangsmåtevariant m) ovenfor kan utfores enten ved behandling med ammoniakk eller et tilsvarende mono- eller di-lavere alkylamin ved romtemperatur eller ved høyere temperatur (fortrinnsvis ca. 50 - 130°C) i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel såsom en lavere alkanol, f.eks. etanol, eller ved hydrolyse til den tilsvarende fri syre, overforing av den frie syre i et reak-tivt derivat, såsom et syreklorid eller et blandet anhydrid, og etterfølgende bahandling av dette reaktive derivat med ammoniakk eller et tilsvarende mono- eller di-lavere alkylamin.

Fremgangsmåtevariant n) og o) er eksempelvis illustrert

11 31

ved det følgende reaksjonsskjema V hvor X , Y, R og R

er som ovenfor:

Is > It

Forbindelsen med formel Is kan omsettes med et syreanhydrid av en passende karboksylsyre såsom eddiksyre- eller trifluoreddiksyreanhydrid. Omsetningen utfores fortrinnsvis rundt anhydridets tilbakelopstemperatur. I stedet for et syreanhydrid kan også et syreklorid anvendes.

It > lu

Forbindelsen med formel It kan omsettes med et alkalimetall-karbonat såsom natrium eller kaliumkarbonat i en C-| til alkohol, såsom metanol ved en temperatur fra ca. 0 C - 65°C, idet rundt romtemperatur foretrekkes. Andre passende reaksjonsbetingelser for dette trinnet omfatter bruken av alkali-metallhydroksyder, f.eks. natrium eller kaliumhydroksyd, og en til alkohol i nærvær av vann, eller i alternative, en syrehydrolyse ved anvendelse av en vandig mineralsyre såsom saltsyre eller svovelsyre med et 16sningsmidde1 såsom THF eller dioksan ved en reaksjonstemperatur fra ca. 0°C

til romtemperatur, men 0°C foretrekkes.

Deoksygeneringen i henhold til fremgangsmåtevariant p) ovenfor kan utfores ved i og for seg kjente metoder, f.eks. ved hjelp av reagenser såsom fosfortriklorid, trilavere-alkylfosfitter (f.eks. trietylfosfitt), heksaklordisilan, Raney-nikkel o.l..

Fremgangsmåtevariant q) ovenfor og fremstillingen av utgangsmaterialene for denne illustreres i eksempels form

18

ved det folgende reaksjonsskjema VI, hvori X, Y og R er som ovenfor og Z<1> er en lett avspaltbar acylgruppe:

Iv XIV

Denne overforingen omfatter en acylering ved bruk av et rik-tig acyleringsmiddel for å gi den lett spaltbare acylgruppe Z', såsom trifluoracetylklorid, p-toluensulfonylklorid, meta.nsulf onylklorid, det blandede anhydrid av maursyre og eddiksyre, etylklorformat, benzyloksykarbonylklorid o.l.. Betingelsene for utforelse av en acylering av denne type vil være velkjent for en fagmann.

XIV > XV

Forbindelsen med formel XIV omsettes med et passende oksyda sj onsmiddal såsom metaklorperbenzosyre i et inert organisk losningsmiddel, såsom metylenklorid. Reaksjonen må kjores ved mellom ca. 0°C og romtemperatur, men romtemperatur foretrekkes. Reaksjonstiden ligger mellom ca. 40 og 60 timer.

XV > XVI

Acylgruppen Z<1> avspaltes ved i og for seg kjente metoder som er velkjente for fagmannen. Valget av metoden som skal anvendes avhenger selvfolgelig av arten til acylgruppen Z<1>. Således kan f.eks. trifluoracetyl eller etoksykarbonyl-gruppene fjernes ved alkalisk hydrolyse, formylgruppen ved sur hydrolyse og benzyloksykarbonylgruppen ved hjelp av hydrogenbromid etc.

XVI eller XV > Iw

Overforingen av XVI i Iw omfatter en dehydrogenering som kan utfores ved kjente metoder, f.eks. ved hjelp av dietylazo-dikarboksylat eller ved N-halogenering (fortrinnsvis N-bro-mering) etterfulgt av en dehydrohalogenering under alkaliske betingelser, f.eks. ved hjelp av et tertiært amin såsom trietylamin.

Når Z<1> i formel XV er en gruppe såsom tosyl eller mesyl,

kan en eliminering av H-Z' utfores under alkaliske betingelser, f.eks. ved hjelp av et alkalimatallalkoksyd i dan tilsvarende alkanol såsom metanolisk natriummetoksyd.

Enhver 7H-isomer av forbindelsen med formel Iw som dannes kan isomeriseres til forbindelsen med formel Iw ved behandling med en passende base, f.eks. metanolisk natriummetoksyd.

For helhets skyld er fremstillingen av sådanne blant mellom-produktene med formel IV hvori p er 1 i eksempel form illustrert ved folgende reaksjonsskjema VII hvor X og Y er som ovenfor: Forbindelsen med formel XVII kan omsettes med en persyre såsom metaklorperbenzosyre i et inert organisk 16sningsmidde1 såsom et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, eller en eter. Reaksjonen kan utfores fra ca. 0°C - 40°C, men romtemperatur foretrekkes. Blandingen av produktene kan deretter bli skilt fra hverandre ved.fraksjonell krystallisasjon. Analyse av tynnsjiktskromatografi viser nærværet av begge produkter.

Forbindelsen med formel XVIII kan omsettes med dimetylformamiddimetylacetal i et inert løsningsmiddel såsom et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, eller dimetylformamid eller hoytkokende etere. Reaksjonstemperaturen kan variere fra ca. 0°C - 100°C, men romtemperatur foretrekkes.

Pyrimido-2-benzazepinene med formel I ovenfor og deres far-masøytisk fordragelige syreaddisjonssalter er anvendelige som farmasoytika og er karakterisert ved aktivitet som sedative og anxiolytiske midler. Disse forbindelser kan anvendes i form av konvensjonelle farmasøytiske preparater, f.eks. kan de forannevnte forbindelser blandes med konvensjonelle organiske eller uorganiske, inerte farmasøytiske bærere som er egnet for parenteral eller enteral administrering såsom f.eks. vanngelatin, laktose, stivelse, mag-nesiumstearat, talkum, vegetabilsk olje, gummi, polyalky-lenglykoler, vaselin e.l.. De kan gis i konvensjonelle farmasøytiske former, f.eks. faste former, såsom tabletter, drageer, kapsler, suppositorier e.l., eller i flytende former såsom løsninger, suspensjoner eller emulsjoner.

Videre kan de farmasoytiske blandinger som inneholder forbindelser ifolge oppfinnelsen underkastes konvensjonelle farmasøytiske behandlinger såsom sterilisering og kan inneholde konvensjonelle farmasøytiske excipienter såsom pre-serveringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emul-ger ingsmidler, salter for justering av osmotisk trykk eller puffere. Blandingene kan også inneholde andre terapeutisk aktive materialer.

Den folgende tabell viser resultater som ble oppnådd når

de folgende forbindelser gjennomgikk bestemte velkjente prover såsom "inclined screen"-proven, fotsjokkproven, ikke-anestisert katt-proven og antipentametylentetrazol-proven (metrazol-proven), samt angivelser med hensyn til toksisitet: Sammenligningsforbindelsene X, Y, Z er beslektede forbindelser (tysk utlegningsskrift 25 24 048).

A: 9-klor-7-(2-klorfenyl)-2-metyl-5H-pyrimido[5,4-d][2]-benzazepin

B: 9-klor-7- (2-klorf enyl)-5H-pyrim.ido[5, 4-d] [2 Jbenzazepin

C: 9-klor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin

D: 9-klor-7-(2-klorfenyl)-6,7-dihydro-2-metyl-5H-pyrimido[5,4-d][2]benza zepin-dihydroklorid

F: 9-klor-7-(2-klorfenyl)-6,7-dihydro-2,6-dimetyl-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-matansulfonsyresalt (1:2)

G: 9-klor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]-benzazepin-2-ol

H: 9-klor-7-(2-fluorf enyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benza zepin

I: 9-klor-7-(2-fluorfenyl)-2-metoksy-5H-pyrimido[5,4-d]-[2]benzazepin

K: 9-klor-7-(2-fluorfenyl)-N,N-dimetyl-5H-pyrimido-[5,4-d][2]benzazepin-2-amin

L: 2,9-diklor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido-[5,4-d][2]-benzazepin;

M: 9-klor-7-(2-fluorfenyl)-N-metyl-5H-pyrimido-[5,4-d]-[ 2]benzazepin-2-acetamid;

N: 9-klor-7-(2-klorfenyl)-5H-pyrimido-[5,4-d][2]benz-zepin-5-ol-acetat:

0: 9-klor-7-(2-klorfenyl)-5H-pyrimido-[5,4-d][2]benz azepin-5-ol; P: 9-klor-7-(2-klorfenyl)-5H-pyrimido-[5,4-d][2]benz azepin-6-oksyd; Q: 9-klor-7-(2-klorfenyl)-2-metyl-5H-pyrimido-[5,4-d ]- [2]benzazepin-3,6-dioksyd. Tidligere kjente forbindelser (Tysk Offenlegungs-schrift_2:.524i048)_ X: 8-klor-6-fenyl-l,4-dihydro-pyrazol-[4,3-d][2]benz azepin; Y: 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-1,4-dihydro-l-metylpyrazol- [4,3-d][2]benzazepin; Z: 8-klor-2-metyl-6-fenyl-2H,4H-pyrazol-[4,3-d][2]- benzazepin-hydroklorid

En passende farmasoytisk doseringsenhet kan inneholde fra ca. 1 - 500 mg av en forbindelse med formel I eller et farmasoytisk fordragelig syreaddisjonssalt derav med et doseringsområde fra ca. 1 mg til 100 mg foretrukket for oral administrering og et doseringsområde fra ca. 1 mg til 50 mg for parenteral administrering. For enhver pasient bor imid-lertid det spesielle doseringsområde tilpasses individuelle krav og den personsvurdering som administrerer eller over-våker administreringen av forutnevnte forbindelser. Dat må påpekes at doseringene som her er beskrevet bare er eksempler og på ingen måte begrenser omfanget eller praktiseringen av foreliggende oppfinnelse.

Uttrykket "doseringsenhet" slik det anvendes i denne beskri-velsen henviser til farmasoytiske avgrensede enheter som er egnet som enhetsdoseringer for pattedyr og hver inneholder en forutbestemt mengde aktivt materiale beregnet til å gi den onskede terapeutiske virkning i forbindelse med det nodvendige farmasoytiske fortynningsmiddel, bærer eller hjelpestoff.

De folgende eksempler er illustrerende, men ikke begrensende for oppfinnelsen. Alle temperaturer er gitt i centigrader med mindre annet er angitt.

Eksempel 1 2- amino- 9- klor- 7- fenyl- SH- pyrimidorS, 4- dl\ 2 Ibenzazepin

En omrort suspensjon av 10 g (0,032 mol) 8-klor-3,4-dihydro-4- (dimetylaminometylen)-1-fenyl-5H-2-benzazepin-5-on og 8,5 g (0,047 mol) guanidinkarbonat i 250 ml metanol ble behandlet ved romtemperatur under argon med 5,1 g (0,094 mol) natriummetylat i en porsjon. 150 ml metylenklorid ble tilsatt etter 10 min. og roringen ble fortsatt. Den samme mengde natriummetylat og guanidinkarbonat ble tilsatt to eller flere ganger med 2 timers mellomrom og roringen ble fortsatt natten over. Etter fortynning med 250 ml metylenklorid ble blandingen vasket med vann, torket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Krystaliisering av resten fra etanol ga lysebrune krystaller: smp. 209 - 210°C. Omkrystallisering av en prove fra metylenklorid/etylacetat ga gråhvite prismer: smp. 210 - 211°C.

Eksempel 2

2- amino- 9- klor- 7-( 2- fluorfenyl)- 5H- pvrimidor5, 4- dl[ 21-benzazepin

En omrort suspensjon av 16 g (0,047 mol) 8-klor-l-(2-fluor-fenyl)-3,4-dihydro-4[(dimetylamino)metyl]-5H-2-benzazepin-5- on og 12,5 g (0,07 mol) guanidinkarbonat i 460 ml metanol ble behandlet ved romtemperatur under argon med 7,5 g

(0,14 mol) natriummetylat i en porsjon. Metylenklorid (290 ml) ble tilsatt etter 10 min. og roring ble fortsatt. Samme mengder natriummetylat og guanidinkarbonat ble tilsatt to ganger til med 2 timers mellomrom og roringen ble fortsatt natten over. Etter fortynning med 460 ml metylenklorid ble blandingen vasket med vann, torket over natriumsulfat og inndampet ved redusert trykk. Omkrystallisering av resten fra etanol/metylenkloridlosning ga gråhvite krystaller: smp. 245 - 248°C.

Dihydrokloridsaltet.

En varm opplosning av ovennevnte sluttprodukt i 100 ml 1:1 metanol/metylenklorid ble filtrert og inndampet på et dampbad til halvparten av volumet. Filtratet ble behandlet med 5 ml 5,7 N etanolisk hydrogenkloridlosning og holdt ved romtemperatur i 2 timer. De blekgule krystallene ble filtrert, vasket med etanol og lufttorket, hvilket ga dihydrokloridsaltet, smp. 232 - 237°C.

Eksempel 3

9- klor- 2- metyl- 7- fenyl- 5H- pyrimidoT5, 4- dlf 2Ibenzazepin

En suspensjon av 1,6 g (0,005 mol) 8-klor-3,4-dihydro-4-(dimetylaminometylen)-1-fenyl-5H-2-benzazepin-5-on og 0,7 g (0,0075 mol) acetamidinhydroklorid i 50 ml metanol ble

rort ved romtemperatur, under argon, og behandlet med 0,8 g (0,015 mol) natriummetylat i en porsjon. Etter roring i 10 min. ble 30 ml metylenklorid tilsatt og roringen ble fortsatt. Ytterligere 0,8 g (0,015 mol) natriummetylat og 0,7 g (0,0075 mol) acetamidinhydroklorid ble tilsatt etter 2 timer. Tilsetningen av 0,015 mol natriummetylat og 0,0075 mol acetamidinhydroklorid ble gjentatt etter ytterligere 2 timer og roringen ved romtemperatur ble fortsatt natten over. Etter fortynning med 50 ml metylenklorid, ble blandingen vasket med vann, torket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Krystallisering fant sted når resten ble opplost i 20 ml varm heksan og avkjolt. Inndampning av losningsmidlet ga et ytterligere produktutbytte. Rekrystallisering fra heksan (aktivt kull) ga gråhvite krystaller, smp. 120 - 122°C.

Eksempel 4

9- klor- 7-( 2- fluorfenyl)- 2- metvl- 5H- pvrimidor5. 4- dlF 2Ibenzazepin

En suspensjon av 5,1 g (0,015 mol) 8-klor-l-(2-fluorfenyl)-3,4-dihydro-4-[(dimetylamino)metylen]-5H-2-benzazepin-5-

on og 2,1 g (0,0225 mol) acetamidinhydroklorid i 150 ml metanol ble rort ved romtemperatur under argon og behandlet

med 2,4 g (0,045 mol) natriummetylat i en porsjon. Etter roring i 10 min. ble 90 ml metylenklorid tilsatt og roring fortsatte. Ytterligere 2,4 g (O,045 mol) natriummetylat og 2,1 g (0,0225 mol) acetamidinhydroklorid ble tilsatt etter 2 timer. Tilsetningen av 0,045 mol natriummetylat og 0,0225

mol acetamidinhydroklorid ble gjentatt etter ytterligere 2 timers mellomrom og roringen ble fortsatt natten over ved romtemperatur. Etter fortynning med 150 ml metylenklorid ble blandingen vasket med vann, torket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk'. Rekrysta lii sering av resten fra heksan (aktivt kull) ga hvite krystaller, smp. 104 - 107°C.

Eksempel 5

9- klor- 7-( 2- fluorfenyl)- 5H- pvrimido[ 5, 4- dlf 2] benzazepin- 2-amin og 9- klor- 7-( 2- fluorfenyl)- N, N- dimetyl- 5H- pyrimido-[ 5, 4- dl[ 2 Jbenzazepin- 4- amin

En opplosning av 7,0 g (0,0204 mol) 8-klor-l-(2-fluorfenyl)-3,4-dihydro-4-[(dimetylamino)metylen]-5H-2-benzazepin-5-on og 3,5 g (0,0833 mol) cyanamid i 300 ml absolutt etanol ble tilbakelopskokt 18 timer, og inndampet til torrhet. Resten ble vasket med vann, filtrert og rekrystallisert

to ganger fra metanol for å gi N,N-dimetylaminoforbindelsen. Filtratene ble konsentrert; filtrert og rekrystallisert

fra metanol for å gi aminoforbindelsen. Filtratene ble inndampet, opplost i diklormetan og kromatografert over Florisil. Kolonnen ble eluert med diklormetan som ble inndampet

og krystallisert fra metanol hvilket gir ytterligere N, N-di-metylaminof orbindelse. En prove ble rekrystallisert fra diklormetan/eter hvilket gir hvite nåler, smp. 175 - 180°C.

Kolonnen ble deretter eluert med en 5%'ig losning eter i diklormetan og deretter med eter. Eterfraksjonen ble inndampet og krystallisert fra metanol for å gi ytterligere aminoforbindelse. En prove ble rekrystallisert fra metanol hvilket gir hvite prismer, smp. 2 42 - 2 47°C.

Til en losning av 0,2 g (0,5 mmol) N,N-dimetylaminoforbin-delsen i 5 ml metanol ble tilsatt 0,05 g (0,5 mmol) metan-sulfohsyre. Metanolen ble inndampet og oljen ble krystallisert fra isopropanol og rekrystallisert fra metanol/eter hvilket gir gule prismer, smp. 190 - 195°C.

Mellomprodukt 1

2-( 2- fluorbenzovl)- 4- klorbenzosyre, metylester

En losning av 2,0 g (7,19 mmol) [2-(2-fluorbenzoyl)-4-klorbenzosyre], i 40 ml metanol og 0,3 ml svovelsyre ble tilbakelopskokt i IO timer og så inndampet. Resten ble for-

delt mellom 50 ml diklormetan og 30 ml fortynnet ammoniumhydroksyd, og det organiske sjiktet ble torket og inndampet. Den resulterende olje ble opplost i 20 ml diklormetan, filtrert gjennom 25 g Florisil og eluert med diklormetan. Opplosningsmi dlet ble inndampet og oljen ble krystallisert

fra eter og rekrystallisert fra diklormetan/eter/petrole ter hvilket gir . hvite staver, smp. 115 - 116°C.

Mellomprodukt 2

4- klor- 2-[ 4-( klormetyl)- 2-( 2- fluorfenyl)- 1, 3- dioksolan- 2-yl] benzosyremetylester

Til en opplosning av 47 g (0,16 mol) av mellom-

produkt 1 i 350 ml tort toluen ble tilsatt 21,4 ml (0,18 mol) tinnklorid, og etter 5 timer ble en opplosning av 24 ml

(0,308 mol) l-klor-2,3-epoksypropan i 25 ml toluen tilsatt under roring over en periode på 30 min.. Etter 18 timer ble en ytterligere 12 ml (0,154 mol) l-klor-2 ,.3-epoksypropan tilsatt over en periode på 15 min.. Etter 4 timer ble reaksjonen avkjolt i et isbad og gjort basisk med konsentrert ammoniumhydroksyd. Reaksjonen ble filtrert gjennom celite, og celiten ble vasket med toluen. De samlede filtratene ble vasket med 200 ml vann, torket over natriumsulfat og inndampet. Den resulterende olje ble opplost i 100 ml diklormetan og kromatografert gjennom 500 g aluminiumoksyd. Kolonnen ble eluert med 4 1 diklor-

metan/petrolete:.- (2/1) hvilket gir en olje som ble ca* 90-95% ren ved TLC. En prove ble krystallisert og rekrystallisert fra ataL/petroleter hvilket gir hvite prismer, smp. 117 - 122 C.

Mellomprodukt 3

2- f 4- klormetyl- 2-( 2- f luorf enyl) - 1, 3- dioksolan- 2- vll- <x f ( dimetylamino) mstvlenl-( 3- okso- ( 4- klorf enyl) propannitril

Til 800 ml flytende ammoniakk ble tilsatt litt natrium og

noen få krystaller jernnitrat. Den totale mengde av 8,7 g (0,378 mol) natrium ble tilsatt under roring over en periode på 30 min., og etter 15 min. ble en losning av 20,1 ml (0,378 mol) acetonitril i 70 ml eter tilsatt over en periode på 10 min.. Reaksjonen ble rort i 2 tLmer og deretter ble 700 ml eter tilsatt. Etter å ha tillatt ammoniakken å inndampe over natten ble is tilsatt og reaksjonen ble surgjort med eddiksyre. Den ble noytralisert med en mettet natrium-bikarbonatlosning, og vannat ble skilt fra og ekstrahert igjen med 500 ml eter. De samlede' eter sjiktene ble vasket med saltvann (200 ml), torket over natriumsulfat og inndampet til torrhet. Den rå oljen ble opplost i 150 ml diklormetan og filtrert gjennom 400 g Florisil. Kolonnen ble eluert med 1,5 1 diklormetan hvilket gir en olje som ble ca.,90 - 95% ren ved TLC.

48 g av oljen ble tilbakelopskokt og omrort i 90 min. med N,N-dimetylformamid-dimetylacetal og blandingen ble så inndampet til_ torrhet. Resten ble triturert med 300 ml isvann som deretter ble dekantert. Den gjenværende oljen ble opplost i'300 ml diklormetan, vasket med 200 ml vann, og deretter torket over natriumsulfat. Losningen ble inndampet og resten ble krystallisert fra diklormetan/eter hvilket gir sluttprodukt. Filtratene ble inndampet, opplost i 100 ml diklormetan og filtrert gjennom 300 g Florisil. Eluering med diklormetan (400 ml) og eter (1,5 1) ga etter inndampning og deretter krystallisering fra diklormetan/eter sluttprodukt. Filtratene inneholdt sluttprodukt som en olje som ble ca. 85% rent ved TLC. En analytisk prove ble rekrystallisert fra de samme oppiosningsmidler hvilket gir grå-

hvite prismer, smp. 143 - 147°C.

Mellomprodukt 4

2- amino- 4-\ 2 -\ 4-( klormetyl)- 2-( 2- fluorfenyl)- 1, 3- dioksolan-2- yl1- 4- klorfenyl] pyrimidin- 5- ka rbonitri1

Til en losning av 1,0 g (0,00223 mol) av mellom-

produkt 3 i 8 ml tort dimetylsuifoksyd ble tilsatt 4 g av molekylsiktene (type 5A) og 0,7 g (0,00389 mol) guanidinkarbonat. Reaksjonen ble rort ved 90 - 95°G i 5 timer, avkjolt og 50 ml diklormetan ble tilsatt. Losriingen ble dekantert og faststoffene ble vasket med diklormetan og vann flere ganger. De samlede ; opplosninger ble adskilt, og det organiske sjikt ble vasket med fotynnét saltvann (2x), og deretter torket over natriumsulfat og konsentrert til et

lite volum. Denne oppløsningen ble utviklet på 4 silikagel tykke sjiktplater i diklormetan/etylacetat (3/1). Båndet

ved Rf 0,4 ble fjernet og krystallisert og rekrystallisert fra metanol hvilket gir gråhvite prismer, smp. 184.- 191°C.

Mellomprodukt 5

2- amino- 4- r 2-( 2- fluorbenzoyl)- 4- klorfenyl]- pyrimidin- 5-karbonitril

En opplosning a'v 0,2 g (0,448 mmol) av mellom-

produkt 4 i 20rml metanol og 10 ml 3N saltsyre ble tilbakelopskokt-i 20 min. og opplosningsmidlet ble inndampet. Resten ble fordelt mallom 50 ml diklor-

metan og 30 ml fortynnet'ammoniumhydroksyd, og det organiske sjiktet ble torket, konsentrert og filtrert gjennom 15 g Florisil. Kolonnen ble" eluert med 200. ml eter som ble konsentrert, filtrert og rekrystallisert fra diklormetan/eter/ petroleter hvilket "gir hvite prismer, smp. 153 - 157°C.

Eksempel 6

2- amino- 9- klor- 7-( 2- fluorfenyl)- 5H- pyrimido[ 5, 4- d][ 2]-benzazepin'

En opplosning av 50 mg (0,142 mmol) av mellom-

produkt 5 i 10 ml eddiksyre ble behandlet med 1/4 spatula Raney-nikkel og hydrogenert i 2,5 time. Reaksjonen ble filtrert gjennom celite, inndampet og fordelt mellom 30 ml diklormetan og 15 ml fortynnet ammoniumhydroksyd. Det organiske sjiktet ble torket med natriumsulfat, inndampet og resten ble tilbakelopskokt i etanol i 1 time, og deretter inndampet til torrhet. Det faste stoffet ble opplost i diklormetan og utviklet på et tykt sjikt av silika-gel-plate i etylacetat/etanol (20/1). Båndet av Rf 0,3 ble fjernet og krystallisert fra eter hvilket gir hvite prismer, smp.

243 - 248°C, og et blandet smeltepunkt på 244 - 248°C med autentisk materiale oppnådd som i eksempel 2.

Mellomprodukt 6 2- f 4- ( klormetyl) - 2- f enyl- 1, 3- dioksolan- 2- yl~ lbenzosyre, metylester

Til en opnlcsni-ng--5V-y (0^36• isel) 2-benzoyibén2osyre-metylester i 200 ml tort karbontetraklorid ble tilsatt

10,1 ml (0,13 mol) l-klor-3,4-epoksypropan. Reaksjonen ble avkjolt i et isbad og en opplosning av 1,5 ml (0,013 mol) tinnklorid i 10 ml karbontetraklorid ble tilsatt under roring i lopet av en 20 min. periode. Reaksjonen fikk stå over weekenden, og deretter ble den samme mengde l-klor-2,3-epoksy-propan og tinnklorid tilsatt. Etter 18 timer ble reaksjonen avkjolt i et isbad, og noytralisert med konsentrert ammoniumhydroksyd. Presipitatet ble filtrert fra og vasket med diklormetan og de samlede filtratene ble vasket med ■■ I5Cml. vann, torket over natriumsulfat og inndampet. Den resulterende oljen ble opplost i 100 ml diklormetan og kromatografert gjennom 500 g noytral aluminiumoksyd. Eluering med 3 1 diklormetan ga sluttproduktet som en olje som ble ca. 95% ren ved TLC. Krystaliisering og omkrystallisering av en liten prove fra eter/petroleter ga hvite staver, smp. 90 - 91°C.

Mellomprodukt 7

2- f 4- ( klormetvl) - 2- f envl- 1, 3- dioksolan- 2- yl l- a- 1 ( dimetylamino) metylenl- 3- okso- benzenpropannitril

Til en opplosning av 75 ml flytende ammonikk under omroring

ble tilsatt en liten bit na trimm'og noen få krystaller jern (ilOnitrat. Totalt 1,15 g (0,0502 mol) natrium ble tilsatt over en periode

på 20 min., og etter 5 min. ble en opplosning av 2,9 ml

(0,050 mol) acetonitril i 10 ml eter tilsatt dråpevis. En opplosning av 6,6 g (0,0198 mol) av mellomprodukt 6 i 40 ml eter ble tilsatt dråpevis, og etter 2 timer ble 100 ml eter tilsatt og ammoniumoksydet fikk inndampe. Ca.

100 g is ble tilsatt reaksjonen som deretter ble surgjort med eddiksyre,.etterfulgt av nbytralisering med en mettet opplosning natriumbikarbonat. ' Vannsjiktet ble adskilt og ekstrahert en gang til med eter. De samlede etersjikt ble vasket med 100 ml vann, torket over natriumsulfat og innaampet. Oljen, ble opplost.. i..15. ml diklormetan .og fil-

trert gjennom 100 g Florisil. Eluering med diklormetan og inndampning ga 2-[4-(klormetyl)-2-fenyl-1,3-dioksolan-2-yll-(3-okso-benzenpropannitril som ble brukt uten ytterligere rensing.

En opplosning av 20 g (0,0585 mol) av det ovenfornevnte propannitril i 75 ml N,N—dimetylformamiddimetylacetal ble tilbakelopskokt og omrort i 90 min. og inndampet til torrhet. Oljen ble triturert med isvann som ble dekantert, og resten

ble fordelt mellom. 150 ml diklormetan og 150 ml vann. Det organiske sjiktet ble torket med natriumsulfat, konsentrert og filtrert gjennom 150 g Florisil. Kolonnen ble eluert med eter som ble inndampet og den resulterende olje ble krystallisert fra etanol hvilket gir sluttprodukt. En prove ble rekrystallisert fra diklormetan/eter hvilket gir.hvite prismer, smp. 107 - 110°C.

Mellomprodukt 8

2- amino- 4-( 2- benzovlfenyl) pvrimidin- 5- karbonitril og 1- okso-3- fenyl- lH- inden- 2- karbonitril

Til en opplosning av 2,0 g (0,00504 mol) av mellom-

produkt 7 i 10 ml diklormetan ble 10 ml metanol og 2 ml (0,0192 mol) 9,6 N etanolisk hydrogenklorid tilsatt. Etter 90 min. ble opplosningsmidlet inndampet og oljen ble fordelt mellom 50 ml diklormetan og 30 ml av en mettet natriumbi-karbonatopplosning. Det organiske sjiktet ble torket med natriumsulfat og inndampet. 1,5 g av den oppnådde oljen ble opplost i 30 ml metanol, og 1,5 g (0,00833 mol) guanidinkarbonat ble tilsatt. Losningen ble omrort i 90 min.

og deretter tilbakelopskokt i 2 timer. Reaksjonen ble inndampet og deretter fordelt mellom 50 ml diklormetan og 30 ml fortynnet ammoniumhydroksyd. Det organiske sjiktet ble torket med natriumsulfat og filtrert gjennom 50 g Florisil. Kolonnen ble eluert med diklormetan (200 ml) og deretter eter (300 ml). Diklormetanfraksjonen ble inndampet, krystallisert og deretter rekrystallisert fra diklormetan/ petroleter hvilket gir indenet som gule staver, smp. 173 - 175°C.

Eterfraksjonen ble inndampet og krystallisert fra diklotmetan/ petroleter hvilket gir pyrimidinet, smp. 195 - 199°C. En analytisk prove ble rekrystallisert fra metanol hvilket gir grå-hvite prismer, smp. 197 - 200°C.

Eksempel 7

7- fenyl- 5H- pyrimidoTS, 4- d][ 2] benzazepin- 2- amin

En opplosning av 3,1 g (0,0103 mol) av pyrimidinforbindei-sen i nellcinprodukt 8 i 60 ml iseddiksyre ble behandlet med 1 teskje Raney-nikkel og deretter hydrogenert i 8,5 time. Reaksjonen ble filtrert gjennom celite og inndampet. Filtratet ble fordelt mellom 50 ml diklormetan og 30 ml fortynnet ammoniumhydroksyd, og det organiske sjiktet ble torket med natriumsulfat og inndampet. Den resulterende oljen ble tilbakelopskokt i 75 ml metanol i 15 min., inndampet og opplost i 100 ml diklormetan. Denne ble behandlet med 3 g aktivert mangandioksyd og deretter tilbakelopskokt og rort i 30 min.. Reaksjonen ble filtrert, konsentrert og kromatografert over 100 g Florisil. Kolonnen ble eluert med 300 ml diklormetan, 500 ml eter og 1,5 1 etylacetat. Etylacetatfraksjonen ble inndampet og oljen ble krystallisert fra eter og omkrystallisert fra diklormetan/eter hvilket gir hvite staver, smp. 239 - 242°C. Filtratene og eterfraksjonen fra kolonnen ble inndampet og utviklet på silika gel tykke sjiktplater i etylacetat/metanol (20/1) hvilket gir ytterligere produkt. En analytisk prove ble omkrystallisert fra eter hvilket gir hvite prismer, smp. 201 - 205°C som omdannes til staver, smp. 240 - 243°C.

Eksempel 8

9- klor- 7-( 2- klorfenyl)- 2- metyl- 5H- pyrimido[ 5, 4- dlf2lbenz-a zepin

I 5 like porsjoner ble 5,5 g (58 mmol) acetamidinhydroklorid og 15 ml (62 mmol) av en 4,12 M metanolopplosning av natT riummetoksyd tilsatt i lopet av 3 timer til en opplosning av 3,5 g (10 mmol) 8-klor-l-(2-klorfenyl)-3,4-dihydro-4-[(dimetylamino)metylen]-5H-2-benzazepin-5-on i 140 ml metanol og 140 ml metylenklorid. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridopplosningen ble vasket med vann, torket med vannfritt na-» triumsulfat og konsentrert ved redusert trykk hvilket gir en ravgul olje. Dan ravgule oljen ble opplost i 10 ml (10 mmol) av en 1 M metanolopplosning av metansulfonsyre og det resulterende saltet ble presipitert ved tilsetning av eter hvUketgir gule prismer, smp. 193 - 197°C. Omkrystaliisering fra en blanding av metanol og eter ga gule prismer, smp.

197 - 198°C.

S ksempel 9

9- klor- 7-( 2- klorfenyl)- 5H- pyrimido[ 5, 4- dl[ 2Ibenzazepin

I 5 like porsjoner ble 21 g (200 mmol) formamidinacetat og 32,5 ml (135 mmol) av 4,12 M metanolopplosning av natriunw metoksyd tilsatt i lopet av 3 timer til en opplosning av 7,2 g (20 mmol) 8-klor-l-(2-klorfenyl)-3,4-dihydro-[(dimetylamino)metyien]-5H-2-benzazepin-5-on i 270 ml metanol og 270 ml metylenklorid. Opplesningen ble fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridopplosningen ble vasket med vann, torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk hvilket gir en ravgul olje. Rensning ved kolonnekromatografi (100 g silika gel, elueringsmiddel 1:1 metylenklorid og etylacetat) ga sluttprodukt smp. 122 ~ 124 "C. Omkrystailisering fra eter ga blekgule prismer, smp. 122 - 125°C.

Sksempel 10

9- klor- 7-( 2- klorfenyl) - 2- isopropyl- 5H- pyrimidoi_ 5, 4- d li 2 Ibenzaze-p_in

En blanding av 3,5 g (10 mmol) (8~klor)-l- (2-klorfenyl)-3,d-dihydro-4-[(dimetylamino)metylenl-5H-2-benzazepin-5-on, 4,8 g

(40 mmol) isobutyramidinhydroklorid, 10 ml (41 mmol) av en 4,12 M metanolopplosning av natriummetoksyd og 1O0 ml metanol ble omrort ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Mefcylenkloridopplosningen ble torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk hvilket gir en gul olje. Krysta11isering av oljen med eter ga et lysegult faststoff, smp. 127 - 129°C. Orrikrystallisering fra en blanding av eter og petroleumseter ga fargelose staver, smp. 127 - 129°C..

E ksempel H

2-amino- 9- klor- 7- ( 2- klorfenyl) - 5H- pyrimidc>r5, 4- d]\ 2 1-benzazepin

I to like porsjoner ble 14,4 g (80 mmol) guanidinkarbonat

og 20 ml (82 mmol) av 4,12 M metanolopplosning av natriummetoksyd tilsatt i lopet av 90 min. til en opplosning av 3,6 g

(10 mmol) 8-klor-l-(2-klorfenyl)-3,4-dihydro-4-[(dimetylamino) metylen ]-5H-2-benzazepin-5-on i 100 ml metanol. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridopplosningen ble torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk hvilket gir en gul olje. Krysta Hisering av oljen med metylenklorid ga et hvitt faststoff, smp. 240 - 241°C. Omkrystaliisering fra en blanding av eter og metylenklorid ga fargelose nåler,

smp. 2 40 - 241°c.

Eksempel 12

7-( 2- klorfenyl)- 2- metyl- 5H- pyrimido[ 5, 4- d]\ 2 lbenzazepin-metansulfonat

I 4 like porsjoner ble 7,2 g (76 mmol) acetamidinhydroklo-

rid og 18 ml (80 mmol) av en 4,46 M metanolopplosning av natriummetoksyd tilsatt i lopet av en 3 timers periode til en opplosning av 4,5 g (14 mmol) 1-(2-klorfenyl)-3, 4-dihydro-4-[(dimetylamino)metylen]-5H-2-benzazepin-5-on i 180 ml metanol og 180 ml metylenklorid. Blandingen ble fortynnet med vann, og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridopplosningen ble vasket med vann, torket med vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk hvilket gir en ravgul olje. Den ravgule oljen ble opplost i en blanding av 15 ml isopropanol og 1,3 g (14 mmol) metansulfonsyre, og isopropanolen ble fjernet under redu-

sert trykk. Resten ble krystallisert fra en blanding av eter og metylenklorid hvilketgjr et lysegult faststoff, smp.

147 - 151°C. Omkrystaliisering fra en blanding av eter og metylenklorid ga gule prismer som semi-hydratet, smp.

159 - 160°C.

Eksempel 13

2- metvl- 7- fenyl- 5H- pyrimido[ 5, 4- d] f21benzazepindihydroklorid

I 5 like porsjoner ble 9,0 g (95 mmol) acetamidinhydroklo-r rid og 22,5 mi (0,1 mol) av en 4,46 M metanolopplosning avnate-riummetoksyd tilsatt i lopet av 3 timer til en opplosning av 4,5 g (15 mmol) l-fenyl-3,4-dihydro-4-[(dimetylamino)mety-len ]-5H-2-benzazepin-5-on i 180 ml metanol og 180 ml metylenklorid. Metylenkloridopplosningen ble vasket med vann, torket over vannfritt natriumsulfat, og konsentrert under redusert trykk hvilke tgir en olje. Oljen ble opplost i et overskudd av 6% metanolisk hydrogenklorid og opplosningsmidlet ble fjernet under redusert trykk til torrhet. Resten ble krystallisert fra en blanding av eter og metylenklorid hvilket gir et hvitt faststoff, smp. 211 - 221°C. Omkrystallisering fra en. blanding av metanol og eter ga hvite fnugg, smp.

217 - 227°C.

Eksempel 14

9- klor- 7-( 2- klorfenyl)- 2- metvl- 5H- pvrimidor5, 4- d][ 2 ] benzazepin- 6- oksyd

En opplosning av 2,0 g (5.6 mmol) 9-klor-7-(2-klorfenyl)-2-metyl-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin og 2,2 g (10,8 mmol) 85% meta-klorperbanzosyre i 100 ml metylenklorid ble omrort ved romtemperatur i 21 timer. Metylenkloridopplosningen ble vasket med kald fortynnet vandig natriumhydroksyd,

torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk til torrhet. Rensning ved tappfiltrering (silika gel, 25 g, elueringsmiddel 1000 ml 1:1 etermety-lenklorid) ga et fargelost faststoff, smp. 215 - 216°C.

Eksempel 1. 5

9- klor- 7-( 2- klorfenyl)- 2- metyl- 5H- pvrimidor5, 4- d][ 2] benzazepin- 3, 6- dioksyd

En opplosning av 3,8 g (10,7 mmol) 9-klor-7-(2-klorfenyl)-2-metyl-5H-pyri.mido[5, 4-d] [2 jbenzazepin og 9,6 g (47 mmol) 85% metaklorperbenzosyre i 400 ml metylenklorid ble omrort ved romtemperatur i 55 timer. Metylenkloridopplosningen ble vasket-med kald fortynnet vandig natriumhydroksyd, torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk til torrhet. Rensning ved tappfiltrering (silika gel, 25 g, elueringsmidler 400 ml 1:1 eter, metylenklorid fulgt.av 200 ml 9:1 metylenklorid, metanol) ga fargelost faststoff, smp. 241 - 243°C.

Eksempel 16

9- klor- 7-( 2- klorfenyl)- 6, 7- dihvdro- 2- metyl- 5H- pvrimidor5, 4- dl-[ 2Ibenzazepindihydroklorid

En blanding av 3,7 g (10,5 mmol) 9-klor-7-(2-klorfenyl)-2-metyl-5H-pyrimido[5,4-d][2Jbenzazepin, 1,3 g sinkstov, og 40 ml eddiksyre i 90 ml metylenklorid ble omrort ved -15°C

til -20°C i 30 min.. Blandingen ble filtrert gjennom Hy.flo og filtratet ble gjort basisk med kald fortynnet vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridopplosningen ble torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk hvilket gir en gul ojje. Den gule oljen ble krystallisert fra et overskudd av 6% metanolisk hydrogenklorid til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, smp. 272 - 274°C. Omkrystaliisering fra metanol ga fargelose staver, smp. 272 - 274°C.

En prove av det ovenfornevnte materiale ble fordelt mellom fortynnet vandig natriumhydroksyd og metylenklorid. Metylenkloridopplosningen ble torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk til torrhet. Resten ble krystallisert fra eterhvilket gir den frie base som kremfargede prismer, smp. 176 - 177°C.

Hvis reaksjonen utfores i eddiksyre ved bruk av hydrogen

over en forhydrogenert platinaoksydkatalysator forbrukes to ekvivalenter av hydrogen som ved opparbeiding gir tetrahydroforbindelsen beskrevet i eksempel 29. Disse tetrahydroderivater inneholder også nyttige CNS-egenskaper.

Mellomprodukt 9

8- klor- l-( 2- klorfenyl)- 3, 4- dihydro- 4-[( dimetylamino) metylen]-5H- 2- benzazepin- 5- on

En blanding av 18,6 g (61 mmol) 8-klor-3,4-dihydro-l-(2-klorfenyl) -5H-2-benzazepin-5-on og 149 ml dimetylformamiddimetylacetal ble sakte oppvarmet (ca. 50°) i 12 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk til torrhet. Resten ble krystallisert fra en blanding av eter og metylenklorid hvilketgir sluttproduktet. som et gult faststoff, smp. 170 - 171°C. Omkrystaliisering fra eter ga gule prismer, smp.

170 - 171°C.

Mellomprodukt 10

1- ( 2- klorfenyl)- 3, 4- dihydro- 4-[( dimetylamino) metylen]- 5H-2- benzazepin- 5- on

En blanding av 3,4 g (12,5 mmol) 1-(2-klorfenyl)-3,4-dihydro-5H-2-benzazepin-5-on og 28 ml dimetylformamiddimetylacetal ble tilbakelopskokt i 2 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og det resulterende faste stoff ble triturert med eter hvilket gir et lysebrunt faststoff, smp.

155 - 157°C. Omkrystallisering fra en blanding av metylenklorid og eter ga gule prismer, smp. 158 - 159°C.

Mellomprodukt 11

3, 4- dihydro- l- fenyl- 4-[( dimetylamino) metylen]- 5H- 2- benzazepin- 5- on

En blanding av 5,2 g (22 mmol) 3,4-dihydro-l-fenyl-5H-2-benzazepin-5-on og 43 ml dimetylformamiddimetylacetal ble tilbakelopskokt i 4 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk til torrhet. Resten ble krystallisert med eter hviJket gir et gult faststoff, smp. 131 - 133°C. Omkrystallisering fra eter ga gule prismer, smp. 131 - 132°C.

Eksempel 17

9- klor- 7- ( 2- klorf enyl) - 2- ( metyltio) - 5H- pyrimido[ 5, 4- dl \. 2 1-benzazepin

En blanding av 1,1 g (3,0 mmol) 9-klor-7-(2-klorfenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-tiol, 1,0 ml (10 mmol) dimetylsulfat, 20 ml IN natriumhydroksyd og 10 ml etanol ble omrort ved romtemperatur i 15 min.. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Metylenklo-ridlosningen ble torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk hvilket gir en olje. Krystallisering fra eter ga fargelose prismer, smp. 187 - 188°C.

Eksempel 18

9- klor- 7-( 2- klorfenyl)- 2-( metyltio)- 5H- pyrimidor5, 4- dlf21 — benzazepinmetansulfonat

Metansulfonatsaltet av 9-klor-7-(2-klorfenyl)-2-(metyltio) -5H-pyrimido[5,4-dl[2]benzazepin ble fremstilt under tilsetning av ekvimolare mengder av den ovenfornevnte forbindelse og metansulfonsyren til metanol og ved presipi-tering av det resulterende saltet under tilsetning av eter. Omkrystallisering fra etanol ga kremfargede nåler, smp.

165 - 166°C.

Eksempel 19

9- klor- 7-( 2- klorfenyl)- 5H- pyrimido[ 5, 4- dl[ 2lbenzazepin- 2- tiol

En blanding av 2,8 g (7,8 mmol) 8-klor-l-(2-klorfenyl)-3,4-dihydro-4-[(dimetylamino)metylen]-5H-2-benzazepin-5-on,

2,8 g (37 mmol) tiourea, og 8,0 ml (32 mmol) av en 4,0 M metanolopplosning av natriummetoksyd i 80 ml metanol ble omrort ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med eter. Dat vandige sjiktet ble noytralisert med eddiksyre og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridopplosningen ble torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk hvilket gir et gult faststoff, smp. 238 - 239°C. Omkrystallisering fra tetrahydrofuran ga gule krystaller, smp. 232 - 234°C.

E hsempel 20

Fremstilling av 9- klor- 7-( 2- fluorfenyl)- 5H- pyrimidof5, 4- d]-\ 2 lbenzazepin- 2- ol

En opplosning av 1,2 g (0,00354 mol) 9-klor-7-(2-fluorfenyl)-2-amino-5H-pyrimido[5,4-d][2jbenzazepin i 20 ml konsentrert svovelsyre og 20 ml vann ble tilbakelopskokt i 12 timer,

og deretter avkjolt. Etter tilsetning av is ble reaksjonsblandingen gjort basisk med ammoniumhydroksyd og ekstrahert med 100 ml diklormetan. Faststoffene ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra diklormetan/metanol hvilket gir sluttproduktet som hvite prismer, smp. 297 - 299° dec. Diklormetanekstraktet ble torket, inndampet og resten krystallisert fra diklormetan/metanol hvilket gir ytterligere produkt.

Ekse mpel 21

Fremstilling av 2 , 9- diklor- 7-( 2- fluorfenyl)- 5H- pvrimido-\ 5 . 4- d][ 2] benzazepin

En opplosning av 1,0 g (0,00294 mol) 9-klor-7-(2-fluor-fenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-ol i 5 ml fosforholdig oksyklorid ble oppvarmet over dampbadet i 4 timer,

og inndampet til torrhet. Faststoffet ble krystallisert fra diklormetan/eter, og presipitatet ble fordelt mellom 50 ml diklormetan og 40 ml mettet opplosning av natriumbikarbonat. Det organiske sjiktet ble torket, inndampet og krystallisert fra eter. Omkrystallisering fra diklormetan/eter ga sluttproduktet som grå-hvite prismer, smp.

157 - 160°.

Eksempel 22

Fremstilling av 9- klor- N- metyl- 7-( 2- fluorfenyl)- 5H- pyri-midol5, 4- d][ 2] benzazepin- 2- amin

En opplosning av 1 g (0,00279 mol) 2,9-diklor-7-(2-fluor-fenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin i 4 ml N,N-dimetylformamid ble avkjolt i et isbad og mettet med metylamin. Etter 64 timer ved romtemperatur, ble 50 ml isvann tilsatt og reaksjonen ble filtrert. Presipitåtet ble fordelt mellom 50 ml diklormetan og 50 ml vann, og det organiske sjiktet ble vasket med 25 ml saltvannsopplosning, torket og inndampet til torrhet. Oljen ble krystallisert fra eter og deretter omkrystallisert fra diklormetan/eter og så fra metanol hvilket gir sluttproduktet som hvite prismer, smp. 172 - 179°.

Eksempel 23

Fremstilling av 9- klor- N, N- dimetyl- 7-( 2- fluorfenyl)- 5H-pyrimidor5, 4- dl[ 2] benzazepin- 2- amin

En opplosning av 4,0 g (0,0112 mol)2,9-diklor-7-(2-fluor-fenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin i 15 ml N,N-dimetylformamid ble avkjolt i et isbad og mettet med dimetylamin. Etter 18 timer ved romtemperatur, ble.80 ml isvann tilsatt og presipitatet ble samlet ved filtrering og omkrystallisert to ganger fra metanol hvilket gir sluttproduktet som

' o

hvite staver, smp..175 - 179 .

Eksempel 24

Fremstilling av 9- klor- 7-( 2- fluorfenyl)- N-( 3- N, N- dimetyl-aminopropyl)- 5H- pyrimido[ 5, 4- d]\ 2 lbenzazepin- 2- amin

Til 3,5 g (0,00978 mol)2,9-diklor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin i 7 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt 2,7 ml (0,0215 mol) 3-dimetylaminopropylamin mens reaksjonen ble avkjolt i at isbad. Etter 66 timer ved romtemperatur ble 50 ml isvann tilsatt og reaksjonen ble filtrert. Presipitatet" ble opplost i 50 ml diklormetan, vasket med 40 ml vann og inndampet. Oljen ble opplost i fortynnet saltsyre og brakt til pH 2 med ammoniumhydroksyd. Den sure opplosning ble ekstra-

hert med diklormetan (2x50 ml), og det sure sjiktet ble så gjort basisk med ammoniumhydroksyd og ekstrahert med 75 ml diklormetan som ble torket og inndampet. Resten ble krystallisert og omkrystallisert fra eter/petroleter hvilket gir hvite nåler, smp. 90 - 101°„

Eksempel 25

Fremstilling av 9- klor- 2- metoksy- 7-( 2- fluorfenyl)- 5H- pvri-midofS, 4- d][ 2jbenzazepin

Til 25 ml metanol ble tilsatt 1,0 g (0,00279 mol) 2,9-diklor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2Jbenzazepin og 0,18 g (0,00335 mol) natriummetoksyd. Reaksjonen ble omrort i 18 timer, og inndampet til torrhet. Faststoffet ble opplost i 50 ml diklormetan og vasket med 40 ml vann, torket og inndampet til torrhet. Oljen ble krystallisert og omkrystallisert fra eter/petroleter og deretter fra eter hvilket gir sluttproduktet som hvite prismer, smp. 137 - 141°.

Eksempel 2 6

9- klor- 7-( 2- fluorfenyl)- 5H- pyrimido[ 5, 4- d][ 2] benzazepin

En blanding av 34,2 g (0,1 mol) 8-klor-3,4-dihydro-l-(2-fluorfenyl)-4-[(dimetylamino)metylen]-5H-2-benzazepin-5-

on, 62,4 g (0,6 mol) formamidinacetat og 35 g (0,63 mol) natriummetoksyd i 700 ml metanol bla omrort ved romtemperatur i 3 timer, mens det boblet nitrogen gjennom oppløs-ningen. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridopplosningen ble torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk hvilket gir en rod olje. Oljen ble suspendert i kokende heksan og heksanopplosningen dekantert. Etter av-kjoling ble sluttproduktet samlet ved filtrering. Omkrystallisering fra cykloheksan ga grå-hvite krystaller, smp. 123 - 125°C.

Eksempel 27

9- klor- 7-( 2- fluorfenyl)- 5H- pyrimido[ 5, 4- d][ 2 ]- benzazepin-6- oksyd

En opplosning av 3,2 g (10 mmol) 9-klor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin, 3 g (15 mmol) 85% m-klorperbenzosyre i 100 ml metylenklorid ble omrort ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med et overskudd av iskald fortynnet natriumhydroksyd, torket over vannfritt natriumsulfat og filtrert over Hyflo. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk til torrhet. Resten ble krystallisert fra en blanding metylenklorid og eter hvilket gir det rå produktet, smp. 185 - 186°C. Omkrystallisering fra en blanding av metylenklorid og eter ga det rene produktet, smp. 187 - 188°C.

Eks empel 28

9- klor- 7-( 2- fluorfenyl)- 5H- pyrimidor5, 4- d][ 2lbenzazepin-5- olacetat

En blanding av 2,5 g (7,4 mmol) 9-klor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-6-oksyd og 50 ml eddiksyre-anhydrid ble oppvarmet over dampbad i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk til torrhet og resten ble krystallisert fra en blanding av metylenklorid og eter hvilket gir det rå produktet, smp. 197 - 198°C. Omkrystallisering fra en blanding av metylenklorid og eter

ga det rene produktet som kremfargede prismer, smp. 200 - 201°C.

Eksempel 29

9- klor- 7-( 2- klorfenyl)- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- 2- metyl- lH- pyrimidoTS, 4- d][ 2 Ibenzazepin, hydrokloridsalt

En opplosning av 3,8 g (10,7 mmol) 9-klor-7-(2-klorfenyl) -2-metyl-5H-pyrimido [5, 4-d] [2 ]benzazepin i 50 ml eddiksyre ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfærisk trykk i nærvær av 0,5 g forhydrogenert platinaoksyd. Etter 3 timer ble ca. 500 ml (- ca 2 ekvivalenter) hydrogen absor-bert og katalysatoren ble adskilt ved filtrering^ Filtratet ble konsentrert under redusert trykk til torrhet. Resten ble opplost i metylenklorid, vasket med et overskudd av fortynnet iskald natriumhydroksyd og torket over vannfritt natriumsulfat. Metylenkloridopplosningen ble fortynnet med et overskudd av metanolisk hydrogenklorid og konsentrert under redusert trykk. Resten ble triturert med isopropanol og det rå produktet ble samlet ved filtrering.

Omkrystallisering fra metanol ga det rene produktet, smp.

275 - 276°C.

E ksempel 30

2-- amino- 9- klor- 7- ( 2- f luorf enyl) - 5H- pyrimido [ 5, 4- dl [ 2 1benzazepin- 6- oksyd

I to like porsjoner ble 28 g (150 mmol) guanidinkarbonat

og 38 ml (150 mmol) av en 4,09 M metanolopplosning av natriummetoksyd tilsatt i lopet av en periode på 2 timer til en opplosning av 7,0 g (20 mmol) 8-klor-l-(2-fluorfenyl)-3,4-dihydro-4-[(dimetylamino)metylen]-5H-2-benzazepin-5-on-2-oksyd i 210 ml metanol. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridopplosningen ble torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk hvilket gir et rodt faststoff. Omkrystallisering fra en blanding av metanol og etylacetat ga produktet som fine gule nåler, smp. 320 - 323°C.

Eksempel 31

9- klor- 7-( 2- klorfenyl)- 6, 7- dihydro- 2, 6- dimetyl- 5H- pyrimido-[ 5, 4- dl[ 2Ibenzazepin

En blanding av 4 g (11 mmol) 9-klor-7-(2-klorfenyl)-6,7-dihydro-2-metyl-5H-pyrimido[5,4-d][2Jbenzazepin 2 ml 88% maursyre og 2 ml 37,5 % formaldehydopplosning ble oppvarmet over dampbad i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i et overskudd av fortynnet iskald natriumhydroksyd og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridopplosningen ble torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk til torrhet. Resten ble krystallisert fra eter hvilket gir det rå produktet, smp. 155 - 156°C. Omkrystallisering fra eter ga det rene produktet som fargelose prismer, smp. 156 - 157°C.

Mellomprodukt 12

8- klor- l-( 2- fluorfenyl)- 3, 4- dihydro- 4-[( dimetylamino) mety-len ]- 5H- 2- benzazepin- 5- on

Metode A. En blanding av 7,2 g (25 mmol) 8-klor-l-(2-fluor-fenyl)-3,4-dihydro-5H-2-benzazepin-5-on og 50 ml dimetylformamiddimetylacetal ble tilbakelopskokt i 1 time. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk hvilket gir lysebrune krystaller. Omkrystallisering fra eter ga gule prismer, smp. 228 - 233°C.

Metode B. En blanding av 10 g (35 mmol) rå 8-klor-3,4-dihydro-1- (2-f luorf enyl)-5H-2-ben^;a zepin-5-on og 10 g (84 mmol) dimetylformamid-dimstylacetal i 10 ml dimetylformamid ble omrort ved romtemperatur i 12 timer. Det resulterende presipitat ble samlet ved filtrering og vasket suksessivt med etanol og eter hvilket gir lysebrune krystaller som var identiske i hvert henseende til en autentisk prove.

Mellomprodukt 13

8- klor- l- fenyl- 3, 4- dihydro- 4-[( dimetylamino) metylenl- 5H-2- benzazepin- 5- on.

Fremstillingen av 8-klor-l-fenyl-3,4-dihydro-4-[(dimetylamino) metylen]-5H-2-benzazepin-5-on ble utfort på samme måte som fremstillingen av 8-klor-l-(2-fluorfenyl)-3,4-dihydro-4-[(dimetylamino)metylen]-5H-2-benzazepin-5-on (metode A) hvilket gir gule prismer, smp. 180 - 183°C.

Mellomprodukt 14

8- klor- l-( 2- fluorfenyl)- 3, 4- dihydro- 5H- 2- benzazepin- 5-on- 2- oksyd

En blanding av 6,4 g (22 mmol) 8-klor-l-(2-fluorfenyl)-3,4-dihydro-5H-2-benzazepin-5-on og 6,4 g (34 mmol) m-klorperbenzosyre i 350 ml metylenklorid ble omrort ved romtemperatur i 2 timer. Metylenkloridopplosningen ble vasket med .-nattet vandig natriumbikarbonat og vann, torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk hvilket gir en gul olje. Oljen ble krystallisert fra en blanding av eter og petroleumseter hvilket gir grå-hvite prismer, smp. 166 - 168°C. Omkrystallisering fra en blanding av eter og metylenklorid ga fargelose prismer, smp. 168 - 170°C.

Mellomprodukt 15

8- klor- l-( 2- klorfenyl)- 3, 4- dihydro- 5H- 2- benzazepin- 5- on-2- oksyd

Fremstillingen av 8-klor-l-(2-klorfenyl)-3,4-dihydro-5H-2-benzazepin-5-on-2-oksyd ble utfort på samme måte som fremstillingen av 8-klor-l-(2-fluorfenyl)-3,4-dihydro-5H-2-benzazepin-5-on-2-oksyd hvilket gir gule prismer, smp.

184 - 187°C.

Mellomprodukt 16

8- klor-. l- ( 2- f luorf enyl) - 3, 4- dihvdro- 4- f ( dimetylamino) mety-len l- 5H- 2- benzazepin- 5- on- 2- oksyd

En blanding av 3,4 g (11 mmol) 8-klor-l-(2-fluorfenyl)-3,4-dihydro-5H-2-benzazepin-5-on-2-oksyd og 26 ml dimetylformamiddimetylacetal ble omrort ved romtemperatur i 12 timer. Blandingen ble fortynnet med eter og presipitatet samlet hvilket gir et gult faststoff, smp. 175 - 178°C. Omkrystallisering fra en blanding av eter og etylacetat ga gule nåler, smp..193 - 194°C.

Mellomprodukt 17

8- klor- l-( 2- klorfenyl)- 3, 4- dihydro- 4-[( dimetylamino) mety-len ]- 5H- 2- benzazepin- 5- on- 2- oksyd

Fremstillingen av 8-klor-l-(2-klorfenyl)-3,4-dihydro-4-[(dimetylamino)metylen]-5H-2-benzazepin-5-on-2-oksyd ble fremstilt på samme måte som fremstillingen av 8-klor-l-(2-f luorf enyl) -.3, 4-dihydro-4-[ (dimetylamino) metylen]-5H-2-benzazepin-5-on-2-oksyd hvilket gir gule prismer, smp.

196 - 198°C.

Eksempel 32

9- klor- 7-( 2- klorfenyl)- 2- metyl- 5H- pyrimido[ 5/ 4- d][ 2]- be nza-zepin- 6- oksyd

En blanding av 1 g (2,8 mmol) 8-klor-l-(2-klorfenyl)-4-[ (dimetylamino) metylen]-3, 4-dihydro-5H-2-benzazep.in-5-on-2-oksyd, 1,0 g (11 mmol) acetamidinhydroklorid og 2,0 ml (9,9 mmol) av en 4,46 M metanolopplosning av natriummetoksyd i en blanding av 20 ml metanol og 20 ml metylenklorid ble omrort ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Metylenklorid-losningen ble vasket med vann, torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk til torrhet. Omkrystallisering av resten fra en blanding av eter og metylenklorid ga et fargelost faststoff, smp. 215 - 216°C.

Eksempel 33

9- klor- 7-( 2- fluorfenyl)- 5H- pyrimidor5, 4- d][ 2] benzazepin-5- ol

En opplosning av 3,7 g (9,7 mmol) 9-klbr-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrim.ido[5, 4-d] [2 ]benzazepin-5-ol-acetat i en blanding av 25 ml tetrahydrofuran, 50 ml metanol og 2 ml 3N natriumhydroksyd ble omrort ved romtemperatur i 0,5 time. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske sjiktet ble separert, torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert in vacuo til torrhet. Resten krystalliserte fra en blanding av metylenklorid og eter hvilket gir et rått produkt som smelter ved 186 - 188°C. Omkrystallisering fra en blanding av eter og metylenklorid ga produktet som kremfargede prismer, smp. 196 - 198°C.

Eksempel 34

9- klor- 7- ( 2- klorf enyl) - 5H- pyrimidc>r5, 4- dlf 2 lbenzazepin- 6-o ksyd

En opplosning av 6,8 g (20 mmol) 9-klor-7-(2-klorfenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2jbenzazepin, 6 g (30 mmol) 85% m-klorperbenzosyre i 200 ml metylenklorid ble omrort ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble vasket med et overskudd av iskald fortynnet natriumhydroksyd, torket over vannfritt natriumsulfat og filtrert over Hyflo. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk til torrhet. Resten ble krystallisert fra en blanding av metylenklorid og eter hvilket gir et rått produkt, smp. 228 - 229°C. Omkrystallisering fra en blanding av metylenklorid og eter ga produktet, smp. 216 - 217°C.

Eksempel 35

9- klor- 7-( 2- klorfenyl)- 5H- pyrimido[ 5, 4- d][ 2Ibenzazepin-5- ol- acetat

En blanding av 3 g (8 mmol) 9-klor-7-(2-klorfenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-6-oksyd og 50 ml eddiksyreanhyd-rid ble oppvarmet over dampbad i 22 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk til torrhet og resten ble krystallisert fra en blanding av metylenklorid og eter hvilket gir et produkt med smp. 211 - 212°C. Omkrystallisering fra en blanding av metylen-

klorid og eter ga det rene produktet som fargelose prismer, smp. 211 - 212°C.

Eksempel 36

9- klor- 7-( 2- klorfenyl)- 5H- pyrimido[ 5, 4- dl\ 2 Ibenzazepin-

5- ol

En opplosning av 4,8 g (12 mmol) 6-klor-7-(2-klorfenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-5-ol-acetat i en blanding av 50 ml tetrahydrofuran, 50 ml metanol og 4 ml 3N natriumhydroksyd ble omrort ved romtemperatur i 30 min.. Reak-sj onsblandingen ble helt i isvann og ekstrahert med rretylen-klorid. Det organiske sjiktet ble separert, torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk til torrhet. Resten ble krystallisert fra en blanding metylenklorid og eter hvilket gir et produkt med smp. 105 - 117°C. Omkrystallisering fra en blanding metylenklorid og aceton ga det rene produktet som fargelose prismer, smp.

174 - 175°C.

Sksempel 37

9- klor- 7-( 2- fluorfenyl)- 2-( 4- metyl- l- piperazinyl)- 5H-pyrimido[ 5, 4- d][ 2] benzazepin- hydroklorid

Til en opplosning av 3,0 g (0,00838 mol) 2,9-diklor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin i 8 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt 2 g (0,02 mol) N-matylpipera-zin. Etter 20 timer ble isvann (40-ml) tilsatt til reaksjonen som deretter ble filtrert. Faststoffet ble fordelt mellom 50 ml diklormetan <p>g 50 ml IN saltsyre, og.

pH ble innstilt til 1-2 med ammoniumhydroksyd. Det resulterende presipitatet ble filtrert og omkrystallisert to ganger fra metanol hvilket gir hvite prismer, smp. 187 -194°C. Det sure sjiktet ble gjort basisk med ammoniumhydrok-

syd, og ekstrahert med 100 ml diklormetan som ble torket og inndampet. Oljen ble surgjort med IN saltsyre, inn-

stilt til pH 1-2 med ammoniumhydroksyd, avkjolt og filtrert. Presipitatet ble omkrystallisert fra metanol hvilket gir et ytterligere produktutbytte.

Eksempel 38

9-kl or- 7- ( 2- f luorf enyl) - 5H- pyrimido[ 5, 4- d][ 2] benzazepin- 2-eddiksyreetylester

Til 20 ml dietylmalonat ble tilsatt 1,9 g (16,8 mmol) kalium tertiært-butoksyd under omroring og nitrogen og etter 15 min. ble 2,0 g (5,59 mmol) 2,9-diklor-7-(2-fluor-fenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin tilsatt. Reaksjonen ble holdt ved 110°C i 2 timer og 140°C i 4 timer. Is ble tilsatt reaksjonsblandingen som deretter ble surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med 100 ml eter. Eter-sjiktet ble ekstrahert med 25 ml 3N saltsyre, og de samlede syresjikt ble gjort basiske med ammoniumhydroksyd og ekstrahert med eter (2 x 100 ml). Opplosningen ble torket, aktivt kull filtrert og konsentrert til et lite volum. Petroleumseter ble tilsatt og produktet ble filtrert og omkrystallisert fra de samme opplosningsmidler hvilket gir hvite staver, smp. 98 - 103°C.

E ksempel 39

9- klor- 7-( 2- fluorfenyl)- 5H- pyrimido[ 5, 4- d][ 2] benzazepin-2- eddiksyre

En opplosning av 4,0 g (9,76 mmol) 9-klor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-eddiksyreetylester i 30 ml etanol og 2 5 ml IN natriumhydroksyd ble oppvarmet over dampbadet i 3 timer. Blandingen ble fordelt mellom 75 ml vann og 75 ml eter. Det basiske sjikt ble surgjort med eddiksyre og ekstrahert med diklormetan (2 x 100 ml), som ble torket og inndampet. Den resulterende oljen ble krystallisert fra metanol og omkrystallisert fra diklormetan/eter/petroleumseter hvilket gir grå-hvite prismer, smp. 138 - 140°C.

Eksempel 4Q

9- klor- 7-( 2- fluorfenyl)- N- metyl- 5H- pyrimido[5, 4- d][ 2] benzazepin- 2- acetamid

Metylamin ble boblet i en opplosning av 2,6 g (6,3 4nmol) 9-klor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-eddiksyreetylester i 60 ml etanol i 10 min.. Etter å ha stått i 18 timer ble reaksjonsblandingen inndampet og resten ble fordelt mellom 75 ml diklormetan og 50 ml vann.

Det organiske sjiktet ble torket og inndampet. Resten ble krystallisert og deretter omkrystallisert fra diklormetan/- eter hvilket gir hvite staver, smp. 175 - 177°C.

Eksempel 41

9- klor- 7-( 2- klorfenyl)- 5H- pyrimido-[ 5, 4- d][ 2] benzazepin

En blanding av 90,5 g (0,2 5 mol) 8-klor-l-(2-klorfenyl)-3, 4-dihydro-4-[(dimetylamino)metylen]-5H-2-benzazepin-5-on, 100 g (0,96 mol) formamidinacetat og 1,0 L formamid ble oppvarmet over et dampbad i 16 timer. Blandingen ble avkjolt til 0° og det resulterende presipitatet samlet ved filtrering. Presipitatet ble vasket med vann og torket til konstant vekt hvilket gir grå-hvite krystaller, smp.

120 - 121°C.

Eksempel 4 2

9- klor- 7-( 2- fluorfenyl)- 5H- pyrimido[ 5, 4- d] f2Ibenzazepin-6- oksyd

En blanding av 0,4 g (1,1 mmol) 8-klor-l-(2-fluorfenyl)-3, 4-dihydro-4-[(dimetylamino)metylen]-5H-2-benzazepin-5-on-2-oksyd, 1,0 g(9,6 mmol) formamidinacetat og 20 ml formamid ble oppvarmet over et dampbad i 6 timer. Blandingen ble helt over is og ekstrahert med metylenklorid. Mstylen-kloridlosningen ble vasket med vann, torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten krystalliserte med tilsetningen av en blanding av eter og metylenklorid hvilket gir grå-hvite krystaller, smp.

186 - 188°C.

Eksempel 43

9- klor- 7- ( 2- klorfenyl) - 5H- pyrimidor5, 4- dl [ 2" lbenzazepin- 6-oksyd

En blanding av 0,4 g (1,1 mmol) 8-klor-l-(2-klorfenyl)-3, 4-dihydro-4-[(dimetylamino) metylenl-5H-2-benzazepin-5-on-2-oksyd og 1,0 g (9,6 mmol) formamidinacetat i 20 ml formamid ble oppvarmet over et dampbad i 7 timer. Blandingen ble helt over is og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridopplosningen ble vasket med vann, torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble triturert med eter hvilket gir et grå-hvitt faststoff, smp. 215 - 217°C.

E ksempel 4 4

9- klor- 7-( 2- klorfenyl)- 5H- pyrimidor5, 4- dl[ 21- benzazepin

En blanding av 0,5 g (1,3 mmol) 9-klor-7-(2-klorfenyl)-5H-pyrimido[5,4-dl[2]benzazepin-6-oksyd og 1/0 ml (10 mmol) fosforholdig triklorid i 20 ml metylenklorid ble tilbakelopskokt i 3 timer. Blandingen ble avkjolt, helt over is, gjort basisk med ammoniumhydroksyd og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridopplosningen ble vasket med vann, torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk» Resten krystalliserte etter tilsetningen av eter hvilket gir fargelose prismer, smp.

121 - 123°C.

Eksempel 4 5

9- klor- 7-( 2- fluorfenyl)- 5H- pyrimido[ 5, 4- d][ 2] benzazepin

En blanding av 0,5 g (1,5 mmol) 9-klor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-6-oksyd og 1,0 ml (10 mmol) fosforholdig triklorid i 20 ml metylenklorid ble oppvarmet

ved tilbakelop i 2 timer. Blandingen ble helt over is,

gjort basisk med ammoniumhydroksyd og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridopplosningen ble torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk til torrhet. Resten ble krystallisert fra eter hvilket gir grå-hvite krystaller, smp. 122 - 124°C.

Eksempel 46

9- klor— 7-( 2- fluorfenyl)- 5H- pyrimidor5, 4- d]\ 2 lbenzazepin- 2-tiol- 6- oksyd

En blanding av 1,5 g (4 mmol) 8-klor-l-(2-fluorfenyl)-3, 4-dihydro-4-[(dimetylamino) mstylen]-5H-2-benzazepin-5-on-2-oksyd, 1,5 g (20 mmol) tiourea og 5 ml av en 4M metanolopplosning av natriummetoksyd i 30 ml metanol ble omrort ved romtemperatur i 5 timer. Blandingen ble helt i vann og ekstrahert med eter. Den vandige oppløsningen ble surgjort med eddiksyre og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridopplosningen ble torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert, trykk. Resten ble triturert med metylenklorid hvilket gir et orange faststoff. Omkrystallisering fra metylenklorid ga produktet som orange krystaller, smp. 323 - 325°C.(dec.).

Eksempel 47

9- klor- 7-( 2- klorfenyl)- 6, 7- dihydro- 5H- pyrimido[ 5, 4- d][ 2]-benzazepin

En blanding av 68 g (0,2 mol) 9-klor-7-(2-klorfenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin, 27 g sinkstov og 250 ml . eddiksyre i 600 ml metylenklorid ble omrort ved -30°C i 2 timer. Blandingen ble filtrert over Hyflo i en omrort blanding av 600 ml konsentrert ammoniumhydroksyd. og 500 ml is. Metylenkloridopplosningen ble adskilt, torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten krystalliserte fra en blanding av metylenklorid og eter.hvilket gir produktet som et fargelost faststoff. Omkrystallisering fra en blanding av eter og metylenklorid ga produktet som fargelose nåler, smp. 169 - 170°C.

M ellomprodukt 18

9- klor-7-( 2- klorfenyl)- 6, 7- dihydro- 6-[( 4- metylfenyl) sulfonyl]-SH- pyrimidoCS, 4- dl[ 2lbenzazepin

En opplosning av 14,5 g (42 mmol) 9-klor-7-(2-klorfenyl)-6, 7-dihydro-5H-pyrim.ido[5, 4-d] [2]benzazepin, 14,5 g (76 mmol) p-toluen-sulfonylklorid, 30 ml pyridin og 0,3 g 4-dimetyl-aminopyridin i 300 ml metylenklorid ble omrort ved romtemperatur i 24 timer. Blandingen ble vasket med et overskudd av fortynnet iskald saltsyre og fortynnet vandig natriumhydroksyd. Metylenkloridopplosningen ble torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk til torrhet. Resten krystalliserte fra en blanding av metylenklorid og eter hvilket gir produktet som et hvitt faststoff, smp. 200 - 201°C. Omkrystaliisering fra en blanding av eter og metylenklorid ga det rene produktet som fargelose prismer, smp. 200 - 201°C.

Mellomprodukt 19

9- klor- 7-( 2- klorfenyl)- 6, 7- dihydro- 6-( trifluoracetyl)- 5H-pvrimido[ 5, 4- d][ 2] benzazepin

Dråpevis ble 5,0 ml (35 mmol) trifluoreddiksyreanhydrid tilsatt til en opplosning av 6,4 g (19 mmol) 9-klor-7-(2-klorfenyl) -6,7-dihydro-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin og 10 ml (12,8 mmol) pyridin i 75 ml metylenklorid som ble kjolt til 0°C. Etter omroring i 1 time ble blandingen helt i iskald fortynnet saltsyre. Metylenkloridopplosningen ble adskilt, vasket med mettet vandig natriumklorid, torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra eter hvilket gir produktet som rosa krystaller, smp. 178 - 179°C. Omkrystallisering fra eter ga produktet som grå-hvite krystaller, smp. 179 -

180°C.

Mellomprodukt 20

9- klor- 7-( 2- klorfenyl)- 6, 7- dihydro- 6-[( 4- metylfenyl) sulfo-nyl]- 5H- pyrimido[ 5, 4- d][ 2] benzazepin- 3- oksyd

En opplosning av 7,6 g (15 mmol) 9-klor-7-(2-klorfenyl)-5,7-dihydro-6-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-5H-pyrimido[5,4-d]-[2]benzazepin og 4,0 g (20 mmol) m-klorperbenzosyre i 300 ml metylenklorid ble omrort ved romtemperatur i 48 timer. Blandingen ble vasket med kald fortynnet natriumhydroksyd og mettet vandig natriumklorid. Metylenkloridopplosningen ble torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk til torrhet. Resten (8,2 g) ble renset ved kolonnekromatografi (silika gel, 20 g, elueringsmidler, metylenklorid deretter etylacetat) metylenklorideluerings-midlet ga 2,0 g av utgangsmaterialet som et fargelost faststoff. Etylacétatelueringsmidlet ga 2,1 g av produktet som et grå-hvitt faststoff, smp. 242 - 243°C. Omkrystallisering fra en blanding av eter og metylenklorid ga produktet som fargelose krystaller, smp. 243 - 244°c.

Eksempel 48 9- klor- 7-( 2- klorfenyl)- 5H- pyrimidof 5, 4- d][ 2 ] benzazepin- 3-oksyd

Metode A. En blanding av 2,0 g (3,9 mmol) 9-klor-7-(2-klorfenyl)-6,7-dihydro-6-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-5H-pyrimido[5,4-d][2]bsnzazepin-3-oksyd og 8 ml av en 4M metanolopplosning av natriummetoksyd i en blanding av 130 ml tetrahydrofuran og 180 ml metanol ble omrort ved romtemperatur i 19 timer. Blandingen ble. heilt i en iskald nat-riumkloridopplosning og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridopplosningen ble vasket med vandig natriumklorid, torket over vandig natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten, ble renset ved kolonnekroma-tograf i (silika gel, 20 g, elueringsmidler 20% eter i metylenklorid deretter 10% metanol i metylenklorid) hvilket gir produktet i 10% metanolen i metylenkloridelueringsmiddel som et hvitt faststoff. Omkrystallisering fra en blanding av metylenklorid og eter ga produktet som lange fargelose prismer, smp. 189 - 190°C.

Metode B. En blanding av 1,5 g (4,3 mmol) 9-klor-7-(2-klorfenyl) -6,7-dihydro-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-3-oksyd,

og 6 ml av en 5% metylenkloridopplosning av bromin i 600 ml metylenklorid ble omrort ved romtemperatur i 30 min.. Blandingen ble gjort basisk med tilsetningen av 4,5 ml (32 mmol) trietylamin og omrort i 10 min.. Blandingen ble vasket med mettet vandig natriumklorid, torket over vandig natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silika gel, 50 g, elueringsmidler metylenklorid deretter etylacetat så 30% tetrahydrofuran i metylenklorid). Etylacetatelueringsmidlet inneholdt et fargelost faststoff, smp. 242 - 244°C som ble identifisert som en isomer forbindelse med produktet ved isomer-bindingen. Det 30%'ige tetrahydrofuranet i metylenklorid-elueringsmidlet inneholdt produktet som fargelose prismer, smp. 189 - 190°C.

Mellomprodukt 21

9- klor- 7-( 2- klorfenyl)- 6, 7- dihydro- 6-( trifluoracetyl)- 5H-pyrimido[ 5, 4- d][ 2] benzazepin- 3- oksyd

Fremstillingen av 9-klor-7-(2-klorfenyl)-6,7-dihydro-6-(trifluoracetyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-3-oksyd ble utfort på samme måte som fremstillingen av 9-klor-7-(2-klorfenyl-6,7-dihydro-6-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-3-oksyd hvilket gir produktet som fargelose krystaller, smp. 209 - 211°C.

Mellomprodukt 2 2

9- klor- 7-( 2- klorfenyl) - 6, 7- dihvdro- 5H- pvrimido[ 5 . 4- d] benza zepin- 3- oksyd

En blanding av 4,9 g (11 mmol) 9-klor-7-(2-klorfenyl)-6,7-dihydro-6-(trifluoracetyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]-benzazepin-3-oksyd, 50 ml 3N vandig natriumhydroksyd, 100 ml etanol og 100 ml tetrahydrofuran ble omrort ved romtemperatur i 30 min.. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk til et lite volum. Det resulterende presipitat ble iso-lert ved filtrering hvilket gir et fargelostfaststoff,

smp. 259 - 260°C. Omkrystallisering fra tetrahydrofuran ga produktet som fargelose krystaller, smp. 263 - 264°C.

Claims

1. Analogifreargangsmåte ved fremstilling av terapeutisk akti ve pyrimido-2-benzazepiner med den generelle formel hvor A er en av gruppene R<1> er hydrogen, klor, brom, lavere alkyl, gruppen NR4R5, gruppen -CH2-CO-R<7>, gruppen -NH(CH2)mNR<8>R<9>, hydroksy, lavere alkoksy, merkapto eller lavere alkylmerkapto, R 3 er hydrogen, lavere acyloksy eller hydroksy, X er hydrogen eller halogen, Y er hydroaen eller halogen, 4 5 R og R er hver hydrogen eller lavere alkyl eller danner sammen med det felles nitrogenatom 4-metyl-l-piperazinyl, 7 8 9 R er hydroksy, lavere alkoksy eller NR R , 8 9 R og R er hver hydrogen eller lavere alkyl, n er 0 eller 1 og m er 1 - 7, med det forbehold at (i) når R 3 er lavere acyloksy eller hydroksy, er A gruppe (a) , og hvis R-<*-> er gruppen -NH(CH2)mNR<8>R<9>, er R8 og R<9> hver lavere alkyl; (ii) når A er gruppe (d) og R1 er gruppen -NH(CH2)mNR8R9, er R<8> og R<9> hver lavere alkyl; og (iii) når n er 1, er R hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, klor eller brom eller gruppen -CH2-CO-R 7 (hvor R 7 er som ovenfor angitt ) og A er. gruppen (a) eller (b) ; og farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at man (a) cykliserer en forbindelse med den generelle formel hvor X og Y er som ovenfor og R er hydrogen, 8 9 8 9 lavere alkyl eller NR R •hvor R og R er som ovenfor, eller (b) dehydrogenerer en forbindelse med den generelle formel hvor X, Y og R er som ovenfor, eller (c) omsetter en forbindelse med den generelle formel hvori X og Y er som ovenfor, p er 0 eller 1 21 og R ar di-lavere alkylarnino, med cyanamid, eller (d) omsetter en forbindelse med den generelle formel IV" som ovenfor med en forbindelse mad dan generelle formel 12 hvor R er hydrogen, merkapto, lavere 8 9 alkylmerkapto, lavere alkyl eller NR R 8 9 hvor R og R er som ovenfor, eller (e) reduserer en forbindelse med den generelle formel hvor X, Y og P?~ er som ovenfor angitt, eller (f) lavere-alkylerer en forbindelse med den generelle formel hvor X, Y og R1 er som ovenfor, eller (g) oksyderer en forbindelse med den generelle formel 13 hvor X, og Y er som ovenfor angitt og R er hydrogen, lavere alkyl, hydroksy, lavere alkoksy, NR<41>R<51> (hvori R<41> og R<51> hver er hydrogen eller lavere alkyl ) , klor, brom eller gruppen -CK2-CO-R<7> (hvori R<7> er som ovenfor), eller (h) lavere-alkylerer en forbindelse med den generelle formel hvor X, Y og p er som ovenfor angitt og 14 R er merkapto eller hydroksy, eller (i) overforer en forbindelse med den generelle formel hvori X, Y og p er som ovenfor angitt, i den tilsvarende 2-hydroksy-forbindelse, eller (k) overforer en forbindelse med den generelle formel hvori X og Y er som ovenfor angitt, i en tilsvarende 2-klor-eller brom-forbindelse, eller (1) behandler en forbindelse med den generelle formel hvori X, Y og p er som ovenfor angitt og R er klor eller brom, med hydrogensulfid, med et lavere alkylmerkaptan, med en lavere alkanol, med en forbindelse med formel HNR 4 R 5 hvori R og R 5 er som ovenfor angitt, med en forbindelse med formel H2N-(CH2)mNR<8>R<9> hvori R<8>, R<9> og m er som ovenfor angitt eller med karbanionet av en forbindelse med formel hvori R <71> er lavere alkoksy og R <21>er som ovenfor angitt, og forsåper og dekarboksylerer det slik erholdte mellomprodukt, eller (m) overfører en forbindelse med den generelle formel 71 hvori R , X, Y og p er som ovenfor angitt, i den tilsvarende frie syre eller i et tilsvarende amid, lavere alkylamid eller di-lavere- alkylamid, eller (n) omsetter en forbindelse med den generelle formel 16 hvori x og Y er som ovenfor angitt, R er hydrogen, klor, brom, lavere alkyl, 4 5 7 gruppen NR R , gruppen -CH_-CO-R , gruppen;. 81 91 '-NH(CH2)mNR R-, hydroksy, -lavere alkoksy, merkapto eller lavere alkylmerkapto, R og R<91> er liver lavere alkyl 4 5 7 og R , R og R er som ovenfor angitt, med et lavere acyleringsmiddel, eller (o) hydrolyserer en forbindelse med den generelle formel 16 hvori X , Y og R er som ovenfor angitt 31 og R er lavere acyloksy, eller (p) deoksygenerer en forbindelse med den generelle formel hvori x °g Y er som ovenfor angitt, R"*"7 4 5 er hydrogen, lavere alkyl, gruppen NR R , gruppen -CH2-CO-R<7>, gruppen -NH(CH2) mNR8R9, hydroksy, lavere alkoksy, merkapto eller 4 5 7 8 9 lavere alkylmerkapto og R , R , R , R og R er som ovenfor angitt, eller (q) fjerner elementer av H-Z fra en forbindelse med - dan generelle formel hvori X og Y er som ovenfor an<g>itt, R er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, kR l7orer , bsorm om oveelnlefr or graunpgpiten t) -CoHg „Z -COe-r R h7yd(hrovgoreni eller en lett avspaltbar acylgruppe, og overfører eventuelt en forbindelse med formel I, som er fremstilt ovenfor, i et farmsøytisk fordragelig syreaddisjonssalt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 9-klor-7- (2-klorfenyl) -5H-pyrimido [5;, 4-d] [ 2]benzazepin, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.