NO152047B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksom 5-(paradeuterofenyl)-5-fenylhydantoin. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av 5-(para-deuterofenyl)-5-fenylhydantoin med psykotropisk aktivitet.

Farmasøytiske preparater med antieleptisk virkning inneholdende 5,5-difenylhydantoin som aktiv forbindelse, er kjente. Det har vist seg at 5,5-difenylhydantoin har visse ulemper når det gjelder absorpsjon, fordeling, meta-bolisme og ekskresjon.

For å studere disse fenomer ved 5,5-difenylhydantoin har

det vært foreslått å merke denne forbindelse med deuterium for å utføre analyser. For dette formål har man allerede fremstilt pentadeuterert og decadeuterert 5,5-difenylhydantoin. Disse forbindelser har imidlertid bare vært benyttet for biokjemiske analyser.

Formålet med oppfinnelsen er å tilveiebringe en psykotropisk virksom forbindelse som forbedrer den antikonsulsive aktivitet som oppnås med 5,5-difenylhydantoin, og som ikke gir denne forbindelse nevnte ulemper.

Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en ny, terapeutisk virksom forbindelse, nemlig 5-(paradeuterofenyl)-5,5-fenylhydantoin, som ikke er forbundet med de ovenfor om-talte ulemper, og som har formelen:

Denne forbindelse fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved at man:

o

a) omsetter paraklorbenzil med kaliumhydroksyd og urea for oppnåelse av 5-(paraklorfenyl)-5-fenylhydantoin som

deretter deutereres i nærvær av palladium på trekull,

eller

b) omsetter parabrombenzofenon med dimetylformamid, ammoniumkarbonat, kaliumcyanid og vann for oppnåelse av

5-(parabromfenyl)-5-fenylhydantoin som deretter deutereres i nærvær av palladium på trekull.

Formlene for enantiomerene av forbindelsen med den ovenfor angitte formel er som følger:

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen:

Eksempel 1

Fremgangsmåte til fremstilling av 5-( paradeuterofenyl)- 5-fenylhydantoin

a) I en stålbeholder på 500 ml ble det tilsatt 60 g 4-brombenzofenon i 300 ml dimetylformamid, 100 g fast ammoniumkarbonat og 30 g kaliumcyanid i 100 ml vann. Etter at beholderen var lukket, ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 120°C i 5 dager, deretter under hurtig mekanisk omrøring helt i 2 liter vann ved 80°C, deretter surgjort (konsentrert

HC1) og sentrifugert etter avkjøling i et isbad. Dette ga

et urent produkt som ble behandlet med 2N natriumhydroksyd (500 ml). Suspensjonen ble filtrert, og filtratet ekstrahert tre ganger med eter (totalt 300 ml). Den vandige fasen ble surgjort med konsentrert saltsyre, hvilket ga 59 g 5-(para-bromfenyl)-5-fenylhydantoin som råprodukt. Omkrystallisering fra etanol ga 40 g rent produkt.

Smp: 237-239°C.

Tynnsjiktskromatografi: Rf 0,42 (CHC13:aceton, 90:10, v/v). IR: 1775, 1715 cm"<1> (uc = o) (KBr)

b) I en hydrogeneringsflaske (Parr) på 500 ml ble 30 g 5-(parabromfenyl)-5-fenylhydantoin tilsatt og oppløst

i 250 ml vannfri dioksan, og 30 ml trietylamin ble tilsatt. Suspensjonen ble omrørt i 24 timer under et innledende trykk på 0,34475 MPa deuterium.

Katalysatoren og trietylaminhydrokloridet ble frafiltrert, og filtratet inndampet til tørrhet under vakuum.

Omkrystallisering fra etanol ga 21 g produkt.

Smp.: 297-298°C.

Tynnsjiktskromatografi: Rf 0,56 (CHC13:aceton, 90:10, v/v). IR: 1775, 1740, 1720 cm"<1> (uc = o) KBr.

Massespektrum: 253(m<+>), 224, 209, 181, 166, 105, 104, 78, 77. Elementanalyse: %:

Eksempel 2

Fremgangsmåte til fremstilling av 5-( paradeuterofenyl)-5- fenylhydantoin a) I en kolbe på 250 ml forsynt med en kjøler ble det tilsatt 3 g paraklorbenzil og 80 ml etanol (95%) . Produktet ble oppløst ved tilbakeløpskoking i 5 minutter. Deretter ble 1,5 g urea og 1,2 g fast KOH tilsatt samt ytterligere 20 ml etanol.

Dette ga umiddelbart et bunnfall. Tilbakeløpskoking ble ut-ført i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i 400 ml vann og filtrert, og filtratet ble surgjort (konsentrert HC1). Den oppnådde 5-(paraklorfenyl)-5-fenylhydantoin ble sentrifugert, tørket under vakuum (80°C/30 mm Hg) og omkrystallisert fra etanolrvann (80:20, v/v). Utbytte: 0,85 g.

Smp.: 243-244°C (fra litteraturen: 243°C).

Tynnsjiktskromatografi: Rf 0,45 (CHC13:aceton, 90:10, v/v).

b) Metoden som angitt i eksempel 1 b) ble benyttet.

Preparater inneholdende den ifølge oppfinnelsen fremstilte

forbindelse kan anvendes som psykotropiske midler, spesielt som antikonvulsive midler, og kan således administreres ved behandling av epilepsi.

Disse preparater kan administreres som tabletter, gelatin-kapsler, kapsler, belagte piller eller som oppløsninger.

De kan f.eks. administreres som gelatinforbindelser inneholdende en enhetsdose på 30-200 mg aktiv forbindelse i form av et pulver, idet den daglige dose er 1,5-5 mg/kg legems-vekt. Preparatene kan også administreres intraperitonealt som en oppløsning, eller intravenøst i en enhetsdose på 100-200 mg aktiv forbindelse i oppløsning.

Den aktive forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen ble testet for å undersøke deres aktivitet og deres virkning sammen-lignet med den kjente forbindelse difenylhydantoin (DPH). I disse tester er 5-(paradeuterofenyl)-5-fenylhydantoin be-tegnet DPH-d.

For å undersøke den antikonvulsive aktivitet til de aktuelle forbindelser ble de testet med hensyn til beskyttelsé mot konvulsjoner forårsaket av pentylentetrazol på voksne hunnrotter (Wistar-stamme: 200-220 g). En, to eller fire timer etter oral administrasjon av hydantoinforbindelsene (100

og 200 mg/kg:oppløsning i dimetylsulfoksyd/propylenglykol), hadde dyrene mottatt en dose på 100 mg/kg pentylentetrazol (PTZ) intraperitonealt, hvoretter de ble holdt under observasjon i 1 time. Fraværet av synlige konvulsjoner ble betraktet som en positiv reaksjon. Resultatene er angitt i nedenstående tabell I som forholdet mellom antall beskyttede dyr og det totale antall dyr.

Analysen av disse resultater (tabell II) ble foretatt ved hjelp av en ikke-parametrisk metode (frekvens-tabeller 2 x 2: X 2-forskjeller). Undersøkelsen av signifikante forskjeller ble foretatt i følgende henseender: Mellom DPH og deuterert DPH ved 1 time ved doser på 100 og 200 mg/kg, mellom DPH og deuterert DPH ved hvilket som helst tidspunkt og ved en dose på 100 mg/kg, mellom doser på 100 og 200 mg/kg og mellom tidspunktene.

Den statistiske analyse viser klart at DPH-1^ beskytter dyrene bedre mot den konvulsive effekt fra PTZ enn DPH, forskjellene er meget signifikante ved 100 mg/kg (9,42 )

og signifikant ved 200 mg/kg (4,36<x>). Denne effekt bibeholdes i fire timer (9,40 ), men er mer markert ved den første timen (3,93 ). En forskjell i den samme retning, nær signifi-kantgrensen, har også blitt observert med DPH-d,-.

Bestemmelsene av blodnivået ble foretatt på rotter og mus av hvert kjønn etter administrasjon av stoffer som skulle under-søkes intravenøst, og for dette formål ble radioaktivitets-verdien for produkter merket med <14>C benyttet som bestemmelses-metode.

Etter intravenøs injeksjon av en dose på 50 mg/kg av forbindelsen som skulle undersøkes (alkalisk oppløsning) på 5 hunnrotter, ble dannelsen av forbindelseskonsentrasjonen (ug/ml) i blod mot tid undersøkt under anvendelse av metoden 14

med merking med C (se medfølgende grafiske fremstilling).

Ved å konferere egenskapene for sammenligningsforbindelsen

DPH med dens deutererte analog, vil man se synlige forskjeller i de forskjellige forsøksresultater.

Innholdet i de forskjellige vev av det DPH og DPH-d^ ble bestemt ved to tidspunkter etter oral administrasjon (hann-' mus, hunnrotter, bestemmelse ved gasskromatografi).

De oppnådde resultater er angitt i nedenstående tabell III.

De angitte verdier representerer forholdet mellom konsentra-sjoner av aktivt stoff i hjerne og blod. Etter oral administrasjon viste disse verdier både hos rotte og mus en tendens, som er fra markert til meget markert, til å være høyere for deuterert DPH enn for bare selve DPH. Deutereringen synes således å modifisere hjerne/blod-fordelingen mot hjernen, et fenomen som står i forhold til den høyere antikonvulsive aktivitet for DPH-d^.

Det fremgår klart fra alle disse forsøk at deuterering av difenylhydantoin forbedrer forbindelsens antikonvulsive aktivitet, modifiserer dens blod-farmako-kinetiske egen-skaper og fremmer akkumulering av forbindelsen i hjernevevet.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksom 5-(paradeuterofenyl)-5-fenylhydantoin med formelen:

   karakterisert ved at man a) omsetter paraklorbenzil med kaliumhydroksyd og urea for oppnåelse av 5-(paraklorfenyl)-5-fenylhydantoin som deretter deutereres av palladium på trekull, eller b) omsetter parabrombenzofenon med dimetylformamid, ammoniumkarbonat, kaliumcyanid og vann for oppnåelse av 5-(parabromfenyl)-5-fenylhydantoin som deutereres i nærvær av palladium på trekull.