NO152817B - Fremgangsmaate og innretning for haandtering av vaeskeporsjoner - Google Patents
Fremgangsmaate og innretning for haandtering av vaeskeporsjoner Download PDFInfo
- Publication number
- NO152817B NO152817B NO791194A NO791194A NO152817B NO 152817 B NO152817 B NO 152817B NO 791194 A NO791194 A NO 791194A NO 791194 A NO791194 A NO 791194A NO 152817 B NO152817 B NO 152817B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amino
- methyl ester
- acid methyl
- lower alkyl
- chlorine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- ZAGZIOYVEIDDJA-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC=CN=C1C(O)=O ZAGZIOYVEIDDJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- USYMCUGEGUFUBI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-5,6-dichloropyrazine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC(Cl)=C(Cl)N=C1N USYMCUGEGUFUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- VFKIJMHDBGWTIH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-6-methylpyrazine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC(C)=CN=C1N VFKIJMHDBGWTIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- JGAJCAJHSHUPGH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-6-chloropyrazine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC(Cl)=CN=C1N JGAJCAJHSHUPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- INCSQLZZXBPATR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-aminopyrazine-2-carboxylate Chemical class COC(=O)C1=NC=CN=C1N INCSQLZZXBPATR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- VRGLEJOFDKQRDL-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-cyclohexylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC=1C(=NC(=CN1)C1CCCCC1)C(=O)N VRGLEJOFDKQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLJYCWQYAUNOMQ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-cyclohexylpyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound NC=1C(=NC(=CN1)C1CCCCC1)C(=O)O ZLJYCWQYAUNOMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- NIUOOXOTJKDWER-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-5-chloro-6-methylpyrazine-2-carboxylate Chemical compound NC=1C(=NC(=C(N1)Cl)C)C(=O)OC NIUOOXOTJKDWER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FHCDNPSBRMCMEH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-5-chloro-6-phenylpyrazine-2-carboxylate Chemical compound NC=1C(=NC(=C(N1)Cl)C1=CC=CC=C1)C(=O)OC FHCDNPSBRMCMEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FIJWEFVSBHLUCL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-5-methylpyrazine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC=C(C)N=C1N FIJWEFVSBHLUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GWSYTJJRDBPAKI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-5-phenylpyrazine-2-carboxylate Chemical compound N1=C(N)C(C(=O)OC)=NC=C1C1=CC=CC=C1 GWSYTJJRDBPAKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CUNYHDGUCFIXGF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-6-cyclohexylpyrazine-2-carboxylate Chemical compound NC=1C(=NC(=CN1)C1CCCCC1)C(=O)OC CUNYHDGUCFIXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FDLARAKNPMCCKJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-6-iodopyrazine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC(I)=CN=C1N FDLARAKNPMCCKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RVVQRVZLKXYWAR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-6-phenylpyrazine-2-carboxylate Chemical compound N1=C(N)C(C(=O)OC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 RVVQRVZLKXYWAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- -1 pyrazinecarboxylic acid compound Chemical class 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- ZQDYILWQCQIWFL-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-methylpyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CN=C(N)C(C(O)=O)=N1 ZQDYILWQCQIWFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REOJMGVEBJDDIQ-UHFFFAOYSA-N NC=1C(=NC(=C(N1)Cl)C1CCCCC1)C(=O)OC Chemical compound NC=1C(=NC(=C(N1)Cl)C1CCCCC1)C(=O)OC REOJMGVEBJDDIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- CNXSIRHOIFRMOB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-6-bromopyrazine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC(Br)=CN=C1N CNXSIRHOIFRMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNGRPKFMGRQQTD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-6-chloro-5-methylpyrazine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC(Cl)=C(C)N=C1N QNGRPKFMGRQQTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSKZJWNLXWZAMH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-6-chloro-5-phenylpyrazine-2-carboxylate Chemical compound N1=C(N)C(C(=O)OC)=NC(Cl)=C1C1=CC=CC=C1 WSKZJWNLXWZAMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGZWCPSVFVHFPV-UHFFFAOYSA-N methyl 6-chloro-3-(chloroamino)pyrazine-2-carboxylate Chemical compound ClNC=1C(=NC(=CN1)Cl)C(=O)OC ZGZWCPSVFVHFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRPLBNDVRNYKJW-UHFFFAOYSA-N 2-(pyrazine-2-carbonyl)benzenecarboximidamide Chemical class N1=C(C=NC=C1)C(=O)C1=C(C(=N)N)C=CC=C1 NRPLBNDVRNYKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIEOJTPICCAQTH-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-2-oxoacetaldehyde Chemical compound O=CC(=O)C1CCCCC1 JIEOJTPICCAQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUWIQUHYWDRRGC-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-methylpyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CN=C(C(O)=O)C(N)=N1 VUWIQUHYWDRRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHGSSGNCDPKHK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-phenylpyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)C(N)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 HUHGSSGNCDPKHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXXUKMYAQJKPMI-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-phenylpyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)C(N)=NC=C1C1=CC=CC=C1 AXXUKMYAQJKPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFSMATGDLFHTHE-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyrazine-2-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=NC=CN=C1N SFSMATGDLFHTHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- PUFPDJYKWPPJPA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-6-phenylpyrazine-2-carboxylate Chemical compound N1=C(N)C(C(=O)OCC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PUFPDJYKWPPJPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WNBSDCKJFDZMHT-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)pyrazine-2-carboxamide Chemical class NC(N)=NC(=O)C1=CN=CC=N1 WNBSDCKJFDZMHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USVSPZQIBAJOIQ-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylideneamino)pyrazine-2-carboxamide Chemical class NC(=N)NNC(=O)C1=CN=CC=N1 USVSPZQIBAJOIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T137/00—Fluid handling
- Y10T137/0318—Processes
- Y10T137/0391—Affecting flow by the addition of material or energy
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T137/00—Fluid handling
- Y10T137/6416—With heating or cooling of the system
- Y10T137/6606—With electric heating element
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T137/00—Fluid handling
- Y10T137/8593—Systems
- Y10T137/87571—Multiple inlet with single outlet
- Y10T137/87676—With flow control
- Y10T137/87684—Valve in each inlet
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T137/00—Fluid handling
- Y10T137/8593—Systems
- Y10T137/877—With flow control means for branched passages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T137/00—Fluid handling
- Y10T137/8593—Systems
- Y10T137/877—With flow control means for branched passages
- Y10T137/87885—Sectional block structure
Landscapes
- Physics & Mathematics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Automatic Analysis And Handling Materials Therefor (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Telephonic Communication Services (AREA)
- Communication Control (AREA)
- Electrotherapy Devices (AREA)
Description
Fremgangsmåte ved fremstilling av substituerte pyrazincarboxylsyrederivater.
Foreliggende oppfinnelse angår en
fremgangsmåte ved fremstilling av en 3-aminopyrazincarboxylsyre og dens lavere
alkylestere med den generelle formel I:
i hvilken N, er klor, laverealkyl eller fenyl og R, er klor, laverealkyl, cycloalkyl eller fenyl, idet minst en av R, og R., betegner klor, og R:l er hydrogen eller laverealkyl, idet sulfurylklorid under reaktive betingelser omsettes med en 3-aminopyrazincar-boxylsyrelaverealkylester med den generelle formel:
i hvilken R4 er hydrogen, laverealkyl eller
fenyl og R- er hydrogen, klor, brom, jod,
laverealkyl, cycloalkyl eller fenyl, idet minst
en av R, og R- betegner hydrogen, og R|; er
laverealkyl, hvoretter, om ønskes, esteren
hydrolyseres alkalisk til syren.
Innførselen av et kloratom i 5-stilling
på pyrazinringen finner sted når en substituent er tilstede i 6-stillingen, likeledes finner innføringen av klor i 6-stillingen sted
når en substituent er tilstede i 5-stillingen. Således kan for eksempel et halogen atom være bundet til 6-stillingen eller et hydro-carbonradikal så som en alkyl-" eller en-kj ernet arylgruppe være tilstede i enten 5-eller 6-stillingen eller en cykloalkylgruppe være tilstede i 6-stillingen i pyrazin-ringen, og kloreringen vil finne sted i den stilling som er usubstituert. Når et halogen som er forskjellig fra klor (særlig brom og jod) er bundet til 6-stillingen vil det bli utbyttet med klor ved den nye fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen.
Proudktene fremstilt ifølge oppfinnelsen er nyttige mellomprodukter ved frem-stillingen av pyrazinoylguanidiner, pyra-zinamidoguanidiner og pyrazinoylbenz-amidiner som har diuretiske og natriureti-ske egenskaper som er nyttige ved behandling av edema, hypertensjon og andre syk-dommer som vites å reagere på denne terapi.
Reaksjonen av sulfurylklorid med pyrazincarboxylsyre forbindelsen foregår mest fordelaktig ved atmosfæretrykk og ved en temperatur i området fra ca. 25° til 70° C. I mange tilfeller er reaksjonen exo-term og vil kreve kjøling for å opprettholde den ønskede temperatur. Reaksjonen finner bekvemt sted ved tilbakeløpstempera-turen for reaksjonsblandingen. Reaksjonen foregår ganske hurtig og er vanligvis full-stendig i løpet av ca. en halv til tre timer, skjønt i noen tilfeller kan betraktelig lengre reaksjonstider være nødvendig.
Et oppløsningsmiddel-reaksj onsmedi-um er ikke nødvendig, men inerte oppløs-ningsmidler så som benzen, toluen, hexan, octan, klorbenzen, carbontetraklorid og lignende kan anvendes. Sulfurylkloridet anvendes vanligvis i overskudd over den teoretisk nødvendige mengde. Ca. 5 deler sulfurylklorid til en del av pyrazincarboxylsyrederivatet har vist seg særlig effektiv. Et overskudd av sulfurylklorid kan virke som oppløsningsmiddel ved reaksjonen.
Det ønskede produkt kan gjenvinnes ved oppvarmning av reaksjonsblandingen for dampbad under vakuum for å fjerne overskuddet av sulfurylklorid. Det rå produkt kan så vaskes, tørres og omkrystalli-seres fra et oppløsninesmiddel så som acetonitril, ethylacetat eller lignende.
En 3-aminopyrazincarboxylsyreester som er substituert med klor ved 5-,-5,6-eller 6-stillingen på pyrazin-ringen kan hydrolyseres til den tilsvarende syre ved forsiktig hydrolyse. Eksempel 10 viser typiske opera-sjonsbetingelser for utførelse av denne hydrolyse med alkali.
3-aminopyrazincarboxylsyremethyl-esterne med en hydrocarbongruppe i 6-stillingen kan fremstilles fra det tilsvarende 6-substituerte 3-aminopyrazinamid ved oppvarmning på et dampbad méd en 10 prosentig natriumhydroxyd oppløsning for å danne det tilsvarende natriumsalt av 6-substituert-3-aminopyrazincarboxylsy-ren. Saltet oppløses så i varmt vann og syres med saltsyre for å danne den tilsvarende pyrazincarboxylsyre. Sistnevnte forbindelse kan overføres til den tilsvarende methylester ved omsetning med methanol i nærvær av hydrogenklorid. Alternativt kan methylesteren fremstilles ved omsetning av natriumsaltet av pyrazincarboxyl-syren med methylsulfat i methanol.
Eksempel 1.
S- aminoSif- diklorpyrazincarboxylsyre-methylester.
3-aminopyrazincarboxylsyremethyl-ester (765 g, 5 mol) ble suspendert i 5 1 tørr benzen. Under omrøring ved vannfrie betingelser ble sulfurylklorid (1,99 1, 3318 g, 24,58 mol) tilsatt4 løpet av 30 minutter og røringen ble fortsatt i en 'time. I løpet av denne tid steg temperaturen til ca. '50° C og begynte så å falle. :Blandingen ble oppvarmet forsiktig til tilbakeløp (60° C), kokt under tilbakeløp .i fem timer og derpå omrørt over natten ved værelsetemperatur. Overskuddet av sulfurylklorid ble de-stillert av ved atmosfæretrykk (destilla-sjonen ble stanset da damptemperaturen nådde 78° C). Denmørkerøde blanding ble
avkjølt til 6° C. Krystallene ble frafiltrert, vasket ved fortrengning med to 100 ml porsjoner kold (8° C) benzen, derpå vasket med 300 ml petrolether og tørret i vakuum ved værelsetemperatur, hvorved man fikk 888 g (80 pst.) 3-amino-5,6-diklorpyrazin-carboxylsyremethylester i form av røde
krystaller med smeltepunkt 228—230° C. Det urene produkt ble oppløst i 56 1 ko-kende acetonitril og ført gjennom en oppvarmet (70—80° C) kolonne med avfarvende trekull (444 g). Koolnnen ble vasket med 25 1 varm acetonitril, de forenede elua-ter ble konsentrert i vakuum til ca. 6 1 og avkjølt til 5° C. De dannede krystaller ble
frafiltrert, vasket tre ganger med kold acetonitril og lufttørret til konstant vekt hvorved man fikk 724 g (82 pst. gjenvinning, 66 pst. total) 3-amino-5.6-diklorpyrazin-carboxylsyremethylester i form av gule krystaller med smeltepunkt 230—234° C. Ef ter gjentatte omkrystalliseringer fra acetonitril smeltet produktet ved 233— 234° C.
Analyse beregnet for Cf)H-,Cl0N.,0.,:
C 32,46, H 2,27, N 18,93, Cl" 31,94 Funnet C 32,83, H 2,35, N 19,12, Cl 31,94
Eksempel 2.
3- amino- 5, 6- diklorpyrazincarboxylsyre-methylester.
Trinn A: Fremstilling av 3- amino- 6- klor-pyrazincarboxylsyremethylester.
I en 5 1, 3-halset kolbe forsynt med mekanisk rører, termometer og gassinn-førselsrør ble innført en varm (ca. 38° C)
blanding av vann (3180 ml) og iseddik (750
ml) og derpå ble 3-aminopyrazincarboxyl-syremethylester (90 g, 0,588 mol) tilsatt.
Røreverket ble satt ågang og blandingen oppvarmet til 41° C hvilket brakte nesten all esteren til å gå i oppløsning. Oppløs-ningen ble så avkjølt til litt under 40° C ved hjelp av et isbad. Under kraftig om-røring ble klor (ca. 140 g) ført igjennom oppløsningen i løpet av 25 minutter. Et bunnfall begynte å danne seg efter 5 minutter og ble ganske voluminøs ved slutten av reaksjonen. Temperaturen falt til 20— 25° C under reaksjonen. Det nesten hvite bunnfall, som var 3-kloramino-6-klorpy-razincarboxylsyremethylester, ble fjernet ved filtrering og vasket med en liten mengde isvann. En liten mengde av dette materiale, omkrystallisert fra varm eddiksyre, smeltet ved 142° C under spaltning.
Analyse beregnet for C,;H;C1?N.,0,:
C 32,46, H 2,27, N 18,93, Cl (total)" 31,94
(aktiv) 15,97 Funnet: C 32,82, H 2,34, N 18,90, Cl (total) 32,09
(aktiv) 16,06
Den fuktige 3-kloramino-6-klorpyra-zincarboxylsyremethylester og en oppløs-ning av natrium bisulfit (150 g) i vann (900 ml) ble anbrakt i et 4 1 beger glass og omrørt i en halv time. Temperaturen av blandingen ble holdt på 25° C ved tilsetning av is. Den lysegule 3-amino-6-klor-pyrazincarboxylsyremethylester ble fjernet ved filtrering, suspendert i 150 ml isvann og filtrert. Denne fremgangsmåte ble gjen-tatt to ganger med 150 ml porsjoner isvann og en gang med en 50 ml kold isopropyl-alkohol. Efter tørring i luft fikk man 60 g (55 pst.) 3-amino-6-klorpyrazincarboxyl-syremethylester med smeltepunkt 159— 161° C.
Analyse beregnet for C(.H,.C1N,0?:
C 38,42, H 3,22, N 22,40,' Cl 18,90 Funnet: C 38,81, H 3,54, N 22,83, Cl 18,39
Trinn B: Fremstilling av 3- amino- 5, 6- di-klorpyrazincarboxylsyremethyl-ester.
I en 100 ml rundbunnet kolbe forsynt med kjøler og tørrerør, dråpetrakt og mag-netisk rører ble innført 3-amino-6-klor-pyrazincarboxylsyremethylester (9,35 g, 0,05 mol). Sulfurylklorid (10 ml) ble tilsatt dråpevis under omrøring i løpet av ti minutter. Efter % time ble der utviklet gass, blandingen ble rød og varme ble frigjort. Efter henstand over natten ved værelsetemperatur ble reaksjonsblandingen oppvarmet i en time ved 70° C. Overskuddet av sulfurylklorid ble fjernet ved fordampning under nedsatt trykk. Produktet (11,2 g) ble omkrystallisert fra acetonitril (300 ml) hvorved man fikk 4,2 g (38 pst.) 3-amino-5,6-diklorpyrazincarboxylsyremethylester med smeltepunkt 225—227° C. Påfølgende omkrystallisasj oner hevet smeltepunktet til 233—234° C. Ingen nedsettelse inntrer når en prøve av dette produkt ble blandingssmeltet med en prøve av 3-amino-5,6-diklorpyrazincarboxylsyremethylester fremstilt ifølge eksempel 1.
Eksempel 3.
3- amino- 5, 6- diklorpyrazincarboxylsyre-methylester.
I en 500 ml rundbunnet kolbe forsynt
med kjøler og tørrerør, dråpetrakt og mag-netisk rører ble innført 3-amino-6-brom-pyrazincarboxylsyremethylester (34,8 g, 0,15 mol) og sulfurylklorid (89 ml). Blandingen ble oppvarmet i ett minutt på dampbad, hvorpå en kraftig reaksjon inntrådte. Kolben ble så avkjølt på et isbad. Blandingen fikk stå i tyve timer ved værelsetemperatur og ble så oppvarmet i en halv time på et dampbad ved nedsatt trykk for å fjerne overskuddet av sulfurylklorid. Det røde produkt ble omkrystallisert fra acetonitril (400 ml) efter behandling med avfarvende trekull. Utbytte var 4,0 g (12 pst.) som efter påfølgende omkrystallisa-sjoner smeltet ved 233—234° C. Ingen nedsettelse inntrådte når en prøve av dette produkt ble blandingssmeltet med en prøve
av 3-amino-5,6-diklorpyrazincarboxylsyre-methylester fremstilt ifølge eksempel 1.
Eksempel 4.
3- amino- 5, 6- diklorpyrazincarboxylsyre-methylester.
Trinn A: Fremstilling av 3- amino- 6- jod-pyrazincarboxylsyremethylester.
3-amino-pyrazincarboxylsyremethyl-ester (30,6 g, 0,2 mol) ble suspendert i 500 ml vann. Mercuriacetat (39,8 g, 0,125 mol) ble tilsatt og blandingen omrørt og oppvarmet på dampbad mens en oppløsning av (50,8 g, 0,2 mol) jod i 250 ml varm di-oxan ble tilsatt hurtig. Reaksjonsblandingen ble omrørt og oppvarmet i 40 minutter og derpå avkjølt og helt i 600 ml av en 15 pst.ig oppløsning av kaliumjodid i vann.
Det faste produkt som falt ut, ble oppsamlet og omkrystallisert fra 150 ml eddiksyre hvorved man fikk 13,5 g 3-amino-6-jod-pyrazincarboxylsyremethylester med smeltepunkt 199—201,5° C. En liten prøve omkrystallisert for analyse hadde smeltepunkt 200—202° C.
Analyse beregnet for CHJN.A,:
C 25,82, H 2,17, N 15,06, I 45,48 Funnet: C 26,18, H 2,14, N 14,81, I 44,89
Trinn B: 3- amino- 5, 6- diklorpyrazincar-boxylsyremethylester.
Denne forbindelse ble fremstilt ved hovedsakelig samme metode som beskrevet i eksempel 3, unntatt at 3-amino-6-brompyrazincarboxylsyremethylesteren an-vendt som utgangsmateriale i eksempel 3, ble erstattet med en ekvimolar mengde 3-amino-6-jodpyrazincarboxylsyremethyl-ester.
Eksempel 5.
3- amino- 5- klor- 6- fenylpyrazincarboxyl-syremethylester.
Trinn A: Fremstilling av 3- amino- 6- fe-nylpyrazincarboxylsyremethyl-ester.
3-amino-6-fenylpyrazincarboxylsyre
(30 g, 0,14 mol) ble tilsatt til en oppløsning av hydrogenklorid (480 g) i methanol (1500 ml), og blandingen ble omrørt i 42 timer ved værelsetemperatur. Blandingen ble så inndampet i vakuum til ca. en fjerdedel av volumet og helt i 1 1 vann. Blandingen ble gjort basisk ved tilsetning av natriumcar-bonat, og produktet oppsamlet og omkrystallisert fra methanol hvorved man fikk 21 g 3-amino-6-fenylpyrazincarboxylsyre-ethylester med smeltepunkt 140—141° C.
Analyse beregnet for C,,H,,N.,0.,:
C 62,93, H 4,84, N 18,32 " Funnet: C 62,72, H 4,90, N 18,27
Trinn B: Fremstilling av 3- amino- 5- klor-6- fenylpyrazincarboxylsyre-methylester.
En blanding av 3-amino-6-fenylpyra-zincarboxylsyremethylester (28,6 g, 0,125 mol) og sulfurylklorid (90 ml) ble omrørt ved værelsetemperatur i 1,5 timer. Overskudd av sulfurylklorid ble fjernet ved vakuumdestillasjon. Residuet ble suspendert i vann og blandingen neutralisert ved tilsetning av natriumbicarbonat oppløs-ning. Det uoppløselige produkt som var dannet ble samlet opp og omkrystallisert fra eddiksyre hvorved man fikk 15 g 3-amino-5-klor-6-fenylpyrazincarboxylsyre-methylester med smeltepunkt 184—190° C. Efter gjentatte omkrystallisasj oner fra eddiksyre var smeltepunktet øket til 187,5— 191,5° C.
Analyse beregnet for C,SH,,,01^,0,:
C 54,66, H 3,82, N 15,94 Funnet: C 54,58, H 3,59, N 15,98.
Eksempel 6.
3- amino- 5- klor- 6- methylpyrazincarboxyl-syremethylester.
Trinn A: Fremstilling av 3- amino- 6-methylpyrazincarboxylsyre-methylester.
En blanding av 3-amino-6-methylpy-
razinamid (31 g, 0,20 mol) og 10 pst.ig natriumhydroxydoppløsning (320 ml) ble omrørt og oppvarmet på dampbad i 30 minutter hvorpå man fikk en klar oppløs-ning. Oppløsningen ble avkjølt og natrium - saltet av 3-amino-6-methylpyrazincar-boxylsyre som falt ut, ble oppsamlet og lufttørret hvorved man fikk 25 g av saltet. En blanding av natriumsaltet av 3-amino-6-methylpyrazincarboxylsyre (97 g, 0,55 mol), di-methylsulfat (77 g, 0,61 mol) og methanol (700 ml) ble omrørt i 19 timer ved værelsetemperatur. En liten mengde av suspendert fast stoff ble fjernet ved filtrering og filtratet inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble omrørt med en mettet natriumbicarbonat oppløsning (200 ml) og det uoppløste produkt ble oppsamlet, vasket med vann og tørret, hvorved man fikk 18 g 3-amino-6-methylpyrazincar-boxylsyremethylester med smeltepunkt 138 —140° C, som efter omkrystallisasj on fra benzen smeltet ved 138,5—140,5° C.
Analyse beregnet for C7H(iNsO,:
C 50,29, H 5,43, N 25,14 Funnet: C 50,45, H 5,49, N 25,02
Trinn B: Fremstilling av 3- amino- 5- klor-6- methylpyrazincarboxylsyre-methylester.
En blanding av 3-amino-6-methylpy-razincarboxylsyremethylester (9,2 g, 0,053 mol) og sulfurylklorid (65 ml) ble omrørt i 30 minuter i en kolbe omgitt av et koldt vannbad. En kraftig reaksjon inntrådte. Produktet, som var et gult fast stoff, ble oppsamlet og omkrystallisert fra ethylacetat hvorved man fikk 4,4 g 3-amino-5-klor-6-methylpyrazincarboxylsyremethylester med smeltepunkt 176—178,5° C.
Analyse beregnet for C-H8C1N.,0.>:
C 41,70, H 4,00, N 20,84 Funnet: C 41,59, H 4,15, N 20,86
Eksempel 7.
3- amino- 5- klor- 6- cyclohexylpyrazincar-boxylsyremethylester.
Trinn A: Fremstilling av 3- amino- 6- cyclo-hexylpyrazinamid.
Aminomalonamidin-dihydroklorid (52,5 g, 0,28 mol) ble tilsatt til en iskold oppløsning av cyclohexylglyoxal (46,9 g, (0,335 mol) i vann (450 mol). Konsentrert ammoniumhydroxyd oppløsning (ca. 65 ml) ble tilsatt for å gjøre oppløsningen basisk. Oppløsningen fikk stå ved værelsetemperatur i 20 timer og det utfelte produkt som ble dannet ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra 2-propanol hvorved man fikk 3-amino-6-cyclo-hexyl-pyrazinamid (67 pst.).
Trinn B: Fremstilling av 3- amino- 6-cyclohexylpyrazincarboxylsyre.
En blanding av 3-amino-6-cyclohexyl-pyrazinamid (32,3 g, 0,147 mol) og 10 pro-centig natriumhydroxyd oppløsning (200 ml) ble omrørt og oppvarmet på et dampbad i 30 minutter. Når den dannede opp-løsning ble avkjølt, falt natriumsaltet av produktsyren ut. Saltet ble oppsamlet, oppløst i vann og oppløsningen syret med saltsyre for å felle 3-amino-6-cyclohexyl-pyrazincarboxylsyren med smeltepunkt 118—121°C (61 pst. utbytte), som ble an-vendt direkte i neste trinn uten videre rensning.
Trinn C: Fremstilling av 3- amino- 6- cyclo-hexylpyrazincarboxylsyremethylester.
En oppløsning av 3-amino-6-cyclo-hexylpyrazincarboxylsyre. (18,6 g, 0,084 mol) i en 33 prosentig oppløsning av hydrogenklorid i methanol (160 ml) ble om-rørt i 24 timer ved værelsetemperatur. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble gnidd med en natriumbicarbonat oppløsning og det uopp-løslige produkt ble oppsamlet og omkrystallisert fra 2-propanol hvorved man fikk 3-amino-6-cyclohexylpyrazincarboxylsyre-methylester med smeltepunkt 126,5—128,0° C (49 pst. utbytte).
Analyse beregnet for C,2H17N.,02:
C 61,25, H 7,28, N 17,86, Funnet: C 61,39, H 7,12, N 17,87.
Trinn D: Fremstilling av 3- amino- 5- klor-6- cyclohexylpyrazincarboxylsyremethyl-ester.
Denne forbindelse ble fremstilt på hovedsakelig samme måte som beskrevet i eksempel 6, trinn B, unntatt at 3-amino-6-methylpyrazincarboxylsyremethylesteren i eksempel 6, trinn B, ble erstattet med en ekvimolar mengde 3-amino-6-cyclo-hexylpyrazincarboxylsyremethylester.
Eksempel 8.
3- amino- 6- klor- 5- fenylpyrazincarboxyl-syremethylester.
Trinn A: Fremstilling av 3- amino- 5- fenyl-pyrazincarboxylsyremethylester.
En oppløsning av 3-amino-5-fenylpy-razincarboxylsyre (0,084 mol) i en 33 pro-centig oppløsning av hydrogenklorid i methanol (160 ml) ble omrørt i 24 timer ved værelsetemperatur. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble gnidd med natriumbicarbonat oppløsning og det uoppløslige produkt oppsamlet og omkrystallisert fra 2-propanol hvorved man fikk 3-amino-5-fenylpyrazincar-boxylsyremethylester. Produktet hadde et smeltepunkt på 231—232° C.
Analyse beregnet for Ci:,HuN.,O0:
N 18,32,
Funnet: N 18,27.
Trinn B: Fremstilling av 3- amino- 6- klor-5- fenylpyrazincarboxylsyremethylester.
Denne forbindelse ble fremstilt ved samme metode som beskrevet i eksempel
5, trinn B, unntatt at 3-amino-6-fenylpyra-zincarboxylsyremethylesteren i eksempel 5, trinn B ble erstattet med en ekvimolar
mengde 3-amino-5-fenylpyrazincarboxyl-syremethylester.
Eksempel 9.
3- amino- 6- klor- 5- methylpyrazincarboxyl-syremethylester.
Trinn A: Fremstilling av 3- amino- 5-methylpyrazincarboxylsyremethylester.
En blanding av 3-amino-5-methylpy-razincarboxylsyre (30 g, 0,20 mol) og en 30 prosentig oppløsning av hydrogenklorid i methanol (650 ml) ble omrørt ved værelsetemperatur i 42 timer. Den dannede oppløsning ble så inndampet til tørrhet i vakuum. Det faste residuum ble omrørt med natriumbicarbonat oppløsning og det uoppløslige produkt oppsamlet. Det rå produkt ble omkrystallisert to ganger fra vann hvorved man fikk 15,4 g 3-amino-5-methyl-pyrazincarboxylsyremethylester med smeltepunkt 163—167° C. En videre omkrystallisasj on fra vann øket smeltepunktet til 165—167°C.
Analyse beregnet for C7H,,N.(02:
C 50,29, H 5,43, "N 25,14 Funnet: C 50,05, H 5,35, N 24,88
Trinn B: Fremstilling av 3- amino- 6- klor-5- methylpyrazincarboxylsyremethylester.
Denne forbindelse ble fremstilt ved hovedsaklig samme metode som beskrevet i eksempel 6, trinn B, unntatt at 3-amino-6-methylpyrazincarboxylsyremethylesteren
i eksempel 6, trinn B, ble erstattet med en
ekvimolar mengde 3-amino-5-methylpy-razincarboxylsyremethylester.
Eksempel 10.
3- amino- 5, 6- diklorpyrazincarl>oxylsyre.
I en 200 ml rundbunnet kolbe forsynt
med kjøler ble innført pulverisert 3-amino-5,6-diklorpyrazincarboxylsyreme-thylester (1,8 g, 0,0081 mol), vann (120 ml)
og 40 prosentig natriumhydroxyd (0,8 ml,
0,008 mol). Blandingen ble kokt under
tilbakeløp i 10 minutter under kraftig
omrøring, filtrert og filtratet syret med
6N HC1 (til en pH på 2). Produktet som
skiltes ut (1,5 g) ble filtrert, vasket med
vann og oppløst i 100 ml vann innehol-dende 6 ml mettet vandig natriumbicarbonat oppløsning. Den basiske oppløsning
ble filtrert gjennom en plate avfarvende
kull («Norite») og produktet ble felt med
6N HC1, filtrert, vasket med vann og tør-ret hvorved man fikk produktet ved
smeltepunkt 227°C under spaltning.
Analyse beregnet for C-HSC12N,0=,:
C 28,87, H 1,44, "Cl 34,09,
Funnet: C 29,30, H 1,65, Cl 33,44.
Claims (2)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av
en 3-aminopyrazincarboxylsyre og dens lavere alkylestre, som er anvendelige som mellomprodukter ved fremstilling av tera-peutisk aktive forbindelser, og har den ge- nerelle formel:
i hvilken RL er klor, lavere alkyl eller fenyl, og R, er klor, lavere alkyl, cycloalkyl eller fenyl, idet minst én av R1 og R2 betegner klor, og R.j er hydrogen eller lavere alkyl, karakterisert ved at sulfurylklorid under reaktive betingelser omsettes med en 3-aminopyrazincarboxyl'syre-lavere-alkylester med den generelle formel:
i hvilken R4 er hydrogen, laverealkyl eller fenyl, og R,, er hydrogen, klor, brom, jod, laverealkyl, cycloalkyl eller fenyl, idet minst én av R, og R- betegner hydrogen, og R(i er laverealkyl, hvoretter, om ønskes, esteren hydrolyseres alkalisk til syren.
2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1 ved fremstilling av en forbindelse av formel I, hvor R, og R2 er klor, og R., er me-thyl, karakterisert ved at der anvendes en forbindelse av formel II hvor R3 er metyl og R4 og R,- er hydrogen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI781090A FI57850C (fi) | 1978-04-10 | 1978-04-10 | Foerfarande och anordning foer hantering av vaetskesatser |
| FI782829A FI56591C (fi) | 1978-09-14 | 1978-09-14 | Foerfarande och anordning foer behandling av vaetska |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO791194L NO791194L (no) | 1979-10-11 |
| NO152817B true NO152817B (no) | 1985-08-12 |
| NO152817C NO152817C (no) | 1985-11-27 |
Family
ID=26156946
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO791194A NO152817C (no) | 1978-04-10 | 1979-04-09 | Fremgangsmaate og innretning for haandtering av vaeskeporsjoner. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4269212A (no) |
| AU (1) | AU521891B2 (no) |
| BR (1) | BR7902183A (no) |
| CH (1) | CH641580A5 (no) |
| DE (1) | DE2914379A1 (no) |
| DK (1) | DK153969C (no) |
| FR (1) | FR2422884A1 (no) |
| GB (1) | GB2019995B (no) |
| IT (1) | IT1124038B (no) |
| NL (1) | NL7902804A (no) |
| NO (1) | NO152817C (no) |
| SE (1) | SE444223B (no) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4536469A (en) * | 1981-11-23 | 1985-08-20 | Raytheon Company | Semiconductor structures and manufacturing methods |
| FI71102C (fi) * | 1982-02-25 | 1986-11-24 | Fluilogic Systems Oy | Reagensfoerpackning |
| US4624928A (en) * | 1984-11-01 | 1986-11-25 | Allied Corporation | Liquid handling process |
| US4601881A (en) * | 1984-11-01 | 1986-07-22 | Allied Corporation | Liquid handling system |
| DE3508162C1 (de) * | 1985-03-07 | 1986-06-19 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V., 3400 Göttingen | Leitungssystem fuer Laboratoriumszwecke |
| FI70331C (fi) * | 1985-04-12 | 1986-09-15 | Fluilogic Systems Oy | Foerfarande foer framstaellning av till en behandlingsenhet for vaetskemaengd hoerande genom nedfrysning staengbara kra na samt genom foerfarande framstaelld behandlingsenhet |
| DE3837604A1 (de) * | 1988-11-05 | 1990-05-10 | Lumen Gmbh | Vorrichtung zum herstellen von speiseeis, milchshake, sorbet, gefrorenen suessspeisen u. dgl. jeweils aus einem pumpfaehigen ansatz |
| JPH0814337B2 (ja) * | 1988-11-11 | 1996-02-14 | 株式会社日立製作所 | 流体自体の相変化を利用した流路の開閉制御弁及び開閉制御方法 |
| FI86229C (fi) * | 1989-04-10 | 1992-07-27 | Niilo Kaartinen | Foerfarande foer formning av ett uppvaermbart och nedkylbart element vid ett system behandlande smao vaetskemaengder samt ett medelst foerfarandet framstaellt element. |
| CN1049510C (zh) * | 1990-06-02 | 2000-02-16 | 尼以洛·卡丁伦 | 处理少量液体的可加热及可致冷的元件及其制造方法 |
| ES2107228T3 (es) * | 1993-06-05 | 1997-11-16 | Glaxo Group Ltd | Medio de control de flujo liquido. |
| US6048734A (en) * | 1995-09-15 | 2000-04-11 | The Regents Of The University Of Michigan | Thermal microvalves in a fluid flow method |
| FR2740222B1 (fr) * | 1995-10-23 | 1997-11-14 | Bio Merieux | Ensemble de traitement d'un echantillon en milieu liquide, notamment d'un materiel biologique |
| US5860676A (en) * | 1997-06-13 | 1999-01-19 | Swagelok Marketing Co. | Modular block assembly using angled fasteners for interconnecting fluid components |
| US6216917B1 (en) * | 1999-07-13 | 2001-04-17 | Speedline Technologies, Inc. | Dispensing system and method |
| US6238613B1 (en) | 1999-07-14 | 2001-05-29 | Stratasys, Inc. | Apparatus and method for thermoplastic extrusion |
| US6578596B1 (en) | 2000-04-18 | 2003-06-17 | Stratasys, Inc. | Apparatus and method for thermoplastic extrusion |
| JP3628611B2 (ja) * | 2000-11-29 | 2005-03-16 | 独立行政法人科学技術振興機構 | マイクロシステムにおける流れの制御方法 |
| US6557575B1 (en) * | 2001-11-19 | 2003-05-06 | Waters Investments Limited | Fluid flow control freeze/thaw valve for narrow bore capillaries or microfluidic devices |
| AU2003272397A1 (en) * | 2002-09-16 | 2004-04-30 | Waters Investments Limited | Freeze-thaw valve limiting cryogenic usage |
| US7204264B2 (en) * | 2004-04-21 | 2007-04-17 | Waters Investments Ltd. | High pressure capillary micro-fluidic valve device and a method of fabricating same |
| FI118192B (fi) * | 2004-11-03 | 2007-08-15 | Medicel Oy | Reaktorilaite |
| EP2465609B1 (en) | 2007-06-21 | 2016-12-28 | Gen-Probe Incorporated | Method for mixing the contents of a detection chamber |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1874787A (en) * | 1923-10-29 | 1932-08-30 | Rca Corp | Means for cooling thermionic valves |
| US2646065A (en) * | 1950-12-01 | 1953-07-21 | Standard Oil Dev Co | Valve |
| US2723108A (en) * | 1951-02-24 | 1955-11-08 | Diamond Alkali Co | Valve |
| US2919710A (en) * | 1956-08-24 | 1960-01-05 | Kenneth D Lantz | Two-way freeze valve |
| US3055055A (en) * | 1959-10-15 | 1962-09-25 | Cardinal Entpr Ltd | Runner heater for injection molding machines |
| US3520316A (en) * | 1963-12-12 | 1970-07-14 | Bowles Eng Corp | Pressure-to-pressure transducer |
| JPS46614Y1 (no) * | 1966-09-14 | 1971-01-11 | ||
| US3398262A (en) * | 1967-09-14 | 1968-08-20 | Electro Trace Corp | Pipe heating arrangement |
| BE756423A (fr) * | 1969-09-22 | 1971-03-22 | Technicon Instr | Procede et appareil pour la determination automatique d'echantillons, en particulier d'echantillons sanguins |
| DE2230349A1 (de) * | 1972-06-21 | 1974-01-17 | Merestechnikai Kozponti | Automatischer, chemischer analysator mit mehreren messtellen und nullpunktkorrektion sowie verfahren zur automatischen analyse der von verschiedenen messtellen kommenden proben |
| US3820352A (en) * | 1973-01-05 | 1974-06-28 | R Mahler | Evaporative coolant heat sink |
| DE2525012A1 (de) * | 1975-06-05 | 1976-12-16 | Uhde Gmbh Friedrich | Absperrvorrichtung |
| US4082109A (en) * | 1976-09-03 | 1978-04-04 | Hughes Aircraft Company | Heat pipe actuated valve |
| US4248259A (en) * | 1977-05-16 | 1981-02-03 | Packard Instrument Company, Inc. | Fluid flow control device |
-
1979
- 1979-04-06 GB GB7912199A patent/GB2019995B/en not_active Expired
- 1979-04-09 US US06/028,510 patent/US4269212A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-04-09 NO NO791194A patent/NO152817C/no unknown
- 1979-04-09 SE SE7903152A patent/SE444223B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-04-09 BR BR7902183A patent/BR7902183A/pt unknown
- 1979-04-09 DK DK146979A patent/DK153969C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-04-10 DE DE19792914379 patent/DE2914379A1/de active Granted
- 1979-04-10 AU AU45990/79A patent/AU521891B2/en not_active Ceased
- 1979-04-10 NL NL7902804A patent/NL7902804A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-04-10 CH CH341279A patent/CH641580A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-10 IT IT1254379A patent/IT1124038B/it active
- 1979-04-10 FR FR7909082A patent/FR2422884A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2914379A1 (de) | 1979-10-18 |
| SE444223B (sv) | 1986-03-24 |
| DK153969C (da) | 1989-02-06 |
| DK146979A (da) | 1979-10-11 |
| GB2019995A (en) | 1979-11-07 |
| NO791194L (no) | 1979-10-11 |
| DK153969B (da) | 1988-09-26 |
| IT7912543A0 (it) | 1979-04-10 |
| NO152817C (no) | 1985-11-27 |
| US4269212A (en) | 1981-05-26 |
| FR2422884A1 (fr) | 1979-11-09 |
| FR2422884B1 (no) | 1983-05-27 |
| DE2914379C2 (no) | 1990-03-15 |
| SE7903152L (sv) | 1979-10-11 |
| AU521891B2 (en) | 1982-05-06 |
| IT1124038B (it) | 1986-05-07 |
| NL7902804A (nl) | 1979-10-12 |
| GB2019995B (en) | 1982-09-29 |
| AU4599079A (en) | 1979-10-18 |
| CH641580A5 (de) | 1984-02-29 |
| BR7902183A (pt) | 1979-12-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO152817B (no) | Fremgangsmaate og innretning for haandtering av vaeskeporsjoner | |
| Adams et al. | Condensation reactions of N-substituted pyridones | |
| Beaman | New syntheses of purine | |
| US3349090A (en) | Polyhalogenated di-hydroxybenzanilide derivatives | |
| US3316266A (en) | 3-aminopyrazinoic acid derivatives and process for their preparation | |
| NO172577B (no) | Fremgangsmaate og mellomprodukter ved fremstilling av substituerte indolinonderivater | |
| NO177142B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av höyrent 2-fenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on (ebselen) | |
| Newbold et al. | 108. The oxidation of 2-hydroxyquinoxaline and its derivatives with hydrogen peroxide | |
| NO845169L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater | |
| US3661974A (en) | 2-carbalkoxy-phenyl sulfenamides | |
| Webb et al. | Some 3, 4-Disubstituted Pyridines1 | |
| US2906757A (en) | Their preparation | |
| US3923822A (en) | 6-fluoro-3,5-dihalo-2-pyridinols | |
| US4267343A (en) | Process for the manufacture of 2,5-bis-(benzoxazolyl)-thiophene compounds | |
| Das et al. | A new approach to synthesis of dihalogenated 8-quinolinol derivatives | |
| US2839529A (en) | Isothiazole compounds | |
| NO152818B (no) | Anordning for avslutning (terminering) av kanonkabel | |
| Haruki et al. | Some reactions of N-haloamidines | |
| US2824876A (en) | Production of 4-mercaptonicotinic acid and intermediate therefor | |
| CA1128952A (en) | Process for the preparation of a carbazole derivative | |
| JPS6031823B2 (ja) | カルバゾ−ル誘導体の製造方法 | |
| JPS6019317B2 (ja) | チエノチアジン誘導体及びその製造方法 | |
| DK142767B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1- og dl-(racem-)formerne af derivater af 6-(m-aminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,1-b)thiazol. | |
| US2832770A (en) | Preparation of alpha-bromo and alpha- | |
| Wolf et al. | Substituted sulfaquinoxalines. III. Extension of the glyoxalate synthesis of 2-aminoquinoxaline |