NO152892B - Fremgangsmaate til fremstilling av en vandig mavesyre-noeytraliserende suspensjon - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av høyt konsentrerte syrenøytraliserende suspensjoner omfattende tørket aluminiumhydroksyd.

Antacid blir anvendt for behandling av ulcus og for nøytra-lisering av et overskudd av syre ved for stor produksjon av mavesyre. Utviklingen av syrenøytraliserende terapi går mot en anvendelse av store doser ved ofte doseringer for å holde mengden av fri syre i mavesekken lav under hele døgnet.

(Fordtran J. et al.:Engl. J. Med. 288: 923,927, 1973, Fordtran J. et al.: N. Engl. J. Med, 274: 921-927, 1966, D-ering T. Mlagelada J-R: Gastroenterology 73: 11-14, 1977.)

Fordringene går mot et komplett syrenøytraliserende middel som f.eks. skal ha en høy nøytraliserende kapasitet, hurtig reaksjon med saltsyre i mavesaften, ha en maksimal buffer-kapasitet ved pH 3-5, ikke gi en økning av pH i maveinnholdet til over pH 7 ved overdosering, ikke utvikle karbondioksyd ved kontakt med saltsyre, ikke bli absorbert som sådant i ioneform, og i andre henseender være farmakologisk uaktiv og være bra tålbart.

De syrenøytraliserende forbindelser som normalt blir anvendt er følgende:

-Natriumbikarbonat

Natriumbikarbonat er et potent, absorberbart antacid. Da det blir absorbert til en stor grad, kan det gi systemiske

effekter og kan forandre syre-base balansen i kroppen. Da det ytterligere inneholder natrium kan det gi oedema.

-kalsiumkarbonat

Ved administrering av kalsiumkarbonat på omtrent 10% blir det absorbert. Preparatet er et potent antacid, men blir ikke anbefalt på grunn av risiko for hypercalcemia, reduksjon av nyrefunksjon og alkalose ved administrering av større mengder. Kalsium vil også gi en såkalt "acid rebound effect".

-Magnesiumhydroksyd

Magnesiumhydroksyd er et potent antacid. Det blir absorbert i mengder opp til omtrent 10%, hvorfor det ikke skulle bli gitt til pasienter som lider av alvorlig nyresvekkelse.

Da magnesiumforbindelser gir risiko for diarrhoea på grunn av laksativ effekt blir det ofte kombinert med aluminium-forbindelser som har en avføringsstoppende effekt.

-Aluminiumhydroksyd

Som antydet ovenfor kan aluminium- i motsetning til magnesiumforbindelser gi forstoppelse. Fordelene ved Al(OH)^er at det ikke blir absorbert og at forbindelsen buffrer ved optimal pH (omtrent pH 4).

Blant de mange syrenøytraliserende forbindelser som finnes, er valgtet for anvendelse som et antacid relativt begrenset, først og fremst på grunn av risikoen for bivirkninger ved ofte anvendelser. Et stort antall eksperter sier at en kombinasjon av aluminium- og magnesiumforbindelser best tilfredsstiller behovet ved et ideelt antacid. Slike kombi-nasjoner er også tilstede i de fleste syrenøytraliserende produkter i dag. En kombinasjon av denne type blir ansett å være det beste fra et medisinsk synspunkt med hensyn til et antacid med høy kapapsitet. Det er imidlertid vanskelig med ingredienser av denne art å oppnå et lett flytende, velsmakende produkt somøyeblikkelig har en høy kapasitet og reagerer hurtig med syre.

i

Aluminiumhydroksyder er relativt ustabile og deres reaksjonsevne med syre varierer sterket. Spesielt dersom en tørrer aluminiumhydroksydgeler til et pulverformet produkt, blir reaksjonsevnen betydelig redusert og reaksjonen med syre går langsomt selv om den totale kapasitet med hensyn til aluminium-mengde er den samme som for væskeformede geler. Tørret aluminiumhydroksydgel har derfor normalt en begrenset verdi som antacid.

Magnesiumhydroksyd eller -karbonat har en god reaksjonsevne med syre også i tørret form, men kan ikke anvendes på grunn av deres laksative effekt ved høye doser. De vil også øke pH-en i magesekken til omtrent 9 som ikke er ønsket. Aluminiumhydroksy blir stabilisert i nærvær av magnesiumkarbonat slik at blandingen kan tørres til et pulverformet produkt med igjenværende nøytraliseringsverdi. Denne art av samtørket blanding har oppnådd en stor anvendelse i de dominerende syrenøytraliserende produkter i de nordiske land.

En kombinasjon av aluminium- og magnesiumforbindelser blir regnet, som nevnt ovenfor, til den beste og blir anvendt i mange syrenøytraliserende preparater. Kombinasjonen av Al-Mg gir mindre bivirkninger og bedre tålbarhet enn hver forbindelse alene. En er restriktiv i anvendelse av hydro-genkarbonater og Ca-karbonat på grunn av de negative effekter.

Aluminiumhydroksyder kan vise meget stor kvalitetsforskjell. Visse reagerer hurtig med syre, men høykonsentrerte geler

er langsommere og tørrede geler reagerer ofte meget langsomt (Sjgren, Farm. Revy, 62, 55, 1963). (Jfr. ovenfor). Magnesiumkarbonat har en stabiliserende effekt på aluminiumhydroksyd ved tørringen (jfr, ovenfor) (US-patent nr. 2 797 978)

og samtørkede geler av aluminiumhydroksyd og magnesiumkarbonat kan fremstilles med god nøytraliseringsevne. Slike tørrede produkter har oppnådd stor anvendelse i syrenøytra-liserende produkter, spesielt tabletter.

I syrenøytraliserende suspensjoner blir således ofte anvendt en kombinasjon av aluminiumhydroksydgel og magnesiumhydroksyd eller -karbonat. I tilfelle at produktene er basert på ut-tørrede geler eller samtørkede geler av den ovenfor nevnte art er det normalt ikke mulig å fremstille disse så konsen-trert som en skulle like. Dette betyr at pasientene er tvunget til å innta store volumer av produktene for å oppnå nødvendig effekt. I nylig publiserte arbeider hvor ulcus-helbredende effekt er blitt studert, har det blitt dosert 30 ml 7 ganger pr. dag. (Peterson W et al, N. Engl. J. Med. 341-345, 1977, Ippoliti A.F. et al., Gastroenterology, 74, 393-395, 1978.) Det er selvsagt meget vanskelig for pasienter å følge et slikt doseringsskjerna og det er fra et medisinsk sysnpunktønskelig å redusere volumene av dos-eringene.

Dersom en skulle øke konsentrasjonen av aluminiumhydroksyd

i kjente suspensjoner, blir suspensjonene for viskøse når Al203-innholdet er omtrent 7% dersom utørrede geler blir anvendt. Dersom på den andre side magnesiuminnholdet skulle økes, blir viskositeten mindre påvirket, men produktet vil bli for laksativt, da en behøver en viss balanse mellom Al- og Mg-innhold i produktet. Dersom suspensjonene skulle fremstilles fra pulverformet tørret aluminiumhydroksyd-magnesiumkarbonat-geler i stedet for, kan en oppnå en noe høyere kapasitet uten å ha en uakseptabel viskositet.

Slike produkter nøytraliserer vanligvis omtrent 5 mmol

syre pr. ml. Spesielt suspensjoner basert på tørrede geler gir problemer ved at de får en ru, ubehagelig følelse i munnen. Derfor tilsettes fortykningsmidle, sukker eller sukkeralkoholer. Suspensjonene blir homogenisert med en kolloid-mølle (Permier Mill, Mannesmann og andre)

for å knuse partikkelaggregater og lignende for derved å fremskaffe en rund følelse i munnen.

I GB-patent nr. 1 414 121 er det blitt foreslått å tilsette hydrolysert stivelse til magnesiummagma inneholdende syre-nøytraliserende forbindelser. Imidlertid har det blitt

vist at stivelseshydrolysatet som anvendes (maltodekstrin)

ikke gir en øket kapasitet, dvs. en kan ikke innføre mer mavesyrenøytraliserende midler i slike produkter uten alvorlig å påvirke viskositeten av produktet. (Jfr. eksempel 8 nedenfor.)

Ved lavere konsentrasjoner har suspensjonen en tendens til å bunnfelle og gir et bunnsediment som er for hardt for å rystes opp. Dette blir vanligvis motvirket ved tilsetning av et konsistensøkende fortykningsmiddel.

Høyt konsentrerte suspensjoner av Al- og Mg-hydroksyder vil

i stedet danne fast til semifaste geler som ikke kan uthelles av en flaske. Systemene erkarakterisertsom tiksotrope og styrken av gelene øker sterkt ved lagring slik at suspensjonene som fra begynnelsen har vært anvendelige, etter lagring blir umulig å anvende.

De ovenfor angitte ulemper ved kjente syrenøytraliserende suspensjoner har nå overraskende blitt fjernet ved foreliggende oppfinnelse. Oppfinnelsen vedrører altså en fremgangsmåte til fremstilling av en vandig mavesyrenøytraliserende suspensjon, som inneholder tørket aluminiumhydroksyd, fortrinnsvis i en mengde som tilsvarer 5-20 vekt-% A^O^ og i form av en samtørket gel av aluminiumhydroksyd og magnesiumkarbonat, som nøytraliseringsmiddel, og som eventuelt også inneholder minst ett annet mavesyrenøytraliserende middel valgt blant natriumbikarbonat, kalsiumkarbonat, magnesiumkarbonat, magnesiumhydroksyd og magnesiumoksyd, idet suspensjonen fremstilles ved at det mavesyrenøytraliserende middel settes til vann, hvortil det eventuelt som suspensjonsstabiliserende og suspensjonsdannende middel settes en sukkeralkohol som xylitol, mannitol, sorbitol eller glycerol,

eller en blanding av sukkeralkoholer, som glukose, maltose, fruktose eller sakkarose, fortrinnsvis i en mengde på

3-10 vekt-%, idet fremgangsmåten erkarakterisert vedat det til vannet som et suspensjonsstabiliserende og suspensjonsdannende middel, settes en hydrogenert, hydrolysert

glukosepolymer i en mengde fra 2-30 vekt-% beregnet på sluttproduktet, idet den hydrogenerte, hydrolyserte glukosepolymer inneholder ca, 90% hydrogenerte oligo- og polysakkarider.

I henhold til en foretrukket utførelse er den hydrogenerte, hydrolyserte glukosepolymer tilsatt i en konsentrasjon av 5-15 vekt-%.

i forsøk for å fremstille antacida med høy kapasitet basert på tørrede aluminiumhydroksydgeler er det blitt vist at en bærer som omfatter en hydrogenerte glukosepolymer "Lycasin", gir en mulighet for å oppnå betydelig mer konsentrerte suspensjoner enn dersom vann eller tradisjonelt sukker eller sukkeralkoholer som sorbitol, anvendes.

Aktive ingredienser i produktene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er aluminiumhydroksyder som er tørret enten som sådant eller sammen med magnesiumhydroksyd eller magnesiumkarbonat. Vanligvis inneholder produktene, foruten aluminiumhydroksyd, også hydroksyder eller karbonater av magnesium og kan ytterligere inneholde andre mavesyrenøytraliserende forbindelser som kalsiumkarbonat, natriumbikarbonat og andre. Konsentrasjonen som kan oppnås, varierer etter hvilke forbindelser som er nærværende foruten aluminiumhydroksyd,

hvilke råmaterialkvalitet og hvilke partikkelstørrelse som anvendes. Som et maksimum kan omtrent 40% av tørre ingredienser være nærværende, men vanligvis er intervallet 25-35%

som praktisk anvendes, hvilket intervall tilsvarer en syrebindende kapasitet på 8-13 mmol HCl/ml suspensjon.

"Lycasin" er et handelsnavn for en hydrolysert, hydrogenert glukosesirup fremstilt fra maisstivelse. "Lycasin" avviker fra glukose i at reduserende endemolekyler i hver molekyl-kjede er blitt forandret til sorbitolmolekyler. Ved frem-gangansmåten i henhold til oppfinnelsen anvendes 2-30% for å oppnå ønsket viskositet, smak og konsistens av suspensjonen. I de fleste tilfeller gir 5-15% en optimal effekt.

"Lycasin" inneholder som et maksimum 0,2% reduserende sukker, omtrent 10% sorbitol (monosakkaridalkohol), omtrent 90% hydrogenert oligo- og polysakkarider og gir i oppløsning en pH på 6-7. Viskositeten av sirupen varierer i avhengighet av tempe-ratur og kvalitet, hvorved en kvalitet har en viskositet på 19000 eps ved 4°C og 450 eps ved 40°C.

"Lycacin" kan kombineres med andre sukkere som glukose, maltose, fruktose, sakkarose og sukkeralkoholer som sorbitol, mannitol, xylitol, glycerol eller en blanding av sukkeralkoholer erholdt ved fremstilling av xylitol. Spesielt fra et smakssynspunkt kan dette være fordelaktig. Andre tradisjo-nelle ingredienser kan naturligvis være tilstede i suspensjonen, dvs. aromastoffer, konserveringsmidler etc.

Ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstilles produktet ved suspendering av de aktive ingredienser i en vandig oppløsning av hydrogenert glukosepolymer og valgfrie andre alkoholer, sukkeralkoholer, aromastoffer etc. Det er imidlertid også mulig å tilsette en eller flere oppløs-elige ingredienser etter at en har fremstilt suspensjonen. Suspensjonen må vanligvis bli homogenisert og malt ved

hjelp av egnet utstyr, (dvs. en kolloid-mølle), for å er-holde et rundt og velsmakende produkt.

I en foretrukket utførelse av oppfinnelsen fremstilles en samtørket gel av aluminiumhydroksyd og magnesiumkarbonat i en konsentrasjon svarende til 10% Al^O^og 3% MgO,

5-15% glukosepolymer og 3-10% sorbitol.

Eksemp_el_l

x) I henhold til US-patent nr. 2 787 978.

Fremstilling: Magnesiumoksydet røres i vann og hensettes for 24 timer for hydratisering. En mindre mengde vann spares for sluttjustering av vekten. Til magnesiumoksydsuspensjonen tilsettes følgende ingredienser i nedenfor angitte rekkefølge:

Sorbitol

"Lycasin"

Al(OH)3-MgC03

Etter omsorgsfull omrøring tilsettes konserveringsmidler og aromastoff, hvoretter sluttvekten justeres med vann, og suspensjonen males i en kolloid-mølle. Syrebindende kapasitet: ca. 850 ml 0,1 mlHC1 pr. 10 ml. Konsistensen er gla-t og lett flytende.

Eksemp_el_2

Suspensjonen fremstilles i henhold til samme metode som beskrevet i eksempel 1 ovenfor. Syrebindende kapasitet:

850 ml 0,1 M HC1 pr. 10 ml.

Dersom "Lycasin" blir erstattet med vann i den ovenfor angitte blanding, erholdes en suspensjon som allerede etter en uke er umulig å ryste opp, mens en suspensjon inneholdende "Lycasin" er meget lettflytende etter omrysting. Syrebindende kapasitet: ca. 890 ml 0,1 M HC1 pr. 10 ml, Denne suspensjonen er meget lett å ryste opp etter lagring i en uke. Dersom "Lycasin" erstattes med 75%.sorbitol, fåes imidlertid en suspensjon som er helt umulig å ryste opp.

Eksemp_el_4_

Syrebindingskapasitet; ca. 1500 ml 0,1 M HC1 pr. 10 ml. Dersom "Lycasin" erstattes med vann i den ovenfor nevnte blanding, vil det være helt umulig å fremstille suspensjonen da den blir fullstendig fast, Dersom "Lycasin" erstattes med sorbitol oppnås en suspensjon som etter 2 ukers lagring er meget vanskelig å ryste opp.

Eksemp_el_5

Syrebindingskapasitet; 910 ml 0,1 M HC1 pr. 10 ml. Dersom "Lycasin" erstattes med sorbitol i den ovenfor angitte blanding, oppnås en suspensjon som er meget vanskelig å ryste opp etter lagring.

Eksemp_el_6

Suspensjonen ble fremstilt i henhold til eksempel 1. Kapasitet: 730 ml 0,1 M HC1 pr. 10 ml suspensjon. Suspensjonen ble relativt tykkflytende, men ble ikke hard etter 24 timer.

Eksempel_7

Suspensjonen ble fremstilt i henhold til eksempel 1 ovenfor. Suspensjonen ble flytende, mens en tilsvarende suspensjon uten "Lycasin" ga en fast gel allerede etter 24 timer.

Eksemp_el_8

Syrebindingskapasitet: omtrent 825 ml 0,1 M HC1 pr. 10 ml. Suspensjonen rystes lett opp etter lagring i en uke. Dersom "Lycasin" i denne blanding ble erstattet med samme mengde laktose, sakkarose eller et stivelseshydrolysat Maltodekstrin MD 02 (jfr. GB-patent nr. 1 414 121) oppnås suspensjonen som er semifast og som ikke kan helles ut av en flaske.

Eksemp_el_9

Syrebindingskapasitet: 775 ml 0,1 M HC1 pr. 10 ml. Suspensjonen er lettflytende.

Syrenøytraliserende suspensjoner utøver sin virkning ved

å nøytralisere saltsyre i mavesaften. Fra et godt produkt må en kreve at det reagerer hurtig med syre, at det har en syrenøytraliseringskapasitet tilstrekkelig for å ta hånd om mavesaften som avsondres, mens produktet er tilstede i maven slik at pH blir øket i det minste til over pH 3. Videre kreves det at det ikke fremkaller uttrykke-lige bieffekter (intoksikasjoner, forstoppelse, sekundær syresekresjon etc.) og at den er tilstrekkelig velsmakende slik at pasientene skal være i stand til å følge doserings-forskrifter.

I moderne ulcus-terapi hvor syrenøytraliserende suspensjoner anvendes er trenden å bruke høyere doser for å bevirke en sikker effekt hos de fleste pasienter. Med dette menes ikke bare en hyppig dosering, men også inntak av store volumer

av suspensjonen eller et stort antall tabletter (jfr. tabell 1 nedenfor). Risikoen blir da større- for at pasientene ikke er i stand til å følge anbefalt doseringsskjema, dvs. dårlig pasientoverensstemmelse. Fra et farmasøytisk synspunkt skulle derfor et antacid med høy kapasitet i en dose av 10 ml allerede nøytralisere 85 mmol saltsyre. Et annet viktig aspekt er at produktet er i stand til hurtig å nøytralisere overskuddet av syre i maven.

Tabell_l_

En tilnærmet dose av noen syrenøytraliserende suspensjoner for en syrenøytraliserende kapasitet svarende til

"Novalucol" susp. inneholder pr. 100 ml:

6 g aluminiumhydroksyd og 2,5 g magnesiumhydroksyd og sorbitol, og fyllstoffer,

"Novalucol" Forte susp. inneholder pr. 100 ml:

6.2 g aluminiumhydroksyd, 3,8 g magnesiumhydroksyd, 6,3 g aluminiumhydroksyd-magnesiumkarbonat (gel F-MA 11 i henhold til JAPA sei. ed. 49:191, 1960), sorbitol og fyllstoffer, "Novalucol" tablett inneholder 0,45 g aluminiumhydroksyd-magnesiumkarbonat (gel F-MA 11).

"Camalox" susp. inneholder pr. 100 ml:

3.3 g aluminiumhydroksyd, 5 g kalsiumkarbonat, 4 g magnesiumhydroksyd og rent vann, samt fyllstoffer,

"Camalox" tablett inneholder 0,172 g aluminiumhydroksyd, 0,25 g kalsiumkarbonat, 0,2 g magnesiumhydroksyd og fyllstoffer,

"Fosfalugel" inneholder p. 100 ml:

55 g 20% AlPO^, 15 g sakkarose, kalsiumfosfat, pektin og fyllstoffer,

"Altacet" tablett inneholder 0,5 g hydrotalcit, mannitol, laktose og

"Rennie" N tablett inneholder 0,68 g kalsiumkarbonat, 80 mg magnesiumkarbonat og 0,475 g fyllstoffer,

"Talaktat" tablett inneholder 0,36 g natriumhydroksyalumi-niumkarbonat-sorbitol kompleks og fyllstoffer,

"Gaviscon" inneholder pr. tablett 0,35 g alginsyre, 0,1 g aluminiumhydroksyd, 0,12 g natriumbikarbonat og fyllstoffer.

En suspensjon fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse inneholdende en aluminiumhydroksyd-magnesiumkarbonat-gel svarende til 110 mg A^O-j og 40 mg MaO pr. ml ble sammen-lignet med hensyn til syrebindingskapasitet med tre andre syrenøytraliserende suspensjoner som foreligger på markedet ved pH 3 ifølge Sjogren, Farm. Revy 62, 551, (1963).

A er en suspensjon fremstilt i henhold til oppfinnelsen som angitt ovenfor, B er "Novalucol" Forte susp. som definert ovenfor, D er "Novalucol" som definert ovenfor, og C er en blanding som pr. 100 g inneholder 8,6 g aluminiumhydroksyd, 1,7 g kalsiumkarbonat, sorbitol, vann og fyllstoffer.

C blir solgt under handelsnavnet "Uracid". Resultatene og testen fremgår fra tabell 2 og fig. 1.

Som det fremgår fra tabell 1, tabell 2 og fig. 1 er en suspensjon fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse en høykapasitetssuspensjon som i små eller tålbare store doser, dersom så krevet, gir en akseptabel syrenøytraliser-ingseffekt.

Claims (1)

1. andre og omgitt av sidevegger (15) rundt omkretsen av disse, slik at tykkelsen av an-ordningen er ca. 65 mm.