NO152507B - Fremgangsmaate ved fremstilling av praktisk talt rene (z)-1-(halogensubstituert fenyl)-2-(1h-imidazol-1-ul)-o-(halogensubstituert benzyl)-ethanon-oximethere - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av praktisk talt rene (z)-1-(halogensubstituert fenyl)-2-(1h-imidazol-1-ul)-o-(halogensubstituert benzyl)-ethanon-oximethere Download PDFInfo
- Publication number
- NO152507B NO152507B NO791708A NO791708A NO152507B NO 152507 B NO152507 B NO 152507B NO 791708 A NO791708 A NO 791708A NO 791708 A NO791708 A NO 791708A NO 152507 B NO152507 B NO 152507B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- halogen
- oxime
- ethanone
- imidazol
- substituted phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical class [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- 150000002923 oximes Chemical group 0.000 claims description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 imidazolyl-ethanone oxime ethers Chemical class 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 5
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IRSVDHPYXFLLDS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IRSVDHPYXFLLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- NIUIGNPIBHOCIB-SDNWHVSQSA-N (nz)-n-[1-(4-chlorophenyl)-2-imidazol-1-ylethylidene]hydroxylamine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(=N/O)/CN1C=CN=C1 NIUIGNPIBHOCIB-SDNWHVSQSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- PMOWTIHVNWZYFI-WAYWQWQTSA-N cis-2-coumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1O PMOWTIHVNWZYFI-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine hydrochloride Substances Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCYJQVALWQMJGE-UHFFFAOYSA-M hydroxylammonium chloride Chemical compound [Cl-].O[NH3+] WCYJQVALWQMJGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WDFDJSRQMAZXEJ-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2,4-dichlorophenyl)-2-imidazol-1-ylethylidene]hydroxylamine Chemical class C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(=NO)CN1C=CN=C1 WDFDJSRQMAZXEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- WDFDJSRQMAZXEJ-RVDMUPIBSA-N (nz)-n-[1-(2,4-dichlorophenyl)-2-imidazol-1-ylethylidene]hydroxylamine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(=N/O)/CN1C=CN=C1 WDFDJSRQMAZXEJ-RVDMUPIBSA-N 0.000 description 1
- QVIVQEVJZWBMCS-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1h-imidazol-2-yl)ethanone Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)CC1=NC=CN1 QVIVQEVJZWBMCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAEYBUZMILPYLT-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-2-imidazol-1-ylethanone Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)CN1C=NC=C1 YAEYBUZMILPYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILFVTZGWWIEXSJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-(1h-imidazol-2-yl)ethanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)CC1=NC=CN1 ILFVTZGWWIEXSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWFVNVYRKXDPGV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-imidazol-1-ylethanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)CN1C=NC=C1 PWFVNVYRKXDPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1 JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLAYZKKEOIAALB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-chlorophenyl)ethanone Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 FLAYZKKEOIAALB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZENGILVLUJGJX-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde oxime Chemical compound CC=NO FZENGILVLUJGJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangs-
måte ved fremstilling av praktisk talt rene (Z)-1-(halogensub-
stituert fenyl)-2-( 1H -imidazol-1-yl)-0-(halogen-substituert benzyl)-ethanonoximethere med den generelle formel:
hvor A betegner fenyl som kan være substituert én eller to ganger med halogen, spesielt klor, og syreaddisjonssalter av disse forbindelser med for anvendelsesformålet aksepterbare syrer.
Imidazolyl-ethanonoximetherne som fåes ved fremgangs-
måten ifølge oppfinnelsen, er verdifulle på grunn av sin høye antimykotiske aktivitet.
Imidazolyl-oximderivater med den generelle formel
hvor A er som ovenfor angitt, og imidazolyl-oximetherderivater fremstilt ut fra disse er kjent fra DE-OS 26 57 578. I denne publikasjon er det også angitt at ved oximering av 2,4-diklor-fenacylimidazol med hydroxylammoniumklorid i ethanol i nærvær av pyridin dannes én av to mulige stereoisomere oximer, mens der under de samme betingelser men i fravær av pyridin dannes den annen av de to stereoisomere oximer. På dette vis ble det
erholdt relativt rene 1-(2,4-diklorfenyl)-2-(1H-imidazol-l-yl)-ethanonoximer. En stereokjemisk identifisering av forbin-delsene fant ikke sted.
Ytterligere forskning i denne retning har imidlertid vist at denne reaksjon ikke er tilstrekkelig reproduserbar i teknisk målestokk og mot alle forventninger ikke lar seg overføre til analoge reaksjoner. Ved forsøk på analog overføring og gjennom-føring av den stereospesifikke syntese i teknisk målestokk eller produksjonsmålestokk ble det erholdt isomerblandinger men ikke rene isomerer.
De i nevnte DE-OS 26 57 578 beskrevne 1-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-ethanonoximer blir så på den der beskrevne måte forethret med 2,4-diklorbenzylklorid i DMF og i nærvær av natriumhydrid ved en temperatur som gradvis økes fra romtempera-tur til 80°C. Ved denne forethring skal så de stereokjemiske og likeledes ikke identifiserte stereoisomere 1-(2,4-diklorf enyl) -2-(lH-imidazol-l-yl)-ethanonoxim-(2,4-diklorbenzyl)-ethere fåes.
Ytterligere arbeide i denne retning har imidlertid vist at den kjente forethring på ingen måte forløper stereospesifikt så snart den utføres i stor målestokk for produksjonsformå1. NMR-spektrene viser tydelig at der under slike betingelser alltid også erholdes en betydelig andel av andre stereoisomere i sluttproduktet, også når der ved anvendelse av små tilførsler kan oppnåes sterisk rene isomere etter rensning.
Det er imidlertid teknisk sett meget ønskelig å kunne fremstille de på grunn av den høye antimykotiske aktivitet meget verdifulle imidazolyloximderivater og -oximetherderivater på en pålitelig måte i form av de rene stereoisomere også ved produk-sjon i større målestokk. I laboratoriemålestokk er dette mulig uten videre, f.eks. ved kromatografisk adskillelse.Dog er en slik kromatografisk separasjon en ugunstig fremgangsmåte ved teknisk fremstilling av disse aktive forbindelser, også fra et økonomisk synspunkt.
På bakgrunn av denne teknikkens stand er det et mål med oppfinnelsen å tilveiebringe en fremgangsmåte ved stereospesifikk fremstilling av (Z)-1-(halogensubstituert fenyl)-2-(1H-imidazol-l-yl)-0-(halogen-substituert benzyl)-ethanonoximethere med den generelle formel I, som uavhengig av produksjonsmålestok-ken på en pålitelig og reproduserbar måte fører til den rene stereoisomer og med samme resultat er anvendbar for alle de opp-førte imidazolyloximetherderivater.
Oppgaven som ligger til grunn for oppfinnelsen, løses ved at
(1) et tilsvarende praktisk talt rent (Z)-1-(halogensubstituert fenyl)-2-(imidazol-l-yl)-ethanonoxim med den generelle formel:
hvor A er som ovenfor angitt, oppslemmes i aceton,
(2) fast, finpulverisert KOH i en mengde som er fra 5 til
15 mol% mindre enn den ekvimolare mengde KOH i forhold til
oximet, settes til den dannede oppslemning under kraftig om-røring, og omrøringen fortsettes inntil oximet er oppløst,
(3) en omtrent ekvimolar mengde av en halogenforbindelse
Hal-CH2~A, hvor Hal betegner halogen og A er som ovenfor angitt, settes til den dannede oppløsning, og reaksjonsblandingen der-etter omrøres ved en temperatur av høyst 40°C inntil praktisk talt fullført reaksjon er oppnådd, og
(4) reaksjonsblandingen helles over i vann eller en vandig
oppløsning av en for det fremstilte produkts anvendelsesformål aksepterbar syre og oximetherproduktet utvinnes derfra.
Det fremstilte stereoisomere imidazolyl-oximetherderivat isoleres fortrinnvis fra reaksjonsblandingen ved utfelling som nitrat med vandig salpetersyre.
De som utgangsmaterialer anvendte (Z)-1-(halogensubsti-tuert fenyl)-2-(imidazol-1-yl)-ethanonoximer med den generelle formel II kan fremstilles på den måte at man går ut fra et tilsvarende 2-halogenethanon av den generelle formel hvor A har den ovenfor angitte betydning og Hal er et halogen-atom, og omsetter dette med imidazol til det tilsvarende 2-(imidazol-l-yl)-derivat, som så, i varm alkoholisk oppløsning, omset-tes med hydroxylamin eller et hydroxylaminderivat som under reak-sjonsbetingelsene er i stand til å frigjøre hydroxylamin, hvorved cis-oximet av formel (II) fåes.
I det ene kjente tilfelle som er omtalt innledningsvis, har det lykkes å fremstille mer eller mindre stereoselektivt de stereoisomere imidazolyl-oximetherderivater av formel (I) gjen-nom en i liten målestokk utført, hovedsakelig stereospesifikk forethring, men dog på en utilstrekkelig reproduserbar måte og på en måte som ikke lar seg overføre til analoge reaksjoner.
I motsetning hertil tilveiebringes der ved hjelp av oppfinnelsen en sikker og for samtlige forbindelser i den oppførte klasse av oximethere reproduserbar og i produksjonsmålestokk gjennom-førbar fremgangsmåte for stereoselektiv og stereospesifikk fremstilling av Z-isomere imidazolyloximetherderivater.
De Z-isomere oximer med den generelle formel (II) og de tilsvarende E-isomerer (vedrørende E/Z-systemet se C.A. Service, 1968, Blackwood et al. og IUPAC Tentative Rules for the Nomen-clature of Organic Chemistry) gir forskjellige verdier ved kro-matograf er ing, spesielt forskjellige RF-verdier ved tynnskiktkromatografering, og de kan på grunnlag av de NMR-spektroskopiske data med sikkerhet identifiseres som den ene eller den andre av de to stereoisomere former.
Også de Z-isomere imidazolyl-oximetherderivater av formel (I) og de tilsvarende E-isomerer gir tydelig forskjellige verdier ved kromatografering. På tilsvarende måte gir de spesielt ved tynnskiktkromatografering tydelig forskjellige RF-verdier. Identifisering av produktet som cis-formen eller trans-formen, henholdsvis som (Z)-formen eller (E)-formen kan foretas entydig på grunnlag av NMR-spektrene. Denne identifisering er likeledes mulig på grunnlag av forskyvningen av C^-proteinene ( £ cis > £trans) .
Den største betydning av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ligger, etter hva man vet i dag, i at man i produksjons-teknisk målestokk kan fremstille i stereokjemisk ren form også de forbindelser hvor i formel I radikalet A er et 4-klorfenyl-eller 2,4-diklorfenylradikal.
Oppfinnelsen skal nedenfor beskrives nærmere ved hjelp av utførelseseksempler. Først beskrives imidlertid i illustra-sjonsøyemed fremstillingen av et par forbindelser som benyttes som utgangsmaterialer.
Z-l-( 4- klorfenyl)- 2-( lH- imidazol- l- yl)- ethanonoxim
89,2 g 4-klorfenacylbromid oppløses i 170 ml kloroform (eller methylenklorid) og dryppes til en oppløsning av 156 g imidazol i 600 ml kloroform (eller methylenklorid) ved 0 - 5°C. Blandingen omrøres så i 4 timer ved denne temperatur, hvoretter oppløsningsmidlet avdestilleres i en roterende fordamper og re-siduet behandles med vann. Etter frafiltrering og tørking erholdes fra toluen 65 g p-klorfenacyl-imidazol eller 1-(4-klorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-1-ethanon i form av farveløse krystaller med smeltepunkt 158 - 160°C.
11 g (0,05 mol) av det således erholdte p-klorfenacyl opp-løses sammen med 5,2 g (0,075 mol) hydroxylammoniumklorid i 110 ml ethanol. Under omrøring blir der så til o<p>pløsningen satt 10 g (0,25 mol) fast natriumhydroxyd. Sluttelig kokes blandingen i 1 time med tilbakeløpskjøling. Etter avkjøling helles reaksjonsblandingen over i 175 ml vandig ln HC1, hvorved oximet utfelles. Det således erholdte råprodukt, som fåes i nesten kvantitativt utbytte, omkrystalliseres fra alkohol. Derved fåes Z-l-(4-klorfenyl) -2- (lH-imidazol-l-yl) -ethanonoximet i form av farveløse krystaller med smeltepunkt 194 - 19 5°C.
På den ovenfor beskrevne måte ble likeledes den følgende forbindelse fremstilt: Z-1- (2,4-diklorfenyl)-2-.(1H-imidazol-l-yl) -ethanonoxim (smeltepunkt 218 - 220°C). Eksempel 1 (Z)-1-( 2, 4- diklorfenyl)- 2-( 1H- imidazol- l- yl)- 0-( 2, 4- diklorbenzyl)-ethanonoximnitrat
2064 g (7,64 mol) (Z)-1-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol)-1-yl)-ethanonoxim med et smeltepunkt på 216 - 218°C oppslemmes i en 5 ganger så stor mengde (10,3 liter) aceton, omrøres kraftig og tilsettes 450 g KOH (90 %-ig) i finpulverisert form. Derved går det oppslemmede ethanonoxim gradvis i oppløsning. Etter ca 1 time tilsettes oppløsningen 1554 g (7,9 mol) 2,4-diklorbenzylklorid i en porsjon. Reaksjonen som derved inntrer, er svakt eksoterm og fører til oppvarmning av reaksjonsblandingen til 35 - 40°C. Det omrøres i ytterligere 4 timer før reaksjonen er avsluttet, hvorunder det om nødvendig foretas en mild avkjøling, idet det på-sees at reaks jonsblandingens temperatur ikke blir høyere enn 40°C. Etter avsluttet reaks jon helles reaks jonsblandingen over i 15 liter vann. Reaksjonsproduktet utfelles så med 6 liter vandig 2N HNO^
som nitrat. Noen timer etter utfellingen av nitratet foretas' frafiltrering, og det vaskes godt med vann. Det således fraskilte urene nitrat omkrystalliseres så fra 11,3 liter 9 4 %-ig ethanol. Ved ytterligere en omkrystallisering fra en tre ganger så stor mengde ethanol fåes sluttproduktet med en renhet av 99,9 5% i form av farveløse krystaller. Renheten av det således erholdte produkt kontrolleres ved termoanalyse. Smeltepunktet for de erholdte krystaller ligger ved 139,5 - 140,5°C. Utbyttet er 62,5%.
Elementæranalyse for C^H^Cl^jl^O.HNC^ (molekylvekt 492,17)
NMR-spekteret viser for CH2-protonforskyvningen 6-verdier på 5,34 og 5,64 ppm mot 5,08 og 5,35 ppm for den andre isomer. Disse data gjør det mulig å identifisere det erholdte produkt som (Z)-formen,da de store protonforskyvninger var å vente for denne.
Eksempel 2
(Z) -1- (4-klorfenyl) -2- (lH-imidazol-l-yl) -0- (4-klorbenzyl)--ethahorioximriitrat
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte gjentas med den forandring at der i stedet for 2,4-diklorbenzylkloridet anvendes et ekvivalent mengde p-klorbenzylklorid.
Etter utfelling med vandig salpetersyre og omkrystallisering fra ethanol erholdes det rene sluttprodukt i form av farveløse krystaller med smeltepunkt 161°C.
Claims (1)
- Fremgangsmåte ved fremstilling av praktisk talt ren (Z)-1-(halogensubstituert fenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-0-(halogen-substituert benzyl)-ethanonoximether med den generelle formel:hvor A betegner fenyl som kan være substituert én eller to ganger med halogen, og syreaddisjonssalter derav med for anvendelsesformålet aksepterbare syrer,karakterisert ved at (1) et praktisk talt rent (Z)-1-(halogensubstituert fenyl)-2-(imidazol-l-yl)-ethanonoxim oppslemmes i aceton, (2) fast, finpulverisert KOH i en mengde som er fra 5 til 15 mol% mindre enn den ekvimolare mengde KOH i forhold til oximet, settes til den dannede oppslemning under kraftig om-røring, og omrøringen fortsettes inntil oximet er oppløst, (3) en omtrent ekvimolar mengde av en halogenforbindelse Hal-CH2-A, hvor Hal betegner halogen og A er som ovenfor angitt, settes til den dannede oppløsning, og reaksjonsblandingen der-etter omrøres ved en temperatur av høyst 40°C inntil praktisk talt fullført reaksjon er oppnådd, og (4) reaksjonsblandingen helles over i vann eller en vandig oppløsning av en for det fremstilte produkts anvendelsesformål aksepterbar syre og oximetherproduktet utvinnes derfra.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH565378 | 1978-05-24 | ||
| CH16179 | 1979-01-09 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO791708L NO791708L (no) | 1979-11-27 |
| NO152507B true NO152507B (no) | 1985-07-01 |
| NO152507C NO152507C (no) | 1985-10-09 |
Family
ID=25683702
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO791708A NO152507C (no) | 1978-05-24 | 1979-05-23 | Fremgangsmaate ved fremstilling av praktisk talt rene (z)-1-(halogensubstituert fenyl)-2-(1h-imidazol-1-ul)-o-(halogensubstituert benzyl)-ethanon-oximethere |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4443612A (no) |
| EP (1) | EP0005794B1 (no) |
| AR (1) | AR227629A1 (no) |
| AU (1) | AU527171B2 (no) |
| CA (1) | CA1120035A (no) |
| DE (1) | DE2964445D1 (no) |
| DK (2) | DK158308C (no) |
| ES (1) | ES480826A1 (no) |
| FI (1) | FI71311C (no) |
| GR (1) | GR72261B (no) |
| IE (1) | IE48786B1 (no) |
| IL (1) | IL57364A (no) |
| IT (1) | IT1120957B (no) |
| MC (1) | MC1263A1 (no) |
| NO (1) | NO152507C (no) |
| NZ (1) | NZ190515A (no) |
| PH (1) | PH19786A (no) |
| PT (1) | PT69643A (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9113487D0 (en) * | 1991-06-21 | 1991-08-07 | Amersham Int Plc | Agents for hypoxic cells |
| EP0915853B1 (de) * | 1996-08-01 | 2002-11-06 | Basf Aktiengesellschaft | Substituierte 3-phenylpyrazole |
| WO2024044232A1 (en) * | 2022-08-23 | 2024-02-29 | Emory University | Compositions and methods for selective labeling of n-alkylated imidazole containing compounds and peptides |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2880238A (en) * | 1958-04-23 | 1959-03-31 | Dow Chemical Co | 3, 3-dichloro-2-methylallyl oxime ethers |
| US3236889A (en) * | 1963-12-26 | 1966-02-22 | Dow Chemical Co | o-2-propynyloxy benzaldehyde o-2-propynyloxime |
| GB1053429A (no) * | 1964-11-26 | |||
| SE371193B (no) * | 1972-03-24 | 1974-11-11 | Kabi Ab | |
| DE2311177A1 (de) * | 1973-03-07 | 1974-09-19 | Hoechst Ag | O-(dialkylaminoalkyl)-1-alkyl-5nitroimidazol-(2)-aldoxime und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB1474316A (en) * | 1975-02-12 | 1977-05-25 | Seperic | O-aminoalkyl oximes |
| CH617427A5 (no) * | 1975-12-24 | 1980-05-30 | Siegfried Ag |
-
1979
- 1979-05-10 FI FI791493A patent/FI71311C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-05-14 IT IT68018/79A patent/IT1120957B/it active
- 1979-05-21 PT PT69643A patent/PT69643A/pt unknown
- 1979-05-22 EP EP79101582A patent/EP0005794B1/de not_active Expired
- 1979-05-22 NZ NZ190515A patent/NZ190515A/xx unknown
- 1979-05-22 MC MC791382A patent/MC1263A1/xx unknown
- 1979-05-22 DE DE7979101582T patent/DE2964445D1/de not_active Expired
- 1979-05-22 DK DK209679A patent/DK158308C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-05-22 IL IL57364A patent/IL57364A/xx unknown
- 1979-05-22 GR GR59148A patent/GR72261B/el unknown
- 1979-05-22 AR AR276617A patent/AR227629A1/es active
- 1979-05-22 AU AU47267/79A patent/AU527171B2/en not_active Expired
- 1979-05-23 ES ES480826A patent/ES480826A1/es not_active Expired
- 1979-05-23 NO NO791708A patent/NO152507C/no unknown
- 1979-05-23 CA CA000328168A patent/CA1120035A/en not_active Expired
- 1979-05-24 PH PH22559A patent/PH19786A/en unknown
- 1979-08-08 IE IE1481/79A patent/IE48786B1/en not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-08-30 US US06/412,943 patent/US4443612A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-03-15 US US06/589,938 patent/US4550175A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-10-03 DK DK550888A patent/DK158309C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK158308B (da) | 1990-04-30 |
| US4550175A (en) | 1985-10-29 |
| EP0005794A1 (de) | 1979-12-12 |
| NO791708L (no) | 1979-11-27 |
| AU4726779A (en) | 1979-11-29 |
| NZ190515A (en) | 1981-05-15 |
| GR72261B (no) | 1983-10-10 |
| IE48786B1 (en) | 1985-05-15 |
| PH19786A (en) | 1986-07-02 |
| EP0005794B1 (de) | 1983-01-05 |
| FI791493A (fi) | 1979-11-25 |
| MC1263A1 (fr) | 1980-03-28 |
| IL57364A (en) | 1984-05-31 |
| CA1120035A (en) | 1982-03-16 |
| IT1120957B (it) | 1986-03-26 |
| PT69643A (de) | 1979-06-01 |
| DK158309B (da) | 1990-04-30 |
| DK550888A (da) | 1988-10-03 |
| DK550888D0 (da) | 1988-10-03 |
| DE2964445D1 (en) | 1983-02-10 |
| IE791481L (en) | 1979-11-24 |
| IT7968018A0 (it) | 1979-05-14 |
| AU527171B2 (en) | 1983-02-17 |
| ES480826A1 (es) | 1980-08-16 |
| DK158308C (da) | 1990-10-08 |
| NO152507C (no) | 1985-10-09 |
| FI71311B (fi) | 1986-09-09 |
| FI71311C (fi) | 1986-12-19 |
| IL57364A0 (en) | 1979-09-30 |
| US4443612A (en) | 1984-04-17 |
| AR227629A1 (es) | 1982-11-30 |
| DK158309C (da) | 1990-10-08 |
| DK209679A (da) | 1979-11-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4898954A (en) | Process for the preparation of oxiranes | |
| CA1215989A (en) | Substituted 1-hydroxyethyl-triazolyl derivatives | |
| CA1212952A (en) | 1-phenyl-2-triazolyl-ethyl ether derivatives and their use as fungicides | |
| NO793674L (no) | Hydroksyetyl-azoler, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel | |
| NO793673L (no) | Hydroksypropyl-triazoler, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel | |
| US4960911A (en) | Process for the preparation of oxiranes | |
| NO152255B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazolylvinylethere | |
| CS241047B2 (en) | Method of triazole derivatives production | |
| EP0324646B1 (en) | Azole-substituted cycloalkanol derivatives, a process for producing the same and a use of the derivatives as an agricultural and horticultural fungicide | |
| JPH0720948B2 (ja) | オキシランの製法 | |
| US4992565A (en) | Preparation of oxiranes | |
| NO165104B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1, 1-disubstituerte cyklopropanderivater. | |
| CS212721B2 (en) | Fungicide and method of preparing effective components | |
| NO152507B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av praktisk talt rene (z)-1-(halogensubstituert fenyl)-2-(1h-imidazol-1-ul)-o-(halogensubstituert benzyl)-ethanon-oximethere | |
| US4507484A (en) | Triazole antifungal agents | |
| DK160248B (da) | Omega-halogen-acetophenon-oximethere og fremgangsmaade til deres fremstilling | |
| JPH01168675A (ja) | １，３−ジアルキルピラゾール−５−カルボン酸エステル類の製造法 | |
| FI57946C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antimykotiskt aktiva 1-(dimetylfenyl-fenyl-2(eller 4)-pyridyl-metylimidazoler | |
| JPS63203670A (ja) | １−（２，４−ジフルオルフエニル）−１−（１−フルオルシクロプロピル）−２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）−エタン−１−オール | |
| EP0840730A1 (en) | Process for the manufacture of bis-triazole compounds and intermediates useful in the manufacture thereof having antifungal activity | |
| KR100209245B1 (ko) | 트리아졸 유도체의 제조방법 | |
| JP2686794B2 (ja) | 新規アゾール誘導体、その製造法及び農園芸用殺菌剤 | |
| KR830002278B1 (ko) | 하이드록시프로필-트리아졸 화합물의 제조방법 | |
| PL138491B1 (en) | Fungicide and process for manufacturing novel derivatives of triazole | |
| JPH0456029B2 (no) |