[go: up one dir, main page]

NO150639B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive lactam-n-eddiksyrer og deres amider - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive lactam-n-eddiksyrer og deres amider Download PDF

Info

Publication number
NO150639B
NO150639B NO791477A NO791477A NO150639B NO 150639 B NO150639 B NO 150639B NO 791477 A NO791477 A NO 791477A NO 791477 A NO791477 A NO 791477A NO 150639 B NO150639 B NO 150639B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
lactam
formula
given above
acetic acids
meanings given
Prior art date
Application number
NO791477A
Other languages
English (en)
Other versions
NO150639C (no
NO791477L (no
Inventor
Ludovic Rodriguez
Lucien Marchal
Original Assignee
Ucb Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ucb Sa filed Critical Ucb Sa
Publication of NO791477L publication Critical patent/NO791477L/no
Publication of NO150639B publication Critical patent/NO150639B/no
Publication of NO150639C publication Critical patent/NO150639C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D227/00—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00
    • C07D227/02—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00 with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D227/06—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00 with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D227/08—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Polyamides (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye lactam-N-hydroxy- eller lactam-N-hydroxyalkyl-eddiksyrer, farmasøytisk akseptable salter derav og deres amider.
Britisk patentskrift 1 039 113 beskriver amider av lactam-N-eddiksyrer, og hvor den mest representative av disse,
med hensyn til dets terapeutiske egenskaper, er piracetam eller 2-oxo-l-pyrrolidinacetamid, heretter kalt forbindelse A.
Britisk patentskrift 1 309 692 beskriver amider av a-alkyl-lactam-N-eddiksyrer, en typisk representant for disse er a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid, heretter kalt forbindelse B.
Disse forbindelser har interessante terapeutiske egenskaper, i særdeleshet på grunn av deres aktivitet på sentral-nervesystemet, og nærmere bestemt på-de mnemiske prosesser.
Videre er lactam-N-eddiksyrer også kjent, i særdeleshet 2-oxo-l-pyrrolidineddiksyre (Ber. 40 (1907), 2840-2841), heretter kalt forbindelse C . Så vidt man vet er det imidlertid ikke vist at disse syrer utviser terapeutiske egenskaper.
Det er nå funnet at ved å innføre en hydroxylgruppe i a-stillingen i lactam-N-eddiksyrene eller deres amider eller på alkylsidekjeden av a-alkyl-lactam-N-eddiksyrene eller deres amider, erholdes nye forbindelser som utviser de verdifulle terapeutiske egenskaper som utvises av de forbindelser som er beskrevet i de ovenfor angitte britiske patentskrifter, men ved meget lavere doser. Således utviser disse nye forbindelser en bedre aktivitet på de mnemiske prosesser enn de tilsvarende amider av lactam-N-eddiksyrene, i særdeleshet forbindelser A og B. Envidere er det funnet at disse nye forbindelser har en betydelig hjerteaktivitet .
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive lactam-N-hydroxy- eller lactam-N-hydroxyalkyl-eddiksyrer eller amider derav av generell formel:
hvori
R^ og R_ uavhengig betegner et hydrogenatom, et alkylradikal med 1 til 4 carbonatomer, et usubstituert fenylradikal eller et fenylradikal substituert med et halogenatom,
R^ er en hydroxylgruppe eller en -NR^R^-gruppe, hvori hver av R^ og Rj. hver for seg betegner et hydrogenatom, et rettkjedet eller forgrenet alkylradikal inneholdende 1 til 4 carbonatomer, et cyclopentyl-, cyclohexyl- eller benzylradikal, eller hvor R^ og R^ sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danner
et piperidino-, morfolino-, piperazino- eller N-benzylpiperazino-radikal,
m er 3 eller 4,
n er 0, 1 eller 2,
og farmasøytisk akseptable salter av angitte lactam-N-eddiksyrer,
Når m er 3 eller 4, er forbindelsene av formel I henholdsvis derivater av 2-pyrrolidinon eller 2-piperidinon.
Som foretrukne eksempler på alkylradikaler kan nevnes methyl, ethyl, propyl, isopropyl og butylradikaler.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er: - a-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidineddiksyre, - a-(2-hydroxyethyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid, - 4-[4-hydroxy-2-(2-oxo-l-pyrrolidinyl(butyryl]-morfolin, - N,N-diethyl-a-(2-hydroxyethyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid, - N-cyclopentyl-a-(2-hydroxyethyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid, - N-benzyl-a-(2-hydroxyethyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid.
Forbindelsene av generell formel I utviser verdifulle farmasøy-tiske egenskaper. I særdeleshet har de en gunstig aktivitet på de mnemiske prosesser og en beskyttende aktivitet overfor aggre-sjoner av epoxisk type. Deres primære anvendelse er således innen geropsykiatri, et felt hvori forstyrrelser av hukommelsen skjer ikke bare på grunn av senile cellulære forandringer, men også på grunn av en nedsettelse i tilførsel av oxygen til hjernen som et resultat av isolerte eller gjentatte vasculære ulykker.
Envidere er forbindelsene av generell formel I anvendbare i et utall andre kliniske felter, slik som forhindring og behandling av cerebrovasculære skader og cardiovasculære svekkelser, post-traumatisk eller toksisk koma, hukommelsesforstyrrelser, vanske-ligheter med mental konsentrasjon og lignende.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at: a) for fremstilling av lactam-N-eddiksyrene av generell formel I hvor n er 1 eller 2 og R, betegner en hydroxylgruppe, omsettes
et alkalimetallderivat av et lactaro av formel
hvori R^, R2 og m har de ovenfor angitte betydninger og Me er et alkalimetall, i et inert løsningsmiddel med et a-brom-lacton av formel hvori n er 1 eller 2, og at det således erholdte lacton av o-(hydroxyalkyl)-lactam-N-eddiksyre av formel
hvori R^, R^, m og n har de ovenfor angitte betydninger, underkastes hydrolyse ved hjelp av et alkalimetallhydroxyd, og at den
frie syre frigis ved surgjøring av det således erholdte alkali-metallsalt av lactam-N-hydroxyalkyl-eddiksyre av formel
hvori R^, R2» m og n har de ovenfor angitte betydninger, og Me betegner et alkalimetall; eller b) for fremstilling av amider av lactam-N-eddiksyrene av generell formel I hvori n er 1 eller 2 og R3 betegner en -NR4R5~ gruppe, omsettes et lacton av en lactam-N-hydroxyalkyl-eddiksyre av formel IV erholdt som beskrevet ia), med en nitrogenforbindelse av formel
hvori R4 og R5 har de ovenfor angitte betydninger; eller
c) for fremstilling av lactam-N-eddiksyrene av generell formel I hvori n er 0 og R3 betegner en hydroxylgruppe, omsettes
glyoxylsyre med et lactam av formel
hvori Rlf R2 og m har de ovenfor angitte betydninger; eller
d) for fremstilling av amidene av lactam-N-eddiksyrene av generell formel I hvori n er O og R3 betegner en HB^W ^ ett^ s
glyoxylsyre eller en ester derav med et lactam av formel
hvori R^, R2 og m har de ovenfor angitte betydninger, og at en lactam-N-hydroxy-éddiksyre av formel
erholdt som beskrevet i lc),
hvori R^, R^ og m har de ovenfor angitte betydninger, eller den tilsvarende ester, kondenseres med en nitrogenforbindelse av formel
hvori R4 og R^ har de ovenfor angitte betydninger; og
e) eventuelt at lactam-N-eddiksyrene av generell formel I erholdt i a) og c), omdannes til de farmasøytisk akseptable salter
derav.
Oppfinnelsen angår også fremstilling av farmasøytisk akseptable salter av lactam-N-eddiksyrene av formel I. Som eksempler på slike salter kan nevnes metallsaltene, ammoniumsalter, salter av orga-niske baser (slik som salter av aminer, for eksempel dicyclohexylamin) og salter av aminsyrer.
Disse salter erholdes etter kjente metoder som anvendes for fremstilling av slike forbindelser.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. I disse eksempler er stillingen av toppene i infrarød spektroskopi gitt i cm \ mens de kjemiske skiftninger i NMR spektroskopi er angitt i 6 (ppm) som referert til tetramethylsilan (TMS), ved 60 MHz.
Fremstilling av utgangslactoner av formel IV.
1,1 1-( tetrahydro- 2- oxo- 3- furyl)- 2- pyrrolidon
60,5 g (1,265 mol) natriumhydrid (50 % kommersiell suspensjon i paraffin, på forhånd vasket to ganger med benzen) ble suspendert i 575 ml vannfri benzen, og 98 g (1,15 mol) 2-pyrrolidinon ble dråpevis tilsatt til suspensjonen. Blandingen ble der-
etter oppvarmet til tilbakeløpsbetingelser inntil ikke mere gass ble utviklet. En løsning av 23 7 g (1,55 mol) 3-bromdihydro-2(3H)-uranon i 60 ml vannfritt benzen ble dråpevis tilsatt mens temperaturen ble holdt ved 40 - 50° C. Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen ytterligere oppvarmet i 1 time under tilbakeløps-betingelser. Den ble deretter avkjølt og det dannede natrium-bromid ble filtrert fra. Benzenløsningen ble fordampet under redusert trykk, og residuet ble destillert ved 162 - 164° C/0,001 mbar, og det erholdte destillat var i form av en sirup som krystalliser-te hurtig. 100,8 g (utbytte: 52 % av teoretisk) 1-(tetrahydro-2-oxo-3-furyl)-2-pyrrolidinon ble erholdt. Sm.p.: 80 - 81° C.
Analyse for CgH^NC^ (molekylvekt 169) i %:
Beregnet: C 56,80 H 6,51 N 8,28
Funnet : C 56,70 H 6,58 N 8,25
IR spektrum (KBr): 1785, 1770 )CO 2-oxo-furyl)
1690 (CO pyrrolidinon)
1.2 3- methyl- l-( tetrahydro- 2- oxo- 3- furyl)- 2- pyrrolidinon
Denne ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i
1,1 med det unntak at utgangsmaterialet var 3-methyl-2-pyrrolidinon og at reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløpsbe-tingelser i 16 timer. Det erholdte produkt ble destillert ved 140 - 150° C/0,006 mbar, utbytte: 8,2 g (22 % av teoretisk). Produktet er i form av en sirup.
IR spektrum (film): 1775 (CO 2-oxo-furyl)
1680 (CO pyrrolidinon)
1.3 3- n- butyl- l-( tetrahydro- 2- oxo- 3- furyl)- 2- pyrrolidinon
Fremstilt som beskrevet i 1,1 med det unntak at utgangsmaterialet var 3-n-butyl-2-pyrrolidin og det erholdte residuum etter fordampning av løsningsmidlet ble anvendt uten rensing for fremstilling av forbindelsen ifølge eksempel 3,4. Utbytte: 71 % av teoretisk (urent produkt).
De følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte: 1.4 4- p- klorfenyl- 3- fenyl- l-( tetrahydro- 2- oxo- 3- furyl)- 2-pyrrolidinon
IR spektrum (film): 1775 (CO 2-oxo-furyl)
1680 (CO pyrrolidinon)
825 (para-substituert fenyl)
700, 750 (fenyl)
1.5 3, 5- dimethyl- l-( tetrahydro- 2- oxo- 3- furyl)- 2- pyrrolidinon Utbytte: ca. 10 % av teoretisk.
IR spektrum (film): 1770 (CO 2-oxo-furyl)
1670 (CO pyrrolidinon)
1.6 1-( tetrahydro- 2- oxo- 3- furyl)- 2- piperidinon
1,25 g (0,05 mol) natriumhydrid (2,5 g av en 50 %-ig kommersiell suspensjon i paraffin, på forhånd vasket to ganger med benzen) ble suspendert i 50 ml vannfri N,N-dimethylformamid. En løsning av 4,95 g (0,05 mol) 2-piperidinon i 20 ml N,N-dimethyl-formamid ble dråpevis tilsatt til suspensjonen. Blandingen ble deretter oppvarmet til 6 0° C inntil ikke mere gass ble utviklet, hvoretter den ble avkjølt. En løsning av 8,25 g (0,05 mol) 3-bromdihydro-2(3H)-furanon i 20 ml vannfri N,N-dimethylformamid ble dråpevis tilsatt mens temperaturen ble holdt ved 5 - 10° C. Blandingen ble deretter omrørt ved 60° C i 5 timer. N,N-dimethyl-formamid ble fordampet fra under redusert trykk. Residuet ble tatt opp i kloroform og det uløselige materiale filtrerte fra på Norit. Filtratet ble igjen fordampet og 9,8 g av en tung sirup ble erholdt.
Massespektrum: M+ ved 183 m/e.
Produktet ble anvendt i denne form i eksempel 3,6 for fremstilling av a-(2-hydroxyethyl)-2-oxo-l-piperidinacetamid.
Eksempel 1
Fremstilling av lactam- N- hydroxy- eddiksyre av formel I
( n=0; R3 =OH)
g- hydroxy- 2- oxo- 1- pyrrolidineddiksyre (dicyclohexylaminsalt)
8,5 g (0,1 mol) 2-pyrrolidinon ble tilsatt til 9,2 g (0,1 mol) glyoxylsyremonohydrat, og temperaturen steg spontant
til 35° C. Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen oppvarmet i 15 minutter til 100° C. Temperaturen ble deretter senket til 50° C, og 15 ml carbontetraklorid ble tilsatt, etterfulgt av 10 ml diethylether. Reaksjonsblandingen ble separert i to faser. Den lavere carbontetrakloridfase ble fraskilt ved dekantering, vasket to ganger med diethylether og deretter fordampet i vakuum.
Residuet (18 g) ble tatt opp i absolutt ethanol og 18 ml dicyclohexylamin ble tilsatt til løsningen. Dicyclohexylaminsaltet som utfeltes ble omkrystallisert fra ethanol inneholdende litt diethylether, under dannelse av 17,7 g av dicyclohexylaminsaltet av a-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidineddiksyre. sm.p. 139 - 140° C, utbytte: 52 % av teoretisk.
Analyse for C^8<H>32<N>2°4 (<m>°lekylvekt 340) i %:
Beregnet: C 63,58 H 9,4 N 8,24
Funnet : C 63,6 H9,4 N 8,27
IR spektrum (KBr): 3400 (OH)
1675 (CO.pyrrolidinon)
1629 (COO<->)
Massespektrum: M<+>" (syre) ikke-eksisterende, men
M<+>' -COOH tilstede ved 144 m/e;
M+* (dicyclohexylamin) ved 181 m/e.
NMR spektrum (CDClo):
Eksempel 2
Fremstilling av lactam- N- hydroxyalkyl- eddiksyre av formel I
( n=2; R3 =OH)
a-( 2- hydroxyethyl)- 2- oxo- l- pyrrolidineddiksyre
6 7,6 g (0,4 mol) 1-(tetrahydro-2-oxo-3-furyl)-2-pyrrolidinon og 32 g (0,8 mol) natriumhydroxyd i 210 vann ble oppvarmet i 2 timer under tilbakeløpskjøling, ble avkjølt og deretter sur-gjort med saltsyre til en pH-verdi på 1. Reaksjonsblandingen ble fordampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble tatt opp tre ganger i benzen og fordampet i vakuum. Det erholdte residuum ble til slutt behandlet med en blanding av kloroform og ethanol (4:1 v/v) og det uløselige materiale ble filtrert fra. Filtratet ble fordampet, og residuet ble omkrystallisert fra ethanol. 22,7 g (utbytte: 30 % av teoretisk) av g-(2-hydroxyethyl)-2-oxo-l-pyrrolidineddiksyre ble erholdt. Sm.p.: 123 - 124° C.
Analyse for CgH13N04 (molekylvekt 187) i %:
Beregnet : C 51,38 H 6,95 N 7,48
Funnet : C 51,30 H 6,90 N 7,39
NMR spektrum (DMSO):
Eksempel 3- 5
Fremstilling av amider av lactam- N- hydroxyalkyl- eddiksyre
av formel I ( n=2; R^- NR^Rg)
3,1 a-( 2- hydroxyethyl)- 2- oxo- l- pyrrolidinacetamid
10,15 g (0,06 mol) 1-(tetrahydro-2-oxo-3-furyl)-2-pyrrolidinon ble løst i 100 ml methanol og løsningen ble mettet med ammoniakk, hvorved temperaturen steg spontant til 40° C. Blandingen ble holdt ved denne temperatur i 30 minutter, hvorpå den fikk anta omgivende temperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter fordampet under redusert trykk, og det resulterende pulver ble omkrystallisert fra absolutt ethanol. 10 g g<->(2-hydroxyethyl) -2-oxo-l-pyrrolidinacetamid ble erholdt.
Sm.p.: 164 - 165° C, utbytte: 90 % av teoretisk.
Analyse for CgH14N203 (molekylvekt 186) i %:
Beregnet: C 51,65 H 7,58 N 15,05
Funnet : C 51,70 H 7,60 N 14,86
IR spektrum (KBr): 3340, 3180 (NH2)
1695 (CO pyrrolidinon)
1650 (CO amid)
1075 (OH)
NMR spektrum (DMSO):
De etterfølgende forbindelser 3 ,2 til 3,6 ble erholdt etter samme metode: 3,2 g-( 2- hydroxyethyl)- 3- methyl- 2- oxo- l- pyrrolidinacetamid Sm.p: 101 - 102° C, utbytte: 86 % av teoretisk.
Analyse for C9H16N203 (molekylvekt 200) i %:
Beregnet: C 54,0 H 8,0 N 14,0
Funnet : C 53,71 H 7,95 N 13,92
IR spektrum (KBr): 3470 (OH)
3310, 3160 (NH2) 1695 (CO pyrrolidinon) 1640 (CONH2) 1055 (OH)
NMR spektrum (DMSO):
Massespektrum: M<+*> ved 200 m/e.
3,3 a-( 2- hydroxyethyl)- 3, 5- dimethyl- 2- oxo- l- pyrrolidinacetamid
Sirup, utbytte: 51 % av teoretisk.
Analyse for C^qH^qN203 (molekylvekt 214) i %:
Beregnet: C 56,07 H 8,41 N 13,08
Funnet : C 55,5 H 8,5 N 12,92
IR spektrum (CHC13): 3470
3360, 3180 (NH2)
1660 til 1690 (CO)
1050 (OH)
NMR spektrum (CDC13):
Massespektrum: M<+>' ved 214 m/e.
3,4 3- n- butyl- g-( 2- hydroxyethyl)- 2- oxo- l- pyrrolidinacetamid Sm.p.: 9 0 -.91° C, utbytte: 26 % av teoretisk.
Analyse for C]_2H22N2°3 (m°lekylvekt 242) i %:
Beregnet: C 59,5 H 9,09 N 11,57
Funnet : C 59,67 H 9,20 N 11,54
IR spektrum (KBr): 3390, 3340, 3180 (OH, NH2)
1710 (CO pyrrolidinon)
1660 (CONH2)
1050 (OH)
NMR spektrum (CDC13):
Massespektrum: M<+*> ved 242 m/e.
3,5 4- p- klorfenyl- a-( 2- hydroxyethyl)-3-fenyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid
Sm.p.: 60 - 61° C, utbytte: 23 % av teoretisk.
Analyse for C20H21ClN2O3 (molekylvekt 372,5) i %: Beregnet: C 64,43 H 5,64 N 7,52
Funnet : C 63,39 H 5,50 N 7,64
IR spektrum (KBr): 3360, 3200 (OH, NH2)
1670 (bred CO)
1050 (OH)
820 (p-klorfenyl) 700, 750 (fenyl)
NMR spektrum (CDCln):
Massespektrum: M<+>" ved 372 m/e.
3,6 a-( 2- hydroxyethyl)- 2- oxo- l- piperidinacetamid
Residuet erholdt etter inndampning av reaksjonsblandingen kromatograferes på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: 95:5 kloroform-methanolblanding). Det erholdes et svakt farvet pulver.
IR spektrum (KBr): 3430 (OH)
3180 til 3270 (NH2)
1695 (CO piperidinon)
1615 (CONH2B
NMR spektrum (CDClo):
Massespektrum: M ved 200 m/e.
4,1 N- n- butyl- a-( 2- hydroxyethyl)- 2- oxo- l- pyrrolidinacetamid
10,14 g (0,06 mol) 1-(tetrahydro-2-oxo-3-furyl)-2-pyrrolidinon løses i 50 ml methanol og 8,78 g (0,12 mol) n-butyl-amin ble tilsatt til løsningen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling (65° C) i 3 timer og ble deretter fordampet under høyvakuum. 12,3 g (utbytte: 85 % av teoretisk) av N-n-butyl-a-(2-hydroxyethyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid ble erholdt i form av en sirup.
Analyse for C12H22N2°3 (molekylvekt 242) i %:
Beregnet: C 59,5 H 9,09 H 11,6
Funnet : C 59,32 H 9,09 H 11,54
IR spektrum (film): 3440 (OH)
3300 (NH)
1690 til 1640 (CO)
1540 (NH)
1055 (OH)
NMR spektrum (CDC13):
Massespektrum: M <*> ved 242 m/e.
De etterfølgende forbindelser 4,2 til 4,4 ble fremstilt på lignende måte: 4, 2 N- cyclohexyl- a-( 2- hydroxyethyl)- 2- oxo- l- pyrrolidinacetamid
Sm.p.: 122 - 123° C, utbytte: 73 % av teoretisk.
Analyse for ci4H24<N>2°3 (<m>°lekylvekt 268) i %:
Beregnet: C 62,7 H 8,95 N 10,44
Funnet : C 62,52 H 8,94 N 10,42
IR spektrum (KBr): 3500 (OH)
3300 (NH)
1660 (CO)
1530 (NH)
1050 (OH)
NMR spektrum (CDCl-J :
Massespektrum: M<+>' ved 268 m/e.
4,3 N, N- diethyl- ct- ( 2- hydroxyethyl) - 2- oxo- l- pyrrolidinacet
amid
Sirup, utbytte: 33 % av teoretisk.
Infrarødt spektrum (film).: 3420 (OH)
1660 (CO pyrrolidinon)
1635 (CO amid)
1055 (OH)
NMR spektrum (CDCl3):
Massespektrum: M<+*> ved 242 m/e.
4,4 a-( 2- hydroxyethyl)- N- isopropyl- 2- oxo- l- pyrrolidinacetamid
Sirup, utbytte: 83 % av teoretisk
Analyse for c11H2oN2°3 (molekvlvekt 228) i %:
Beregnet: C 57,89 H 8,17 N 12,28
Funnet : C 55,08 H 8,38 N 12,76
IR spektrum (film): 3420 (OH)
3300 (NH)
1660 til 1690 (CO)
1540 (NH)
1055 (OH)
NMR spektrum (CDC13):
Massespektrum: M<+>" ved 228 m/e.
5,1 4-[ 4- hydroxy- 2-( 2- oxo- l- pyrrolidinyl) butyryl]- morfolin
5,07 g (0,03 mol) 1-(tetrahydro-2-oxo-3-furyl)-2-pyrrolidinon ble blandet med 10,45 g (0,12 mol) morfolin og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 110° C i 5 timer. Ved avkjøling kry-stalliserte produktet. Produktet ble filtrert og omkrystallisert fra diethylether. 6,3 g (utbytte: 82 % av teoretisk) av 5-[4-hydroxy-2-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)butyryl]-morfolin ble erholdt, sm.p.: 105 - 106° C.
Analyse for C^2H20<N>2°4 (molekYlvekt 256) i %:
Beregnet: C 56,25 H 7,8 N 10,93
Funnet : C 56,15 H 7,82 N 10,90
IR spektrum (KBr): 3450 (OH)
1680 (CO pyrrolidinon)
1650 (CO amid)
1050 (OH)
NMR spektrum (CDC13):
Massespektrum: M<+>" ved 256 m/e.
Følgende forbindelser 5,2 til 5,6 ble fremstilt på lignende måte: 5,2 1-[ 4- hydroxy- 2-( 2- oxo- l- pyrrolidinyl) butyryl]- piperidin Sm.p.: 129° C, utbytte: 89 % av teoretisk.
Analyse for ci3H22N2°3 ^molekylvekt 254) i %:
Beregnet: C 61,4 H 8,66 N 11,02
Funnet : C 61,21 H 8,59 N 11,0
IR spektrum (KBr): 3420 (OH)
1680 (CO pyrrolidinon)
1625 (CO amid)
1055 (OH)
NMR spektrum (CDClO :
Massespektrum: M<+>" ved 254 m/e.
5 , 3 ct- ( 2- hydroxyethyl) - N- propyl- 2- oxo- l- pyrrolidinacetamid Sirup, utbytte: 98 % av teoretisk.
Analyse for cnH2oN2°3 (molekYlvekt 228) i %: Beregnet: C 57,89 H 8,77 N 12,28
Funnet : C 56,96 H 8,60 N 12,46
IR spektrum (film): 3420 (OH)
3300 (NH) 1650 - 1690 (CO) 1535 (NH)
1055 (OH)
MR spektrum (CDC13):
Massespektrum: M<+>" ved 228 m/e.
5,4 l- benzyl- 4-[ 4- hydroxy- 2-( 2- oxo- l- pyrrolidinyl)-butyryl]- piperazin
Sirup, utbytte: 67 % av teoretisk.
IR spektrum (film): 3420 (OH)
1640 til 1690 (CO)
1055 (OH)
745, 700 (fenyl)
NMR spektrum (CDC13):
Massespektrum: M " ved 345 m/e.
5,5 N- cyclopentyl- g-( 2- hydroxyethyl)- 2- oxo- l- pyrrolidinacetamid
Sirupen erholdt etter fordampning av reaksjonsblandingen under redusert trykk ble renset ved kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: 95:5 kloroform-methanolblanding).
De egnede fraksjoner ble forenet, fordampet og rest-sirupen ble triturert i diethylether inneholdende noen få dråper kloroform. N-cyclopentyl-a-(2-hydroxyethyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid- krystalliserte ut. Sm.p.: 81 - 83° C, utbytte: 72 % av teoretisk.
Analyse for C^3H22<N>2°3 (m°lekYlvekt 254) i %:
Beregnet: C 61,41 H 8,66 N 11,02
Funnet : C 61,44 H 8,66 N 10,98
IR spektrum (KBr): 3450 (OH)
3260 (NH)
1680 (CO pyrrolidinon)
1650 (CO amid)
1550 (NH amid)
1060 (OH)
NMR spektrum (CDCI3) :
Massespektrum: M<+>" ved 254 m/e.
5,6 N- benzyl- g-( 2- hydroxyethyl)- 2- oxo- l- pyrrolidinacetamid Sirupen erholdt etter fordampning av reaksjonsblandingen krystalliserer meget langsomt. Krystallene ble vasket med diethylether. Sm.p.: 90 - 92° C, utbytte: 71 % av teoretisk.
Analyse for ci5<H>20<N>2°3 (molekvlvekt 276 ) i %:
Beregnet: C 65,21 H 7,24 N 10,14
Funnet : C 65,02 H 7,34 N 10,23
IR spektrum (film): 3400 (OH)
3300 (NH)
1640 til 1690 (CO)
1540 (NH)
1065 (OH)
710 (fenyl)
NMR spektrum (CDCl-J :
Massespektrum: M<+*> ved 276 m/e.
Farmakologiske tester
Forbindelsene av formel I ble underkastet farmakologiske tester og resultatene fra disse er angitt i det etterfølgende.
I. Virkning på hukommelsesprosesser
A) Virkningen på hukommelsesprosesser er først vist ved forbindelsenes evne til å forbedre en type av hukommelsesreten-sjon i rotter. Prinsippet for den aktive avvergetest (se M. Greindl og S. Preat, Arch.Int. Pharmacodyn. Therap. 223 (1976), (1), 168 - 171) utviklet i laboratorie og anvendt for dette formål, kan beskrives som følger: Rottens tilbaketrekningsreaksjon av poten når den. underkastes et økende, kvantifisert trykk obser-veres. Trykket ved hvilket tilbaketrekksreaksjonen fremkalles kalles reaksjonsterskelen. Denne terskel uttrykkes ved antall graderinger på skalaen av den apparatur som anvendes (Analge-symeter Ugo Basile, Milan) og svarer således til det minimale trykk som bevirker tilbaketrekning når påføres på dyrets pote. Dette leses direkte av på skalaen av den anvendte apparatur.
Når dyrene tester 24 timer senere, viser kontrolldyrene ingen tilsynelatende erindring av den tidligere test: awerge-reaksjonen finner sted ved en simuleringeintensitet som er sammen-lignbar med den 24 timer tidligere. I motsatt tilfelle viser dyrene behandlet med en forbindelse som har en positiv effekt på hukommelsesprosessen (slik som piracetam) en betydelig grad av erindring: den stimulus på hvilken dyrene reagerer ved en awerge-refleks er statistisk lavere enn den av kontrolldyrene. Minimum av 20 rotter pr. test ble anvendt (10 behandlede rotter og 10 kon-trollrotter) og den aktive dose er definert som den minimumdose som nedsetter stimulusen til under 11 graderinger.
Subcutan administrering av forbindelsene av formel I ga under disse betingelser de resultater som er vist i den etter-følgende tabell:
Denne tabell viser at disse forbindelser alle utviser i denne test en aktivitet som er bedre enn aktiviteten av forbindelse A og B, hvis virkning på hukommelsesprosesser er velkjent. B) Virkningen på hukommelsesprosesser er også vist ved reduksjon av spinalbindingstiden, en test som er beskrevet i litteraturen (se C Giurgea og F. Mouravieff-Lesuisse, Arch. Int. Pharmacodyn. 191 (1971, nr. 2), 279) som en elementær modell av hukommelsen og som gir farmakologisk reaktivitet i god korrela-sjon med klinisk fysiopatologi. I rotten etter énsidig lesjon av lillehjernen, er det en postural asymmetri i bakpotene. Denne asymmetri kan fortsette, selv etter spinal snitt, hvis dyret har passert en tilstrekkelig tidsperiode i dénne stilling. Denne tid som kalles spinalbindingstiden, er 45 minutter under de forsøks-betingelser som ble anvendt her.
Hvis på den annen side spinalsnittet utføres før utgan-gen av denne tidsperiode, for eksempel 35 minutter etter starten av asymmetrien, forsvinner den sistnevnte.
Ingen dyr behandlet med placebos bibeholdt asymmetitrien under disse betingelser.
I motsetning til dette vil ethvert produkt som tillater rotten å bibeholde asymmetrien (således påvirkes spinalbindingen) når spinalsnittet er utført etter 35 minutter, betraktet som å være aktive.
Intrapéritoneal administrering av forbindelsene av formel I ga under disse betingelser de resultater som er oppført i den følgende tabell. Med "antall dyr" skal forståes antallet dyr som svarte positivt på testen i relasjon til antall dyr testet ved den angitte dose.
Det fremgår at forbindelsen av formel I ga den samme aktivitet som referanseforbindelsene, men ved betydelig lavere dose.
II Hjerteaktivitet
Forbindelsene av formel I ble funnet å utvise en betydelig hjerteaktivitet, dette er vist ved "papillær muskel" testen.
Den anvendte metode er den som er beskrevet av M.K. Cattell og H. Gold (J. Pharmacol. Expt. Therap. 62 (1938), 116 - 125. Forsøket utføres på en papillær muskel isolert fra kattens hjerte og dyppet i en fysiologisk saltløsning til hvilken forbindelsen som skulle testes, er tilsatt.
Ved denne test viste forbindelsen ifølge eksempel 3,1 en inotrop aktivitet som er bedre enn aktiviteten av caffein.
Ved en dose på 10 yg/kg var således økningen av styrken av muskelkontraksjonen henholdsvis 7 % for forbindelsen ifølge eksempel 3,1 og 4 % for caffein.
III Toksisitet
Forbindelsene av formel I har en bemerkelsesverdig lav toksisitet. Eksempelvis er deres toksisitet når det administreres intraperitonealt i mus, vist i etterfølgende tabell:
Når envidere forbindelsene ble administrert intravenøst (iv) eller oralt i rotter utviste de en lav toksisitet som vist i følgende tabell:
IV. Posologi og administrering
De farmasøytiske preparater som
kan administreres oralt er i form av faste eller flytende kompo-sisjoner, for eksempel i form av tabletter, piller, sukkerbelagte piller, gelatinkapsler, løsninger, siruper og lignende. På lignende måte er de preparater som kan administreres parenteralt farmasøytiske former kjent for dette formål, for eksempel vandige eller oljeaktige løsninger, suspensjoner eller emulsjoner.
For rektal administrering er preparatene generelt i form av stikkpiller.
Farmasøytiske former slik som injiserbare løsninger, injiserbare suspensjoner, tabletter, drops og stikkpiller frem-stilles etter kjente farmasøytiske metoder. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen blandes med en farmasøytisk akseptabel, ikke-toksisk fast eller flytende bærer og eventuelt med et dispergeringsmiddel, et oppløsnende middel, et smøremiddel, et stabiliseringsmiddel eller lignende. Konserveringsmidler, søtemidler, farvestoffer og lignende kan om ønsket tilsettes.
På lignende måte er de faste eller flytende farmasøytis-ke bærer som anvendes i disse preparater velkjent. Faste far-masøytiske eksipienter for fremstillingen av tabletter eller kaps-ler innbefatter for eksempel stivelse, talkum, kalciumcarbonat, lactose, sucrose, magnesiumstearat og lignende.
Den prosentvise mengde aktivt produkt i farmasøytiske preparater kan variere innen vide grenser, avhengig av bruks-betingelser og spesielt av administreringens hyppighet.
Human posologi er i størrelsesorden 2 x 250 mg pr. dag, men kan om ønsket variere fra 10 mg til 4 g pr. dag.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive lactam-N-hydroxy- eller lactam-N-hydroxyalkyl-eddiksyrer eller amider derav av generell formel:
    hvori
    og R2 uavhengig betegner et hydrogenatom, et alkylradikal med 1 til 4 carbonatomer, et usubstituert fenylradikal eller et
    fenylradikal substituert med et halogenatom, R^ er en hydroxylgruppe eller en -NR^R^-gruppe, hvori hver av R4 og R,, hver for seg betegner et hydrogenatom, et rettkjedet eller forgrenet alkylradikal inneholdende 1 til 4 carbonatomer, et
    cyclopentyl-, cyclohexyl- eller benzylradikal, eller hvor R4 og R5 sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danner et piperidino-, morfolino-, piperazino- eller N-benzylpiperazino-radikal,
    m er 3 eller 4,
    n er 0, 1 eller 2,
    og farmasøytisk akseptable salter av angitte lactam-N-eddiksyrer, karakterisert ved at a) for fremstilling av lactam-N-eddiksyrene av generell
    formel I hvor n er 1 eller 2 og R^ betegner en hydroxylgruppe, omsettes
    et alkalimetallderivat av et lactam av formel
    hvori R-^, R., og m har de ovenfor angitte betydninger og Me er et alkalimetall, i et inert løsningsmiddel med et a-brom-lacton åv formel
    hvori n er 1 eller 2, og at det således erholdte lacton av a-(hydroxyalkyl)-lactam-N-eddiksyre av formel
    hvori R^, R2# m og n har de ovenfor angitte betydninger, underkastes hydrolyse ved hjelp av et alkalimetallhydroxyd, og at den frie syre frigis ved surgjøring av det således erholdte alkali-metallsalt av lactam-N-hydroxyalkyl-eddiksyre av formel
    hvori R^, R2, m og n har de ovenfor angitte betydninger, og Me betegner et alkalimetall; eller b) for fremstilling av amider av lactam-N-eddiksyrene av generell formel I hvori n er 1 eller 2 og R3 betegner en -NR4R5~ gruppe, omsettes et lacton av en lactam-N-hydroxyalkyl-eddiksyre av formel IV erholdt som beskrevet i a), med en nitrogenforbindelse av formel hvori R4 og R,, har de ovenfor angitte betydninger; eller c) for fremstilling av lactam-N-eddiksyrene av generell formel I hvori n er 0 og R^ betegner en hydroxylgruppe, omsettes
    glyoxylsyre med et lactam av formel
    hvori R^, R^ og m har de ovenfor angitte betydninger; eller d) for fremstilling av amidene av lactam-N-eddiksyrene av generell formel I hvori n er 0 og R3 betegner en -NR4R5-gruppe, omsettes
    glyoxylsyre eller en ester derav med et lactam av
    formel
    hvori R^, L og m har de ovenfor angitte betydninger, og at en lactam-N-hydroxy-eddiksyre av formel
    erholdt som beskrevet i lc) ,
    hvori R^, R0 og m har de ovenfor angitte betydninger, eller den tilsvarende ester, kondenseres med en nitrogenforbindelse av formel
    hvori R4 og R,- har de ovenfor angitte betydninger; og e) eventuelt at lactam-N-eddiksyrene av generell formel I erholdt ia) og c), omdannes til de farmasøytisk akseptable salter derav.
NO791477A 1978-05-08 1979-05-03 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive lactam-n-eddiksyrer og deres amider NO150639C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1816078 1978-05-08

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO791477L NO791477L (no) 1979-11-09
NO150639B true NO150639B (no) 1984-08-13
NO150639C NO150639C (no) 1984-11-21

Family

ID=10107678

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO791477A NO150639C (no) 1978-05-08 1979-05-03 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive lactam-n-eddiksyrer og deres amider

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4221789A (no)
EP (1) EP0005689B1 (no)
JP (1) JPS54154760A (no)
AT (1) ATE27T1 (no)
AU (1) AU522815B2 (no)
BE (1) BE876067A (no)
CA (1) CA1119593A (no)
DE (2) DE2960194D1 (no)
DK (1) DK150064C (no)
ES (1) ES480299A1 (no)
FI (1) FI66602C (no)
FR (1) FR2425433A1 (no)
GR (1) GR67631B (no)
HU (1) HU178362B (no)
IT (1) IT7948950A0 (no)
NL (1) NL7903536A (no)
NO (1) NO150639C (no)
PL (1) PL117056B1 (no)
PT (1) PT69582A (no)
SE (1) SE7903864L (no)
SU (2) SU1093245A3 (no)
YU (1) YU41340B (no)
ZA (1) ZA792175B (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2944456C2 (de) * 1979-11-03 1982-04-01 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von N-&alpha; -Alkoxyalkyl-carbonsäureamiden
US4396616A (en) * 1981-09-04 1983-08-02 Merck & Co., Inc. Substituted enantholactam derivatives as antihypertensives
EP0089900B1 (en) * 1982-03-24 1985-12-27 Prodes S.A. New n-((2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetyl)piperazines, the methods of producing such new compounds and their salts as well as pharmaceutical preparations for therapeutic use containing these compounds or salts
US4608201A (en) * 1984-05-21 1986-08-26 Ppg Industries, Inc. Process for preparing lactam imides
CA1322199C (en) * 1987-07-15 1993-09-14 Masami Eigyo N-¬(2-oxopyrrolidin-1-yl) acetyl)| piperazine derivatives and drug for senile dementia
IT1242043B (it) * 1990-12-21 1994-02-02 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati della 1,2,3,4,-tetraidronaftilammina ad attivita' nootropica e composizioni farmaceutiche che li contengono.
IT1245870B (it) * 1991-06-05 1994-10-25 Sigma Tau Ind Farmaceuti 3-acilammino-2-pirrolidinoni quali attivatori dei processi di appremdimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti
US5510477A (en) * 1994-03-01 1996-04-23 The Procter & Gamble Company Process for the acylation of lactams
AU1369001A (en) * 1995-12-13 2001-03-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5914332A (en) * 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US7834043B2 (en) * 2003-12-11 2010-11-16 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
JP5917148B2 (ja) 2008-10-16 2016-05-11 ザ ジョーンズ ホプキンズ ユニバーシティＴｈｅ Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ 認知機能を改善するための方法および組成物
CA2789014C (en) * 2010-02-09 2019-01-15 Michela Gallagher Methods and compositions for improving cognitive function
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
US11160785B2 (en) 2013-03-15 2021-11-02 Agenebio Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
EP2968237A4 (en) 2013-03-15 2016-08-31 Univ Johns Hopkins METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION
EA034167B8 (ru) 2015-05-22 2021-04-27 Эйджинбайо, Инк. Фармацевтические композиции леветирацетама пролонгированного высвобождения
JP6785838B2 (ja) 2015-08-05 2020-11-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 新規な置換グリシン誘導のｆｘｉａ阻害剤

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2657215A (en) * 1950-03-10 1953-10-27 Goodrich Co B F Method for the preparation of novel n-(2-carboxyalkyl) succinimides
DE1081896B (de) * 1959-03-28 1960-05-19 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von ª‡-Amino-ª‰-hydroxycarbonsaeuren
GB1309692A (en) 1970-02-13 1973-03-14 Ucb Sa N-substituted lactams
GB1039113A (en) 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
US3751262A (en) * 1970-06-30 1973-08-07 Allied Chem Ruminant feed supplement
GB1539817A (en) * 1976-10-22 1979-02-07 Ucb Sa N-substituted lactams

Also Published As

Publication number Publication date
NL7903536A (nl) 1979-11-12
PT69582A (fr) 1979-06-01
FI791421A (fi) 1979-11-09
ES480299A1 (es) 1980-08-16
DK182379A (da) 1979-11-09
SU969701A1 (ru) 1982-10-30
SU1093245A3 (ru) 1984-05-15
YU106979A (en) 1983-04-30
GR67631B (no) 1981-09-01
DK150064C (da) 1987-06-15
DE2918523A1 (de) 1979-11-15
IT7948950A0 (it) 1979-05-07
AU4681679A (en) 1979-11-15
ZA792175B (en) 1980-05-28
AU522815B2 (en) 1982-06-24
FR2425433A1 (fr) 1979-12-07
CA1119593A (en) 1982-03-09
PL117056B1 (en) 1981-07-31
DE2960194D1 (en) 1981-04-16
ATE27T1 (de) 1981-04-15
NO150639C (no) 1984-11-21
BE876067A (fr) 1979-11-07
YU41340B (en) 1987-02-28
EP0005689B1 (fr) 1981-03-18
EP0005689A1 (fr) 1979-11-28
US4221789A (en) 1980-09-09
FI66602C (fi) 1984-11-12
HU178362B (en) 1982-04-28
DK150064B (da) 1986-12-01
SE7903864L (sv) 1979-11-09
FI66602B (fi) 1984-07-31
PL215420A1 (no) 1980-02-11
JPS6220982B2 (no) 1987-05-11
JPS54154760A (en) 1979-12-06
NO791477L (no) 1979-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO150639B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive lactam-n-eddiksyrer og deres amider
DE2904823A1 (de) Aminosaeurederivate und ihre salze sowie verfahren zu ihrer herstellung
CH623571A5 (no)
NO176143B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-[4(1-substituert 4-piperazinyl)butylÅ-4-tiazlidinoner
EP1185520A1 (de) Verfahren zur herstellung von thiazolidin
KR900006742B1 (ko) N-[(2-옥소피롤리딘-1-일)아세틸]피페라진 유도체 및 노인성 치매용 약제
DE69518164T2 (de) Verfahren zur herstellung von n-(amidinophenyl pyrrolidin)-n&#39;-beta-alanin-substituierten harnstoffen
EP0408524B1 (en) (Pyrrolidin-2-on-l-yl) acetamides as enhancers of learning and memory and pharmaceutical compositions comprising same
DE68917853T2 (de) Herstellung von 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonanen.
US4162325A (en) N-substituted lactams
US3897428A (en) Dodecenoic acid amides
DE69115135T2 (de) 1-Alkyl-3-(Acylamino)-Epsilon-Caprolactame zur Verbesserung der Lernfähigkeit und des Gedächtnisses und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
DE2938571C2 (no)
EP0110869A1 (de) Thienylessigsäureamidderivate und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze hiervon sowie Verfahren zu deren Herstellung
EP0412058A1 (en) 1-acyl-2-pyrrolidinones as enhancers of learning and memory and pharmaceutical compositions containing same
DE2903891C2 (no)
US4216221A (en) 1,3-Disubstituted (2-thio)ureas
NO762792L (no)
EP0232675B1 (de) 5-Aminoalkyl-Beta-Carbolinderivate, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP0300371A1 (de) Hydrozimtsäurederivate
DE68907845T2 (de) Verbrückte bicyclische 4-(4-(3-Benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)-butylimide mit antipsychotischer Wirkung.
Kruse et al. Single‐step conversion of aliphatic, aromatic and heteroaromatic primary amines into piperazine‐2, 6‐diones
US20140296317A1 (en) 4r,5s-enantiomer of 2-(5-methyl-2-oxo-4-phenyl-pyrrolidin-1-yl)-acetamide with nootropic activity
EP0025501A1 (de) Neue N-Aminoalkylindol-Derivate und ihre Salze; Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2510831A1 (de) Isonipecotinsaeurederivate enthaltende herbizidzubereitungen