NO152007B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme 7beta-(syn-2-oksyimino-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yl-tiometyl)-cephem-4-karboksylsyrer - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme 7beta-(syn-2-oksyimino-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yl-tiometyl)-cephem-4-karboksylsyrer Download PDFInfo
- Publication number
- NO152007B NO152007B NO772431A NO772431A NO152007B NO 152007 B NO152007 B NO 152007B NO 772431 A NO772431 A NO 772431A NO 772431 A NO772431 A NO 772431A NO 152007 B NO152007 B NO 152007B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- syn
- mol
- preparation
- arylacetamido
- formula
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- -1 oxyimino compounds Chemical class 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- BWAUQTFFVCLSOS-UHFFFAOYSA-N sodiosodium hydrate Chemical compound O.[Na].[Na] BWAUQTFFVCLSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- PXCXMTKJRYTWQE-UHFFFAOYSA-L disodium;(5-sulfanylidene-2h-tetrazol-1-yl)methanesulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)CN1NN=NC1=S.[O-]S(=O)(=O)CN1NN=NC1=S PXCXMTKJRYTWQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- MFAJVMXXOAYZND-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2,4-dinitrophenyl)sulfanyltetrazol-1-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCN1N=NN=C1SC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O MFAJVMXXOAYZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCWJEAMXBQHWEA-UHFFFAOYSA-N methyl n-(2-acetamidoethyl)carbamodithioate Chemical compound CSC(=S)NCCNC(C)=O PCWJEAMXBQHWEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDOICNVNTGFRHG-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-sulfanylidene-2h-tetrazol-1-yl)ethyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCCN1N=NN=C1S IDOICNVNTGFRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- NLDLXEAUMGUSPX-UHFFFAOYSA-N (5-sulfanylidene-2h-tetrazol-1-yl)methanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CN1N=NN=C1S NLDLXEAUMGUSPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIJIOIRVLVCJRS-UHFFFAOYSA-N (methylsulfanylcarbothioylamino)methanesulfonic acid Chemical compound CSC(=S)NCS(O)(=O)=O SIJIOIRVLVCJRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1C=C CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N)(CN)CC1=CC=CC=C1 GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- OBESRABRARNZJB-UHFFFAOYSA-N aminomethanesulfonic acid Chemical compound NCS(O)(=O)=O OBESRABRARNZJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical group 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical compound CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAKZISABEDGGSV-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCN DAKZISABEDGGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGIYJOOYYCYRAA-UHFFFAOYSA-N n-[2-[5-(2,4-dinitrophenyl)sulfanyltetrazol-1-yl]ethyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCCN1N=NN=C1SC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O GGIYJOOYYCYRAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- ICDOJLHGNRCMRX-UHFFFAOYSA-M sodium;(5-sulfanylidene-2h-tetrazol-1-yl)methanesulfonate Chemical compound [Na]OS(=O)(=O)CN1N=NN=C1S ICDOJLHGNRCMRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N sodium;methanol;methanolate Chemical compound [Na+].OC.[O-]C SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
ANALOGIFREMGANGSMÅTE VED FREMSTILLING AV TERAPEUTISK VIRKSOMME 7B-(SYN-2-0KSYIMIN0-ARYLACETAMID0)-3-(SULF0ALKYLTETRAZ0L-5-YL-TI0METYL)-CEPHEM-4-KARBOKSYLSYRER.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk virksomme 73-(syn-2-oksyimino-aryl-acetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yl-tiometyl)-cephem-4-karboksylsyrer, slik som angitt i kravets ingress.
De fremstilte forbindelser har kraftig antibakteriell virkning overfor både grampositive og gramnegative organismer, især ved parenteral administrasjon.
Tidligere patenter (f.eks. de tyske patenter nr. 2.223.375
og 2.204.060) beskriver et stort antall oksyiminoforbindelser, blant hvilke finnes de som har strukturer med en a-oksyimino-acetamidogruppe i stilling 7 i cephalosporinkjernen og en tetra-zoltiometylgruppe i stilling 3, men uten sulfoholdige tetrazo-ler.
Det er nå funnet at når halvsyntetiske cephalosporinforbindelser har en a-oksyiminoacetamido-substituent i 7-stillingen, samt en 1-sulfamino- eller sulfoalkyltetrazol-5-yltiometyl-gruppe i 3-stillingen utviser disse forbindelser en bred-sprektret antibiotisk aktivitet på et høyere nivå eller lengre virketid i blodstrømmen, sammenlignet med de forbindelser som er kjent fra de overfor nevnte patenter som har en l-alkyltetrazol-5-yltiometylgruppe i 3-stillingen.
Det har vist seg at cephalosporinforbindelser, fremstilt
ifølge oppfinnelsen, som inneholder en N-sulfo eller sulf-aminoalkyltetrazolyltiometylsubstituent i 3-stillingen gir forøkede toppkonsentrasjoner i serum og lengre halverings-
tider, sammenlignet med kjente, tilsvarende N-alkyltetrazolyl-tiometylforbindelser, hvilket vil fremgå av senere viste sammenligningseksempler.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen representeres ved følgende strukturformel:
hvor R er en furyl eller fenylgruppe, R<1> er hydrogen eller en lavere alkylgruppe, n er 0 eller 1, X er en sulfo-(-S03H), eller en sulfamino (-NHS03H)-gruppe.
Oppfinnelsen vedrører også fremstilling av de farmasøytisk anvendelige, ugiftige salter, de in vivo lett hydrolyserbare estere av enten en karboksy eller sulfogruppe, eller hydrater derav. Som eksempler på disse kan nevnes alkalimetallsaltene, såsom natrium eller kaliumsaltene, jord-alkalimetallsaltene, såsom kalsiumsaltene, ammoniumsaltene, de organiske aminsalter, såsom de med prokain eller dibenz-yletylendiamin eller de in vivo lett hydrolyserbare estere, såsom pivaloyloksymetyl, acetoksymetyl eller indanyl.
Alkalimetallsaltene foretrekkes, især natrium eller kaliumsaltene sammen med deres hydrater. Furylgruppen er bundet
i enten a- eller 3-stilling, fortrinnsvis a.
Forbindelsene med formel I fremstilles som angitt i kravets karakteriserende del, nemlig ved at
(A) en acetoksymetylcephalosporinforbindelse med formelen: 4
hvor R er an amino- eller
, omsettes med en
sulfoalkyltetrazoltiol, eller et salt derav, med formelen:
hvor n og X har den ovenfor angitte betydning, idet begge reaksjonsdeltakere har eventuelle reaktive grupper som ikke deltar i reaksjonen, beskyttet på passende måte,
hvoret ter
(B) nar R 4 er amino, N-acyleres forbindelsen fremstilt i trinn A, på i og for seg kjent måte,
(C) eventuelle beskyttende grupper fjernes, og
(D) eventuelt omdannes en erholdt fri syre til et ugiftig,
farmasøytisk anvendelig salt eller en ugiftig, in vivo lett
hydrolyserbar ester derav på i og for seg kjent måte.
Fremstilling av forbindelsene vil fremgå av de etterfølgende eksempler 1-5.
Tabell 1 inneholder de minimale hemningskonsentrasjoner i jjg/ml av noen representative forbindelser sammenlignet med standard-midler. A er 73-(syn-2-metoksyimino-2-a-furylacetamido)-3-(1-sulfo-metyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyredinatrium-salthydrat.
B er 73-(syn-2-metoksyimino-2-fenylacetamido)-3-(1-sulfometyl-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyredinatriumsalt.
C er 73-(syn-2-hydroksyimino-2-fenylacetamido)-3-(1-sulfometyl-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyredinatriumsalt.
Ved standardbeskyttelsesprøven for mus in vivo hadde forbindelsen C en ED50 (s.c.) på 4,4 mg/kg overfor Kleb. pneumo. 4200, 25 mg/kg overfor E. coli 12140, forbindelsen B 45 mg/kg overfor Kleb. og 43, >50 overfor E, coli,
Tre forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen,
nemlig:
1. 73-(syn-2-metoksyimino-2-a-furylacetamido)-3-[1-(2-sulfaminoetyl)tetrazol-5-yltiometyl]-3-cephem-4-karboksyl-syredinatriumsalthydrat; 2. 7 3-(syn-2-metoksyimino-2-a-furylacetamido)-3-(1-sulfornety1-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyredinatrium-salthydrat ; 3. 73-(syn-2-hydroksyimino-2-fenylacetamido)-3-(1-sulfo-metyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre-dinatriumsalthydrat;
ble sammenlignet med tilsvarende kjente N-alkyltetrazolyltio-metylforbindelser, nemlig: 4. 73-(syn-2-hydroksyimino-2-fenylacetamido)-3-(1-metyl-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyresolvat; 5. 7 3-(syn-2-metoksyimino-2-a-furylacetamido)-3-(1-metyl-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyresolvat.
Et serumnivå og serumhalveringstidbestemmelse ble utført
i henhold til fremgangsmåten beskrevet av L. R. Fare et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 6, nr. 2, s. 150
(1974) .
Serumnivåer ble bestemt etter tidsintervallene, 15 min., 30 min., 60 min., 120 min. og 240 min. etter subkutan administrasjon til mus i en mengde på 20 mg/kg av de aktuelle forbindelser. Blodprøver ble erholdt etter avlivning av grupper av 10 mus. Blodprøvene ble holdt avkjølt ved 4°C inntil koagulering og serumprøver erholdt etter sentrifugering lagret ved -20°C før analyse.
Plateanalyse med Bacillus subtilis som indikatororganisme
ble anvendt for å bestemme serumkonsentrasjonene. Standard-kurver ble fremstilt ved å avsette responsdata for hver undersøkt forbindelse under anvendelse av normalt serum som fortynningsmiddel for standarden. Serumhalveringstiden etter subkutan administrasjon ble beregnet under anvendelse av standard lir.eær regresjonsanalyse. Resultatene var som følger:
Som det vil fremgå av de ovenfor viste data oppnås lavere toppkonsentrasjoner, samt kortere halveringstid for de kjente forbindelser 4 og 5 i forhold til de nye forbindelser 1, 2 og 3, fremstilt i henhold til foreliggende opp-f inneIse .
De etterfølgende eksempler viser fremstilling av de nye forbindelser.
Eksempel 1
Til en oppløsning av 20,4 g (0,20 mol) N-(2-aminoetyl)acetamid
i 200 ml 95% etanol ble det satt 27,9 ml (0,20 mol) trietylamin og 12,0 ml (0,20 mol) karbondisul f id. Den eksoterme reaksjon nådde tilbakekjølingstemperatur og ble så avkjølt til omgivelsestemp-peratur i løpet av 1 1/2 time. Metyljodid (28,4 g, 0,20 ml) ble tilsatt, hvilket igjen fremkalte en eksoterm reaksjon. Etter 1,7 5 time ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet og den faste rest ble oppløst i 200 ml vann. Den vandige oppløsning ble ekstrahert to ganger med porsjoner på 250 ml etylacetat. Ekstraktene ble forenet, rystet med natriumtiosulfat, tørket (MgSO^) og inndampet til tørrhet til dannelse av metyl-2-acet-amidoetylditiokarbamat.
Til en oppløsning av 38,4 g (0,198 mol) metyl-2-acetamidoetyldi-tiokarbamat i 100 ml 95% etanol ble det satt en oppløsning av 13,5 g (0,208 mol) natriumazid i 100 ml vann. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakekjøling i 24 timer, derpå avkjølt og konsentrert under redusert trykk til ca. det halve romfang. Oppløsningen ble avkjølt til 15°C, og det ble tilsatt 50 ml 6N svovelsyre. Den sure oppløsning ble filtrert og filtratet ble konsentrert til ca. lOO ml og avkjølt til 5°C for å indusere krystallisasjon av 1-(2-acetamidoetyl)tetrazol-5-tiol som ble oppsamlet ved filtrering, smeltepunkt 139-139,5°C. Ytterligere mengder av produktet fremkom ved kontinuerlig ekstraksjon av filtratet med etylacetat.
En oppløsning av 9,3 g (0,050 mol) 2,4-dinitrofluorbenzen i
50 ml aceton ble satt til en oppløsning av 9,35 g (0,050 mol) 1-(2-acetamidoetyl)tetrazol-5-tiol og 6,85 ml (0,050 mol) trietylamin i 100 ml aceton, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Det faste materialet ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert av acetonitril til dannelse av 1-(2-acetamido-etyl )-5-(2,4-dinitrofenyltio)tetrazol, smeltepunkt 197-198°C.
En blanding av 6,5 g (0,02 mol) 1-(2-acetamidoetyl)-5-(2,4-di-nitrof enyltio) tetrazol , 100 ml 12N saltsyre og 100 ml 95% etanol ble oppvarmet under tilbakekjøling i 4 1/2 time. Blandingen ble inndampet til tørrhet til dannelse av en gummiaktig rest som krystalliserte ved tilsetning av etanol til dannelse av 1-(2-aminoetyl)-5-(2,4-dinitrofenyltio)-tetrazolhydroklorid, smeltepunkt 217-219°C under dekomponering.
Til en oppløsning av 3,5 g (0,01 mol) 1-(2-aminoetyl)-5-(2,4-dinitrofenyltio)tetrazolhydroklorid i 30 ml tørr dimetylformamid ble det satt 1,4 g ( 0,01 mol) svoveltrioksyd-trimetylaminkom-pleks etterfulgt av 1,4 ml (0,01 mol) trietylamin. Blandingen ble omrørt i 0,5 time og deretter filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum, aceton ble satt til resten, bunnfallet ble fjernet ved filtrering og filtratet ble inndampet til tørrhet. Metanol ble satt til resten, og det faste materialet som fremkom ved skraping ele fjernet ved filtrering. Det raetano-liske filtrat ble bibrakt en pH-verdi på 11,3 ved tilsetning av 5% metanolisk natriummetoksyd, ble omrørt i 1,25 time, filtrert og fortynnet med 300 ml eter. Det fremkomne faste stoff ble fjernet ved filtrering og filtratet ble inndampet til tørr-het til dannelse av en rest som ble triturert med 95% etanol for å indusere krystallisasjon. Det faste produkt ble oppsamlet ved filtrering og oppløst i metanol, og den metanoliske oppløsning ble konsentrert til 10 ml, fortynnet med 75 ml 95% etanol og rekonsentrert til 5 ml til dannelse av l-(2-sulfa-minoetyl)tetrazol-5-tiol-dinatriumsalt, smeltepunkt 122-127°C.
C3H5N503S2,2 Na, 1,5 H20
Beregnet: 12,16% C, 2,72% H, 23,64% N
Funnet: 12,25% C, 2,98% H, 23,77% N.
En oppløsning av 1-(2-sulfaminoetyl)tetrazol-5-tioldinatrium-salt i vann ledes gjennom en ionebyttende harpiks av polystyren-typen med sulfonsyreion ("Amberlite IR-120H" ) til dannelse, etter lyof ilisering, av 1-(2-sulfaminoetyl)tetrazol-5-tiol.
En oppløsning av 7-[syn-2-metoksyimino-2-furylacetamido]-cephalosporansyre (3,05 g, 7,2 mmol) og 1-sulfaminoetyltetra-zol-5-tioldinatriumsalt (1,94 g, 7,2 mmol) i 50 ml vann inneholdende natriumbikarbonat (0,61 g, 7,2 mmol) oppvarmes til 65-70°C i flere timer, mens reaksjonsblandingens pH-verdi holdes nå 7,4-7,6 med fortynnet bikarbonat. Etter avkjøling til romtempertaur ekstraheres reaksjonsblandi ngen med etylace-
tat (kasseres), den vandige fase innstilles til pH 2,0 med fortynnet saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Det sure vandige lag nøytraliseres til pH 7,0 med fortynnet bikarbonat og kromatograferes over en tverrbundet kopolymer av styren-divinylbenzen ("XAD-4"). Eluering med vandig metanol og lyofilisering av de fraksjoner som viste seg å inneholde produkt ved tyntlagskromatografi gir
7-[syn-2-metoksyimino-2-a-furylacetamido]-3-[1-(2-sulfamino-etyl) tetrazol-5-yltiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre, dinatriumsalt, smeltepunkt 125°C under dekomponering.
Eksempel 2
En oppløsning av 7-syn-[2-metoksyimino-2-fenylacetamido]cepha-losporansyre (5,42 g, 0,013 mol) og 1-sulfaminoetyltetrazol-5-tioMinatriumsalt (3,5 g, 0,013 mol) i 100 ml vann inneholdende natriumbikarbonat (1,1 g, 0,013 mol) oppvarmes til 65-70°C i flere timer, mens pH-veriden holdes på 7,4-7,6 med fortynnet bikarbonat. Etter avkjøling til romtemperatur ekstraheres reaksjonsblandingen med etylacetat (kasseres), den vandige fase innstilles til pH 2,0 med fortynnet saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Det sure vandige lag nøytraliseres til pH 7,0 med fortynnet NaHCO^ og kromatograferes på "XAD4" harpiks. Eluering med vandig metanol etterfulgt av lyofilisering av eluatene gir 7- [syn-2-metoksyimino-2-fenylacetamido]-3-[1-(2-sulfaminoetyl)-tetrazol-5-yltiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre, dinatriumsalt.
Eksempel 3
Til en oppløsning av 112 g (2,0 mol) kaliumhydroksyd og 111
g (1,0 mol) aminometansulfonsyre i 250 ml vann ved 25°C
ble satt 71 ml karbondisul fid. Reaksjonsblandingen ble om-rørt i 12 timer og det ble tilsatt 250 ml etanol. Reak-sjonsbeholderen ble utstyrt med en tilbakeløpskjøler og det ble tilsatt 62 ml (1,0 mol) metyljodid. Når blandingen etter den eksoterme reaksjon var avkjølt til omgivelses-temperatur, ble det faste produkt oppsamlet ved filtrering. Det faste stoff ble ekstrahert med varm metanol, og eks-traktet ble konsentrert til dannelse av metylsulfometyldi-tiokarbamat som kaliumsaltet.
A :, M A I'i nou i, M
En blanding av 45,3 g (0,19 mol) metylsufometylditiokarbamat-kaliumsalt og 16,9 g (0,25 mol) natriumazid i 425 ml vann ble oppvarmet til 80°C i 4,7 5 time. Reaksjonsblandingen ble ført gjennom en <!>'amber.!ite TR-120'-!" ionebytterhaprikssøyle og eluert med vann, inntil pH-verdien av eluatet ble 3,5. Eluatet ble ekstrahert med eter og den vandige oppløsning ble inndampet til tørrhet til dannelse av 1-sulfometyltetrazol-5-tiol. Di-natriumsaltet fremstilles ved anvendelse av natriummetoksyd-metanol i isopropanol, 1-sulfometyltetrazol-5-tiol-natriumsalt ble utfelt og ble oppsamlet ved filtrering.
En oppløsning av 7- (2-hydroksyimino-2-fenylacetamido)-cephalo-sporansyre (5,25 g, 0,013 mol) og 1-sulfometyltetrazol-5-tiol-dinatriumsalt (2,4 g, 0,01 mol) i 75 ml vann inneholdende natriumbikarbonat (1,25 g, 0,015 mol) ble oppvarmet til 68°C i 4 1/2 time. Etter 1 1/2 time ble tilsatt ytterligere 1,0 g 7-(2-hydroksyimino-2-fenylacetamido)cephalosporansyre. pH-verdien ble hele tiden holdt ved 7,4-7,6 ved periodisk tilsetning av fortynnet NaHCO^-oppløsning. Etter avkjøling til romtempera-
tur ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat, det vandige lag syrnet til pH 2,0 med fortynnet saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Det sure vandige lag ble nøytralisert til pH
7,0 med fortynnet bikarbonat og kromatografert på "XAD-4"-harpiks. Eluering med 80% vandig metanol ga 1,4 g 7-(syn-2-hydroksyimino-2-fenylacetamido)-3-(1-sulfometyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre, dinatriumsalt, smeltpunkt 130°C under dekomponering.
<C>18<H>15Na2N7°8S3 ' 1,5 H2°
Beregnet: C, 25,00, H, 3,19, N, 14,90
Funnet: C 34,50, H, 2,89, N, 15,64.
Eksempel 4
En oppløsning av 7-[syn-2-metoksyimino-2-fenylacetamido]cephalo-sporansyre (5,42 g, 0,013 mol) og 1-sulfometyltetrazol-5-tiol-dinatriumsalt (2,4 g, 0,01 mol) i 75 ml vann inneholdende natriumbikarbonat (1,25 g, 0,015 mol) ble oppvarmet til 68 C i JSM A S 15 000 d S-4 1/2 time, mens pH-verdien ble holdt på 7,4-7,6 ved periodisk tilsetning av fortynnet bikarbonatoppløsning. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og ekstrahert med etylacetat. Det vandige lag ble fraskilt, syrnet til pH 2,0 med fortynnet saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Det sure vandige lag ble nøy-tralisert til pH 7,0 med fortynnet bikarbonat og ført på en søyle av "XAD-4"-harpiks. Eluering med 80% vandig metanol etterfulgt av lyofilisering ga 1,26 g 7-[syn-2-metoksyimino-2-fenyl-acetamido] -3-(1-sulfometyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre, dinatriumsalt, smeltepunkt 68°C under dekomponering .
<C>19<H>17Na2N70gS3 . H20 . 0,20CH3OH
Beregnet: C, 36,14, H, 3,12, N, 15,36
Funnet: C, 36,60, H, 3,57, N, 14,74.
Eksempel 5
En oppløsning av 7- [syn-2-metoksyimino-2-furylacetamido]cephalo-sporansyre (3,05 g, 7,2 mmol) og 1-sulfometyltetrazol-5-tiol-dinatriumsalt (1,73 g, 7,2 mmol) i 50 ml vann inneholdende natriumbikarbonat (0,61 g, 7,2 mmol) ble oppvarmet til 68°C
i 6 timer, mens pH-verdien ble holdt på 7,4-7,6 med fortynnet bikarbonat. Den avkjølte reaksjonsblanding ble ekstrahert med etylacetat, den vandige fase innstilt til pH 2,0 med fortynnet saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Det sure vandige lag ble innstilt til pH 7,0 med fortynnet bikarbonat, og kromatografert på "XAD-4"-harpiks. Eluering med 50% vandig metanol etterfulgt av lyofilisering ga 0,9 g 7-[syn-2-metoksyimino-2-furyl-acetamido]-3- (1-sulfometyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre, dinatriumsalt, smeltepunkt 93-97°C under dekomponering.
<C>17<H>15<Na>2<N>7<0>8<S>3 . ^0
Beregnet: C, 32,64, H, 2,73, N, 15,67 Funnet: C, 32,79, H, 2,96, N, 14,67.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk virksomme 7-3- (syn-2-oksyirnino-2-arylacetamido)-3-(sulfo-alkyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksyl- syrer med formelen hvor R er en furyl eller fenylgruppe. R"'" er hydrogen eller en lavere alkylgruppe, n er 0 eller 1, X er en sulfo-(-SO^) eller sulfaminogruppe (-NHS03H), eller et ugiftig farmasøytisk anvendelig salt eller en ugiftig, in vivo lett hydrolyserbar ester derav, eventuelt i form av hydrater, karakterisert ved at (A) en acetoksymetylcephalosporinforbindelse med formelen: 4 hvor R er en amino- eller, omsettes med en sulfoalkyltetrazoltiol, eller et salt derav, med formelen:hvor n og X har den ovenfor angitte betydning,idet begge reaksjonsdeltakere har eventuelle reaktive gruD-per som ikke deltar i reaksjonen, beskyttet på passende måte, hvoretter (B) nar R 4er amino, N-acyleres forbindelsen fremstilt i trinn A, på i og for seg kjent måte, (C) eventuelle beskyttende grupper fjernes, og (D) eventuelt omdannes en erholdt fri syre til et ugiftig farmasøytisk anvendelig salt eller en ugiftig, in vivo lett hydrolyserbar ester derav på i og for seg kjent måte, idet forbindelsene eventuelt utvinnes i form av hydrater.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/704,160 US4066762A (en) | 1976-07-12 | 1976-07-12 | Derivatives of 7-(2-substituted-2-hydroxyiminoacetamido)-3-(1-substituted tetrazol-5-ylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO772431L NO772431L (no) | 1978-01-13 |
| NO152007B true NO152007B (no) | 1985-04-09 |
| NO152007C NO152007C (no) | 1985-07-17 |
Family
ID=24828339
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO772431A NO152007C (no) | 1976-07-12 | 1977-07-08 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme 7beta-(syn-2-oksyimino-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yl-tiometyl)-cephem-4-karboksylsyrer |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4066762A (no) |
| JP (1) | JPS539792A (no) |
| AR (1) | AR218454A1 (no) |
| AT (1) | AT359187B (no) |
| AU (1) | AU506092B2 (no) |
| BE (1) | BE856636A (no) |
| CA (1) | CA1120924A (no) |
| CH (1) | CH628902A5 (no) |
| DE (1) | DE2730377A1 (no) |
| DK (1) | DK304977A (no) |
| ES (1) | ES460595A1 (no) |
| FI (1) | FI63586C (no) |
| FR (1) | FR2361404A1 (no) |
| GB (1) | GB1589094A (no) |
| HU (1) | HU179586B (no) |
| IE (1) | IE45452B1 (no) |
| IL (1) | IL52466A (no) |
| LU (1) | LU77711A1 (no) |
| MX (1) | MX4972E (no) |
| NL (1) | NL7707694A (no) |
| NO (1) | NO152007C (no) |
| PH (1) | PH13412A (no) |
| PT (1) | PT66766B (no) |
| SE (1) | SE437833B (no) |
| ZA (1) | ZA773457B (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4171433A (en) * | 1975-10-30 | 1979-10-16 | Smithkline Corporation | 7-Amino-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporin intermediates for preparing 7-acylamino cephalosporins |
| US4171362A (en) * | 1975-10-30 | 1979-10-16 | Smithkline Corporation | 7-Acylamino-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them |
| US4171368A (en) * | 1975-10-30 | 1979-10-16 | Smithkline Corporation | 7-Acylamino-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins, antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them |
| IL50546A (en) * | 1975-10-30 | 1980-07-31 | Smithkline Corp | 7-acyl-3-(1-(2-sulfaminoethyl)tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| GR63088B (en) * | 1976-04-14 | 1979-08-09 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparation process of novel cephalosporins |
| US4101656A (en) * | 1976-07-12 | 1978-07-18 | Smithkline Corporation | 7β-Acylamino-3-(alkanesulfonamidoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl) cephalosporins, antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them |
| US4117123A (en) * | 1977-06-09 | 1978-09-26 | Smithkline Corporation | 7-Acylamino-3-[1-(2-sulfamidoethyl)tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids |
| FR2421907A1 (fr) * | 1978-04-07 | 1979-11-02 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines derivees de l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl)2-(carboxymethoxyimino/acetamido 3-substitue cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| JPS55133385A (en) * | 1979-04-03 | 1980-10-17 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Novel cephem compound, its preparation, and remedy and preventive against microbism |
| SE434638B (sv) * | 1980-06-06 | 1984-08-06 | Lekemedelsfabriken Medica Ab | Nya terapeutiska verdefulla taurinderivat och deras framstellning |
| US4308267A (en) * | 1980-07-03 | 1981-12-29 | Smithkline Corporation | 7-[2-Alkoxyimino-2-(amino-thiazole)acetamido]-3-[1-(sulfaminoalkly)tetrazolthiomethyl]cephalosporins |
| JPH0529868Y2 (no) * | 1987-02-10 | 1993-07-30 | ||
| JPS63134725U (no) * | 1987-02-26 | 1988-09-05 | ||
| JPWO2011093401A1 (ja) | 2010-01-27 | 2013-06-06 | 三菱レイヨン株式会社 | 新規連鎖移動剤及びそれを用いた乳化重合 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL173169C (nl) * | 1969-10-27 | 1983-12-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met antibacteriele werking en werkwijze voor het bereiden van het daarvoor benodigde cephalosporinederivaat. |
| US3966717A (en) * | 1971-05-14 | 1976-06-29 | Glaxo Laboratories Limited | 7-β-Acylamido-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylic acids and salts thereof |
| US3971778A (en) * | 1972-05-12 | 1976-07-27 | Glaxo Laboratories Limited | Cephalosporins having (α-etherified oximino)acylamido groups at the 7-position |
| GB1399086A (en) * | 1971-05-14 | 1975-06-25 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
| US3974153A (en) * | 1971-05-14 | 1976-08-10 | Glaxo Laboratories Limited | 7-Hydrocarbonoxy imino-acetamido-3-carbamoyloxy methylceph-3-em-4 carboxylic acids |
| US3812110A (en) * | 1972-02-24 | 1974-05-21 | Squibb & Sons Inc | 7-(1,4-cyclohexadienyl-acylamino)cephalosporins |
| AR207752A1 (es) * | 1973-03-30 | 1976-10-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Procedimiento para obtener acidos 7-amino-sustituido-3-tiometilsustituido-3-cefem-4-carboxilicos |
| CH617703A5 (en) * | 1973-12-21 | 1980-06-13 | Glaxo Operations Ltd | Process for the preparation of the syn-isomer or of a mixture of syn- and anti-isomers of novel antibiotically active 7 beta -acylamino-ceph-3-em-4-carboxylic acids |
| BE832725A (fr) * | 1974-09-03 | 1976-02-25 | Nouveaux composes meterocycliques et composition pharmaceutique les contenant | |
| US4286089A (en) * | 1974-12-27 | 1981-08-25 | Smithkline Corporation | 7-Acyl-3-(substituted tetrazolyl thiomethyl)cephalosporins |
| IE44607B1 (en) * | 1975-03-18 | 1982-01-27 | Smithkline Corp | Cephalosporin compounds |
-
1976
- 1976-07-12 US US05/704,160 patent/US4066762A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-06-08 ZA ZA00773457A patent/ZA773457B/xx unknown
- 1977-07-04 GB GB27829/77A patent/GB1589094A/en not_active Expired
- 1977-07-05 DE DE19772730377 patent/DE2730377A1/de not_active Ceased
- 1977-07-06 PT PT66766A patent/PT66766B/pt unknown
- 1977-07-06 IL IL52466A patent/IL52466A/xx unknown
- 1977-07-06 CA CA000282140A patent/CA1120924A/en not_active Expired
- 1977-07-06 DK DK304977A patent/DK304977A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-07-07 FR FR7720936A patent/FR2361404A1/fr active Granted
- 1977-07-08 NO NO772431A patent/NO152007C/no unknown
- 1977-07-08 PH PH19971A patent/PH13412A/en unknown
- 1977-07-08 BE BE179202A patent/BE856636A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-08 LU LU77711A patent/LU77711A1/xx unknown
- 1977-07-08 FI FI772147A patent/FI63586C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-07-09 ES ES460595A patent/ES460595A1/es not_active Expired
- 1977-07-11 NL NL7707694A patent/NL7707694A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-07-11 AT AT495577A patent/AT359187B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-07-11 JP JP8347377A patent/JPS539792A/ja active Granted
- 1977-07-11 HU HU77SI1580A patent/HU179586B/hu unknown
- 1977-07-11 CH CH853477A patent/CH628902A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-07-11 SE SE7708048A patent/SE437833B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-12 MX MX775892U patent/MX4972E/es unknown
- 1977-07-12 IE IE1441/77A patent/IE45452B1/en unknown
- 1977-07-12 AU AU26941/77A patent/AU506092B2/en not_active Expired
- 1977-07-14 AR AR268437A patent/AR218454A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU179586B (en) | 1982-11-29 |
| SE7708048L (sv) | 1978-01-13 |
| CH628902A5 (de) | 1982-03-31 |
| FR2361404B1 (no) | 1980-11-28 |
| ES460595A1 (es) | 1978-05-01 |
| LU77711A1 (no) | 1977-10-05 |
| AT359187B (de) | 1980-10-27 |
| NO152007C (no) | 1985-07-17 |
| JPS6156239B2 (no) | 1986-12-01 |
| ATA495577A (de) | 1980-03-15 |
| IL52466A (en) | 1980-06-30 |
| FI63586B (fi) | 1983-03-31 |
| NO772431L (no) | 1978-01-13 |
| FI63586C (fi) | 1983-07-11 |
| BE856636A (fr) | 1978-01-09 |
| JPS539792A (en) | 1978-01-28 |
| AU506092B2 (en) | 1979-12-13 |
| FI772147A (no) | 1978-01-13 |
| FR2361404A1 (fr) | 1978-03-10 |
| ZA773457B (en) | 1978-04-26 |
| IL52466A0 (en) | 1977-10-31 |
| PT66766A (en) | 1977-08-01 |
| NL7707694A (nl) | 1978-01-16 |
| AU2694177A (en) | 1979-01-18 |
| PH13412A (en) | 1980-03-28 |
| SE437833B (sv) | 1985-03-18 |
| US4066762A (en) | 1978-01-03 |
| PT66766B (en) | 1978-12-15 |
| IE45452B1 (en) | 1982-08-25 |
| AR218454A1 (es) | 1980-06-13 |
| DK304977A (da) | 1978-01-13 |
| GB1589094A (en) | 1981-05-07 |
| DE2730377A1 (de) | 1978-01-19 |
| MX4972E (es) | 1983-01-26 |
| IE45452L (en) | 1978-01-12 |
| CA1120924A (en) | 1982-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO152007B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme 7beta-(syn-2-oksyimino-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yl-tiometyl)-cephem-4-karboksylsyrer | |
| DE2837264C2 (no) | ||
| US4007177A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4138397A (en) | 6-(2,3-Dihydro-5-benzofuranyl)acetamido penicillin derivatives | |
| SU1151213A3 (ru) | Способ получени цефалоспоринов или их солей | |
| US4260607A (en) | Cephalosporin esters | |
| DK162388B (da) | Thioler til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af cephalosporansyrederivater | |
| SU867311A3 (ru) | Способ получени D-7-[ @ -(4-окси-6-метилникотинамидо)- @ -(4-оксифенил)ацетамидо-3-(1-МЕТИЛТЕТРАЗОЛ-5-ИЛТИОМЕТИЛ)-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ | |
| CA1108602A (en) | Cephalosporin compounds | |
| DE2611270C2 (de) | Cephalosporin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| EP0000272B1 (en) | 7-acylamino-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acids, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| IE881280L (en) | Novel cephalosporin compounds and antibacterial agents | |
| US4057631A (en) | 7-(α-Substituted phenylacetamido)-3-(1-carboxymethylthioethyltetrazolyl-5-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| EP0000100B1 (en) | 7-acylamino-3-(1-(2-sulfamoylaminoethyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids, a process for their preparation and compositions containing them | |
| GB1604740A (en) | 7-isothiazolylthioacetamido-7-methoxycephalosporanic acid derivatives | |
| US3943128A (en) | 7-Trifluoromethylsulfinylacetamido cephalosporins | |
| US4482545A (en) | Isoefrotomycin, process of preparation, pharmaceutical composition and method of using same | |
| US4117124A (en) | 7-Acylamino-3-[[3-(carboxymethyl)thio-1H-1,2,4-triazol-5-yl]thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| IE45758B1 (en) | 7- -oxyiminoacylaminocephalosporins | |
| EP0060028B1 (en) | Cephalosporin derivatives and process for their preparation | |
| US4174323A (en) | 1-(2-Sulfamidoethyl)-1,4-dihydro-5H-tetrazole-5-thione | |
| US4171362A (en) | 7-Acylamino-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them | |
| US3943127A (en) | 7-Trifluoromethylsulfinylacetamido cephalosporins | |
| US4525355A (en) | 7-β-Ureidoacetamido-oxacephalosporins | |
| GB1584862A (en) | 7-amino-3-(carboxyalkyl and carbamoylakyl-) substituted oxadiazolyl thiomethyl cephalosporin derivatives |