NO150555B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-aryloksy-3-alkylamino-2-propanolderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-aryloksy-3-alkylamino-2-propanolderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO150555B NO150555B NO811366A NO811366A NO150555B NO 150555 B NO150555 B NO 150555B NO 811366 A NO811366 A NO 811366A NO 811366 A NO811366 A NO 811366A NO 150555 B NO150555 B NO 150555B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenoxy
- cyano
- mol
- tert
- propanol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- -1 n -pentyl Chemical group 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- LNESOEWANYUWDQ-UHFFFAOYSA-N n-[3-cyano-4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]hexanamide Chemical compound CCCCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C#N)=C1 LNESOEWANYUWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 abstract description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 5
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 14
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- BBMDLHGSKHXTNV-UHFFFAOYSA-N 1-(butylamino)propan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCNCC(C)O BBMDLHGSKHXTNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XENVCRGQTABGKY-ZHACJKMWSA-N chlorohydrin Chemical compound CC#CC#CC#CC#C\C=C\C(Cl)CO XENVCRGQTABGKY-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 6
- QOBAXXQQFJJPAA-UHFFFAOYSA-N 1-(butylamino)propan-2-ol Chemical compound CCCCNCC(C)O QOBAXXQQFJJPAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 5
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- RKXVNVQWGXAIPB-UHFFFAOYSA-N n-[3-cyano-4-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]hexanamide Chemical compound N#CC1=CC(NC(=O)CCCCC)=CC=C1OCC1OC1 RKXVNVQWGXAIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000000213 tachycardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- KPWCGOPDACHYET-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2-ethylbutanoyl)-6-(oxiran-2-ylmethoxy)benzonitrile Chemical compound N#CC1=C(N)C(C(=O)C(CC)CC)=CC=C1OCC1OC1 KPWCGOPDACHYET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQDLSQAICCRJMZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2-ethylbutanoyl)-6-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(CC)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C#N)=C1N JQDLSQAICCRJMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEKMEKHMMOHAID-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2-ethylhexanoyl)-6-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCC(CC)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C#N)=C1N KEKMEKHMMOHAID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIJPWAAHBKZKJF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(3,3-dimethylbutanoyl)-6-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(C(=O)CC(C)(C)C)C(N)=C1C#N OIJPWAAHBKZKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GELMWIVBBPAMIO-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-amine Chemical compound CCC(C)(C)N GELMWIVBBPAMIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound C[C](C)C IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCLZTHNSWPJYGH-UHFFFAOYSA-N 5-(3,3-dimethylbutanoyl)-2-(oxiran-2-ylmethoxy)benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(C(=O)CC(C)(C)C)=CC=C1OCC1OC1 BCLZTHNSWPJYGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIUIVFFUEVPRIU-UHFFFAOYSA-N 8-chlorotheophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC(Cl)=N[C]21 YIUIVFFUEVPRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- VFZIJFCHUCIPTH-UHFFFAOYSA-N N-[4-[3-(butan-2-ylamino)-2-hydroxypropoxy]-3-cyanophenyl]hexanamide Chemical compound CCCCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)CC)C(C#N)=C1 VFZIJFCHUCIPTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N acebutolol Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002122 acebutolol Drugs 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002908 adrenolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- DUKDKXWRZULIGK-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3-chloro-2-hydroxypropoxy)-3-cyanophenyl]hexanamide Chemical compound CCCCCC(=O)NC1=CC=CC(C#N)=C1OCC(O)CCl DUKDKXWRZULIGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYGOMECVOWVKQH-UHFFFAOYSA-N n-[3-cyano-2-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]-2-methylpropanamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CC(C)NCC(O)COC1=C(NC(=O)C(C)C)C=CC=C1C#N TYGOMECVOWVKQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTRUUOSYHDHVHZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-cyano-2-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]hexanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCC(=O)NC1=CC=CC(C#N)=C1OCC(O)CNC(C)C QTRUUOSYHDHVHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGNSZTLAILFIKT-UHFFFAOYSA-N n-[3-cyano-2-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]pentanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCC(=O)NC1=CC=CC(C#N)=C1OCC(O)CNC(C)C WGNSZTLAILFIKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHPGLVAKNFCGDA-UHFFFAOYSA-N n-[3-cyano-4-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound N#CC1=CC(NC(=O)C(C)C)=CC=C1OCC1OC1 WHPGLVAKNFCGDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEWNFLURCZUAIF-UHFFFAOYSA-N n-[3-cyano-4-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]acetamide Chemical compound N#CC1=CC(NC(=O)C)=CC=C1OCC1OC1 KEWNFLURCZUAIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDICZTCLTZCNLK-UHFFFAOYSA-N n-[3-cyano-4-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]octanamide Chemical compound N#CC1=CC(NC(=O)CCCCCCC)=CC=C1OCC1OC1 WDICZTCLTZCNLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBQWRNIRHFLPDY-UHFFFAOYSA-N n-[3-cyano-4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(NC(=O)C(C)C)C=C1C#N HBQWRNIRHFLPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHRDKJOSISNQTA-UHFFFAOYSA-N n-[3-cyano-4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1C#N FHRDKJOSISNQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWYLXOYYIWLXJQ-UHFFFAOYSA-N n-[3-cyano-4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]octanamide Chemical compound CCCCCCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C#N)=C1 SWYLXOYYIWLXJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTCDXFZXSATADW-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3-cyanophenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound CCCCNCC(O)COC1=CC=C(NC(=O)C(C)C)C=C1C#N CTCDXFZXSATADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940075065 polyvinyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye forbindelser med formelen
hvor
betyr en lineær eller forgrenet alkylrest med 1 til 20
C-atomer,
Rg betyr en lineær eller forgrenet alkylrest med 3 til 10
C-atomer, idet R^ er forskjellig fra tert.butyl når
er etyl,
og syreaddisjonssalter derav.
Foretrukne betydninger for R^ er lineære eller forgrenede alkylrester med 1 til 7 karbonatomer, særlig én n-pentylrest.
En foretrukket betydning for R^ er en alkylrest som er forgrenet nær aminogruppen, særlig en isopropyl- eller tert.-butylrest.
De nye forbindelser kan fremstilles som følger:
Omsetning av en forbindelse med den generelle
formel II
hvor R^ er som definert under formel I, og Z betyr
gruppen
eller -CHOH-CH2-Hal (Hal = halogen) med et amin med den generelle formel
hvor R^ har den under formel I angitte betydning.
De nye forbindelser er i besittelse av et asymmetrisk C-atom i CHOH-gruppen og forekommer derfor som racemat og også i form av de optiske antipoder. Sistnevnte kan foruten ved racematspaltning med vanlige hjelpesyrer så som dibenzoyl-(resp. di-p-toluyl-) D-vinsyre eller D-3-brom-kamfer-8-sulfon-syre, også fremstilles ved anvendelse av optisk aktivt utgangs-materiale.
De nye 1-fenoksy-2-hydroksy-3-alkylaminopropaner med den generelle formel I kan på vanlig måte overføres til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter. Egnede syrer er f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, metansulfonsyre, maleinsyre, eddiksyre, oksalsyre, melkesyre, vinsyre eller 8-klorteofyllin.
Forbindelsene med den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter har ved dyreforsøk
vist verdifulle terapeutiske, særlig 3-adrenolytiske egenskaper og kan derfor f.eks. anvendes til behandling eller fore-byggelse av koronare hjertesykdommer, særlig angina pectoris, og til behandling av hjertearytmier, særlig tachykardier, i humanmedisinen.
Også forbindelsenes blodtrykksenkende egenskaper er terapeutisk interessante, og dessuten har forbindelsene gunstige metaboliske egenskaper. Forbindelsene har sammenlignet med kjente 6-reseptor-blokkere, f.eks. det strukturbeslektede handelsprodukt 1-(2-acetyl-4-butyroylaminofenoksy-2-hydroksy-3-isopropyl-aminopropan (acebutolol) den fordel at det har betydelig redusert toksisitet, bedre virkning og fremragende organselektivitet.
Målingen av disse parametere foretas i henhold til følgende modellforskrifter.
1. Hemning av isoprenalintachykardi (aludrinantagonistisk virkning)
Metode: Hemning av den tachykarde reaksjon på en standard-dose av isoprenalin og innvirkning på den basale hjertefrekvens ved stigende i.v. doser av et 3-adrenolytikum.
Dyremateriale: Marsvin av begge kjønn med kroppsvekt på 270-350 g, holdt i grupper, standard kost og vann ad
libitum inntil forsøkets begynnelse. 16 timer før igang-settelse av forsøket ble foret fjernet.
Narkose: Etyluretan 1,75 g/kg som 20%ig oppløsning intraperitonealt, eventuelt ble etterinjisering foretatt.
Preparering: Kanylering av en Vena jugularis exterior for intravenøse injeksjoner: Innbinding av en tracheal-kanyle og kunstig åndedrett; subkutane nålelektroder for å oppta EKG, vanligvis ekstremitetavledning II, registreringshastighet 25 mm/sek., rektaltermometer for kontroll av kroppstemperaturen, som holdes konstant med en varmelampe (infrarødt-stråler) på 34-36°C ved hjelp av en elektronisk automatikk-innretning.
Forsøksforløp: Hjertefrekvensen bestemmes ved opptelling av R-topper i EKG, i hvert tilfelle på grunnlag av en registreringstid på 3-4 sekunder. Ca. 30 minutter efter prepareringen blir i en avstand på 2 minutter den normale hjertefrekvens målt 5 ganger og registrert. Derefter blir 1 yg/kg isoprenalin injisert i.v. som adrenerg stimulans, og derefter registreres i 3 minutter hjertefrekvensen påny hvert 30. sekund. Isoprenalininjeksjonen gjentas i løpet av hele forsøket med 30 minutters mellomrom. Hvis spontan-frekvensen forblir omtrentlig konstant og hvis den tachykarde reaksjon på de første to isoprenalinadmini-streringer er jevn, injiseres derefter 15 minutter efter den siste og 15 minutter før den neste isoprenalin-injeksjon den første dose av prøveforbindelsen i.v. Doser av prøve-forbindelsen som øker som geometrisk rekke, følger i av-stander på 60 minutter inntil man oppnår en markant hemning av isoprenalin-tachykardien. 2. Undersøkelse av kardioselektivitet på våkne marsvin Prinsipp: Ved metoden ifølge D. Dunlop og R.G. Shanks (Brit. J. Pharmacol. 32, 201 (1968) utsettes våkne marsvin for en dødelig dose av en histaminaerosol. Ved forhånds-behandling med isoprenalin beskyttes dyrene mot den dødelige virkning av histaminet,. Et g<->adrenolytikum opphever iso-prenalinvirkningen, slik at beskyttelsen mot histamin-bronkospasmen går tapt, hvis det er tale om et ikke-kardioselektivt middel. Hvis et hjertevirksomt g-adrenolytisk middel ikke viser noen antagonisme mot isoprenalin ved dette forsøk, kan man anta at det foreligger kardioselektivitet (for såkalte 3-^-reseptorer) . Dyremateriale: Marsvin av begge kjønn (6 dyr pr. dose) med kroppsvekt 350-400 g, som ble holdt i grupper. Standard for og vann ad libitum inntil forsøkets begynnelse. FSret ble fjernet 16 timer før forsøket ble igangsatt. Forsøksforløp: Grupper på hver 6 dyr (3 hanndyr + 3 hunndyr) behandles subkutant med 5 eller flere forskjellige doser av (B-adrenolytikumet. 15 minutter senere får de 0,1 mg/kg isoprenalin injisert kontralateralt s.c. Efter ytterligere 15 minutter settes dyrene i sylindriske kammere med volum 2 liter, utsettes i 4 5 sekunder for en vandig histaminaerosol (l,25%ig), og derefter fastslås dødeligheten. Bedømmelse: Dødeligheten oppføres i forhold til logaritmen av dosen, og LD 50 beregnes i henhold til J. Litchfield og F. Wilcoxon (J. Pharmacol. exp. Therap. 9j6, 99-113, 194 9). Med LD 50-verdien fra dette forsøk og den kardiale ED 50 fra forsøket med hemning av isoprenalintachykardien (narkotiserte marsvin) får man en selektivitetskvotient (lf§—f§) • En forbindelse ansees som kardioselektiv når kvotienten er større enn 1.
Spesielt gunstige forbindelser har vist seg å være slike forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr en isopropyl- eller en tertiær butylaminorest (substituerte p-acyl-amino-l-fenoksy-3-alkylamino-2-propanoler). Særlig verdifull er forbindelsen 1-(2-cyano-4-n-heksanoylamino)fenoksy-3-tert-butylamino-2-propanol og 1-(2-cyano-4-n-heksanoylamino)-fenoksy-3-isopropylamino-2-propanol og salter derav.
Enkeltdosen av de nye forbindelser ligger ved 1-300 mg, fortrinnsvis 5-100 mg (oral) resp. 1-20 mg (parenteral). De nye forbindelser kan tilberedes i de vanlige galeniske anvendel-sesformer så som tabletter, dragéer, oppløsninger, emulsjoner, pulvere, kapsler eller depot-former, idet man for fremstillingen av disse kan anvende de vanlige farmasøytiske hjelpestoffer og de vanlige tilberedelsesmetoder. Passende tabletter kan f.eks. fremstilles ved å blande de aktive stoffer med kjente hjelpestoffer, så som inerte fortynningsmidler, f.eks. kalsium-karbonat, kalsiumfosfat eller melkesukker, sprengmidler, f.eks. maisstivelse eller alginsyre, bindemidler, f.eks. stivelse eller gelatin, smøremidler, f.eks. magnesiumstearat eller talk, og/eller midler som gir en depot-virkning, f.eks. karboksypolymetylen, karboksymetylcellulose, celluloseacetatftalat eller polyvinyl-acetat.
Tablettene kan også bestå av flere skikt. Tilsvarende
kan dragéer fremstilles ved at kjerner som fremstilles analogt med tablettene, overtrekkes med midler som vanligvis anvendes i dragéovertrekk, f.eks. kollidon eller skjellakk, gummi arabicum, talk, titandioksyd eller sukker. For å oppnå en depotvirkning eller for å.unngå uforlikeligheter kan kjernen også bestå av flere skikt. Likeledes kan dragéovertrekket bestå av flere skikt for å oppnå en depotvirkning, idet de hjelpestoffer som er nevnt for tablettene, kan anvendes.
Safter av de nye forbindelser eller kombinasjoner av disse kan dessuten inneholde et søtningsmiddel så som sakkarin, cyklamat, glycerol eller sukker, samt et smaksforbedrende middel, f.eks. aromastoffer så som vanillin eller appelsinekstrakt.
De kan dessuten inneholde suspenderingshjelpestoffer eller fortykningsmidler så.som natriumkarboksymetylcellulose, fukte-midler, f.eks. kondensasjonsprodukter av fettalkoholer med etylenoksyd, eller beskyttelsess'toffer så som p-hydroksybenzoater.
Injeksjonsoppløsninger fremstilles på vanlig måte, f.eks. under tilsetning av konserveringsmidler så som p-hydroksybenzoater eller stabilisatorer så som kompleksoner, og fylles i injeksjons-flasker eller ampuller.
Kapsler inneholdende de aktive stoffer eller kombinasjoner
av disse kan f.eks. fremstilles ved at de aktive stoffer blandes med inerte bæremidler så som melkesukker eller sorbitol
og innkapsles i gelatinkapsler.
Egnede stikkpiller kan f.eks. fremstilles ved å blande
de passende aktive stoffer eller kombinasjoner av disse med vanlige bæremidler så som nøytrale fett-typer eller polyetylen-glykol eller derivater derav.
De nye forbindelser egnjer seg også for kombinasjon med andre farmakodynamisk aktive stoffer så som coronar-dilatorer, sympatomimetika, hjerteglykosider eller beroligende midler.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere opp-finnelsen ytterligere.
Eksempel 1
1- ( 2- cyano- 4- n- butyroylamino- fenoksy)- 3- isopropylamino-2- propanol- hydroklorid
13,8 g 1-(2-cyano-4-butyroylamino-fenoksy)-2,3-epoksypropan oppløses i 150 ml etanol, og efter tilsetning av 15 ml isopropylamin oppvarmes det hele i 2 timer til kokning under tilbakeløpskjøling. Derefter avdestilleres oppløsningsmidlet, residuet oppløses med 1^0 og surgjøres med HC1. Efter ekstraksjon med etylacetat gjøres den sure, vandige fase alkalisk med NaOH, og den utfelte base ristes med etylacetat. Den organiske fase vaskes med H20, tørres over Na2S0^ og inndampes i vakuum efter filtrering. Residuet oppløses i litt etylacetat og bringes til krystallisasjon ved tilsetning av petroleter. Det rent hvite krystallisat avsuges, oppløses i acetonitril, alkoholisk HC1 tilsettes, og ved tilsetning av eter igangsettes krystallisasjonen av hydrokloridet. Efter avsugning får man 6,2 g rent hydroklorid.
Sm.p.: 194-196°C.
Eksempel 2
1- ( 2- cyano- 4- n- heksanoylamino- fenoksy)- 3- isopropylamino-2- propanol 10 g (0,035 mol) 1-(2-cyano-4-heksanoylaminofenoksy)-2,3-epoksypropan oppløses i 100 ml etanol, og efter tilsetning av 8,3 g (0,14 mol) isopropylamin oppvarmes det hele i 1 time til kokning under tilbakeløpskjøling. Efter avdampning av oppløsningsmidlet i vakuum stivner det gjenværende residuum.
Det omkrystalliseres to ganger fra acetonitril. Den hvite, krystallinske base avsuges og tørres.
Utbytte: 3,8 g, sm.p.: 115-117°C.
Eksempel 3
1- ( 2- cyano- 4- n- acetylamino- fenoksy)- 3- tert- butylamino-
2- propanol
11 g 1-(2-cyano-4-acetylamino-fenoksy)-2,3-epoksypropan
kokes sammen med 10 ml tert.butylamin i 80 ml etanol i 1,5 timer under tilbakeløpskjøling til kokning. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet i vakuum oppsluttes det gjenværende residuum med H20 og surgjøres med HC1, og nøytrale stoffer ekstraheres med etylacetat. Den vandige fase gjøres alkalisk med NaOH, og det utfelte amin opptas i etylacetat.
Efter vasking av den organiske fase med E^ O og tørring over MgSO^ avdestilleres oppløsningsmidlet i vakuum. Residuet omkrystalliseres fra acetonitril.
Utbytte: 5,9 g, sm.p.: 122-123°C, tynnskiktkromatografisk enhetlig.
Eksempel 4
1- ( 2- cyano- 4- n- heksanoylamino- fenoksy)- 3- tert. butylamino-2- propanol- hydroklorid
10 g (0,03 mol) 1-(2-cyano-4-heksanoylaminofenoksy)-2,3-epoksypropan blir efter oppløsning i 100 ml etanol tilsatt 7,3 g (0,1 mol) tert.butylamin, og oppvarmes derefter i 1 time til kokning under tilbakeløpskjøling. Efter avkjøling avdestilleres oppløsningsmidlet i vakuum, og residuet renses over en silikagelkolonne (oppløsningsmiddelblanding: etylacetat/isopropanol/NH^OH (14:6:1). De enhetlige fraksjoner samles, vaskes med fortynnet NaQH og H20, tørres, og tørre-
midlet avsuges. Efter avdampning av oppløsningsmiddelblandingen oppløses det gjenværende residuum i eter, gjøres surt med • . alkoholisk HC1, og det utfelte krystallisat avsuges. Det omkrystalliseres fra acetonitril under tilsetning av eter./ Utbytte:.4,6 g. Det rent hvite hydroklorid smelter ved 143-145°C.
Analogt med eksempel 4 ble de som eksempler 5 og 6 angitte forbindelser syntetisert.
Eksempel 5
1-( 2- cyano- 4- n- oktanoylamino- fenoksy)- 3- tert- butylamino- 2-propanol- hydroklorid
Fra 10 g (0,03 mol) 1-(2-cyano-4-oktanoylamino-fenoksy)-2,3-epoksypropan og 7,3 g (0,1 mol) tert.butylamin får man 2,8 g ren base og derav det'ovenfor angitte hydroklorid, sm.p.: 155-157°C.
Eksempel 6
1-[ 2- cyano- 4-( 3, 3- dimetylbutyroyl)- amino- fenoksy]- 3- isobutyl-amino- 2- propanol- hydroklorid
Efter aminolyse av 7,5 g (0,026 mol) 1-[2-cyano-4-(3,3-dimetylbutyroyl)-fenoksy]-2,3-epoksypropan med 7,3 g (0,1 mol) isobutylamin, opparbeidelse og felling som hydroklorid, får man 1,6 g av saltet, sm.p. 163-166°C.
Eksempel 7
1-[ 2- cyano- 4-( 2- etylheksanoyl)- amino- fenoksy]- 3- isopropylamino- 2- propanol- hydroklorid 15 g (0,043 mol) 1-[2-cyano-4-(2-etyl-heksanoyl)-amino-fenoksy]-3-klor-2-propanol blir efter oppløsning i 80 ml etanol og tilsetning av 14,4 ml (0,17 mol) isopropylamin kokt i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Derefter avdestilleres oppløsningsmidlet, og residuet renses over en silikagelkolonne (elueringsmiddelblanding: etylacetat/isopropanol/ NH^OH, 14:6:1). Den erholdte, rene base omkrystalliseres fra etylacetat under tilsetning av petroleter. Krystallisatet oppløses i acetonitril, surgjøres med alkoholisk saltsyre,
og ved tilsetning av eter igangsettes krystallisasjonen. Krystallisatet er rent hvitt. Utbytte: 2,9 g.
Sm.p.: 169-170°C.
Analogt med eksempel 7 ble de i eksemplene 8 til 16 angitte forbindelser syntetisert.
Eksempel 8
1-( 2- cyano- 6- n- heksanoylamino- fenoksy)- 3- isopropylamino- 2-propanol- hydroklorid
Fra 12,9 g (0,04 mol) 1-(2-cyano-6-heksanoylamino-fenoksy)-3-klor-2-propanol og 13,6 ml (0,16 mol) isopropylamin får man 5,3 g aminoalkohol, som ved tilsetning av HC1 omdannes til hydrokloridet, utbytte: 4,7 g, sm.p.: 107°C.
Eksempel 9
1-( 2- cyano- 6- n- pentanoylamino- fenoksy)- 3- isopropylamino- 2-propanol- hydroklorid
Fra 11 g (0,036 mol) av klorhydrinet og 9,4 ml (0,11 mol) isopropylamin får man efter tilsetning av HC1 2,9 g hydroklorid, sm.p.: 105-107°C.
Eksempel 10
1-( 2- cyano- 6- n- pentanoylamino- fenoksy)- 3- tert. butylamino- 2-propanol- hydroklorid
Fra 11 g (0,036 mol) av klorhydrinet og 11,6 ml (0,11 mol) tert.butylamin får man efter tilsetning av HC1 2,6 g hydroklorid, sm.p.; 123-124°C.
Eksempel 11
1-[ 2- cyano- 4-( 2- etylheksanoyl)- aminofenoksy]- 3- tert. butylamino- 2- propanol- hydroklorid
Fra 15 g (0,043 mol) av klorhydrinet og 18 ml (0,17 mol) tert. butylamin får man efter tilsetning av HC1 til aminoalkoholen 4,9 g hydroklorid, sm.p. 179-181°C.
Eksempel 12
1-[ 2- cyano- 4-( 2, 2- dimetylpropionyl)- amino- fenoksy]- 3- tert. butylamino- 2- propanol- hydroklorid
Fra 10,5 g (0,032 mol) klorhydrin og 8,7 g (0,12 mol) tert.butylamin får man efter tilsetning av HC1 6,8 g hydroklorid, sm.p.: 225-228°C.
Eksempel 13
1-[ 2- cyano- 4-( 2, 2- dimetylpropionyl)- amino- fenoksy]- 3-isopropylamino- 2- propanol- hydroklorid
Fra 10,5 g (0,032 mol) klorhydrin og 13 ml (0,15 mol) isopropylamin får man efter tilsetning av HC1 til aminoalkoholen 5,7 g hydroklorid, sm.p.: 177-180°C.
Eksempel 14
1- ( 2- cyano- 6- isobutyroylamino- fenoksy)- 3- isopropylamino-2- propanol- oksalat
Fra 14,7 g (0,05 mol) klorhydrin og 8,5 ml (0,1 mol) isopropylamin får man efter tilsetning av oksalsyre (oppløst i acetonitril) til aminoalkoholen 3,7 g oksalat, sm.p.: 196-198°C.
Eksempel 15
1- ( 2- cyano- 6- isobutyroylamino- fenoksyj- 3- tert. butyl- amino-2- propanol- oksalat
Fra 14,7 g (0,05 mol) klorhydrin og 10,5 ml (0,1 mol) tert.butylamin får man efter tilsetning av oksalsyre til aminoalkoholen 4,7 g oksalat, sm.p. 232-234°C.
Eksempel 16
1-( 2- cyano- 6- n- heksanoylamino- fenoksy)- 3- tert. butylamino- 2-propanol- oksalat
Fra 10 g (0,03 mol) klorhydrin og 12,6 ml tert.butylamin
får man under tilsetning av oksalsyre til aminoalkoholen 5,6 g oksalat, sm.p.: 143-144°C.
Eksempel 17
1-( 2- cyano- 4- n- heksanoylamino- fenoksy)- 3- sek. butylamino- 2-propanol
10 g (0,035 mol) 1-(2-cyano-4-heksanoylamino-fenoksy)-2,3 epoksypropan blir efter oppløsning i 100 ml etanol og tilsetning av 7,3 g (0,1 mol) sek.butylamin oppvarmet i 1 time til kokning under tilbakeløpskjøling. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet i vakuum renses residuet ved kolonne-kromatografi på den i eksempel 7 beskrevne måte. Den således oppnådde base oppløses i etylacetat, vaskes med fortynnet NaOH og vann, tørres og inndampes til tørrhet. Den gjenværende prøveforbindelse omkrystalliseres fra etylacetat under tilsetning av petroleter. En påfølgende omkrystallisering fra acetonitril gir 2,4 g ren hvit, krystallinsk base,
sm.p.: 72-74°C.
På tilsvarende måte ble de følgende forbindelser angitt
i eksempler 18 til 20 fremstilt.
Eksempel 18
1- ( 2- cyano- 4- n- oktanoylamino- f enoksy) - 3-. sek. butylamino-2- propanol
Fra 10 g (0,0314 mol) epoksyd og 7,3 g (0,1 mol) sek.butylamin fikk man 3,7 g base, sm.p.: 83-86°C.
Eksempel 19
1- [ 2- cyano- 4-( 3, 3- dimetylbutyroyl)- amino- fenoksy]- 3- sek. butylamino- 2- propanol
Fra 14 g (0,0485 mol) epoksyd og 11,7 g (0,16 mol) sek.butylamin fikk man 6,0 g base.
Eksempel 20
1- ( 2- cyano- 4- n- pentanoylamino- fenoksy)- 3- tert. butylamino-2- propanol 10 g epoksyd og 6 g tert.butylamin ga 5,8 g rent amin. Sm.p.: 108-109°C.
Eksempel 21
1- ( 2- cyano- 4- isobutyroylamino- fenoksy)- 3- isopropylamino-2- propanol
7,8 g (0,03 mol) 1-(2-cyano-4-isobutyroylamino-fenoksy)-2,3-epoksypropan blir efter oppløsning i 100 ml etanol sammen med 10 ml isopropylamin oppvarmet i 1 time til kokning under tilbakeløpskjøling. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet surgjøres det gjenværende residuum med HCl, vaskes med eter, den vandige fase gjøres alkalisk med NaOH, og den utfelte base ekstraheres med etylacetat. Den organiske ekstrakt vaskes
nøytral med 1^0, tørres over Na2SO^ og inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet omkrystalliseres to ganger under anvendelse av aktivt kull. Det isoleres 3,4 g rent hvit, krystallinsk base. Sm.p.: 126-127°C.
På samme måte ble de i de følgende eksempler 22 til 25 angitte forbindelser syntetisert.
Eksempel 22
1-( 2- cyano- 4- isobutyroylamino- fenoksy)- 3- n- butylamino- 2- propanol
Fra 7,8 g (0,03 mol) epoksyd og 10 ml n-butylamin
ble 2,8 g base fremstilt. Sm.p.: 103-104°C.
Eksempel 23
1- ( 2- cyano- 4- isobutyroylamino- fenoksy)- 3- sek. butylamino-2- propanol
Fra 7,8 g (0,03 mol) epoksyd og 10 ml sek.butylamin
ble 31 g base oppnådd. Sm.p.: 107-108°C.
Eksempel 24
1- ( 2- cyano- 4- n- oktanoylamino- fenoksy)- 3- isopropylamino-2- propanol 10 g (0,0314 mol) epoksyd ble omsatt med 6,5 g (0,11 mol) isopropylamin, hvorved 4,0 g ren base ble isolert.
Sm.p.: 116-118°C.
Eksempel 25
1- ( 2- cyano- 4- isobutyroylamino- fenoksy)- 3- tert. butylamino-2- propanol
Ved omsetning av 10 g epoksyd med 10 ml tert.butylamin
ble 3,7 g ren base oppnådd. Sm.p.: 118-121°C.
Eksempel 26
1- [ 2- cyano- 4-( 2- etylbutyroyl)- amino- fenoksy]- 3- tert. butylamino-2- propanol- hydroklorid
14 g (0,0485 mol) 1-[2-cyano-4-(2-etylbutyroyl)-amino-fenoksy]-2,3-epoksypropan oppløses i 100 ml etanol og oppvarmes i 1 time til kokning under tilbakeløpskjøling efter tilsetning av 14,6 g (0,2 mol) tert.butylamin. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet i vakuum surgjøres residuet med HC1, ut-ristes med eter, den vandige fase filtreres over kull og gjøres alkalisk med NH^OH. Den oljeaktig utfelte base opptas i etylacetat, vaskes med vann og tørres over MgSO^. Efter filtrering og avdestillering av oppløsningsmidlet omkrystalliseres residuet fra litt acetonitril. Den rent hvite, krystallinske base oppløses i acetonitril, alkoholisk HC1 tilsettes, og det utfelte krystallisat avsuges. Omkrystallisering foretas igjen fra etanol under tilsetning av eter. Man får 4,8 g rent stoff med sm.p. 214-217°C.
Analogt med eksempel 26 ble de i de nedenfor angitte eksempler 27 til 33 nevnte forbindelser syntetisert.
Eksempel 27
1- [ 2- cyano- 4-( 2- etylbutyroyl)- amino- fenoksy]- 3- sek. butylamino-2- propanol- hydroklorid
Ved omsetning av 14 g (0,0485 mol) epoksyd med 11,7 g (0,16 mol) sek.butylamin og tilsetning av HC1 ble 4,9 g hydroklorid fremstilt. Sm.p.: 185-188°C.
Eksempel 28
1- [ 2- cyano- 4-( 2- etylbutyroyl)- amino- fenoksy]- 3- isopropylamino-2- propanol- hydroklorid
Fra 14 g (0,0485 mol) epoksyd og 11,8 g (0,2 mol) isopropylamin og senere tilsetning av HC1 ble 5,2 g hydroklorid fremstilt. Sm.p.: 216-218°C.
Eksempel 29
1-[ 2- cyano- 4-( 3, 3- dimetylbutyroyl)- amino- fenoksy]- 3- isopropylamino- 2- propanol- hydroklorid
Ved omsetning av 14 g (0,0485 mol) epoksyd og 11,8 g
(0,2 mol) isopropylamin og påfølgende tilsetning av HC1
ble 6,5 g hydroklorid fremstilt. Sm.p.: 135-137°C.
Eksempel 30
1- 2- cyano- 4-( 3, 3- dimetylbutyroyl)- amino- fenoksy - 3- tert. butylamino- 2- propanol- hydroklorid
Efter omsetning av 14 g (0,0485 mol) epoksyd med 11,6 g (0,16 mol) tert.butylamin og påfølgende tilsetning av HCl ble 5,3 g hydroklorid fremstilt.
Sm.p.: 207-210°C.
Eksempel 31
1- ( 2- cyano- 4- n- butyroylamino- fenoksy)- 3- tert. butylamino-2- propanol- hydroklorid
Omsetning av 18 g epoksyd med 20 ml tert.butylamin ga efter påfølgende tilsetning av HCl 8,6 g hydroklorid.
Sm.p.: 154-156°C.
Eksempel 32
1- ( 2- cyano- 4- n- butyroylamino- fenoksy)- 3- tert. pentylamino-2- propanol- hydroklorid
Fra 18 g epoksyd og 15 ml tert.pentylamin fikk man efter påfølgende tilsetning av HCl 7,6 g hydroklorid.
Sm.p.: 144-146°C.
Eksempel 33
1-( 2- cyano- 4- acetylamino- fenoksy)- 3- isopropylamino- 2-propanol- hydroklorid
Omsetning av 11 g epoksyd med 10 g isopropylamin ga
efter påfølgende tilsetning av HCl 3,8 g rent hydroklorid med smeltepunkt 137-138°C.
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel
hvor
betyr en lineær eller forgrenet alkylrest med 1 til 20 C-atomer, R^ betyr en lineær eller forgrenet alkylrest med 3 til 10 C-atomer, idet R^ er forskjellig fra tert.butyl når R^ er etyl,
og syreaddisjonssalter derav,
karakterisert ved at
en forbindelse med den generelle formel II
hvor R^ er som angitt under formel I, og Z betyr gruppen
eller -CHOH-CH2-Hal (Hal = halogen), omsettes med et amin med den generelle formel
hvor R^ er som angitt under formel I.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 1-(2-cyano-4-n-heksanoylamino)-fenoksy-3-(tert.butylamino)-2-propanol, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ er n-pentyl, R^ er tert.butyl og CN-gruppen er i 2-stilling i fenoksydelen.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 1-(2-cyano-4-n-heksanoylamino-fenoksy)-3-isopropylamino-
2-propanol, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor er n-pentyl, R3 er isopropyl og CN-gruppen er i 2-stilling i fenoksydelen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19803015991 DE3015991A1 (de) | 1980-04-25 | 1980-04-25 | Neue 1-aryloxy-3-alkylamino-2-propanole und verfahren zur ihrer herstellung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO811366L NO811366L (no) | 1981-10-26 |
| NO150555B true NO150555B (no) | 1984-07-30 |
| NO150555C NO150555C (no) | 1984-11-07 |
Family
ID=6100942
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO811366A NO150555C (no) | 1980-04-25 | 1981-04-22 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-aryloksy-3-alkylamino-2-propanolderivater |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4438143A (no) |
| EP (1) | EP0038936B1 (no) |
| JP (1) | JPS56167651A (no) |
| KR (1) | KR840001840B1 (no) |
| AT (1) | ATE3146T1 (no) |
| AU (1) | AU538362B2 (no) |
| CA (1) | CA1147751A (no) |
| DE (2) | DE3015991A1 (no) |
| DK (1) | DK181781A (no) |
| ES (3) | ES501601A0 (no) |
| FI (1) | FI74273C (no) |
| GB (1) | GB2074576B (no) |
| GR (1) | GR75601B (no) |
| IE (1) | IE51832B1 (no) |
| IL (1) | IL62715A (no) |
| NO (1) | NO150555C (no) |
| NZ (1) | NZ196928A (no) |
| PH (1) | PH18942A (no) |
| PT (1) | PT72891B (no) |
| ZA (1) | ZA812702B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4559359A (en) * | 1981-06-23 | 1985-12-17 | American Hospital Supply Corporation | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
| DE3133678A1 (de) * | 1981-08-26 | 1983-03-17 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue l-aryloxy-3-alkylamino-2-propanole und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0179808B1 (en) * | 1984-04-09 | 1991-10-30 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Pharmaceutical composition suitable for treatment or prophylaxis of cardiac disorders |
| DE3443998A1 (de) * | 1984-12-01 | 1986-06-05 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Amino-propanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte |
| DE4032531C1 (en) * | 1990-10-13 | 1992-01-30 | Rudolf Wittner Gmbh U. Co, 7972 Isny, De | Square-shaped container for records and audio or video cassettes - uses coupling plugs with four cross-arranged shanks fitting complementary profiled grooves to connect holder boxes |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1199037A (en) | 1967-09-27 | 1970-07-15 | Ici Ltd | Alkanolamine Derivatives |
| CH516509A (de) * | 1964-09-30 | 1971-12-15 | Ici Ltd | Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten |
| DE2503222A1 (de) * | 1975-01-27 | 1976-07-29 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung von 1-aryl- oxy-3-n-substituierten aminopropanderivaten |
| JPS5220459A (en) * | 1975-08-08 | 1977-02-16 | Mitsubishi Heavy Ind Ltd | Air heater with flushing space |
| JPS5537544A (en) * | 1978-09-08 | 1980-03-15 | Yamaha Motor Co Ltd | Run-on preventive device of engine |
-
1980
- 1980-04-25 DE DE19803015991 patent/DE3015991A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-03-26 EP EP81102294A patent/EP0038936B1/de not_active Expired
- 1981-03-26 DE DE8181102294T patent/DE3160202D1/de not_active Expired
- 1981-03-26 AT AT81102294T patent/ATE3146T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-04-20 PT PT72891A patent/PT72891B/pt unknown
- 1981-04-22 GR GR64775A patent/GR75601B/el unknown
- 1981-04-22 NO NO811366A patent/NO150555C/no unknown
- 1981-04-23 KR KR1019810001406A patent/KR840001840B1/ko active
- 1981-04-23 FI FI811277A patent/FI74273C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-04-23 DK DK181781A patent/DK181781A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-04-24 ES ES501601A patent/ES501601A0/es active Granted
- 1981-04-24 ES ES501594A patent/ES501594A0/es active Granted
- 1981-04-24 AU AU69804/81A patent/AU538362B2/en not_active Ceased
- 1981-04-24 JP JP6233581A patent/JPS56167651A/ja active Pending
- 1981-04-24 GB GB8112695A patent/GB2074576B/en not_active Expired
- 1981-04-24 ES ES501600A patent/ES501600A0/es active Granted
- 1981-04-24 ZA ZA00812702A patent/ZA812702B/xx unknown
- 1981-04-24 NZ NZ196928A patent/NZ196928A/en unknown
- 1981-04-24 IL IL62715A patent/IL62715A/xx unknown
- 1981-04-24 CA CA000376193A patent/CA1147751A/en not_active Expired
- 1981-04-24 IE IE928/81A patent/IE51832B1/en unknown
-
1982
- 1982-09-21 US US06/420,796 patent/US4438143A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-10-01 PH PH27946A patent/PH18942A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2074576A (en) | 1981-11-04 |
| EP0038936A1 (de) | 1981-11-04 |
| JPS56167651A (en) | 1981-12-23 |
| ATE3146T1 (de) | 1983-05-15 |
| CA1147751A (en) | 1983-06-07 |
| ES8207515A1 (es) | 1982-09-16 |
| PH18942A (en) | 1985-11-14 |
| FI74273C (fi) | 1988-01-11 |
| ES8207503A1 (es) | 1982-09-16 |
| ES501594A0 (es) | 1982-09-16 |
| AU538362B2 (en) | 1984-08-09 |
| IE810928L (en) | 1981-10-25 |
| FI74273B (fi) | 1987-09-30 |
| GR75601B (no) | 1984-08-01 |
| AU6980481A (en) | 1981-10-29 |
| PT72891B (de) | 1983-01-10 |
| DE3015991A1 (de) | 1981-11-05 |
| US4438143A (en) | 1984-03-20 |
| DE3160202D1 (en) | 1983-06-01 |
| GB2074576B (en) | 1984-02-15 |
| IE51832B1 (en) | 1987-04-15 |
| KR830005122A (ko) | 1983-07-23 |
| ES8207502A1 (es) | 1982-09-16 |
| NO150555C (no) | 1984-11-07 |
| EP0038936B1 (de) | 1983-04-27 |
| IL62715A0 (en) | 1981-06-29 |
| KR840001840B1 (ko) | 1984-10-22 |
| ZA812702B (en) | 1983-02-23 |
| DK181781A (da) | 1981-10-26 |
| IL62715A (en) | 1985-04-30 |
| NO811366L (no) | 1981-10-26 |
| NZ196928A (en) | 1983-12-16 |
| FI811277L (fi) | 1981-10-26 |
| ES501600A0 (es) | 1982-09-16 |
| ES501601A0 (es) | 1982-09-16 |
| PT72891A (de) | 1981-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU665172B2 (en) | 1,4-disubstituted piperazines | |
| NO150555B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-aryloksy-3-alkylamino-2-propanolderivater | |
| NO150961B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-(acylamino-aryloksy)-2-hydroksy-3-alkynyl-amino-propan-forbindelser | |
| NO150960B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-(acylamino-aryloksy)-2-hydroksy-3-alkynylaminopropaner | |
| WO1992001686A1 (en) | 1,4-disubstituted piperazines | |
| FI75150C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-aryloxi-3-alkylamino-2-propanoler. | |
| US4406907A (en) | Certain 2,5-disubstituted pyridine derivatives producing β-adrenergic blocking action | |
| CA1144170A (en) | Decahydroquinolinol derivatives, process for preparing them and their uses in therapeutics | |
| EP0073011B1 (de) | Neue 1-Aryloxy-3-alkinylamino-2-propanole und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| JPH0320384B2 (no) |