[go: up one dir, main page]

NO152842B - Utgangsmaterialer for fremstilling av terapeutisk aktive 9-hydrazono-pyrimido-(eller pyrrolo)-(1,2-a)-pyrimidinderivater - Google Patents

Utgangsmaterialer for fremstilling av terapeutisk aktive 9-hydrazono-pyrimido-(eller pyrrolo)-(1,2-a)-pyrimidinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO152842B
NO152842B NO791355A NO791355A NO152842B NO 152842 B NO152842 B NO 152842B NO 791355 A NO791355 A NO 791355A NO 791355 A NO791355 A NO 791355A NO 152842 B NO152842 B NO 152842B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
pyrimidine
oxo
pyrido
tetrahydro
Prior art date
Application number
NO791355A
Other languages
English (en)
Other versions
NO791355L (no
NO152842C (no
Inventor
Istvan Hermecz
Zoltan Meszaros
Istvan Bitter
Agnes Horvath
Lelle Vasvaro
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority to NO791355A priority Critical patent/NO152842C/no
Publication of NO791355L publication Critical patent/NO791355L/no
Publication of NO152842B publication Critical patent/NO152842B/no
Publication of NO152842C publication Critical patent/NO152842C/no

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye utgangsmaterialer for fremstilling av terapeutisk aktive 9-hydrazono-pyrimido-(eller pyrrolo)-[1,2-a]pyrimidinderivater.
Det er kjent at 2-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-9-carboxylsyrederivater kan fremstilles ved katalytisk hydrogenering av de tilsvarende umettede forbindelser. [J. Het. Chem. 13, 797 (1976)].
De nye utgangsmaterialer er kjennetegnet ved at de har generell formel:
hvori R og R betegner hydrogen eller C,_. alkyl, R 3betegner hydrogen, carboxy, alkalimetallcarboxylat,
C1-4 alkoxycarbonyl, carbamoyl eller cyano,
n er 0 eller 1, og
a) hvis R 7 betegner hydrogen, R 5 og R 6 danner en ytterligere binding, betegner R 4 gruppen bestående av
hvori x betegner halogen,
R Qbetegner hydrogen eller C, . alkyl,
R 9 betegner hydrogen, C1-4 alkyl, kloracetyl, fenyl som eventuelt er substituert med ett eller flere halogen,
C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy eller C1-4 alkoxycarbonyl; eller nafthyl,
R<10> betegner C, . alkyl eller fenyl, og
11
R betegner C-^.^ alkyl, eller
b) hvis R<6> og R^ danner sammen en ytterligere binding, betegner R 4 og R 5 sammen en gruppe beståoende av
hvori R^, R^, R"*"0, R<1>^" og x har de ovenfor angitte betydninger,
og p er 2, eller
c) hvis R^ og R^ danner en ytterligere binding, og R^ betegner hydrogen, betegner R 4en gruppe bestående av
8 9
hvori R og R har de ovenfor angitte betydninger, og optisk aktive derivater og salter derav.
De nye utgangsmaterialer av generell formel I kan fremstilles ved følgende fremgangsmåter A, B og C: A. For fremstilling av en forbindelse av generell formel (I)
hvori R og R1 betegner hydrogen eller C, , alkyl,
3 14
R betegner hydrogen, carboxy, alkalimetallcarboxylat,
C^_4 alkoxycarbonyl, carbamoyl eller cyano,
n er 0 eller 1, og
a) hvis R^ betegner hydrogen, R^ og R^ danner sammen en ytterligere binding, betegner R 4 en gruppe bestående av
eller
hvori X betegner halogen,
R Q betegner hydrogen eller C, , alkyl,
R 9betegner hydrogen, C-^_4 alkyl, kloracetyl, fenyl som eventuelt er substituert med ett eller flere nalogen, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy eller C1-4 alkoxycarbonyl;
eller nafthyl,
R10 oetegner C alkyl eller fenyl, og
11
R betegner alkyl eller
6 7
b) hvis R og R sammen danner en ytterligere binding, betegner R og R^ sammen en gruppe bestående
av
hvori R^, R9, R"*"0, R^ og X har de ovenfor angitte betydninger, og
p er 2,
at en forbindelse av generell formel II
hvori R, R 1 , R 3 og n har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et dihalogeno-methylen-ammonium-halogenid av formel III
hvori X betegner halogen og R<10> og R"^ har de ovenfor angitte betydninger,
og, om ønsket,
- for fremstilling av en forbindelse av formel I
1 3
hvori R, R , R og n har de ovenfor angitte betyd-7 5 6
ninger, R betegner hydrogen, R og R danner sammen en ytterligere binding, og R 4 betegner en gruppe
at en således erholdt forbindelse omsettes med en
vannholdig alkohol, eller
- for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R, R 1 , R 3 og n har de ovenfor angitte betydninger,
6 7
R og R danner sammen en ytterligere binding, og
4 5
R og R sammen betegner en gruppe
hvori p har den ovenfor angitte betydning, at en således erholdt forbindelse omsettes med et diamin av generell formel HNH0-(CHo) -NH~„ hvori p har den ovenfor angitte betydning, fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel,
eller
- for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R, r\ R"^ og n har de ovenfor angitte betydninger,
7 5 6
R betegner hydrogen, R og R danner sammen en ytterligere binding, og R 4 betegner en gruppe hvori R g betegner C^_4 alkyl, at en således erholdt forbindelse omsttes med en alkohol i nærvær av et
alkalialkanoat, eller
- for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori 1 3
R, R , R og n har de tidligere angitte betydninger, R^ betegner hydrogen, R^ og R^ betegner en gruppe
8 9 10 11 hvori R , R , R , R og X har de ovenfor angitte betydninger, at en således erholdt forbindelse omsettes med et primært eller sekundært amin av formel
8 9
hvori R og R har de ovenfor angitte betydninger,
i nærvær av et inert løsningsmiddel, eller
- for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori 1 3
R, R , R og n har de ovenfor angitte betydninger,
6 7
R og R danner sammen en ytterligere binding, og
4 5
R og R betegner sammen en gruppe
hvori R^, R9, R"*-0 og R har de ovenfor angitte betydninger,
at en således erholdt forbindelse omsettes med et basisk reagens, fortrinnsvis med et alkalimetall-carbonat eller hydrocarbonat,
- for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori 1 3
R, R , R og n har de ovenfor angitte betydninger,
6 7
R og R danner sammen en ytterligere binding, og
4 5
R og R danner sammen en gruppe av formel
hvori R''"0, R^ og X har de ovenfor angitte betydninger, at en således erholdt forbindelse omsettes med et tertiært amin i nærvær av et inert løsningsmiddel, fortrinnsvis en ether, eller - hydrolyse eller aminolyse av en forbindelse av formel I hvori R 3 er alkoxycarbonyl eller cyano, under dannelse av en tilsvarende forbindelse av formel I hvori R 3 er carboxy eller et alkalimetallsalt derav eller carbamoyl, eller - omdannelse av en base eller syre av formel I til et farmasøytisk akseptabelt salt derav. B. For fremstilling av en forbindelse av generell formel I
hvori R og R"*" betegner hydrogen eller C, _. alkyl,
R 3 betegner hydrogen, carboxy, alkalimetallcarboxylat, C^_4 alkoxycarbonyl, carbamoyl eller cyano,
n er 0 eller 1, og
7 5 6
a) hvis R betegner hydrogen, R og R danner sammen en ytterligere binding, betegner R 4 en gruppe
hvori R g betegner C^_4 alkyl, eller
b) hvis R 6 og R 7 danner sammen en ytterligere binding, 4 5
betegner R og R sammen en gruppe bestående av
hvori R g betegner hydrogen eller C^_4 alkyl, og p er 2,
og optisk aktive antipoder og salter derav,
at en forbindelse av generell formel II
hvori R, R 1 , R 3 og n er som ovenfor definert, omsettes med et carbondisulfid av formel fortrinnsvis i nærvær av alkaliioner, under dannelse av forbindelser av generell formel Ib) hvori R, r\ R"^ og n er som ovenfor definert, og M betegner et alkaliion, hvoretter, om ønsket, en forbindelse av formel Ib) omsettes med et alkylerings-middel eller et alkylendihalogenid av formel Hlg(CH9z ) P-Hig hvori Hig betegner halogen, og p er som ovenfor definert, under dannelse av en forbindelse av generell formel
13 9
hvori R, R , R , R , n og p er som ovenfor definert,
3 og/eller at en forbindelse av formel I hvori R er carboxy eller et alkalimetallsalt derav eller carbamoyl, hydrolyseres eller underkastes aminosyre, eller at en base eller syre av formel I omdannes til et farma-søytisk akseptabelt salt.
C. For fremstilling av en forbindelse av generell formel I
hvori R og R"*" betegner hydrogen eller C, . alkyl,
R 3 betegner hydrogen, carboxy, alkalimetallcarboxylat, C^_4 alkoxycarbonyl eller cyano,
n er 0 eller 1, og
7 5 6
a) hvis R betegner hydrogen, R og R danner sammen en ytterligere binding, betegner R 4 en gruppe bestående av
R hv9orbi etR eggnbeer theygnderor gheynd, rCog1-en 4 aellklyer l, Ck, lo- raaclkeytyll,, fenyl som eventuelt er substituert med ett eller flere halogen, C^_4 alkyl, C^_^ alkoxy eller C^_4 alkoxycarbonyl; eller nafthyl, eller
6 7
b) hvis R og R danner en ytterligere binding og R 5 betegner hydrogen, betegner R 4 en gruppe bestående
av
8 9 hvori R og R er som ovenfor definert, eller 6 7 c) hvis R og R danner sammen en ytterligere binding,
4 5
betegner R og R sammen en gruppe
8 9 hvori R og R er som ovenfor definert, og optisk aktive antipoder og salter derav, at en forbindelse av generell formel II hvori R, R 1 , R 3 og n er som ovenfor definert, omsettes med et isocyanat eller isothiocyanat av generell formel
hvori R 9 er som ovenfor definert og Y betegner oxygen eller svovel,
og, om ønsket, at en substituent R"^, R4, R^, R^, R^ omdannes til en annen R<4->, R<5->, R<6->, R<7->substituent, og/eller omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt eller frigis fra dets salt.
Ved utførelse av fremgangsmåte A tilsettes forbindelsen av generell formel II, eventuelt løst i et inert løsningsmiddel, til en løsning av dihalogen-methylen-ammonium-halogenider i et inert løsningsmiddel, og reaksjonsblandingen oppvarmes for å fullføre reaksjonen kvantitativt. Ved isolering av forbindelsen av generell formel Ia inntappes reaksjonsblandingen fortrinnsvis ved redusertM:rykk og residuet krystalliseres.
Som inerte løsningsmidler ved fremgangsmåte A . anvendes hydrocarboner, fortrinnsvis benzen, toluen, xylen, klorerte hydrocarboner, fortrinnsvis kloroform, diklormethan, klorbenzen osv. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved 0 - 108° C, i særdeles-het ved 10 - 120° C.
Den dannede forbindelse kan også uten iso-
lering omsettes for eksempel med et amin til en forbindelse av generell formel I.
Fremgangsmåtealternativ B. utføres fortrinnsvis ved at man til en alkoholisk løsning av forbindelsen av generell formel II og carbondisulfidet av formel IV under mild ytre avkjøling dråpevis tilsetter en alkoholgisk løsning av alkalihydroxyd, og at reaksjonsblandingen omrøres fortrinnsvis ved romtemperatur.
De under reaksjonen dannede forbindelser av generell formel Ib kan om ønsket isoleres ved fjerning av løsningsmidlet ved redusert trykk. Forbindelsene av generell formel Ib kan også uten isolering, for eksempel ved anvendelse av alkyleringsmidler overføres i forbindelser av generell formel I.
Som alkoholer kan anvendes methanol, ethanol, n- eller iso-propanol eller n-butanol. Som alkalihydroxyder kan anvendes natrium- eller kaliumhydroxyd. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved 0 - 120° C. Til 1 mol forbindelse av generell formel II kan det anvendes 1-5 mol carbondisulfid av formel IV.
Ved fremgangsmåtealternativ C. omsettes en forbindelse av generell formel II uten løsningsmiddel eller i nærvær av et inert løsningsmiddel med isocyanat av generell formel V. Såfremt man arbeider i nærvær av et løsningsmiddel utskilles den dannede forbindelse fra reaksjonsblandingen og kan fjernes ved filtrer-ing. Såfremt den dannede forbindelse ikke utskilles fra blandingen, kan reaksjonsblandingen inndampes ved redusert trykk,
og det erholdte residuum omkrystalliseres fra et egnet løsnings-middel. Når man arbeider uten løsningsmiddel, kan reaksjonsblandingen etter endt reaksjon, omkrystalliseres i et egnet løsningsmiddel. Reaksjonen utføres ved 0 - 250°C. Reaksjons-temperaturen avhenger av utgangsmaterialene.
Man anvender til hvert mol forbindelse av generell formel II 1-3 mol isocyanat av generell formel V.
De som utgangsmateriale anvendte heterosykliske forbindelser av generell formel II kan fremstilles som beskrevet i ungarsk patentskrift 156 119, 158 089, 162 384, 162 373, 166 577 og i nederlands patentsøknad 72 12286 mens forbindelsene av generell formel III, IV og V og de for fremstilling av disse'anvendte reagenser er handelsprodukter.
Forbindelsene av generell formel I kan på carboxylgrup-pen danne alkalimetallsalter, f.eks. natrium eller kaliumsalter, ammoniumsalter, jordalkalimetallsalter, f.eks. kalsium eller magnesiumsalter eller med salter med organiske aminer, f.eks. triethylamin.
Forbindelsene av generell formel I
anvendes som farmasøytiske utgangsmaterialer. Forbindelsene kan omsettes med aryldiazoniumsalter og overføres i pyrido[1,2-a]-pyrimidinderivater som i 9-stilling er substituert med hydrazono-gruppen, hvilken utviser en rekke farmasøytiske virkninger, f.eks. antiallergisk virkning.
Oppfinnelsen illustreres i de etterfølgende eksempler.
Eksempel 1
5,9 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin og 2,3 ml carbondisulfid ble løst i 35 ml ethanol og til løsningen ble dråpevis tilsatt en løsning av 2,8 g kaliumhydroxyd i 25 ml ethanol ved 25 - 30° C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og ble inndampet ved forminsket trykk. Det ble erholdt 9,8 g 3-ethoxycarbo-nyl-6-methyl-9-[(bis-tiolat)-methylen]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-dikaliumsalt.
E ksempel 2
Til en løsning av 9,7 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-[(bis-tiolat)-methylen]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-dikaliumsalt som ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1, i 60 ml ethanol ble under avkjøling dråpevis tilsatt 4,7 ml dimethylsulfat, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 40° C. De utskilte gule krystaller ble filtrert fra, vasket med vann og tørket. Det ble erholdt 7,1 g (86 %) 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-(methylthio-thiocarbonyl)-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin, og produktet smeltet etter omkrystallisering fra benzen ved 198 - 199° C.
Analyse for formelen C^H^gN20gS2
beregnet: C 51,51 % H 5,56 % N 8,58 %
Funnet : C 51,70 % H 5,78 % N 8,48 %
Eksempel 3
Til en løsning av 9,7 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-[(bis-tiolat)-methylen)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-dikaliumsalt, fremstilt som beskrevet i eksempel 1, i 60 ml ethanol ble tilsatt 4,7 g ethylenbromid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 40° C, og det utskilte natriumbromid ble filtrert fra. Moderluten ble inndampet til halvparten, og de etter avkjøling utskilte krystaller ble filtrert og tørket. 3 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-(1,3-dithiolan-2-yliden)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin ble erholdt, og produktet smeltet etter omkrystallisering fra ethanol ved 205 - 207°C.
Analyse C^H^N^S.,
Beregnet: C 53,23 % H 5,36 % N 8,27 %
Funnet: C 53,17 % H 5,41 % N 8,22 %
Eksempel 4
3,26 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-(methylthio-thio-carbonyl) -4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin ble kokt i 20 ml eddiksyreanhydrid i 2 timer. Etter avkjøling ble de utskilte krystaller filtrert fra, vasket med benzen og tørket. Det ble erholdt 1,6 g (57,6 %) 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-[4-(3-ethoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-9-yliden)-1,3-dithiethan-2-ylidn)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin som ble omkrystallisert fra dimethylformamid og som smeltet ved 315 - 318° C.
Analyse C^H^OgS;,
Beregnet: C 56,10 % H 5,07 % N 10,07 % S 11,52 %
Funnet : C 55,89 % H 4,98 % N 10,20 % S 10,80 %
Eksempel 5
Til en blanding av .16,3 g fosgen-N,N-dimethyl-immonium-klorid i 50 ml diklormethan ble under omrøring en løsning av 23,6 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin i 30 ml diklormethan dråpevis tilsatt, og blandingen ble omrørt i 3 timer. Løsningsmidlet ble destillert fra, og residuet ble krystallisert med ether. 35,2 g av sterkt hygroskopisk 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-[(klor-N,N-dimethyl-ammonio)-methylen]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidinklorid ble inndampet i vakuum.
Analyse C15<H>20N3°3C12
Beregnet: Cl.. , : 19,6 %
^ lonisk '
Funnet : Cl.. , : <1>9,4%
lonisk '
Eksempel 6
En løsning av 1,8 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-[(klor-N,N-dimethyl-ammonio)-methylen]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidinklorid og 5 mmol natriumacetat i 5 ml vannfri ethanol fikk stå i 24 timer ved romtemperatur, og det utskilte natriumklorid ble filtrert fra og filtratet ble inndampet. Residuet ble løst i vann og pH på løsningen ble innstilt til 7 ved tilsetning av natriumhydrogencarbonat. De utskilte krystaller ble filtrert, vasket med vann og tørket. 0,92 g (60 %) 3,9-diethoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin ble erholdt, hvilket smelter ved 138 - 140° C.
Analyse ci5<H>20<N>2°5
Beregnet: C 58,43 % H 6,54 % N 9,09 %
Funnet : C 58,65 % H 6,53 % N 9,06 %
Eksempel 7
En løsning av 1,8 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-[(klor-N,N-dimethyl-ammonio)-methylen]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidinklorid og 5 mmol natriumacetat i 5 ml vannfri methanol fikk stå i 24 timer ved romtemperatur, og det utskilte natriumklorid ble filtrert fra og filtratet ble inndampet. Residuet ble løst i vann og pH på løsningen ble innstilt til 7
med natriumcarbonat. De utskilte krystaller ble filtrert fra, vasket med vann og tørket. 0,96 g (65 %) 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-methoxycarbonyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin ble erholdt som smelter ved 13 6 - 13 9° C.
Analyse: c^4<H>i8<N>2°5
Beregnet: C 57,14 % H 6,17 % N 9,52 %
Funnet : C 57,00 % H 6,25 % N 9,52 %
Eksempel 8- 13
Til en løsning av 3,65 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-[(klor-N,N-dimethylammonio)-methylen]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-klorid i 15 ml vannfri diklormethan ble tilsatt 0,02 mol amin, og reaksjonsblandingen ble kokt i 1 time. Etter avkjøling ble det utskilte amin-hydroklorid filtrert fra. Filtratet ble inndampet. Det oljeaktige, krystalliserende residuum ble krystallisert med ether. De erholdte krystaller ble filtrert, vasket med ether og tørket. Produktet ble omkrystallisert fra vannfri ethanol. De erholdte produkter og karakteristika er angitt i etterfølgende tabell 1.
Eksempel 14
Til en vandig løsning av 4,2 g' 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-(N-fenyl-N',N'-dimethyl-formamidinium)-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyridotl,2-a]pyrimidin-klorid ble en 20 W/V % kaliumcarbonatløsning tilsatt. De utskilte krystaller ble filtrert, vasket med vann og tørket. Det ble erholdt 3,4 g (89 %) 3- ethoxycarbonyl-6-methyl-9-(N-fenyl-N',N'-dimethyl-formamidino)-4- oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin som etter omkrystallisering fra ethanol smelter ved 193 - 195° C.
Analyse: C2lH26N4C>3
Beregnet: C 65,98 % H 6,81 % N 14,65 %
Funnet : C 65,89 % H 6,79 % N 14,69 %
Eksempel 15
Til en blanding av 2 2,1 g fosgen-N-methyl-N-fenyl-immoniumklorid i 50 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt til en løsning av 23,6 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin i 30 ml diklormethan, og reaksjons-balndingen ble kokt i 3 timer. Etter destillering av blandingen ble residuet krystallisert i ether. Det ble erholdt 41,2 g sterkt hygroskopisk 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-[(klor-N-methyl-N-fenyl-ammonio)-methylen]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a] - pyrimidin-klorid som ble tørket i vakuum.
Analyse: C2oH23N3<0>3Cl2
Beregnet: Cl.^.^: 8,36
Funnet : Cllonisk<s><8,>45%
Eksempel 16
Til en løsning av 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-[(klor-N-methyl-N-f enylammonio) -methylen]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-klorid i 20 ml vannfri diklormethan ble tilsatt 0,2 ml anilin, og reaksjonsblandingen ble kokt 1 time. Etter avkjøling ble det utskilte anilin-hydroklorid filtrert fra. Den diklormethan-holdige moderlut ble inndampet. Residuet ble krystallisert med ether. De utskilte krystaller ble filtrert, vasket med ether og tørket. Det ble erholdt 25,9 g (54 %) 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-(N<1>,N-difenyl-N-methyl-formamidinium)-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-klorid som etter omkrystallisering fra ethanol og under spaltning smelter ved 186 - 188° C.
Analyse: C2<gH>2<gN>403<Cl>
Beregnet: C 64,95 % H 6,04 % N 11,66 %
Funnet : C 64,76 % H 6,09 % N 11,26 %
Eksempel 17
Til en vandig løsning av 24 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9- (N,N'-difenyl-N-methyl-formamidinium)-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyridinium-klorid ble tilsatt en 20 W/V % kalium-carbonatløsning. De utskilte krystaller ble filtrert fra, vasket med vann og tørket. Det ble erholdt 16,7 g (75 %) 3-ethoxycarbo-nyl-6-methyl-9-(N,N'-difenyl-N-methyl-formamidino)-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin som etter omkrystallisering fra ethanol smelter ved 199 - 202° C.
Analyse C^h^N^
Beregnet: C 70,25 % H 6,31 % N 12,61 %
Funnet : C 69,97 % H 6,27 % N 12,42 %
Eksempel 18
Til en løsning av 21 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-[(klor-N-methyl-N-fenyl-ammonio)-methylen]-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-klorid i 20 ml vannfri diklormethan ble tilsatt 0,2 mol 4-kloranilin, og reaksjonsblandingen ble kokt 1 time. Etter avkjøling ble det utskilte 4-kloranilin-hydroklorid filtrert fra. Den diklormethan-holdige moderlut ble inndampet. Det erholdte 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-[N-(4-klor-fenyl)-N'-fenyl-N'-methyl-formamidinium]-4-oxo-l,6,7,8-tetra-hydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-klorid ble løst i vann og til løsningen ble tilsatt en 20 W/V % kaliumcarbonatløsning. De utskilte krystaller ble filtrert, vasket med vann og tørket. Det ble erholdt 13,5 g (55,5 %) 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-[N-(4-klorfenyl)-N'-fenyl-N'-methylformamidino]-4-oxo-l,6,7,8-tetra-hydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin som etter omkrystallisering fra ethanol smelter ved 194 - 196° C.
Analyse C26H27<N>403C1
Beregnet: C 65,15 % H 5,65 % N 11,71 %
Funnet : C 64,85 % H 5,83 % N 11,66 %
Eksempel 19
Til en løsning av 21 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-[(klor-N-methyl-N-fenyl-ammonio)-methylen]-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-klorid i vannfri diklormethan ble tilsatt 0,2 mol 4-methyl-anilin, og reaksjonsblandingen ble kokt 1 1 time. Etter avkjøling ble det utskilte 4-methyl-anilin-hydroklorid filtrert fra. Diklormethan-filtratet ble inndampet. Det erholdte 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-[N-(4-methyl-fenyl)-N'-fenyl-N'-methyl-formamidinium]-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-klorid ble løst i vann. Den vandige løsning ble tilsatt en 20 W/V % kaliumcarbonatløsning. De utskilte krystaller ble filtrert, vasket med vann og tørket. Det ble erholdt 14,7 g (64 %) 3-ethoxycarbonyl-6-metyl-9-[N'-(4-methyl-fenyl)-N'-fenyl-N<1->methyl-formamidino]-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin og produktet smelter ved 161 - 163° C etter omkrystallisering fra ethanol.
Analyse C^H^N^O^
Beregnet: C 70,75 % H 6,56 % N 12,21 %
Funnet : C 70,35 % H 6,62 % N 11,91 %
Eksempel 20 - 23
I en løsning av 0,05 mol pyrido[1,2-a]pyrimidin-utgangsmateriale i diklormethan ble 0,055 mol isocyanat dråpevis tilsatt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble kokt i 10 timer og fikk stå i 2 dager ved romtemperatur, hvoretter løsnings-midlet ble destillert fra. Residuet ble krystallisert fra ethanol. De fremstilte forbindelser er angitt i etterfølgende tabell 2 .
Eksempel 22 - 26
En blanding av 23,6 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin og 0,1 mol isocyanat ble omrørt i 72 timer ved 40 - 50° C. Den dannede tykke viskøse reaksjonsblan-ding ble suspendert i 200 ml ethanol, filtrert og vasket med ethanol. (Såfremt reaksjonen ble gjennomført ved anvendelse av n-butyl-isocyanat ble denne utført ved 80 - 100° C).
De fremstilte forbindelser er angitt i tabell 3.
Eksempel 2 7
En løsning av 1,8 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-[(klor-N,N-dimethylammonio)-methylen]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-klorid i 5 ml ethanol ble kokt i 30 minutter. Etter avkjøling ble de utskilte krystaller filtrert fra, vasket med ethanol og tørket. Det ble erholdt 1,08 g (63 %) 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-(N,N-dimethylamino-carbonyl)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-hydroklorid som etter omkrystallisering fra ethanol smelter ved 166 - 168° C under spaltning.
Analyse C-^I^N-jC^Cl
Eksempel 28
3,26 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-(methylthio-thiocar-bonyl) -4-oxo-l , 6 , 7 ,8-tetrahydro-4H-pyrido [1 ,a-2] pyrimidin og 0,6 g ethylendiamin ble kokt i 50 ml benzen i 10 timer. Etter avkjø-ling ble de utskilte gule krystaller filtrert fra, dekket med benzen og tørket. Det ble erholdt 1,9 g (62 %) 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-(2-imidazoliden)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin som etter omkrystallisering fra dimethylformamid smelter ved 252 - 254° C.
Analyse ci5Hi8<N>4°3
Eksempel 29
1,0 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-(2-imidazolidin)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin ble løst i 10 ml ethanol. Løsningen ble mettet med hydrogenkloridgass og inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra en blanding av ether og ethanol. Det ble .erholdt 0,9 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-(2-imidazolidin)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-bis-hydroklorid som smelter ved 190° C under spaltning.
Analyse C15<H>2Q<N>4<0>3C12
Eksempel 3 O
3,6 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-[(klor-N,N-dimethyl-ammonio)-methylen]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-klorid og 1,2 g ethylendiamin i 40 ml dimethylformamid ble omrørt ved 40° C, og de etter avkjøling utskilte krystaller ble filtrert fra, vasket med vann og tørket. Det ble erholdt 1,0 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-(2-imidazolidin)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin som smelter ved 252 - 254° C.
Eksempel 3 1
En blanding av 2,0 g 3-amino-carbonyl-2,6-dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin og 2,2 g fenylisocyanat ble oppvarmet til 80° C, og den erholdte løsning ble omrørt ved 50 - 6 0° C. Reaksjonsblandingen ble etter avkjøling behandlet med 30 ml ether, de utskilte krystaller ble løst i ethanol, filtrert og filtratet fikk krystallisere i kjøleskap hvoretter de utskilte krystaller ble filtrert fra, vasket med ethanol. Det ble erholdt 1,4 g 3-aminocarbonyl-9-(fenyl-amino-carbonyl)-2,6-dimethyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin med sm.p. 187 - 188° C.
Analyse C18<H>20<N>4O3
Eksempel 3 2
1,6 g kaliumhydroxyd ble løst i 20 ml ethanol. Til den ethanoliske løsning av kaliumhydroxydet ble tilsatt en ethanolisk løsning av 3,6 g 3-ethoxycarbonyl-9-(fenyl-aminocarbonyl)-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin. Reaksjonsblandingen ble kokt i 30 timer, og de etter avkjøling ufkry-stalliserte krystaller ble filtrert fra, vasket med kloroform og tørket. Det ble erholdt 3,1 g kalium-9-(fenylamino-carbonyl)-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat som smelter ved 276 - 280° C under spaltning.
Analyse Cl7<HlgN>3<0>4<K>
Eksempel 3 3
3,1 g kalium-9-(fenylamino-carbonyl)-6-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat ble løst i 250 ml vann under oppvarming. pH på løsningen ble ved 40 - 50° C innstilt til 1 med 38 W/V % saltsyreløsning. De utskilte krystaller etter avkjøling ble filtrert fra, vasket med vann og tørket. Det ble erholdt 2,2 g krystaller som ble omkrystallisert fra acetonitril. Det ble erholdt 9-(fenyl-amino-carbonyl)-3-carboxy-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin med et utbytte på 25 %.
Analyse C]_7H^7N3°4
Eksempel 3 4
2 g 6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin ble omsatt med fosgen-N,N-dimethyl-immoniumklorid som angitt i eksempel 5. Det ble erholdt et sterkt hygroskopisk 6-methyl-9[(klor-N,N-dimethyl-ammonio)-methylen]-4~oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-klorid som ble tørket i vakuum.
Analyse <C>12<H>17<N>3<0>C12
Beregnet: Cl.. ,: 12,22 %
3 lonisk
Funnet : Cl.. , : 12,10 %
lonisk
Eksempel 3 5
6-methyl-9-[(klor-N,N-dimethyl-ammonio)-methylen]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-klorid ble oppvarmet i ethanol i 3 0 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og det erholdte 6-methyl-9-(N,N-dimethylamino-carbonyl)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-hydroklorid ble på vanlig måte overført til base. Basen ble krystallisert fra petrolether. Det ble erholdt 6-methyl-9-[(N,N-dimethylamino)-carbonyl]-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin.
Analyse C]_2H17N3°2
Eksempel 36
3-cyano-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin som beskrevet i eksempel 5, ble omsatt med fosgen-N,N-dimethyl-immoniumklorid. Det ble erholdt sterkt hygroskopisk 3-cyano-6-methyl-9-[(klor-N,N-dimethyl-ammonio)-methylen]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-klorid.
Analyse <C>13<H>16<N>4<0>C12
Beregnet: Cl.. , : 10,70 %
3 lonisk
Funnet : Cl...: <10>,52%
lonisk
Eksempel 3 7
3-cyano-6-methyl-9-[(klor-N,N-dimethyl-ammonio)-methylen]-4-OXO-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-klorid ble behandlet som beskrevet i eksempel 29.
Den ethanoliske løsning ble inndampet og residuet ble krystallisert fra ethylacetat. Det ble erholdt 3-cyano-6-methyl-9-(N,N-dimethylamino-carbonyl)-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin, utbytte: 60 %.
Analyse ci3Hi6<N>4°2
Eksempel 38
3,4 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-8-(N,N-dimethylamino-carbonyl)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-hydroklorid ble løst i 20 ml vann, og løsningen ble nøytralisert med en 5 W/V % natriumbicarbonatløsning. Reaksjonsblandingen ble utristet med kloroform. Kloroformløsningen ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra en blanding av ethanol og vann. Det ble erholdt 2,1 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-(N,N-dimethylamino-carbonyl)-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin.
Analyse C, CH.-.,N,0.
J 15 21 3 4
E ksempel 39
3,07 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-(N,N-dimethylamino-carbonyl)-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin ble løst i ethanol. Til den erholdte løsning ble tilsatt en 20 W/V % løsning av ammoniakk, og reaksjonsblandingen fikk stå i 3 dager i et lukket kar. De utskilte krystaller ble filtrert fra og vasket med ethanol. Det ble erholdt 1,18 g 3-aminocarbonyl-6-methyl-9-(N,N-dimethylamino-carbonyl)-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin med sm.p. 220° C.
Analyse C]_3Hi8N4°
Eksempel 40
3,6-diethoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyridin[1,2-a]pyrimidin ble behandlet som beskrevet i eksempel 41 med ammoniakk i ethanol. Det ble erholdt 1,51 g 3-aminocarbo-nyl-9-ethoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin som smelter ved 251° C.
Analyse ci3<H>i7<N>3°4
Eksempel 41
0,416 g 3-ethoxycarbonyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,a-a]pyrimidin ble løst i 4 ml benzen og til løsningen ble tilsatt 0,24 g fenylisocyanat. Reaksjonsblandingen fikk stå i 5 dager ved romtemperatur, og de utskilte krystaller ble filtrert og vasket med benzen. Det ble erholdt 0,50 g (76,5 %) 3-ethoxycarbonyl-8-(N-fenyl-amino-carbonyl)-4-oxo-l,4,6,7-tetrahyd-ro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin som smelter ved 240 - 241° C.
Analyse C]_7H]_7N3°4
Eksempel 4 2
Til en løsning av 0,8 g 3-cyano-4-oxo-4,6,7,8-tetra-hydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin og 0,6 ml carbondisulfid i 10 ml ethanol ble dråpevis tilsatt en løsning av 0,6 g kaliumhydroxyd i 10 ral ethanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur, og inndampet under redusert trykk. Det ble erholdt et dikaliumsalt av 3-cyano-8-[(bis-tiolat)-methylen]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin.
Eksempel 4 3
Et dikaliumsalt av cyano-9-[(bis-thiolat)-methylen]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin, fremstilt som beskrevet i eksempel 44, ble løst i 20 ml ethanol og ble deretter tilsatt 1,25 g dimethylsulfat hvoretter reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 40° C. De utskilte krystaller ble filtrert fra, vasket med ethanol. Det ble erholdt 0,46 g (36,5 %) 3-cyano-8-(methylthio-thiocarbonyl)-4-oxo-l,4,6,7-tetrahydro-pyrrolo-[1,2-a]pyrimidin som smelter ved 202 - 203° C.
Analyse C10HgN3O<S>2
Eksempel 44
0,66 g av en 80 %-ig oljeaktig natriumhydridsuspensjon ble tilsatt til 50 ml benzen, og deretter ble en løsning av 4,72
g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin i 15 ml benzen dråpevis tilsatt. Etter 30 minut-ters omrøring ble en løsning av 2,96 g methylthioisocyanat i 10 ml benzen tilsatt i løpet av 10 minutter ved en temperatur på 25 - 35° C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer og etter tilsetning av 80 ml ether utskiltes natriumsaltet av 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-(methylamino-thiocarbonyl)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin i oljeaktig form. Løsningsmidlet ble dekantert fra, residuet ble revet med ether og tørket i vakuum i eksikator. På denne måte ble det erholdt 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-(methylamino-thiocarbonyl)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin i form av natriumsaltet.
Eksempel 4 5
Det ifølge eksempel 46 fremstilte natriumsalt av 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-(methylamino-thiocarbonyl)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin ble tilsatt 15 ml aceton og deretter 130 ml vann, og pH-verdien på den erholdte løsning ble stilt på 3 - 4 ved hjelp av eddiksyre. De utskilte krystaller ble filtrert fra, vasket med vann, tørket og omkrystallisert fra ethanol. Det ble erholdt 3,2 g (52 %) 3-ethoxycarbo-nyl-6-methyi-9-(methylamino-thiocarbonyl)-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin med sm.p. 199 - 200° C.
Analyse C14HigN3<0>3<S:>
Eksempel 4 6
0,66 g av en 80 %-ig oljeaktig natriumhydridsuspensjon ble tilsatt til 50 ml benzen, og deretter ble en løsning av 4,72 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin i 15 ml benzen dråpevis tilsatt. Etter 30 minut-ters omrøring ble en løsning av 5,4 g fenylthioisocyanat i 10 ml benzen i løpet av 10 minutter og ved en temperatur på 25 - 35° C tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer, og etter tilsetning av 80 ml ether utskiltes natriumsaltet av 3-ethoxycarbo-nyl-6-methyl-9-(fenylamino-thiocarbonyl)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin i oljeaktig form. Løsningsmidlet ble dekantert fra, residuet ble revet med ether og tørket i vakuum-eksikator. På denne måte ble det erholdt natriumsaltet av 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-(fenylamino-thiocarbonyl)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin med et utbytte på 6,1 g (76 %) .
Eksempel 4 7
Det i eksempel 48 fremstilte natriumsalt av 3-ethoxy-carbonyl-6-methyl-9-(fenylamino-thiocarbonyl)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4PI-pyrido [1, 2-a] pyrimidin ble tilsatt 15 ml aceton og 130 ml vann, og pH-verdien på den erholdte løsning ble innstilt på 3 - 4 med eddiksyre. De utskilte krystaller ble filtrert, vasket med vann, tørket og omkrystallisert fra acetonitril.
Det ble erholdt 3,2 g (52 %) 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-(fenyl-amino-thiocarbonyl ) -4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin. Sm.p.: 173 - 175° C.
Analyse: CjgH^NUCKS:

Claims (1)

  1. Utgangsmaterialer for fremstilling av terapeutisk aktive 9-hydrazono-pyrimido-(eller pyrrolo)-[1,2-a]pyrimidinderivater, karakterisert ved at de har generell formel:
    hvori R og R betegner hydrogen eller C, . alkyl,
    R 3 betegner hydrogen, carboxy, alkalimetallcarboxylat, C-^_4 alkoxycarbonyl, carbamoyl eller cyano,
    n er 0 eller 1, og a) hvis R 7 betegner hydrogen, R 5 og R 6 danner en ytterligere binding, betegner R 4 gruppen bestående av
    hvori x betegner halogen,
    R gbetegner hydrogen eller C, . alkyl,
    R 9betegner hydrogen, C^_4 alkyl, kloracetyl, fenyl som eventuelt er substituert med ett eller flere halogen,C^_4 alkyl, C1-4 alkoxy eller C^_4 alkoxycarbonyl; eller nafthyl, R"*"0 betegner C,_. alkyl eller fenyl, og 11
    R betegner C^_^ alkyl, eller b) hvis R^ og R<7> danner sammen en ytterligere binding, betegner 4 5
    R og R sammen en gruppe bestående av
    hvori R^, R^, R10, R1"1* og x har de ovenfor angitte betydninger, og p er 2, eller 6 7 5 c) hvis R og R danner en ytterligere binding, og R betegner hydrogen, betegner R en gruppe bestående av 8 9
    hvori R og R har de ovenfor angitte betydninger, og optisk aktive derivater og salter derav.
NO791355A 1979-04-24 1979-04-24 Utgangsmaterialer for fremstilling av terapeutisk aktive 9-hydrazono-pyrimido-(eller pyrrolo)-(1,2-a)-pyrimidinderivater. NO152842C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO791355A NO152842C (no) 1979-04-24 1979-04-24 Utgangsmaterialer for fremstilling av terapeutisk aktive 9-hydrazono-pyrimido-(eller pyrrolo)-(1,2-a)-pyrimidinderivater.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO791355A NO152842C (no) 1979-04-24 1979-04-24 Utgangsmaterialer for fremstilling av terapeutisk aktive 9-hydrazono-pyrimido-(eller pyrrolo)-(1,2-a)-pyrimidinderivater.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO791355L NO791355L (no) 1980-10-27
NO152842B true NO152842B (no) 1985-08-19
NO152842C NO152842C (no) 1985-11-27

Family

ID=19884830

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO791355A NO152842C (no) 1979-04-24 1979-04-24 Utgangsmaterialer for fremstilling av terapeutisk aktive 9-hydrazono-pyrimido-(eller pyrrolo)-(1,2-a)-pyrimidinderivater.

Country Status (1)

Country Link
NO (1) NO152842C (no)

Also Published As

Publication number Publication date
NO791355L (no) 1980-10-27
NO152842C (no) 1985-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0260817B1 (en) Quinazolinediones and pyridopyrimidinediones
SU1701111A3 (ru) Способ получени пиразоло[3,4- @ ]пиримидинов
DE69530989T2 (de) Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4734418A (en) Quinazoline compounds and antihypertensives
SU1657064A3 (ru) Способ получени производных тетрагидро(фуро- или тиено)-[2,3-с]пиридина или их гидрохлоридов или четвертичных солей с метилйодидом
CA2036618C (en) Fused thiophene derivatives, their production and use
US4244950A (en) Derivatives of 4-amino-3-sulfonamido-pyridine, their preparation and use
US5512677A (en) 3-substituted methyl-2,3-dihydroimidazo 1,2-c!quinazoline derivatives, the preparation and use thereof
CZ99693A3 (en) Amino quinolone derivatives substituted by aryl or aromatic heterocyclic groups
NO870078L (no) Diarylalkyl-substituerte alkylaminer, fremgangsmaate til deres fremstilling, deres anvendelse samt legemidler som inneholder dem.
US5110818A (en) Anticonvulsive substituted-9-benzyl-9h-purines
JPS62198683A (ja) 置換チエノイミダゾ−ル誘導体およびその製法
NO151287B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido(1,2-a)-pyrimidinderivater
WO1993016076A1 (en) 3-(1h^_-tetrazol-5-yl)-4h^_-pyrido[1,2-a^_]pyrimidine-4-ones, pharmaceutical compositions containing the same and the preparation thereof
NO135751B (no)
EP0594883B1 (en) Imidazo(1,2-c) quinazoline derivatives as antihypertensives and anti dysurics
HU196377B (en) Process for production of 2-substituated-amin-5-acethilimidasoles
US4797403A (en) Quinazolinediones and pyridopyrimidinediones
NO152842B (no) Utgangsmaterialer for fremstilling av terapeutisk aktive 9-hydrazono-pyrimido-(eller pyrrolo)-(1,2-a)-pyrimidinderivater
NO824331L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 2-fenylimidazo(2,1-b)benzothiazolforbindelser
RU2147303C1 (ru) Промежуточные продукты и способ получения солей нафтиридонкарбоновой кислоты
IE843118L (en) Imidazoquinolines and related heterocyclics
SE434056B (sv) 9-amino-pyrido(1,2-a)pyrimidin-derivat
CA1153371A (en) Process for the preparation of 9-hydrazono- 6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyro[1,2-alpyrimidine -4-one compounds, the salts and hydrates thereof, certain representatives of the compound prepared and pharmaceutical compositions containing them
CH641456A5 (de) 4-oxo-tetrahydro-pyrido bzw. pyrrolo(1,2-a)pyrimidine und verfahren zur herstellung derselben.