NO149102B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive trans-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenamin-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive trans-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenamin-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO149102B NO149102B NO803259A NO803259A NO149102B NO 149102 B NO149102 B NO 149102B NO 803259 A NO803259 A NO 803259A NO 803259 A NO803259 A NO 803259A NO 149102 B NO149102 B NO 149102B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- trans
- formula
- tetrahydro
- compound
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- IWNWWVPLTTUPBQ-XJKSGUPXSA-N (1r,4s)-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical class C1([C@@H]2CC[C@H](C3=CC=CC=C32)N)=CC=CC=C1 IWNWWVPLTTUPBQ-XJKSGUPXSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 71
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 5
- -1 compound trans-(IR)-N-methyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1- naphthaleneamine hydrochloride Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- VGKDLMBJGBXTGI-YVEFUNNKSA-N (1r,4s)-4-(3,4-dichlorophenyl)-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-YVEFUNNKSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 73
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 27
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 14
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 13
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 11
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical class C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 8
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 7
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical class C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 5
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N Diethyl succinate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)OCC DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 230000012154 norepinephrine uptake Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- BLFQGGGGFNSJKA-LWHGMNCYSA-N (1r,4s)-4-(3,4-dichlorophenyl)-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2CC[C@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 BLFQGGGGFNSJKA-LWHGMNCYSA-N 0.000 description 2
- LLUPHTAYNHAVQT-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 LLUPHTAYNHAVQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEOLYBMGRQYQTN-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 KEOLYBMGRQYQTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGTSHGYHILFRHD-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 OGTSHGYHILFRHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- KITYLYRCUBYTCO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1(O)C2=CC=CC=C2CCC1 KITYLYRCUBYTCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBEGDFHMVUHUBZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-4-(methylamino)-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-ol Chemical compound C12=CC=CC=C2C(NC)CCC1(O)C1=CC=C(OC)C=C1 KBEGDFHMVUHUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGMBHJNMQVKDMW-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2C(=O)CC1 JGMBHJNMQVKDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBLZQVJTLMFDCG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-4-phenylbutanoic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C(CCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 ZBLZQVJTLMFDCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEVYFDPJZXKWPI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-4-phenylbut-3-enoic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(=CCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 AEVYFDPJZXKWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGTVFDARSVHBEF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-4-phenylbutanoic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(CCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 ZGTVFDARSVHBEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHRXAVHXIKEWEU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)-1,2-dihydronaphthalene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CCCC2=CC=CC=C12 FHRXAVHXIKEWEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVKZCJSFZWEOFW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)-n-methyl-1,2-dihydronaphthalen-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C(NC)CC=C1C1=CC=C(OC)C=C1 DVKZCJSFZWEOFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGVRJVHOJNYEHR-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzophenone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 UGVRJVHOJNYEHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGPJTIXJFAGUIF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical class C1=CC=C2C(O)CCC(=O)C2=C1 BGPJTIXJFAGUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWNWWVPLTTUPBQ-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical class C12=CC=CC=C2C(N)CCC1C1=CC=CC=C1 IWNWWVPLTTUPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229910003074 TiCl4 Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 2
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzenecarbonitrile Natural products N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 210000001653 corpus striatum Anatomy 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003102 mental depression Diseases 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- JEFAHXOMQYOJGI-JZABEEBUSA-N (1r)-7-chloro-4-(4-chlorophenyl)-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](C1=CC(Cl)=CC=C11)NC)CC1C1=CC=C(Cl)C=C1 JEFAHXOMQYOJGI-JZABEEBUSA-N 0.000 description 1
- XTSOELQVDLSJFM-JZABEEBUSA-N (1r)-n-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](C1=CC=CC=C11)NC)CC1C1=CC=CC=C1 XTSOELQVDLSJFM-JZABEEBUSA-N 0.000 description 1
- RHZPRTGVQUYQFA-WMLDXEAASA-N (1r,4s)-4-(4-bromophenyl)-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Br)C=C1 RHZPRTGVQUYQFA-WMLDXEAASA-N 0.000 description 1
- VBGHDLDPLPNLTB-MAUKXSAKSA-N (1r,4s)-4-(4-chlorophenyl)-n,n-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@H](C3=CC=CC=C32)N(C)C)=CC=C(Cl)C=C1 VBGHDLDPLPNLTB-MAUKXSAKSA-N 0.000 description 1
- LLMOMOOMHWFGRN-WMLDXEAASA-N (1r,4s)-4-(4-chlorophenyl)-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C=C1 LLMOMOOMHWFGRN-WMLDXEAASA-N 0.000 description 1
- BCOIWMLSVSGXIH-WMLDXEAASA-N (1r,4s)-7-chloro-4-(4-chlorophenyl)-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@H](C3=CC(Cl)=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C=C1 BCOIWMLSVSGXIH-WMLDXEAASA-N 0.000 description 1
- MKSRSZKGUKRVLK-MAUKXSAKSA-N (1r,4s)-n,n-dimethyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@H](C3=CC=CC=C32)N(C)C)=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKSRSZKGUKRVLK-MAUKXSAKSA-N 0.000 description 1
- NVXPZMLRGBVYQV-WMLDXEAASA-N (1r,4s)-n-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=CC=C1 NVXPZMLRGBVYQV-WMLDXEAASA-N 0.000 description 1
- RLUFBDIRFJGKLY-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichlorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound ClC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1Cl RLUFBDIRFJGKLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLTYTTRXESKBKI-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 VLTYTTRXESKBKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQUHBUPSCAWERK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2CCC1 DQUHBUPSCAWERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1Br HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1 NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 1-naphthylamine Chemical class C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 2-[(z)-octadec-9-enoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCO KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- RZPFVRFSYMUDJO-UHFFFAOYSA-N 2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CC=CC2=C1 RZPFVRFSYMUDJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTXNOVCTHUBABW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VTXNOVCTHUBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- WMRZQZSHORKWBP-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxycarbonyl-4-(4-fluorophenyl)-4-phenylbut-3-enoic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(=C(CC(O)=O)C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 WMRZQZSHORKWBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKISUZLXOYGIFP-UHFFFAOYSA-N 4,4'-dichlorobenzophenone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 OKISUZLXOYGIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCUBHTFLNYYIES-UHFFFAOYSA-N 4,4-bis(4-chlorophenyl)butanoic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(CCC(=O)O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CCUBHTFLNYYIES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOQHRBSCAXDTNE-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-3-ethoxycarbonyl-4-phenylbut-3-enoic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C(=C(CC(O)=O)C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 IOQHRBSCAXDTNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBSRZRLDJSBWQH-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-4-phenylbut-3-enoic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C(=CCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 SBSRZRLDJSBWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIEBOOCWMVDAJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)-4-phenylbut-3-enoic acid Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C(=CCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 OIEBOOCWMVDAJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEIGNLYJYUTFQX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)-4-phenylbutanoic acid Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C(CCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 ZEIGNLYJYUTFQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQEIQDILLSTBGR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-7-methoxy-n-methyl-1,2-dihydronaphthalen-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=C(OC)C=C2C(NC)CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 CQEIQDILLSTBGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRNJIKRLQJRKMM-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C#N)C=C1 DRNJIKRLQJRKMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWNXGZBXFDNKOR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoro-1-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1F DWNXGZBXFDNKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 4-bromoanisole Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1 QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- FXQHMVSYDKTZRJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydronaphthalen-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1(O)C2=CC=CC=C2C(=O)CC1 FXQHMVSYDKTZRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- MNALUTYMBUBKNX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(OC)=CC=C21 MNALUTYMBUBKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QPTSMILUIBRERI-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C1CCCC2=CC=CC=C12.OC1(CCC(C2=CC=CC=C12)=O)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1CCCC2=CC=CC=C12.OC1(CCC(C2=CC=CC=C12)=O)C1=CC=C(C=C1)OC QPTSMILUIBRERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 238000006600 Stobbe condensation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001539 anorectic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 150000008359 benzonitriles Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical class ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- ZTHNOZQGTXKVNZ-UHFFFAOYSA-L dichloroaluminum Chemical compound Cl[Al]Cl ZTHNOZQGTXKVNZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000028436 dopamine uptake Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVDYYQXUNAQSNI-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;pentane Chemical compound CCCCC.CCOC(C)=O QVDYYQXUNAQSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 239000010200 folin Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CC1=CC=CC=C1 RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L magnesium dichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[Cl-].[Cl-] DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- XPLZAZCGEUUFJL-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3-[2-(pyridine-4-carbonyl)hydrazinyl]propanamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C[NH2+]C(=O)CCNNC(=O)C1=CC=NC=C1 XPLZAZCGEUUFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWNASFAWDLBFQQ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-imine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=NC)CCC1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 IWNASFAWDLBFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- IOXDAYKKVHAKSX-UHFFFAOYSA-N phenyl-[3-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 IOXDAYKKVHAKSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHTYZZYAMUVKQS-UHFFFAOYSA-N phenyl-[4-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 OHTYZZYAMUVKQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000018405 transmission of nerve impulse Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229960002791 zimeldine Drugs 0.000 description 1
- OYPPVKRFBIWMSX-SXGWCWSVSA-N zimeldine Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=C/CN(C)C)\C1=CC=C(Br)C=C1 OYPPVKRFBIWMSX-SXGWCWSVSA-N 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
- C07C209/14—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups
- C07C209/16—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups with formation of amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/21—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/30—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system formed by two rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
- C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
- C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Serotonin og norepinefrin er kjent som viktige kjemiske overføringssubstanser som deltar i overføring av nerveimpulser i hjernen. Disse forbindelser frigjøres ved spesifikke stillinger på presynaptiske celler og mottas, for å fullføre overføring av impulsen, ved spesifikke stillinger på post-synaptiske celler. Deres effekt avsluttes så ved metabolisme eller ved opptak i de pre-synaptiske celler. Medisiner som kan blokkere det pre-synaptosomale opptak av norepinefrin i hjernen og derved hindre norepinefrin-abnormaliteter ved nær-liggende post-synaptiske reseptorstillinger, utgjør en hovedkategori av antidepressive midler. Det er også blitt en bred oppfatning i medisinsk kjemiområde at medisiner som kan blokkere det pre-synaptosomale opptak av serotonin i hjernen vil utgjøre en annen hovedkategori av antidepressive midler.
US-patenter 4.029.731 og 4.045.488 beskriver en serie 4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-1-aminer og substituerte aminer som kan anvendes som antidepressive midler. Den foretrukne utførelses form som er beskrevet i disse patenter er enantiomeren trans-(IR)-N-metyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin og dens farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter.
Det er nå overraskende oppdaget at visse nye trans-isomere derivater av 4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin er anvendbare som antidepressive midler. Seriene av nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen består av trans-isomere baser med formelen
og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, hvor er hydrogen eller normal alkyl med fra 1-3 karbonatomer, R2 er normal alkyl med fra 1-3 karbonatomer,
X og Y er hver hydrogen, fluor, klor, brom, trifluormetyl eller alkoksy med fra 1 til 3 karbonatomer, idet minst én av X og Y er forskjellig fra hydrogen, og
W er hydrogen, klor eller
alkoksy med fra 1-3 karbonatomer. uttrykket "trans-isomer" refererer til den relative orientering av NR^I^- og z-delene på cykloheksen-ringen (dvs. de er orientert på motsatte sider av ringen). Fordi både 1- og 4-karbonatomene i formel i er substituert asymmetrisk, har hver trans-forbindelse to optisk aktive enantiomere former angitt som (med hensyn på 1-karbon-atomet) trans-(lR)- og trans-(lS)-enantiomere. Den foretrukne utførelsesform er enantiomeren trans-(lR)-N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin og dens farma-søytisk godtagbare syreaddisjonssalter.
Den oppfinnelse som beskrives her omfatter fremgangsmåte for fremstilling av de nye antidepressive forbindelser med formel I, som kan anvendes i farmasøytiske preparater i en mengde som er effektiv for bekjempelse av mental depresjon, sammen med en farmasøytisk godtagbar bærer.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen oppviser antidepressiv og anorektisk aktivitet hos pattedyr in vivo, omfattende mennesker. I det minste en vesentlig del av denne aktivitet kommer av deres evne til å blokkere det synaptosomale opptak av enten norepinefrin eller serotonin (5-hydroksytrypt-amin) eller begge. Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har neglisjerbar anticholinergisk og monoamin-oksydase-inhiberende aktiviteter.
Ved "farmasøytisk godtagbare" syreaddisjonssalter menes de salter som er ikke-toksisk i de administrerte doser. De farma-søytisk godtagbare syreaddisjonssalter av de frie baser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, fremstilles ved ganske enkelt å behandle de frie basene med forskjellige mineral- og organiske syrer som danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter, som f.eks. hydrokloridet, hydrobromidet, hydrojodidet, sulfatet, bisul-fatet, fosfatet, det sure fosfatet, acetatet, laktatet, male-atet, fumaratet, citratet, det sure citratet, tartratet, bi-tartratet, suksinatet, glukonatet og sakkaratet.
Størstedelen av den farmasøytiske aktiviteten til de trans-isomere forbindelsene med formel I ligger i de (lR)-enantiomere formene derav. En foretrukket gruppe av forbindelsene med formel I består av (lR)-enantiomerene og de racemiske blandinger av (lR)- og (ls)-enantiomerene av nevnte forbindelser. Denne foretrukne gruppe refereres det heretter til som gruppe A.
En foretrukket gruppe av forbindelsene fra gruppe A består av dem hvor R1 er hydrogen eller metyl, R2 er metyl og Z er 3- klorfenyl, 4-klorfenyl, 3,4-diklorfenyl, 3-bromfenyl eller 4- bromfenyl. Disse forbindelser har den meget ønskelige kombinasjon av utmerket norepinefrinopptaks-blokkerende aktivitet og utmerket serotoninopptaks-blokkerende aktivitet.
En annen foretrukket gruppe av forbindelsene fra gruppe
A består av de forbindelser hvor R^ er metyl, R^ er metyl,
W er hydrogen og z er 3-trifluormetyl-fenyl eller 4-trifluormetyl-fenyl. Disse forbindelser oppviser synaptosomal opptaks-blokkerende aktivitet som er meget selektiv for serotonin overfor norepinefrin. Dette er en viktig farmakologisk egen-skap fordi det f.eks. antas at den selektive blokade av synaptosomalt opptak av serotonin er nyttig ved behandling av visse typer av mental depresjon. Nylig er den antidepressive aktivitet til to nye medisiner, zimelidin og fluvoxamin, til-skrevet deres evne til selektivt å blokkere opptak av serotonin (sammenlignet med norepinefrinblokade).
Spesielt verdifulle er følgende forbindelser, i enten (lR)-enantiomere eller (IS)(lR)-racemiske former, og deres farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter: Trans-N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin;
trans-N-metyl-4-(4-bromfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin j
trans-N-metyl-4-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin;
trans-N,N-dimetyl-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenaminj
trans-N,N-dimetyl-4-(4-klor fenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin;
trans-N,N-dimetyl-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin?
trans-N-metyl-4-(4-klorfenyl)-7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminj og
trans-N-metyl-4-(4-klorfenyl)-7-klor-l,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenamin.
Av interesse er også (IS)-enantiomeren av trans-N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin, som oppviser overraskende god norepinefrin- og serotonin-opptaks-blokkerende aktivitet.
Forbindelsene fremstilles ifølge oppfinnelsen ved hjelp av metoder som er kjente for fagmannen. De forbindelser hvor er hydrogen og hverken x eller Y er alkoksy kan fremstilles fra det passende substituerte benzofenon-startmateriale etter følgende reaksjonsskjerna: Det første trinn i ovennevnte syntese er en base-katalysert Stobbe-kondensering av det substituerte benzofenon med dietylsuksinat. Det neste trinn er en hydrolyse og dekarboksylering, f.eks. med HBr. Den resulterende 4,4-diarylbut-3-en-syre reduseres, f.eks. med hydrogen over en katalysator eller med HI og rødt fosfor, for å gi en 4,4-diarylbutansyre. Det neste trinn er en cyklisering for å gi et substituert tetralon, i nærvær av f.eks. HF, polyfosforsyre eller tionylklorid fulgt av AlCl-j. Det substituerte tetralon kondenserer med det passende primære amin H2NR2 i nærvær av en sur katalysator,
f.eks. TiCl^, for å gi et 1-imin, som så reduseres til 1-alkyl-aminet (blanding av cis- og trans-racemater), f.eks. ved kata-lytisk hydrogenering eller med et metallhydridkompleks. Trans:cis-forholdet økes generelt ved utførelse av det endelige reduksjonstrinnet med sink i nærvær av eddiksyre.
De forbindelser hvor R, er alkyl og hverken x eller Y er alkoksy kan også fremstilles ved det ovenstående reaksjonsskjerna. Kondensasjonen av substituert tetralon med passende sekundært amin NHR-^R.-, i nærvær av en sur katalysator, f.eks. TiCl4, gir en 3,4-dihydro-l-dialkylaminforbindelse, som så reduseres til 1,2,3,4-tetrahydro-l-dialkylamin (blanding av cis- og trans-racemater), f.eks. med natriumborhydrid i nærvær av eddiksyre.
Visse av de substituerte benzofenon-startmaterialene er kommersielt tilgjengelige, omfattende 4-klorbenzofenon, 4,4'-diklorbenzofenon, 4-fluorbenzofenon og 4-brombenzofenon. De som ikke er kommersielt tilgjengelige kan fremstilles ved hjelp av forskjellige velkjente metoder, som f.eks. reaksjonen mellom et substituert benzoylklorid og benzen i nærvær av AlCl^/ eller reaksjonen mellom (eventuelt substituert)fenylmagnesiumbromid og et substituert benzonitril.
De forbindelser hvor er hydrogen, inkludert dem hvor hverken x eller Y (eller begge) er alkoksy, kan også fremstilles fra 1-tetralon eller et substituert derivat derav etter følgende reaksjonsskjerna:
Det første trinn i ovenstående syntese er en reaksjon mellom tetralonet og et passende Grignard-reagens, fulgt av hydrolyse. Den resulterende forbindelse dehydratiseres med syre, fulgt av hydrogenering for å gi en 1-(substituert fenyl)-tetralin-forbindelse (eventuelt substituert med w). Denne forbindelse oksyderes med kaliumpermanganat i nærvær av vann for å gi et 4-hydroksy-l-tetralon-derivat. Dette substituerte tetralon kondenseres med det passende primære amin H2NR2 i nærvær av en sur katalysator, f.eks. Ticl4, for å gi et 1-imin, som så reduseres til et 1-alkylamin, f.eks. med et metallhydridkompleks. Det resulterende 4-hydroksy-l-alkylamin dehydratiseres med syre, og dehydratiseringsproduktet hydrogeneres for å gi 1,2,3,4-tetrahydro-l-alkylaminforbindelsen (blanding av cis- og trans-racemater). I visse tilfeller kan det andre (dehydrati-sering) og tredje (hydrogenering) trinnet i ovenstående syntese utelates.
De forbindelser hvor er alkyl kan også fremstilles ved
det reaksjonsskjerna som er angitt like ovenfor. Kondensasjonen av 4-hydroksy-l-tetralon-derivatet med det passende sekundære amin HNR-^R,, i nærvær av en sur katalysator, f.eks. TiCl4, gir en 3,4-dihydro-4-aryl-4-hydroksy-l-dialkylnaftalenamin-forbindelse, som så reduseres til 1,2,3,4-tetrahydro-4-aryl-4-hydroksy-l-dialkylnaftalenamin, f.eks. med natriumborhydrid i nærvær av eddiksyre. Resten av synteseveien er uforandret.
Visse av de eventuelt substituerte tetralon-startmaterialene er kommersielt tilgjengelige, inkludert 1-tetralon. De som ikke er kommersielt tilgjengelige kan fremstilles ved hjelp av syntesemetoder som er velkjente for fagmannen.
produktene fra de ovenfor beskrevne syntesemetodene er blandinger av cis- og trans-isomerer. Disse isomerer kan separeres ved metoder som er kjente for fagmannen, f.eks. fraksjon-ert krystallisasjon eller kromatografi. Cis-isomere forbindelser er beskrevet mer detaljert i samtidig søknad nr. 80.3258.
En (IS)(IR)-racemisk trans-isomer base med formel I eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav separeres fra blandingen oppnådd ved et av de ovennevnte alternativer, og eventuelt separeres et farmasøytisk godtagbart syreaddisjons-
salt av en (IR)-enantiomer trans-isomer base med formel I fra nevnte (IS)(IR)-racemiske base eller salt.
Oppdeling av de racemiske trans-isomere forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, i (IR)- og (IS)-enantiomerene oppnås ved behandling av en løsning av den frie trans-racemat-basen med en optisk aktiv, selektivt utfellende syre som f.eks. D-(-)-mandelsyre, L-(+)-mandelsyre, (+)-lo-kamfersulfonsyre eller (-)-lo-kamfersulfonsyre, hvorved den mindre løselige diastereomere saltformen deretter isoleres som et krystallisk bunnfall.
Syreaddisjonssalter av de frie basene med formel I (i enten den racemiske eller optisk aktive formen) kan fremstilles ved hjelp av konvensjonelle fremgangsmåter som f.eks. å blande aminbasen i et egnet løsningsmiddel med den passende syre og utvinning av saltet ved fordampning eller ved utfelling etter tilsetning av et ikke-løsningsmiddel for saltet. Hydroklorid-salter kan lett fremstilles ved å føre hydrogenklorid gjennom en løsning av aminbasen i et organisk løsningsmiddel.
Aktiviteten til forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, som antidepressive midler og beslektede farmakologiske egenskaper ble bestemt ved å studere 1) deres evne til å påvirke anstrengelsene for mus til å redde seg fra en svømme-tank) (porsolt-testen for mus "fortvilelsesoppførsel"), 2) deres evne til å forsterke 5-hydroksytryptofan-induserte oppførselssymptomer hos mus in vivo, og 3) deres evne til å blokkere opptak av serotonin, norepinefrin og dopamin i synaptosomale rotte-hjerneceller in vitro ved metoden til Koe, B., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 199 (3), s. 649-661 (1976).
Som tidligere angitt tilpasses de trans-isomere forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, lett til terapeutisk anvendelse som antidepressive midler. De trans-isomerer som beskrives her og som fremstilles ifølge oppfinnelsen, kan administreres som antidepressive midler enten parenteralt eller oralt uten å forårsake signifikante uheldige farmakologiske bivirkninger hos mottageren. Generelt administreres disse antidepressive midler i doser som varierer fra ca. 0,3 mg til ca. lo mg pr. kg kroppsvekt pr. dag, selv om variasjoner nød-vendigvis vil forekomme avhengig av tilstanden til den som behandles og den valgte administrasjonsmåte.
Ved anvendelse av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, for behandling av deprimerte pasienter, skal det bemerkes at disse forbindelser kan administreres enten alene eller i kombinasjon med farmasøytisk godtagbare bærere ved en av de administrasjonsmåter som er nevnt tidligere, og at en slik administrering kan utføres i både enkle og multiple doser. Mer spesielt kan de nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen administreres i en stor variasjon av administra-sjonsformer, d.v.s. de kan kombineres med forskjellige farma-søytisk godtagbare, inerte bærere i form av tabletter, kapsler, vandige suspensjoner, pastiller, trocheer, sukkertøy, pulvere, sprayer, injiserbare løsninger, eliksirer, siruper og lignende. Slike bærere omfatter faste fortynningsmidler eller fyllstoffer, sterile, vandige media og forskjellige ikke-toksiske organiske løsningsmidler osv. Videre kan slike orale, farmasøytiske preparater søtgjøres og/eller smakssettes ved hjelp av forskjellige midler av den type som vanligvis anvendes for slike formål. Generelt foreligger de forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, i slike doseringsformer i konsentrasjoner som varierer fra ca. 0,5 til ca. 90 vekt% av totalpreparatet, d.v.s. i mengder som er tilstrekkelig til å tilveiebringe den ønskede enhetsdosering. Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, kan foreligge i forskjellige polymorfe former, d.v.s. forskjellige krystalliske former.
For oral administrering kan det anvendes tabletter inneholdende forskjellige bindemidler, f.eks. natriumcitrat, kalsium-karbonat og kalsiumfosfat, sammen med forskjellige desinte-greringsmidler, f.eks. stivelse og fortrinnsvis potet- eller tapioka-stivelse, alginsyre og visse komplekse silikater,
sammen med bindemidler som f.eks. polyvinylpyrrolidon, sukrose, gelatin og akasie. I tillegg er smøremidler, f.eks. magnesium-stearat, natriumlaurylsulfat og talk ofte meget nyttige for
tabletteringsformål. Faste preparater av lignende type kan også anvendes som fyllstoffer i myke og hård-fylte gelatinkapsler; foretrukne materialer i denne forbindelse vil også innbefatte laktose eller melkesukker såvel som polyetylenglykol av høy molekylvekt. Når vandige suspensjoner og/eller eliksirer ønskes for oral administrering, kan den essensielle aktive ingrediens deri kombineres med forskjellige søtnings- eller smaksstoffer, farvestoffer eller farvende midler og, om ønsket, emulgerings- og/eller suspenderingsmidler i tillegg, sammen med slike fortynningsmidler som f.eks. vann, etanol, propylenglykol og forskjellige lignende kombinasjoner derav.
Når det gjelder parenteral administrering kan det anvendes løsninger av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen,
i sesamolje eller peanøttolje eller i vandig propylenglykol eller N,N-dimetylformamid, så vel som sterile, vandige løsning-er av de vannløselige, ikke-toksiske mineral- og organisk syre-addis jonssalter som tidligere er omtalt. Slike vandige løsning-er skal være bufret på egnet måte dersom det er nødvendig og væskefortynningsmidlet først gjøres isotonisk med tilstrekkelig salt eller glukose. Disse spesielle, vandige løsninger er særlig egnet for intravenøs, intramuskulær, subkutan og intra-peritoneal injeksjon. I denne forbindelse er de sterile, vandige media som anvendes, alle lett tilgjengelige ved standard-teknikker som er kjente for fagmannen.
Et typisk tørt, fast farmasøytisk preparat fremstilles ved
å sammenblande følgende materialer i vektforhold som er spesi-fisert nedenfor:
Etter at det tørkede preparat er grundig sammenblandet, presses tabletter fra den oppnådde blanding, idet hver tablett er av en slik størrelse at den inneholder 100 mg aktiv ingrediens. Andre tabletter fremstilles på lignende måte som inneholder 5, 10, 25 og 50 mg aktiv ingrediens, respektive, ved å anvende passende mengde naftalenaminsalt i hvert tilfelle.
Et annet typisk, fast, farmasøytisk preparat fremstilles ved å kombinere følgende materialer i de vektforhold som er angitt nedenfor:
Den tørkede, faste blanding som oppnås på denne måte, rystes så grundig slik at det oppnås et pulverformig produkt som er helt jevnt på alle måter. Det kan så fremstilles myke. elastiske og hård-fylte gelatinkapsler som inneholder dette farmasøytiske preparat, ved å anvende en tilstrekkelig mengde materiale i hvert tilfelle slik at hver kapsel får et innhold av aktiv ingrediens på 50 mg.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Trans-( IS)( lR)- N- metyl- 4-( 3, 4- diklor fenyl)- 1, 2, 3, 4-tetrahydro- l- naftalenamin- hydroklorid
A) 3, 4- diklorbenzofenon
Vannfritt AlCl^ (219 g, 1,64 mol) ble tilsatt i porsjoner til en omrørt løsning av 3,4-diklorbenzoylklorid (313,5 g,
1,5 mol) i benzen (1,125 1) og diklormetan (75 ml) over en 3 5 til 40 minutters periode, idet blandingen ble holdt ved 3-5°C i tilsetningsperioden. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 0-5°C i ytterligere 1 time og så helt i 2,5 1 is/vann og omrørt inntil komplekset var spaltet. De organiske og vandige sjikt ble så separert og det organiske sjikt kombinert med en etylacetat-vasking av det vandige sjikt. Den resulterende organiske løsning ble vasket to ganger med vann og én gang med mettet saltløsning, tørket (vannfritt MgSO^), behandlet med avfarvnings-kull og inndampet under vakuum for å gi et hvitaktig faststoff, som ble omkrystallisert fra 400 ml varm etylacetat-pentan (156,8 g, 41% utbytte, smp. 100-102 oC, elementæranalyse beregnet: 62,21% Cj 3,21% H? 28,25% Cl; funnet: 62,17% C;
3,46% H» 28,06% Cl).
B) 3- etoksykarbonyl- 4-( 3, 4- diklorfenyl)- 4- fenylbut-3- en- syre
En løsning av 3,4-diklorbenzofenon (398 g, 1,58 mol) i t-butylalkohol (1500 ml) ble behandlet i sekvenser med'kalium-t-butoksyd (1,69 g, 1,5 mol) og dietylsuksinat (402 ml, 2,4 mol). Det oppsto en svakt eksoterm reaksjon og den opprinnelig klare løsning gikk over til en fast masse. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet langsomt til tilbakeløp, ved hvilket den ble en rørbar, hvit suspensjon, og så omrørt under tilbakeløp under nitrogen i ca. 16 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt og helt i 2 liter is/vann. Den resulterende blanding ble surgjort med 10%-ig HCl og ekstrahert med etylacetat (3x1 liter). Den kombinerte etylacetatekstrakt ble ekstrahert med ln NH^OH (3x1 liter), og den kombinerte, vandige, basiske ekstrakt vasket med etylacetat (2 1), avkjølt til 0-5°C, langsomt surgjort til pH under 1 med konsentrert HCl og ekstrahert med etylacetat (4x21). Den kombinerte etylacetatekstrakt ble tørket (MgSO^) og inndampet under vakuum til en lysegul olje som var svakt forurenset med dietylsuksinat (477 g, 80% utbytte). En analytisk prøve ble krystallisert fra petroleter (smp. 128-130°C, elementæranalyse beregnet: 60,17% C; 4,26% Hj 18,70% Cl;
funnet: 60,3 7% C; 4,3 5% Hj 18,61% Cl).
C) 4-( 3, 4- diklorfenyl)- 4- fenylbut- 3- ensyre
En suspensjon av 3-etoksykarbonyl-4-(3,4-diklorfenyl)-4-fenylbut-3-ensyfe (227 g, 0,60 mol) i 48%-ig vandig HBr:iseddik (1:1, 1,80 1) ble omrørt under tilbakeløp i 36 timer og så avkjølt til romtemperatur. En gummi skilte seg ut fra reaksjonsblandingen, som ble isolert ved dekantering av det vandige sjikt og så oppløst i etylacetat (2 1). Den resulterende organiske løsning ble ekstrahert med 10%-ig vandig NH^OH
(2 x 2 1). Den kombinerte ekstrakt ble avkjølt til 0-5 C, surgjort langsomt til pH under 1,0 med konsentrert HCl og ekstrahert med etylacetat (4x1 liter). Den kombinerte etylacetatekstrakt ble vasket med vann, tørket (MgSO^) og inndampet under vakuum til en lysebrun olje (120 g), som ble krystallisert fra heksan (91,4 g, 50% utbytte, smp. 115-120°C). En analytisk prøve av nevnte forbindelse ble omkrystallisert fra varm etylacetat-heksan (elementæranalyse.beregnet: 62,58% C;
3,94% H; 23,10% Cl; funnet: 62,66% C; 4,02% H; 23,22% Cl).
D) 4-( 3, 4- diklor fenyl)- 4- fenylbutansyre
En, løsning av 4-(3,4-diklorfenyl)-4-fenylbut-3-ensyre
(223 g, 0,73 mol) i etylacetat (2 1) ble hydrogenert over 8 g 5% Pd/c-katalysator ved atmosfæretrykk og romtemperatur inntil hydrogenopptak opphørte (ca. 24 timer). Katalysatoren ble separert ved filtrering og filtratet inndampet under vakuum til en lysebrun olje inneholdende spor av løsningsmiddel (ca. 100% utbytte). En analytisk prøve av nevnte forbindelse ble krystallisert fra heksan (smp. 118-120°C, elementæranalyse beregnet: 62,17% C; 4,57% H; 22,94% Cl; funnet: 62,08% C; 4,56% H;
23,16% Cl).
E) 4-( 3, 4- diklor fenyl)- 3, 4- dihydro- l-( 2H)- naftalenon
En løsning av 4-(3,4-diklorfenyl)-4-fenylbutansyre (228 g, 0,74 mol) i toluen (1,2 1) ble behandlet med tionylklorid (66 ml, 0,90 mol) og den resulterende løsning oppvarmet under tilbakeløp i 75 minutter, med utstyr for oppfanging av HCl-gass avgitt fra den tilbakeløpende reaksjonsløsning. Reaksjons-løsningen ble så inndampet under vakuum til ca. 230 g av en lysebrun olje. oljen ble oppløst i karbondisulfid (360 ml) og den resulterende oppløsning tilsatt til en godt omrørt suspensjon av AlCl3 (1/5 kg, 12,5 mol) i karbondisulfid (1,20 1),
idet blandingen ble holdt under 8°C under tilsetningsperioden, hvorved det ble dannet en brun masse. Etter at tilsetningen var avsluttet, ble reaksjonsblandingen omrørt i ca. 16 timer ved romtemperatur og så langsomt helt på is (kraftig reaksjon). Den resulterende suspensjon ble ekstrahert med etylacetat (2 x 4 1). Den kombinerte ekstrakt ble vasket med vann, vasket med mettet vandig natriumbikarbonatløsning, tørket og inndampet under vakuum til en rest, som ble krystallisert fra heksan (500 ml) for å gi det nevnte produkt (104,1 g, 48% utbytte,
smp. 99-l0l°C, elementæranalyse beregnet: 66,0% C; 4,16% H; funnet: 66,06% C; 4,23% H).
F) Tittelforbindelsen ( trans- racernat)
En løsning av 4-(3,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l-(2H)-naftalenon (13,5 g, 46,3 mmol) i toluen (190 ml) ble avkjølt til 0-5°C og behandlet med 14 ml (316 mmol) metylamin (kondensert ved 0°C). Titantetraklorid (4,46 g, 23,5 mmol) ble tilsatt dråpevis til den resulterende løsning (kraftig reaksjon), idet reaksjonsblandingen ble omrørt ved temperaturer under 10°C under tilsetningsperioden. Etter at tilsetningen var avsluttet ble reaksjonsblandingen omrørt i 17 timer ved romtemperatur under nitrogen og så filtrert. Faststoffene ble vasket grundig med toluen og de kombinerte filtrater ble konsentrert under vakuum for å fjerne overskudd metylamin. Ytterligere fordampning til tørrhet og utgnidning med heksan gav Schiff-basen (smp. 145-146°C).
En suspensjon av Schiff-basen i metanol (75 ml) ble av-kjølt til 14°c og så behandlet med natriumborhydrid (1,70 g,
45 mmol), tilsatt i porsjoner. Temperaturen steg til ca. 28°C
i tilsetningsperioden. Den resulterende blanding ble omrørt i
ca. 90 minutter ved omtrent romtemperatur og så inndampet under vakuum til en gummi som ble fortynnet med vann og eter og så filtrert. Det vandige sjikt av filtratet ble ekstrahert to ganger med eter. De kombinerte organiske sjikt ble tørket med saltløsning og MgSO^ og inndampet under vakuum til en olje som ble kromatografert på silikagel ved å anvende en etylacetat/- heksan/trietylamin (30:20:l)-løsningsmiddelblanding for eluering, for å skille cis- og trans-isomerene. Trans-isomeren ble eluert som nummer to. De kombinerte, eluerte fraksjoner som inneholdt trans-isomeren ble inndampet under vakuum til den rå, frie base av det nevnte produkt (4,2 g), idet to porsjoner toluen (100 ml og 50 ml) ble tilsatt for å avdestillere tri-etylaminet. Den frie base ble så oppløst i eter og omdannet til hydrokloridsaltet ved behandling av eterløsningen med gassformig hydrogenklorid (trans-racemat, 4,67 g, 33% utbytte fra naftalenonet, smp. 214-216°C, elementæranalyse beregnet: 59,58% C; 5,29% H; 4,09% N; 31,04% Clj funnet: 59,59% C;
5,35% Hj 4,04% Nj 31,01% Cl).
Eksempel 2
Trans-( ls)- N- metyl- 4-( 3, 4- diklor fenyl)- 1, 2, 3, 4- tetrahydro-1- naftalenamin- hydroklorid
171 mg (0,50 mmol) trans-(IS)(lR)-N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl )-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin-hydroklorid ble fordelt mellom vandig natriumkarbonatløsning og etylacetat for å gi en etylacetatløsning av trans-racematet av den frie båse, som ble vasket med vann, tørket (MgS04), inndampet under vakuum og behandlet med en løsning av L-(+)-mandelsyre (76 mg, 0,50 mmol)
i etanol. Den resulterende blanding ble inndampet under vakuum for å gi et rått materiale som ble gjenoppløst i etanol (5 ml). Denne etanol-løsning ble behandlet med eter (ca. 15 ml) for å
gi et krystallisk produkt (92 mg, smp. 128-130°C), som ble omkrystallisert fra en blanding av etanol, eter og heksan (51 mg, smp. 133-135°C). Dette omkrystalliserte produkt ble fordelt mellom vandig natriumkarbonatløsning og etylacetat for å gi en etylacetatløsning av den frie basen, som ble vasket med vann, tørket (MgSO^) og inndampet under vakuum til en rest. Resten ble oppløst i eter og behandlet med gassformig hydrogenklorid
for å gi HCl-saltet, som ble omkrystallisert fra en blanding av metanol og eter [25,7 mg, 15% utbytte, smp. 257-258°C,
0 0
[a] = -39,2 (CH30H), elementæranalyse beregnet: 59,58% C; 5,29% H; 4,09% N; funnet: 59,31%C; 5,44% H; 4,46% N].
Eksempel 3
Trans-( IR)- N- metyl- 4-( 3, 4- diklorfenyl)- 1, 2, 3, 4- tetrahydro-1- naftalenamin- hydroklorid
Moderluten fra krystallisasjonen av 92 mg (lS)-enantiomer
i eksempel 2 ble fordelt mellom vandig natriumkarbonatløsning og etylacetat for å gi en oppløsning av fri base i etylacetat, som ble vasket med vann, tørket (MgSO^), inndampet under vakuum og behandlet med en løsning av D-(-)-mandelsyre (41 mg, 0,27 mmol) i etanol (5 ml) for å gi et krystallisk produkt (86 mg, smp. 132-134,5°C), som ble omkrystallisert fra en blanding av etanol og eter (52 mg, smp. 133,5-135°C). Dette omkrystalliserte produkt ble fordelt mellom vandig natriumkarbonatløsning og etylacetat for å gi en etylacetatløsning av den frie base, som ble vasket med vann, tørket (MgSO^) og inndampet under vakuum til en rest. Resten ble oppløst i eter og behandlet med gassformig hydrogenklorid for å gi HCl-saltet, som ble omkrystallisert fra en blanding av metanol og eter [32 mg, 19% utbytte fra trans-racemat, smp. 255-257°C, [a]p2 =+41,0 (CH30H)].
Eksempler 4- 6
Trans- N- metyl- 4-( 4- klorfenyl)- 1, 2, 3,- 4- tetrahydro- l-naftalenamin- hydroklorid
på lignende måte som beskrevet i eksemplene 1-3 ble den ovennevnte forbindelse fremstilt fra kommersielt tilgjengelig 4-klorbenzofenon og oppdelt i sine enantiomere former. Eter ble anvendt som omkrystallisasjons-løsningsmiddel istedenfor en blanding av metanol og eter for HCl-saltet i eksemplene 5 og 6.
Eksempel 7
Trans-( IS)( lR)- N- metyl- 4-( 4- fluorfenyl)- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- l- naftalenamin- hydroklorid
A) 3- etoksykarbonyl- 4-( 4- fluorfenyl)- 4- fenyl- but- 3- en- syre En løsning av kommersielt tilgjengelig 4-fluorbenzofenon
(42 g, 0,21 mol), dietylsuksinat (43,6 g, 0,25 mol) og kalium-t-butoksyd (23,7 g, 0,21 mol) i t-butanol (250 ml) ble omrørt under tilbakeløp i 6 timer og så omrørt ved romtemperatur i ytterligere 16 timer. Reaksjonsblandingen ble så surgjort med 6n saltsyre (200 ml), inndampet under vakuum for å fjerne t-butanolen og ekstrahert med eter (2 x 2 50 ml). Den kombinerte eterekstrakt ble ekstrahert med 10%-ig vandig ammoniumhydroksyd
(2 x 350 ml). Den kombinerte, vandige ekstrakt ble vasket med eter (2 x 200 ml), gjen-surgjort med 6n saltsyre og igjen ekstrahert med eter (2 x 400 ml). Den kombinerte eterekstrakt ble tørket (MgSO^), filtrert og inndampet under vakuum til en olje som ble krystallisert ved oppløsning i heksan (100 ml)
fulgt av skraping på kolben for å starte krystalliseringen
(48 g, 70% utbytte, smp. 98-99°C, elementæranalyse beregnet: 69,50% C; 5,22% H; 5,78% F} funnet: 69,34% C; 5,36% H; 6,09% F).
B) 4-( 4- fluorfenyl)- 4- fenylbut- 3- en- syre
3-etoksykarbonyl-4-(4-fluorfenyl)-4-fenylbut-3-en-syre
(47 g, 0,143 mol) ble tilsatt til en blanding av iseddik (1000 ml) og 48%-ig vandig hydrobromsyre (500 ml), og den resulterende blanding omrørt under tilbakeløp i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert under vakuum og konsentratet ekstrahert med eter (3 x 500 ml). Den kombinerte eterekstrakt ble ekstrahert med 4%-ig, vandig ammoniumhydroksyd (5 x 200 ml). Den kombinerte vandige ekstrakt ble surgjort med 6n saltsyre til pH 6,5 og igjen ekstrahert med eter (3 x 250 ml). Den kombinerte eterekstrakt ble tørket (MgSO^), filtrert og inndampet i vakuum til en olje som ble fast ved henstand. utgnidning med heksan gav 15 g av det nevnte produkt (47% utbytte, smp. 98-100°C, elementæranalyse beregnet: 74,99% C; 5,11% H; 7,41% F? funnet: 74,69% C; 5,40% Hj 7,17% F).
C) 4-( 4- fluorfenyl)- 4- fenylbutansyre
En løsning av 4-(4-fluorfenyl)-4-fenylbut-3-ensyre (15 g, 0,068 mol) i etanol (200 ml) ble hydrogenert over 1,0 g 10% Pd/C-katalysator i 2 timer ved romtemperatur og 3,5 kg/cm 2H2 • Reaksjonsblandingen ble så filtrert og inndampet i vakuum for-
å gi et faststoff, som ble omkrystallisert fra en eter/petroleter-blanding (10,6 g, 70% utbytte, smp. 75-75,5°C, elementæranalyse beregnet: 74,40% C; 5,85% H; 7,36% Fj funnet: 74,62% C; 5,87% H; 7,15% F).
D) 4-( 4- fluorfenyl)- a - tetralon
4-(4-fluorfenyl)-4-fenylbutansyre (5 g, 0,019 mol) ble behandlet med vannfri hydrofluorsyre (20 ml) og den resulterende blanding omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonsbland-ingen ble så fortynnet med vann (100 ml) og ekstrahert med eter (200 ml). Eterekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumbikarbonatløsning (50 ml), vasket med vann (50 ml), tørket (MgSO^), filtrert og inndampet i vakuum for å gi et faststoff som ble omkrystallisert fra kokende heksan (3,2 g,
69% utbytte, smp. 74-75°C, elementæranalyse beregnet: 79,98% C; 5,45% H; funnet: 80,00% C; 5,66% H).
E) Tittelforbindelsen ( trans- racemat)
En løsning av 4-(4-fluorfenyl)-a-tetralon (3,0 g, 0,012 mol) i toluen (50 ml) ble avkjølt til 10°C og behandlet ved denne temperatur med metylamin (2,0 g, 0,064 mol) og så titantetraklorid (dråpevis tilsetning, 1,73 g, 0,009 mol). Reaksjons-blandingen ble så omrørt i 16 timer ved romtemperatur, filtrert og inndampet i vakuum for å gi et rått 1-imin-faststoff. Det rå iminet ble oppløst i metanol (50 ml), metanol-løsningen behandlet med natriumborhydrid (1,0 g, 0,026 mol) og den resulterende blanding omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Reaksjons-blandingen ble så inndampet i vakuum til et oljeaktig faststoff som ble oppløst i eter (200 ml). Eterløsningen ble vasket med vann (3 x 50 ml), tørket (MgSO^), filtrert og inndampet i vakuum til en olje. Oljen ble kromatografert på silikagel, under anvendelse av en etylacetat/heksan/dietylamin (16/16/0,3)-løsningsmiddelblanding for eluering, for å separere cis- og trans-isomerene. Trans-isomeren ble eluert som nummer to og omdannet til sitt hydrokloridsalt ved å behandle de eluerte fraksjoner med gassformig hydroklorid. Dette hydrokloridsalt ble omkrystallisert fra en blanding av metanol og eter for å
gi 240 mg av tittelforbindelsen (trans-racemat, 7% utbytte,
smp. 21o-211°C, elementæranalyse beregnet: 69,98% C; 6,56% H; 4,80% N; funnet: 69,84% Cj 6,49% H; 4,81% N).
Eksempler 8- 10
på samme måte som beskrevet i eksempel 7 ble følgende forbindelser (trans-racemater) fremstilt fra passende substituerte benzofenoner. I eksempel 9 ble 1-imin-faststoffet fremstilt som i eksempel 7E, men følgende fremgangsmåte ble anvendt istedenfor resten av trinn 7E: E) Trans-(IS)(lR)-N-metyl-4-(3-tri fluormetylfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro- l- naftalenamin- maleat fra 1- imin
En 1 g prøve av elementært sink ble aktivert ved behandling med ln HCl (10 ml) fulgt av vasking med etanol og aceton. Det aktiverte sink ble så tilsatt til en oppløsning av N-metyl-4-(3-tri fluormetylfenyl)-3,4-dihydro-l-(2H)-naftalenimin (0,90 g, 2,96 mmol) i iseddik (10 ml) og den resulterende blanding omrørt i 5 timer i et bad av 70°C. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt, filtrert for å fjerne sink og inndampet i vakuum til en olje. Denne olje ble kombinert med en olje fremstilt fra enda en kjøring (som i eks. 7E) utgående fra 16,0 mmol 1-imin og så kromatografert på silikagel under anvendelse av en løs-ningsmiddelblanding bestående av etylacetat/heksan/dietylamin (30/20/1) for eluering, for å separere cis- og trans-isomerene. Tittelforbindelsen ble isolert ved behandling av den frie trans-isomer-basen i løsning med maleinsyre (493 mg, 7% utbytte).
A) 4- trifluormetyl- benzofenon
2,91m fenylmagnesiumbromid (90 ml, 0,26 mol) ble tilsatt dråpevis til en løsning av 4-trifluormetylbenzonitril (40 g,
0,23 mol) i eter (400 ml) i løpet av en periode på 45 minutter og den resulterende blanding omrørt i 3 dager ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt i et isvann-bad, behandlet langsomt med mettet, vandig ammoniumkloridløsning (150 ml) og så behandlet med ln HCl (100 ml). Etersjiktet ble fjernet og det vandige, sjikt ekstrahert med eter (2 x 200 ml). De tre etersjiktene ble kombinert, vasket med ln HCl (2 x 100 ml),
vasket med vann (2 x 200 ml), tørket (MgSO^), behandlet med aktivert karbon, filtrert og inndampet i vakuum for å gi et faststoff, som så ble omkrystallisert fra 200 ml varmt heksan (36 g, 62% utbytte, smp. 107-108°C). En analytisk prøve av nevnte forbindelse ble omkrystallisert fra heksan (smp. 116-118°C).
Eksempel 11
Trans-( IS) ( lR)- N- metyl- 4-( 4- klor fenyl)- 7- klor- l, 2, 3, 4-tetrahydro- l- naftalenamin- hydroklorid
på lignende måte som beskrevet i eksempel 7 A-C og E, ble den nevnte forbindelse (trans-racemat) fremstilt fra kommer-
sielt tilgjengelig 4,4<1->diklorbenzofenon (smp. 295-296°C, elementæranalyse beregnet: 59,58% C; 5,29% H; 4,09% N; funnet: 59,35% Cj 5,12% Hj 4,13% N). Istedenfor trinn 7D ble følgende fremgangsmåte anvendt: D) 4-( 4- klorfenyl)- 7- klor- g- tetralon
4,4-di(4-klorfenyl)butansyre (3,5 g, 0,0113 mol) ble behandlet med polyfosforsyre (80 g) og den resulterende blanding behandlet i 4 timer ved 120°C. Reaksjonsblandingen ble så helt på knust is og produktet ekstrahert med eter (3 x 150 ml).
Den kombinerte eterekstrakt ble vasket med mettet, vandig nat-riumbikarbonatløsning (3 x 100 ml), vasket med vann (100 ml), tørket over MgSO^, filtrert og inndampet i vakuum for å gi det ønskede tetralon (2,2 g, 6 7% utbytte, smp. 106-107°C).
Eksempel 12
Trans-( IS)( lR)- N- metyl- 4-( 4- bromfenyl)- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- l- naftalenamin- hydroklorid
på lignende måte som beskrevet i eksempel 7 A, B og E og
eksempel llD, ble den nevnte forbindelse (trans-racemat) fremstilt fra kommersielt tilgjengelig 4-brombenzofenon (smp. 288-289°C, elementæranalyse beregnet: 57,89% Cj 5,43% Hj 3,97% Nj funnet: 57,69% C; 5,11% H; 4,00% N). istedenfor trinn 7C ble følgende fremgangsmåte anvendt:
C) 4-( 4- bromfenyl)- 4- fenylbutansyre
En løsning av 4-(4-bromfenyl)-4-fenylbut-3-ensyre (5 g, 0,015 7 mol) i iseddik (50 ml) ble behandlet med 56,9%-ig vandig hydrijodsyre (22,5 ml) og rødt fosfor (4,5 g) og den resulterende blanding omrørt under tilbakeløp i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til romtemperatur, fortynnet med mettet, vandig natriumkloridløsning (250 ml) og ekstrahert med metylenklorid (250 ml). Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumkloridløsning (2 x 100 ml), tørket (MgSO^) og inndampet i vakuum til det ønskede butansyrederivat, som ble brukt i neste trinn uten ytterligere rensing (5 g, olje, ca. 99% utbytte) .
Eksempel 13
Trans-( ls)( lR)- N- metyl- 4-( 4- metoksyfenyl)- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- l- naftalenamin- hydroklorid
A) 1- hydroksy- l-( 4- metoksyfenyl)- tetralin
En løsning av 4-bromanisol (25 g, 0,134 mol) i tetrahydrofuran (100 ml) ble fremstilt. Magnesium (3,24 g, 0,123 mol)
ble behandlet med en liten porsjon av denne løsning og oppvarmet inntil det startet en reaksjon (55°C). Resten av løs-ningen ble tilsatt dråpevis og, etter at tilsetningen var full-ført, blandingen omrørt i 2 timer ved 55°C. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til romtemperatur og en løsning av 1-tetralon (17,92 g, 0,123 mol) i tetrahydrofuran (100 ml) tilsatt langsomt. Omrøring ble fortsatt ved romtemperatur i 16 timer etter at tilsetningen var fullført. Eter (200 ml) og vann (200 ml) ble så tilsatt til reaksjonsblandingen, fulgt av 10%-ig vandig ammoniumkloridløsning (100 ml). Etersjiktet ble fraseparert, tørket (MgSO^), filtrert og inndampet i vakuum til en olje, som ble anvendt uten ytterligere rensing i neste trinn (18 g, 58% utbytte).
B) 1-( 4- metoksyfenyl)- 3, 4- dihydronaftalen
En løsning av 1-hydroksy-l-(4-metoksyfenyl)-tetralin (18 g, 0,071 mol) i toluen (250 ml) ble behandlet med para-toluen-sulfonsyre (5 mg) pg den resulterende oppløsning omrørt under tilbakeløp i 16 timer, idet fullstendig vannfjerning ble gjennomført ved hjelp av en Dean-Stark-felle. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til romtemperatur, vasket i rekkefølge med 10%-ig vandig natriumbikarbonatløsning (100 ml), vann (100 ml) og mettet, vandig natriumkloridløsning (100 ml), tørket (MgSO^) og inndampet i vakuum til en olje, som ble renset ved silikagel-kromatografi (eluering med en heksan-toluen-gradient) for å gi 12 g av nevnte forbindelse (67% utbytte, olje).
C) 1-( 4- metoksyfenyl)- tetralin
1-(4-metoksyfenyl)-3,4-dihydronaftalen (12 g, 0,051 mol) ble tilsatt til en blanding av 10% Pd-på-karbon-katalysator (1,0 g) og etanol (2 50 ml) og hydrogenert i 4 timer ved rora-temperatur og 3,5 kg/cm 2 I^-trykk. Reaksjonsblandingen ble så filtrert og inndampet i vakuum til en olje som ble brukt i neste trinn uten ytterligere rensing (11,2 g, 92,5% utbytte). D) 4- hydroksy- 4-( 4- metoksyfenyl)- 1- tetralon 1-(4-metoksyfenyl)-tetralin (11,2 g, 0,047 mol) ble opp-løst i en løsning av kaliumpermanganat (36,7 g) i aceton (1,6 1) og vann (33 ml), og den resulterende oppløsning omrørt under tilbakeløp i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble så filtrert, behandlet igjen med kaliumpermanganat (36,7 g) og omrørt under tilbakeløp i nye 16 timer. Denne prosess ble fortsatt inntil en total på tre reaksjons-cykler var kjørt. Etter den tredje 16 timers periode ble reaksjonsblandingen filtrert, behandlet med aktivert karbon, filtrert og inndampet i vakuum til en rest. Resten ble opptatt i etylacetat (200 ml) og etylacetatløsningen vasket med mettet, vandig natriumkloridløsning (200 ml), filtrert, vasket igjen med mettet, vandig natriumkloridløsning (200 ml), tørket (MgSO^), filtrert og inndampet i vakuum for å gi et faststoff som ble omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og heksan (3,9 g, 23% utbytte). E) N- metyl- 4- hydroksy- 4-( 4- metoksyfenyl)- 1, 2, 3, 4-tetrahydro- l- naftalenamin
En løsning av 4-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)-1-tetralon
(3,9 g, 0,0138 mol) i tetrahydrofuran (40 ml) ble avkjølt til 0°C og den avkjølte løsningen behandlet med metylamin (5 ml) fulgt av dråpevis tilsetning av titantetraklorid (1 ml). Den resulterende blanding ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur, filtrert og inndampet i vakuum til en olje som ble oppløst i absolutt etanol (20 ml). Etanol-løsningen ble behandlet med natriumborhydrid (1,0 g, 0,0264 mol) og omrørt i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble så inndampet i vakuum til en rest og resten opptatt i etylacetat (125 ml). Etylacetat-løsningen ble vasket med vann (125 ml), vasket med mettet, vandig natriumkloridløsning (125 ml), tørket (MgS04), filtrert og inndampet i vakuum til en olje, som ble brukt i neste trinn uten ytterligere rensing (3,4 g, 83% utbytte, blanding av cis-"og trans-isomerer).
F) N- metyl- 4-( 4- metoksyfenyl)- 1, 2- dihydro- l-naftalenamin- hydroklorid
En løsning av N-metyl-4-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)-1,2,3, 4-tetrahydro-l-naftalenamin (1,9 g, 0,0069 mol, blanding av cis- og trans-isomerer) i eter (50 ml) ble behandlet med gassformig hydrogenklorid. Løsningen ble så inndampet i vakuum for å gi et hvitt faststoff som ble omkrystallisert fra etylacetat (1,5 g, 72% utbytte, smp. 221-222°C).
G) Tittelforbindelsen ( cis- racematet)
N-metyl-4-(4-metoksyfenyl)-1,2-dihydro-l-naftalenamin-hydroklorid (1,5 g, 0,0049 mol) ble blandet med etanol (30 ml) og 10% palladium-på-karbon-katalysator (2 50 mg) og hydrogenert i 4 timer ved romtemperatur og et l^-trykk på o 3,2 kg/cm 2. Reaksjonsblandingen ble så filtrert og inndampet i vakuum til en rest. Resten ble kromatografert på silikagel (eluering med etylacetat inneholdende 1% ammoniumhydroksyd) for å separere cis- og trans-isomerene. Trans-isomeren ble omdannet til hydrokloridsaltet, som ble omkrystallisert fra en blanding av kloroform og eter (461 mg, 31% utbytte, smp. 230-233°C, elementæranalyse beregnet: 71,15% C; 7,29% H; 4,61% Nj funnet: 70,60% Cj 7,45% H? 4,51% N).
Eksempler 14- 15
på lignende måte som beskrevet i eksempel 13 ble følgende forbindelser (trans-racemater) fremstilt fra 2-bromanisol og 3-bromanisol:
Eksempel 16
Trans-( lS)( lR)- N- metyl- 4-( 2, 4- diklor fenyl)- 1, 2, 3, 4-tetrahydro- l- naftalenamin- hydroklorid
på lignende måte som beskrevet i eksempel 11 ble den
nevnte forbindelse (trans-racematet, smp. 195-196°C) fremstilt fra 2,4-diklorbenzofenon.
Eksempel 17
Trans-( IS)( lR)- N- metyl- 4-( 4- klorfenyl)- 7- metoksy-1, 2, 3, 4- tetrahydro- l- naftalenamin- hydroklorid på lignende måte som beskrevet i eksempel 13A, D til F ble den ovennevnte forbindelse fremstilt fra kommersielt tilgjengelig 4-bromklorbenzen og 6-metoksy-l-tetralon. Trinnene B og C fra eksempel 13 ble utelatt. Følgende fremgangsmåte ble anvendt istedenfor trinn 13G:
G) Tittelforbindelsen ( trans- racematet)
En løsning av N-metyl-4-(4-klorfenyl)-7-metoksy-l,2-dihydro-l-naftalenamin-hydroklorid (5,1 g, 0,015 mol) i trifluoreddiksyre (24 g) ble tilsatt til en løsning av trietylsilan (1,76 g, 0,015 mol) i trifluoreddiksyre (10 g), og den resul-terende blanding omrørt i 2 timer ved 60°C. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til romtemperatur og behandlet med vann (200 ml) og eter (200 ml). Etersjiktet ble fraskilt og det vandige sjikt ble så ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De kombinerte organiske sjikt ble vasket med mettet, vandig natriumbikarbonat-løsning (3 x 100 ml), vasket med vann (200 ml), tørket (MgS04), filtrert og inndampet i vakuum til en olje som ble krystallisert fra 50 ml eter (cis-rasemat, smp. 275-276°c, 2,0 g).
Moderluten fra cis-racemat-krystallisasjonen ble så inndampet i vakuum til en olje, som ble kromatografert på silikagel (eluering med etylacetat inneholdende 1% ammoniumhydroksyd). Fraksjoner som inneholdt trans-isomeren ble inndampet i vakuum til en olje, som ble oppløst i kloroform (50 ml) og omdannet til hydrokloridsaltet. HCl-saltet ble så krystallisert fra etylacetat (20 mg, 0,4% utbytte) smp. 217-219°C, 1/4 mol vann pr. mol av nevnte forbindelse, elementæranalyse beregnet: 63,07% C; 6,32% H; 4,09% Nj funnet: 63,08% C; 6,22% H;
4,18% N).
Eksempel 18
Trans-( IS)( lR)- N, N- dimetyl- 4-( 3- trifluormetylfenyl)-1, 2, 3, 4- tetrahydro- l- naftalenamin- maleat
På lignende måte som beskrevet i eksempel A-D ble ovennevnte forbindelse (trans-racemat) fremstilt fra 3-trifluor-metylbenzofenon (smp. 99,5-l0l°C, 1/2 mol H~0 pr. mol av ovennevnte forbindelse, elementæranalyse beregnet: 62,16% C;
5,67% H; 3,15% N; funnet: 62,34% Cj 5,42% Hj 3,12% N). Istedenfor trinn 7E ble følgende fremgangsmåte anvendt:
E) Tittelforbindelsen ( trans- racemat)
En løsning av 4-(3-trifluormetylfenyl)-a-tetralon (3,0 g, 0,010 mol) i toluen (50 ml) ble under avkjøling i et isbad behandlet med dimetylamin (3 ml, 0,045 mol) fulgt av titantetraklorid (dråpevis tilsetning, 1,2 ml, 0,011 mol). Reaksjonsblandingen ble så omrørt i 16 timer ved romtemperatur, filtrert og inndampet under vakuum for å gi et rått 3,4-dihydro-l-di-metylamino-4-aryl-naftalen-faststoff. Det rå enamin ble tilsatt til en blanding av iseddik (5 ml), natriumborhydrid (1,3 g, 0,034 mol) og tetrahydrofuran (50 ml), og den resulterende blanding omrørt i .3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsbland-ingen ble så inndampet i vakuum til et oljeaktig faststoff,
som ble behandlet med vann (100 ml) og ekstrahert med eter (200 ml). Eterekstrakten ble tørket (MgS04), filtrert og inndampet i vakuum til en olje. oljen ble kromatografert på silikagel under anvendelse av en løsningsmiddelblanding bestående av 0,5% dietylamin/heksan for eluering, for å separere cis- og trans-isomerene. Trans-isomeren ble eluert som nummer to. De eluerte fraksjoner ble inndampet i vakuum, oppløst flere ganger i metanol og igjen inndampet i vakuum til en olje (204 mg). Oljen ble oppløst i metanol og metanol-løsningen behandlet med maleinsyre (74 mg, 0,00064 mol), oppvarmet for å oppløse syren og så inndampet i vakuum for å gi den ovennevnte forbindelse, som så ble krystallisert fra en blanding av eter og petroleter (190 mg, 4% utbytte, smp. 99,5-l0l°C.
Eksempler 19- 20a
på lignende måte som beskrevet i eksempel 18 ble følgende forbindelser (trans-racemater) fremstilt fra de passende substituerte benzofenoner:
Eksempler 20b- 20c
på lignende måte som beskrevet i eksempel 13 kan følgende forbindelser (trans-racemater) og deres syreaddisjonssalter fremstilles fra 2-fluor-4-bromanisol, respektive:
Eksempel Forbindelse
20b Trans-(IS)(lR)-N-metyl-4-(3-fluor-4-metoksy-fenyl)-1,2 ,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin
20c Trans-(IS)(lR)-N-metyl-4-(3-metoksy-4-fluorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin
Eksempel 21
Blokade av synaptosomalt opptak av serotonin (5HT),
dopamin (DA) og norepinefrin (NE) in vitro av trans-(IR)-N-metyl-4-(3,4-diklor fenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1- naftalenamin- hydroklorid
Sprague-Dawley CD hanrotter som veide 180-220 g (Charles River Laboratories, Inc., wilmington, Mass.), ble brukt i denne fremgangsmåte. En rå synaptosomal fraksjon av corpus striatum-vev (for 5HT- og DA-opptak) eller hypothalmus-vev (for NE-opptak) fra rotter ble fremstilt ved å homogenisere vevet (25 ml/g fuktig) i iskald 0,32m sukrose inneholdende 1 mg/ml glukose, 0,000lm EDTA og tris-(hydroksymetyl)-aminometan til pH 7,4. Homogenatet ble sentrifugert ved 1000 x g i 10 min.
ved 0-4°C, pelleten kastet og den overstående løsning sentrifugert ved 17.000 x g i 20 min. ved 0-4°C. Den resulterende pellet ble gjensuspendert i den iskalde 0,32m sukrose-løsning med pH 7,4 ved 10 ml/g originalt vev (fuktig) for corpus stria-tum og 5 ml/g originalt vev (fuktig) for hypothalmus. En in-kuberingsbuffer ble fremstilt: 26mM tris-(hydroksymetyl)-aminometan, justert til pH 7,4 med HCl, inneholdende 124mM
Nacl, 4,5mM KCl, 1, 2mM KH2P04, l,3mM MgCl2.6H20,, 0,00lmM askor-binsyre, 0,Ol2 5mM nialamid-hydroklorid og 2,8mM cacl2- Dupli-kater av 0,1 ml alikvoter av vevsuspensjonen ble inkubert i 10 min. ved 37°C med 0,02 ml av en løsning inneholdende en kjent mengde av ovennevnte testforbindelse og 1,0 ml av inkuberingsbufferen inneholdende i tillegg 1 mg/ml glukose og 0,000lmM merket monoamin (14C-5HT, <14>C-DA eller <3>H-NE). Etter inkubering ble løsningene filtrert gjennom 0,45^um "Millipore"-filtre og filtrene vasket med inkuberingsbufferen. Det filtrerte materiale ble oppløst i 1,0 ml 2-metoksyetanol og analysert på radio-aktivitet ved væske-scintillerings-telling (opptak ved 0°C tatt som strålings-blindprøve). Opptaket ble beregnet som picomol 5HT, DA eller NE pr. mg protein (protein ble bestemt ved måling med Folin fenolreagens). IC5q' konsentrasjonen av ovennevnte testforbindelse (uttrykt som mikromol pr. liter i ca. 1 ml inkuberingsblanding) som inhiberer opptak ved 50% fra det som er beregnet for testforbindelse-frie kontrollalikvoter, ble fra avsetning av % opptaksinhibering mot konsentrasjon på semi-logaritmisk papir beregnet å være 0,039 mikromolar for 5HT, 0,044 mikromolar for DA og 0,017 mikromolar for NE.
Eksempler 22- 40c
på lignende måte som beskrevet i eksempel 21 ble blokade åv synoptosomalt opptak bestemt in vitro for de forbindelser som er oppført nedenunder.
a - H = høy aktivitet, M = moderat aktivitet, L = lav aktivitet. For 5HT- og DA-opptaks-blokade: H, IC5o mindre enn 1 mikromolar; M, XCr„ 1-5 mikromolar; L, ICC_ større enn 5 mikromolar.
du ~>u
For NE-opptaks-blokade: H, IC5Q mindre enn 0,1 mikromolar; M, IC50 °'1~0'5 mikromolar; L, IC5Q større enn 0,5 mikromolar.
b - Trans-(Ls) (lR) -N-metyl-4-fenyl-l, 2 ,3 ,4-tetrahydro-l-naf talen-amin-hydroklorid (US-patent 4.029.731).
c - Trans-(lS)(lR)-N,N-dimetyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-naf talenamin-hydroklorid (US-patent 4.029.731).
Eksempel 41
Reduksjon av fortvilet oppførsel in vivo (modifisert Porsoltmetode) ved trans-(lR)-N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)-1, 2, 3, 4- tetrahydro- l- naftalenamin- hydroklorid En modifikasjon av den fremgangsmåte som er beskrevet av Porsolt et al., Arch. Int. <p>harmacodyn., 229, s. 327-336 (1977) ble brukt. Et antall Swiss-Webster CD hanmus som veide 2 5-30 g (Charles River Laboratories, Inc., Wilmington, Mass.) ble opp-bevart under standard laboratoriebetingelser i minst 1 uke før forsøket. Grupper på 10 mus ble så injisert subkutant med enten en gitt dose av den ovennevnte testforbindelse eller vehikel (5% "Emulphor": 5% etanol: 90% normal saltløsning). 1 time senere ble musene plassert enkeltvis i 1 liters begerglass inneholdende 7 cm vann av 25°C. Begynnende ved 2 minutter etter neddykking ble hver mus observert hvert 30te sekund på nærvær av ubevegelighet, karakterisert ved ubevegelig flytende til-stand i vannet. En total på 10 observasjoner ble utført, hver ble gitt betegnelsen "0 = dyr som beveger seg, svømmer, for-søker å unnslippe" eller "1 = ubevegelig dyr". Antallet posi-tive observasjoner for hver mus ble så lagt sammen og middel-ubevegelighets-score beregnet for gruppen på 10. For dose-respons-analyse, ble disse data omdannet til % MPE (maksimal mulig'effekt)-verdier, definert som:
o/ Mnt, Kontrollmiddel - Testmiddel , ,
% = Kontrollmiddel X l00%
Fra de ovenstående data ble det bestemt en % MPE5Q-verdi, d.v.s. den dosering som gir en 50%-ig reduksjon i ubevegelighet i forhold til kontrollen, ved lineær regresjonsanalyse på 1,2 mg/kg kroppsvekt for nevnte testforbindelse.
Eksempler 42- 50
på lignende måte som beskrevet i eksempel 41 ble reduk-sjonen ved fortvilet oppførsel in vivo bestemt for de forbindelser som er oppført nedenunder.
Eksempel 51
Forsterkning av 5-hydroksytryptofan-induserte oppførsels-symptomer in vivo ved hjelp av trans-(lS)(lR)-N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin-hydroklorid
Grupper på 5 fastende Swiss-webster CD hanmus som veide 17-21 g (Charles River Laboratories, Inc., Wilmington, Mass.) ble gitt varierende orale doser av ovennevnte testforbindelse og 100 mg/kg kroppsvekt intraperitoneale doser av 5-hydroksytryptofan (5HTP) 1 time senere. Denne dose av 5HTP forårsaker i seg selv ingen klare oppførselsvirkninger, men den forårsaker et syndrom som omfatter skjelving hos mus som er behandlet med serotonin-opptaksblokkeringsmidler. Musene ble taksert på nærvær av dette symptom med en blindprøve 10-20 minutter etter 5HTP-behandling. En ED^-verdi (oralt doseringsnivå ved hvilket symptomet fremtrådte) ble beregnet å være mellom 3,2 og 10 mg/kg kroppsvekt for skjelving.
Eksempler 52- 62
På lignende måte som beskrevet i eksempel 51 ble forsterk-ning av 5-hydroksytryptofan-indusert skjelving bestemt in vivo for de forbindelser som er oppført nedenunder.
i
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse valgt fra trans-isomere baser med formelen
og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, hvor
er hydrogen eller n-alkyl med fra 1 til 3 karbonatomer, R^ er n-alkyl med fra 1 til 3 karbonatomer,
X og Y er valgt fra hydrogen, fluor, klor, brom, trifluormetyl og alkoksy med fra 1 til 3 karbonatomer, idet minst én av X og Y er forskjellig fra hydrogen, og W er valgt fra hydrogen, klor og
alkoksy med fra 1 til 3 karbonatomer, karakterisert ved at a) en forbindelse med formelen
kondenseres med et amin med formelen HNR^R^ i nærvær av; en syrekatalysator, for å danne, når er hydrogen, en forbindelse med formelen
eller, når R^ er n-alkyl, en forbindelse med formelen
hvor W, R-^ og R^ er som innledningsvis angitt, oq X og Y er som innledningsvis angitt med unntagelse av alkoksy med fra 1 til 3 karbonatomer, og
den resulterende forbindelse med formel III eller IV reduseres for å danne en blanding av cis- og trans-isomere baser med formel I, eller b) en forbindelse med formelen
hvor W, R^, R^, X og Y er som innledningsvis angitt, hydrogeneres, for å danne en blanding av cis- og trans-isomere baser med formel I,
en (IS)(IR)-racemisk trans-isomer base med formel I eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav separeres fra blandingen oppnådd ved et av de ovennevnte alternativer,
og eventuelt separeres et farmasøytisk godtagbart syre-addis jonssalt av en (IR)-enantiomer trans-isomer base med formel I fra nevnte (IS)(IR)-racemiske base eller salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ er hydrogen,
R-, er metyl, W er hydrogen og Z er 3,4-diklorf enyl, og som produkt ved denne fremgangsmåten frasepareres et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt av trans-(IR)-N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det som produkt ved nevnte fremgangsmåte frasepareres forbindelsen trans-(IR)-N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin-hydroklorid.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US9023779A | 1979-11-01 | 1979-11-01 | |
US06/184,447 US4556676A (en) | 1979-11-01 | 1980-09-05 | Antidepressant derivatives of trans-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO803259L NO803259L (no) | 1981-05-04 |
NO149102B true NO149102B (no) | 1983-11-07 |
NO149102C NO149102C (no) | 1984-02-15 |
Family
ID=26782055
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO803259A NO149102C (no) | 1979-11-01 | 1980-10-31 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive trans-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenamin-derivater |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4556676A (no) |
EP (1) | EP0028901B1 (no) |
KR (1) | KR840002021B1 (no) |
AR (2) | AR225196A1 (no) |
AT (1) | ATE2667T1 (no) |
AU (1) | AU517842B2 (no) |
CA (1) | CA1130816A (no) |
DE (1) | DE3062226D1 (no) |
DK (1) | DK149308C (no) |
ES (2) | ES496441A0 (no) |
FI (1) | FI68807C (no) |
GR (1) | GR70782B (no) |
IE (1) | IE50396B1 (no) |
IL (1) | IL61376A (no) |
NO (1) | NO149102C (no) |
PH (1) | PH15468A (no) |
PT (1) | PT72005B (no) |
YU (2) | YU41744B (no) |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE8004002L (sv) * | 1980-05-29 | 1981-11-30 | Arvidsson Folke Lars Erik | Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat |
US4866208A (en) * | 1981-12-21 | 1989-09-12 | The Dow Chemical Company | Meta-phenylene diamine derivatives |
US4777288A (en) * | 1987-06-11 | 1988-10-11 | Pfizer Inc. | Process for preparing a 4,4-diphenylbutanoic acid derivative |
US4839104A (en) * | 1987-06-11 | 1989-06-13 | Pfizer, Inc. | Process for preparing sertraline intermediates |
FR2623802B1 (fr) * | 1987-11-26 | 1990-05-04 | Lucien Laboratoires | Derives d'amino-4 trifluoromethyl-1 tetralines. leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2642065B1 (fr) * | 1989-01-24 | 1991-05-24 | Lipha | Derives d'acides benzocycloalcenyl dihydroxy alcanoiques, procede de preparation et medicaments les contenant |
FR2665443B1 (fr) * | 1990-08-03 | 1992-11-06 | Lucien Laboratoires | Derives d'amino-4-methyl-1-tetralines, leur preparation et leur application en therapeutique. |
US5082970A (en) * | 1991-03-06 | 1992-01-21 | Pfizer Inc. | Process for recycling amine isomer |
GB9114948D0 (en) * | 1991-07-11 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Process for preparing sertraline intermediates |
US5196607A (en) * | 1992-02-14 | 1993-03-23 | Pfizer Inc. | Process for preparing ketone enantiomer |
US5248699A (en) * | 1992-08-13 | 1993-09-28 | Pfizer Inc. | Sertraline polymorph |
US5466880A (en) * | 1992-09-15 | 1995-11-14 | Pfizer Inc. | Process for preparing ketone enantiomer |
WO1994022495A1 (en) * | 1993-03-31 | 1994-10-13 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Dopamine d-3 and serotonin (5-ht1a) receptor ligands and imaging agents |
ATE159706T1 (de) * | 1993-11-30 | 1997-11-15 | Pfizer | Verfahren zur herstellung von chiralen tetralonen |
US6455736B1 (en) | 1994-12-16 | 2002-09-24 | Uop Llc | Process for preparation of pharmaceutically desired sertraline and sertraline analogs |
US6410794B1 (en) | 1994-12-16 | 2002-06-25 | Uop Llc | Process for preparation of pharmaceutically desired chiral tetralone from tetralones |
HU222341B1 (hu) * | 1996-12-18 | 2003-06-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Eljárás sertralin előállítására és az eljárásban alkalmazott intermedier |
IN182588B (no) | 1998-05-12 | 1999-05-08 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
IN187170B (no) | 2000-01-04 | 2002-02-23 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
DE10006411C2 (de) * | 2000-02-14 | 2002-03-07 | Huf Huelsbeck & Fuerst Gmbh | Elektronischer Zündanlaßschalter für Kraftfahrzeuge und Reserveschlüssel zur Betätigung desselben |
DE10041478A1 (de) | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung |
US6482440B2 (en) | 2000-09-21 | 2002-11-19 | Phase 2 Discovery, Inc. | Long acting antidepressant microparticles |
US6723878B2 (en) | 2001-06-15 | 2004-04-20 | Orion Corporation Fermion | Method for preparing sertraline |
US8134029B2 (en) | 2002-09-16 | 2012-03-13 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Treatment of CNS disorders with trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthalenamine |
CN101712626B (zh) * | 2002-09-16 | 2013-11-20 | 塞普拉科公司 | 用反式4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺及其甲酰胺治疗cns病症 |
EP1545485A2 (en) * | 2002-09-16 | 2005-06-29 | Sepracor Inc. | Treatment of cns disorders with trans-4- (3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-n-methyl-1-napthalenamine |
DE10334188B4 (de) * | 2003-07-26 | 2007-07-05 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen |
DE10334187A1 (de) * | 2003-07-26 | 2005-03-03 | Schwarz Pharma Ag | Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen |
US20060014838A1 (en) * | 2004-07-14 | 2006-01-19 | Sudhakar Valluri | Process for converting trans-sertraline to cis-sertraline |
EP1904066B1 (en) | 2005-07-06 | 2018-05-23 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | COMBINATIONS OF ESZOPICLONE AND TRANS 4-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDRO-N-METHYL-1-NAPTHALENAMINE OR TRANS 4-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDRO-1-NAPTHALENAMINE, for treating MENOPAUSE, perimenopause AND COGNITIVE DISORDERS |
JP5377285B2 (ja) | 2006-03-31 | 2013-12-25 | サノビオン ファーマシューティカルズ インク | キラルアミドおよびキラルアミンの調製 |
MX2008015048A (es) * | 2006-05-31 | 2008-12-10 | Sepracor Inc | Tratamiento contra trastornos de dolor con trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina y su formamida. |
EP2029517A2 (en) * | 2006-06-13 | 2009-03-04 | Ramot at Tel-Aviv University Ltd. | Antiproliferative compounds, compositions and methods of use |
EP1987815A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-05 | Schwarz Pharma Ag | Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders |
US20100081713A1 (en) * | 2008-03-19 | 2010-04-01 | CombinatoRx, (Singapore) Pte. Ltd. | Compositions and methods for treating viral infections |
AU2015259346A1 (en) * | 2014-05-13 | 2016-12-08 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Dosage of dasotraline and method for treatment of ADHD |
CA2948829A1 (en) * | 2014-05-13 | 2015-11-19 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Methods and compositions of dasotraline for treatment of adhd |
WO2016046669A2 (en) * | 2014-09-27 | 2016-03-31 | Mohan M Alapati | Compositions and methods for the treatment of depression and neurological diseases |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB793853A (en) * | 1954-09-15 | 1958-04-23 | Schering Ag | Manufacture of new 3-amino-indanes |
DE1098511B (de) * | 1959-11-21 | 1961-02-02 | Schering Ag | Verfahren zur Abtrennung von analgetisch wirksamen d-1-Phenyl-3-dimethylaminoindan |
US3704323A (en) * | 1969-12-23 | 1972-11-28 | Squibb & Sons Inc | Indane derivatives |
GB1420472A (en) * | 1972-09-27 | 1976-01-07 | Pfizer | Aminophenyltetralin compounds |
US4045488A (en) * | 1974-11-06 | 1977-08-30 | Pfizer Inc. | Aminophenyltetralin compounds |
US4029731A (en) * | 1974-11-06 | 1977-06-14 | Pfizer Inc. | Aminophenyltetralin compounds |
-
1980
- 1980-09-05 US US06/184,447 patent/US4556676A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-10-28 DE DE8080303810T patent/DE3062226D1/de not_active Expired
- 1980-10-28 AT AT80303810T patent/ATE2667T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-28 EP EP80303810A patent/EP0028901B1/en not_active Expired
- 1980-10-29 PH PH24786A patent/PH15468A/en unknown
- 1980-10-30 YU YU2774/80A patent/YU41744B/xx unknown
- 1980-10-30 AR AR283061A patent/AR225196A1/es active
- 1980-10-30 CA CA363,571A patent/CA1130816A/en not_active Expired
- 1980-10-30 IL IL61376A patent/IL61376A/xx unknown
- 1980-10-30 FI FI803399A patent/FI68807C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-10-30 GR GR63248A patent/GR70782B/el unknown
- 1980-10-31 ES ES496441A patent/ES496441A0/es active Granted
- 1980-10-31 DK DK462480A patent/DK149308C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-10-31 NO NO803259A patent/NO149102C/no unknown
- 1980-10-31 AU AU63898/80A patent/AU517842B2/en not_active Expired
- 1980-10-31 KR KR1019800004175A patent/KR840002021B1/ko active
- 1980-10-31 IE IE2260/80A patent/IE50396B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-10-31 PT PT72005A patent/PT72005B/pt unknown
-
1981
- 1981-10-06 AR AR286998A patent/AR229106A1/es active
- 1981-11-05 ES ES506893A patent/ES506893A0/es active Granted
-
1983
- 1983-01-07 YU YU33/83A patent/YU42066B/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA1130816A (en) | 1982-08-31 |
GR70782B (no) | 1983-03-23 |
PT72005A (en) | 1980-11-01 |
YU42066B (en) | 1988-04-30 |
NO149102C (no) | 1984-02-15 |
DE3062226D1 (en) | 1983-04-07 |
DK149308C (da) | 1986-12-08 |
KR840002021B1 (ko) | 1984-11-05 |
IL61376A0 (en) | 1980-12-31 |
IE50396B1 (en) | 1986-04-16 |
FI68807B (fi) | 1985-07-31 |
FI803399L (fi) | 1981-05-02 |
ES8207120A1 (es) | 1982-09-01 |
EP0028901B1 (en) | 1983-03-02 |
AU517842B2 (en) | 1981-08-27 |
YU3383A (en) | 1983-09-30 |
PT72005B (en) | 1981-08-31 |
DK149308B (da) | 1986-04-28 |
AR229106A1 (es) | 1983-06-15 |
AU6389880A (en) | 1981-05-07 |
FI68807C (fi) | 1985-11-11 |
US4556676A (en) | 1985-12-03 |
NO803259L (no) | 1981-05-04 |
PH15468A (en) | 1983-01-24 |
ATE2667T1 (de) | 1983-03-15 |
EP0028901A1 (en) | 1981-05-20 |
KR830004201A (ko) | 1983-07-06 |
YU41744B (en) | 1987-12-31 |
DK462480A (da) | 1981-05-02 |
ES8201948A1 (es) | 1982-01-16 |
YU277480A (en) | 1983-09-30 |
IE802260L (en) | 1981-05-01 |
IL61376A (en) | 1983-10-31 |
ES506893A0 (es) | 1982-09-01 |
ES496441A0 (es) | 1982-01-16 |
AR225196A1 (es) | 1982-02-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO149102B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive trans-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenamin-derivater | |
EP0030081B1 (en) | Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine and pharmaceutical compositions thereof | |
Welch et al. | Nontricyclic antidepressant agents derived from cis-and trans-1-amino-4-aryltetralins | |
US3637740A (en) | Aminobenzocycloalkane compounds | |
US4476136A (en) | Aminomethyl-5 oxazolidinic derivatives and therapeutic use thereof | |
NO319078B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av racemisk sertralin, samt mellomprodukter ved fremstillingen | |
JPS6158472B2 (no) | ||
EP0012643B1 (fr) | Dérivés de la phényl-1 (pipéridyl-4)-3 propanone-1, procédés pour leur préparation, et médicaments les contenant | |
US3976695A (en) | Halogen substituted α-(aminoalkyl)-3,4-dihydroxybenzyl alcohols | |
JPS59497B2 (ja) | トランス−4−フエニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレンアミンの抗抑うつ性誘導体 | |
PL129248B1 (en) | Method of preparation of novel cis isomer derivatives of 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtaleneamine | |
PL130600B1 (en) | Process for preparing novel cis-isomer derivatives of 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtalenamine | |
CA1111041A (en) | Primary diarylalkyl amines having antidepressive activity | |
EP1073645A2 (en) | Process for the preparation of tetralone imines for the preparation of active pharmaceutical compounds | |
FR2464251A1 (fr) | Nouvelles 4-(4-cinnamoyl-1-piperidino)butyrophenones, utiles notamment comme agents antipsychotiques, et leur procede de preparation | |
NO133664B (no) | ||
PL177052B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych 3,6-podstawionych cykloheks -2-en-1-onów i nowe 3,6 - podstawione cykloheks -2-en-1-ony |