[go: up one dir, main page]

NO148490B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av medisinsk virksomme 1,2-tiazino(5,6-b)indoler - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av medisinsk virksomme 1,2-tiazino(5,6-b)indoler

Info

Publication number
NO148490B
NO148490B NO780370A NO780370A NO148490B NO 148490 B NO148490 B NO 148490B NO 780370 A NO780370 A NO 780370A NO 780370 A NO780370 A NO 780370A NO 148490 B NO148490 B NO 148490B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
indole
methyl
dihydro
dioxide
thiazino
Prior art date
Application number
NO780370A
Other languages
English (en)
Other versions
NO780370L (no
NO148490C (no
Inventor
Guenter Trummlitz
Wolfhard Engel
Ernst Seeger
Walter Haarmann
Guenther Engelhardt
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO780370L publication Critical patent/NO780370L/no
Publication of NO148490B publication Critical patent/NO148490B/no
Publication of NO148490C publication Critical patent/NO148490C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye 2,5-dihydro-l,2-tiazino[5,6-b]-indol-3-karboksamid-1,1-dioksyder med den generelle formel I
og fysiologisk forlikelige salter derav med uorganiske eller organiske baser.
I den ovenstående generelle formel I betyr: et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe,
1*2 en metyl- eller etylgruppe, ;Y et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, en metoksy-, ;metyl-, etyl- eller trifluormetylgruppe, og ;Ar en 2-tiazolylrest som kan være substituert med én eller to metylgrupper; eller en 2-pyridylrest som kan være substituert med en metylgruppe. ;2,5-dihydro-l,2-tiazino[5,6-b]-indol-3-karboksamid-l,1-dioksydene med den generelle formel I er i besittelse av anti-flogistiske egenskaper og/eller utøver en sterkt hemmende virkning på blodplatesammenklumpningen. ;Forbindelsene med den generelle formel I fremstilles ;i henhold til oppfinnelsen som følger: ;1.. Samtlige forbindelser med den generelle formel I kan fremstilles ved at 2,5-dihydro-4-hydroksy-l,2-tiazino[5,6-b]-indol-3-karboksylsyreester-l,1-dioksyder med den generelle formel II ;hvor betyr en alkylgruppe med 1-8 karbonatomer, en aralkylgruppe med 7-10 karbonatomer eller en fenylgruppe, og R-^, R2og Y er som ovenfor angitt, omsettes med et aromatisk amin med den generelle formel III ; hvor Ar har den ovenfor angitte betydning. ;Omsetningen av karboksylsyreestrene med den generelle formel II med de aromatiske aminer med den generelle formel III foretas i egnede indifferente organiske oppløsningsmidler, f.eks. ;i aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen, klor-benzen, o-diklorbenzen eller tetrahydronaftalen, i dimetylformamid, dimetylacetamid eller dimetylsulfoksyd, i etere så som dimetoksyetan, dietylenglykoldimetyleter eller difenyleter eller også direkte i overskudd av amin. Man arbeider ved en temperatur fra 60-200°C. Fortrinnsvis foretas omsetningen i toluen eller xylen ved koketemperatur, og alkoholen som dannes ved omsetningen, fjernes ved azeotropisk destillasjon eller ved oppvarmning under tilbakeløpskjøling, f.eks. under anvendelse av en Soxhlet-ekstraktor med molekylsikt. Produktet krystalliserer direkte fra reaksjonsblandingen eller erholdes ved avdampning av oppløsnings- ;midlet eller utfelles ved tilsetning av vann ved anvendelse av et vannblandbart oppløsningsmiddel. Hvis det ved omsetningen anvendes 2-aminotiazol som aminkomponent, foretas omsetningen fortrinnsvis i nærvær av en katalytisk mengde av en borsyretrialkylester, så som borsyre-tri-n-butylester, av katalytiske mengder trifenylfosfin eller en blanding av katalytiske mengder av en borsyretrialkylester og trifenylfosfin og/eller i en nitrogenatmosfære, for å unngå spaltning av aminet. ;2. Forbindelser med den generelle formel I hvor betyr ;en metyl- eller etylgruppe, og R2, Y og Ar har de ovenfor angitte betydninger, kan også fremstilles ved at et 2,5-dihydro-4-hydroksy-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-l,1-dioksyd med den generelle formel IV ; hvor R2/Y og Ar er som ovenfor angitt, omsettes med et alkylhalogenid med den generelle formel V ; hvor Hal betyr et halogenatom og R^<1>en metyl- eller etylgruppe, ;i nærvær av baser. ;Som baser kan anvendes alkali- eller jordalkalihydroksyder, f.eks. natrium-, kalium- eller bariumhydroksyd eller alkali- ;eller jordalkalikarbonater så som natrium- eller kaliumkarbonat, foruten alkali- eller jordalkalimetallalkoholater, f.eks. natriummetylat, kaliumetylat, kalium-tert.butylat, eller tertiære aminer, f.eks. trietylamin, såfremt man arbeider i vandig medium, ;i alkoholisk medium, f.eks. i metanol, etanol, n-propanol, isopropanol eller blandinger av de nevnte oppløsningsmidler. ;Alkylhalogenidet, fortrinnsvis et alkylbromid eller -jodid, settes hensiktsmessig i alkoholisk oppløsning direkte til de øvrige komponenter i reaksjonsblandingen, idet man ved anvendelse av metylbromid arbeider i lukket apparatur. Som andre oppløsnings-midler kan f.eks. anvendes dimetylformamid, dimetylacetairtid, dimetylsulfoksyd og heksametylfosforsyretriamid. Hvis man som base anvender alkali- eller jordalkalikarbonater, kan man som opp-løsningsmiddel også anvende alifatiske ketoner, så som aceton. ;Hvis omsetningen derimot foretas i inerte organiske oppløsningsmidler, f.eks. i benzen eller i et annet aromatisk hydrokarbon, i tetrahydrofuran eller en annen lineær eller cyklisk eter, kan man som base anvende alkalimetallhydrider eller jordalkalimetallhydrider, f.eks. natriumhydrid. Tilsetningen av alkylhalogenidet skjer da først når alkalimetallhydridet eller jordalkalimetallhydridet er fullstendig omsatt med utgangsforbindelsen med den generelle formel IV. ;Reaksjonstemperaturen er 0 til 80°C. ;3. Samtlige forbindelser med den generelle formel I kan fremstilles ved at 2,5-dihydro-4-hydroksy-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-l,1-dioksyder med den generelle formel VIII ; hvor R4 betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 8 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3 til 10 karbonatomer, en aralkyl-rest med 7 til 10 karbonatomer eller en fenylgruppe, og R^, R_ og Y er som ovenfor angitt, omsettes med et aromatisk amin med den generelle formel III ; hvor Ar har den ovenfor angitte betydning. ;Omsetningen av karboksamidene med den generelle ;formel VIII med de aromatiske aminer med den generelle formel III foretas i egnede indifferente organiske oppløsningsmidler, f.eks. i aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen eller o-diklorbenzen, i dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd eller i heksametylfosforsyretriamid, i etere så som dimetoksyetan, dietylenglykoldimetyleter eller difenyleter, eller også direkte i overskudd av amin. Man arbeider ved temperaturer mellom 80 og 200°C. Fortrinnsvis foretar man om- ;setningen i xylen ved koketemperatur, tilsetter katalytiske mengder av p-toluensulfonsyre og tilsetter det aromatiske amin i overskudd. Produktet utkrystalliserer enten direkte fra reaksjonsblandingen eller'det oppnås ved avdampning av oppløsningsmidlet. Det kan imidlertid også utfelles ved tilsetning av vann når det anvendes et vannblandbart oppløsningsmiddel. ;Forbindelsene med den generelle formel I kan eventuelt ;på i og for seg kjent måte overføres til sine fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske baser. Som baser kan f.eks. anvendes alkalialkoholater, alkalihydroksyder, jordalkalihydroksyder, trialkylammoniumhydroksyder eller alkyl-aminer. ;De som utgangsmateriale anvendte estere med den ;generelle formel II får man f.eks. ved å gå ut fra 3-sulfamoyl-indol-2-karboksylsyrealkylestrene med den generelle formel X ; ; hvor R_ og Y har den ovenfor angitte betydning, og R 7 betyr en alkylrest, så som metyl eller etyl. ;Man omsetter estrene med den generelle formel X med en alkoholisk alkalialkoholat-oppløsning og får 2H-isotiazolo- . ;[4,5-b]indol-3(4H)-on-1,1-dioksyder med den generelle formel Xa ; ; hvor R2og Y har de ovenfor angitte betydninger, i form av sine alkalisalter. Disse lar man reagere med en halogeneddiksyreester ved en temperatur fra 100-150°C for å danne 3,4-dihydro-3-okso-2H-isotiazolo[4,5-b]indol-2-eddiksyreester-l,1-dioksyder, som man ved behandling med 2 til 3 ekvivalenter alkalialkoholat og på-følgende oppvarmning underkaster en basekatalysert omleirings- ;reaksjon. Efter surgjøring får man 2,5-dihydro-4-hydroksy-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksylsyreester-l,1-dioksyd med den generelle formel II hvor betyr et hydrogenatom. ;Forbindelsene med den generelle formel II hvor R^betyr ;en metyl- eller etylgruppe, fremstilles derav ved alkylering med ;metyl- resp. etylhalogenider i et alkoholisk eller vandig-alkoholis] oppløsningsmiddel under anvendelse av en ekvivalent alkalihydroksyd eller i et aprotisk opyløsningsmiddel, så som heksametylfosforsyretriamid, under anvendelse av en ekvivalent alkalihydrid. ;Forbindelsene med den generelle formel X hvor R2og R^betyr en metylgruppe og Y et hydrogenatom, kan fremstilles i henhold til J. Szmuszkovicz [J. Org. Chem. 2j), 178 (1964)]. På analog måte får man de øvrige forbindelser med den generelle formel X ved å gå ut fra de kjente indol-2-karboksylsyremetylestere eller -etylestere med den generelle formel XI ; ; hvor R^ og Y har den ovenfor angitte betydning, ved N-alkylering med et metyl- resp. etylhalogenid i et polart, aprotisk opp-løsningsmiddel, så som heksametylfosforsyretriamid under anvendelse av en ekvivalent alkalihydrid, påfølgende omsetning med tionylklorid og aminolyse i en blanding av eter og flytende ammoniakk og påfølgende oksydasjon med kaliumpermanganat i vandig aceton. Som biprodukt dannes ved denne oksydasjon 2H-isotiazolo-[4,5-b]indol-3(4H)-on-1,1-dioksyder med den generelle formel Xa som analogt med karboksylsyreestrene med den generelle formel X kan overføres til 3,4-dihydro-3-okso-2H-isotiazolo[4,5-b]indol-2-eddiksyreester-l,1-dioksydene ved behandling med en alkoholisk alkalialkoholat-oppløsning og påfølgende oppvarmning med halogeneddiksyreestere. ;Utgangsforbindelsene med den generelle formel IV fremstiller man fra 2,5-dihydro-4-hydroksy-l,2-tiazino[5,6-b]indol-2-karboksylsyreester-l,1-dioksyder ved omsetning med aminer med. den generelle formel III i henhold til den ovenfor beskrevne fremgangsmåte 1. ;Som nevnt innledningsvis er de nye 2,5-dihydro-l,2-tiazino [5,6-b]indol-3-karboksamid-l,1-dioksyder med den generelle formel I og deres ugiftige, fysiologisk forlikelige salter med uorganiske og organiske baser, i besittelse av verdifulle farmakologiske egenskaper. De virker antiflogistisk og/eller hemmende på blodplate-sammenklumpningen. Forbindelsene er derfor egnet til behandling av reumatiske lidelser og som antitrombotiske midler. ;De farmakologiske egenskaper for forbindelsene med den generelle formel I ble bestemt ved hjelp av farmakologiske standardforsøk. Således undersøkte man f.eks. forbindelsene: A = 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-N-(2-tiazolyl)-1,2- tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-l,1-dioksyd ;B = 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-N-(4-metyl-2-tiazolyl)-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-kårboksamid-1,1-dioksyd ;C = 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-N-(4,5-dimetyl-2-tiazolyl)-4-hydroksy-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-l,1-dioksyd ;D = 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-N-(6-metyl-2-pyridyl)-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-l,1-dioksyd ;E = 8-klor-2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-N-(2-tiazolyl)-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-l,1-dioksyd ;F = 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-8-metoksy-N-(2-pyridyl)-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-1,1-dioksyd sammenlignet med ;G = acetylsalicylsyre ;med hensyn til hemmende virkning overfor kollagen-fremkalt blodplate-sammenklumpning, og dessuten ble noen av disse forbindelser undersøkt med hensyn til akutt toksisitet. ;a) BORN- undersøkelse, kollagen- fremkalt sammenklumpning Trombocytt-sammenklumpningen ble målt ved metoden ;ifølge BORN og CROSS (J. Physiol. 170, 397 [1964]) på blodplate-rikt plasma fra friske forsøkspersoner. Reduksjonen av den optiske tetthet av blodplatesuspensjoner efter tilsetning av kollagen måles fotometrisk og registreres. På grunnlag av helningsvinkelen for tetthetskurven beregnes sammenklumpnings-hastigheten. Det punkt på kurven hvor den største lysgjennomgang forekommer, tjener til beregning av den optiske tetthet. Kollagen-mengden velges slik at den gir en irreversibelt forløpende kontrollkurve. ;De angitte tall betegner den optiske tetthet og betyr prosentvis endring av lysgjennomgangen (= % reduksjon av sammenklumpningen) under innflytelse av prøveforbindelsen sammenlignet med kontrollen. ;Man anvendte handelsvanlig kollagen fra firma Hormon-Chemie, Munchen. ;Den følgende tabell (1) inneholder de resultater som ble funnet ved dette forsøk: ; b) Bestemmelse av akutt toksisitet: ;Den akutte toksisitet ble bestemt efter oral administrering til hann- og hunnmus. Forbindelsene ble administrert som suspensjon i tylose. ;I den følgende tabell (2) er angitt de dyr som ved .de angitte doser døde i løpet av 1, 7 og 14 dager: ; Resultatene i tabell 1 viser at sammenligningsforbindelsen G (acetylsalicylsyre) fører til en 50%ig reduksjon av sammenklumpningen først ved en konsentrasjon på ca. 4 x 10 - 5mol/l, mens forbindelsene A, B, C, D og E derimot medfører en 50%ig reduksjon ved en minst 1 tierpotens lavere eller 2 tierpotenser lavere konsentrasjon. Forbindelse B medfører f.eks. en 50%ig reduksjon av sammenklumpningen ved en konsentrasjon på ca. ;3 x IO<-7>mol/l. ;Dertil kommer, slik som det fremgår av tabell 2, at forbindelsene A, B, D og E selv ved høye doseringer ikke fører til at dyrene dør. Forbindelsene er således i besittelse av en meget gunstig terapeutisk bredde. ;Farmakologisk forsøksrapport ;De følgende forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen: ;A = 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-N-(2-tiazolyl)-1,2- tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-l,1-dioksyd ;(se eksempel 1) ;og ;B = 2 , 5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-N-(41-metyl-2-tiazolyl)-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-l,1-dioksyd ;(se eksempel 2) ;ble undersøkt med hensyn til sin antitrombotiske og ulcerogene virkning på maven hos rotter og sammenlignet med de strukturelt nærmest beslektede kjente forbindelser ifølge ålment tilgjengelig norsk patentansøkning 75 3738 og tysk off.skrift 2.208.351 i denne sammenheng: X = 4-hydroksy-2-metyl-N-(2-tiazolyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd (Sudoxicam, se tysk off.skrift 2.208.351) , ;Y = 4-hydroksy-2-metyl-N-(2-tiazolyl)-2H-nafto[2,l-e]-1,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd (se norsk patentansøkning nr. 75.3738, eksempel 20) og ;Z = 4-hydroksy-2-metyl-N-(4'-metyl-2-tiazolyl)-2H-nafto[2,1-e]-1,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd (se norsk patentansøkning nr. 75.3738, eksempel 21). A) Den antitrombotiske virkning ble foretatt ved metoden ifølge Born og Cross som er beskrevet ovenfor. ;Den følgende tabell viser de fundne verdier: ; ; Forbindelsene A og B er omtrentlig likeverdige med de kjente forbindelser Y og Z når det gjelder antitrombotisk virkning, ;men er ca. en tierpotens bedre sammenlignet med forbindelse X. ;B. Den ulcerogene virkning ble bestemt på rotter. ;Chbb:THOM hannrotter med en midlere vekt på 130 g ved forsøkets begynnelse, som ble foret med en standard diett ("Altromin-R") efter ønske, fikk prøveforbindelsen som pulver i l%ig metyl-cellulose (1 ml/100 g dyr) i 3 på hverandre følgende dager en gang daglig via svelgsonde. 4 timer efter den siste administrering ble dyrene avlivet. Mavene ble preparert og slimhuden ble bedømt makroskopisk efter vasking. På grunnlag av den prosentvise andel av dyrene som oppviste minst ett sår resp. en blødende skade på maveslimhuden, ble en ED^q beregnet i henhold til Litchfield og Wilcoxon (J.Pharmacol. exp. Therap. 96, 99 (1949) . ;Resultater: ;Resultatene fra denne undersøkelse er angitt i den følgende tabell. ;Ulcerogen virkning på rottemaver efter 3 dagers oral administrering. ; I motsetning til forbindelsene X, Y og Z, som allerede i området ved en oral dose på 2 mg/kg fremkaller mavesår hos 50% av dyrene, har forbindelsene A og B også ved en 100 ganger høyere dosering ikke en ulcerogen virkning på rottemavene. Det skal her tas i betraktning at den antitrombotiske virkning av forbindelsene A og B er like sterk som for forbindelsene Y og Z. ;De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere. ;Eksempel 1 ;2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-N-(2-tiazolyl)-1,2-tiazino-[ 5 , 6- b] indoi- . 3- ' carboksamid- 1, 1- dioksyd ;3,2 g (10 mmol) 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd og 1,2 g (12 mmol) 2-aminotiazol ble oppvarmet i 150 ml xylen i 5 timer under tilbakeløpskjøling i en nitrogenatmosfære. Den derved dannede metanol ble fjernet med 4Å molekylsikt som befant seg i et Soxhlet-apparat. Efter avkjøling og henstand natten over ble de dannede krystaller frafiltrert og vasket med eter: 3,6 g (92% av det teoretiske) 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-N-(2-tiazolyl)-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-l,1-dioksyd, smeltepunkt: 260-261°C (spaltning); ;1H NMR ([D6]-DMS0): 6 = 8,0-7,1 (m, 6, 6H til 9H, 4'-H, 5'-H), 4,17 (s, 3, 5-CH3), 2,94 (s, 3, 2-CH3). ;C16H14N4°4S2 <390'44> ;Beregnet: C 49,22, H 3,55, N 14,42, S 16,43 ;Funnet: 49,20 3,61 14,35 16,65. ;Utgangsforbindelsene får man over de følgende mellomtrinn : a) 3,4-dihydro-4-metyl-3-okso-2H-isotiazolo[4,5-b]indol-2-eddiksyr emetylester- 1, 1- dioksyd ;Til en oppløsning av 4,6 g (0,2 g.atom) natrium i ;250 ml absolutt metanol ble satt 53,66 g (0,2 mol) l-metyl-3-sulfamoyl-indol-2-karboksylsyremetylester. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 1 time under tilbakeløpskjøling, og efter av-kjøling ble bunnfallet avsuget, filtratet inndampet og residuet også avsuget. Det faste materiale (4-metyl-2H-isotiazolo[4,5-b]-indol-3(4H)-on-1,1-dioksyd-natriumsalt) ble vasket flere ganger med eter og tørret (51 g). Dette mellomprodukt ble derefter opp-tatt i 100 ml tørt dimetylsulfoksyd, tilsatt 26 g (0,24 mol) kloreddiksyremetylester, omrørt i 1 time ved romtemperatur og oppvarmet i 1 time i et oljebad på 130°C. Efter avkjøling ble en oppløsning av 50 g natriumacetat i 500 ml vann rørt inn i reaksjonsblandingen. Bunnfallet ble frafiltrert, vaskes med isvann, litt iskald metanol og eter og tørret: 56 g (91% av det teoretiske) 3,4-dihydro-4-metyl-3-okso-2H-isotiazolo[4,5-b]indol- ;2-eddiksyremetylester-l,1-dioksyd, smeltepunkt: 220-221°C ;(fra benzen). ;C13H12N2°5S (308'32) ;Beregnet: C 50,64, H 3,92, N 9,09, S 10,40 ;Funnet: 50,50 3,87 N 9,31 S 10,47 ;b) 2,5-dihydro-4-hydroksy-5-mety1-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3- karboksylsyremetylester- 1, 1- dioksyd ;Til en godt omrørt suspensjon av 30,8 g (0,10 mol) 3.4- dihydro-4-metyl-3-okso-2H-isotiazolo[4,5-b]indol-2-eddiksyre-metylester-1,1-dioksyd og 16,2 g (0,30 mol) natriummetylat i 350 ml tørr toluen ble satt 40 ml tørr tert.butanol, hvorved reaksjonstemperaturen steg til 35-40°C, og reaksjonsblandingen ble farvet orange. Efter 30 minutters omrøring ble reaksjonsblandingen oppvarmet i 2 timer i et oljebad på 60°C. Derefter ble 100 ml isvann rørt inn i den avkjølte reaksjonsblanding. ;Den fraskilte, vandige fase ble surgjort til pH 3-4 med saltsyre, og bunnfallet ble frafiltrert, vasket med isvann, iskald metanol og eter og tørret i vakuum: 23,4 g (76?. av det teoretiske) 2.5- dihydro-4-hydroksy-5-metyl-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd, ;smeltepunkt: 213-215°C (fra etylacetat). ;<C>13<H>12<N>2°5<S>(308'32) ;Beregnet: C 50,64, H 3,92, N 9,09, S 10,40 ;Funnet: 50,40 4,00 9,00 10,66. ;c) 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-k arboksylsyremetylester- 1, 1- dioksyd ;40,0 g (0,13 mol) 2,5-dihydro-4-hydroksy-5-metyl-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd og 56,8 g (0,40 mol) metyljodid suspendert i 400 ml metanol ble tilsatt 130 ml IN natronlut og omrørt i 2 4 timer ved romtemperatur. Efter avkjøling til 0°C ble bunnfallet avsuget, vasket med isvann og iskald metanol og tørret i vakuum: 24,8 g. Moderluten ble inndampet til 200 ml i vakuum, bragt til pH 5 med saltsyre og tilsatt 100 ml vann. Efter frafiltrcring, vasking og tørring av bunnfallet ble ytterligere 9,5 g oppnådd. Begge fraksjoner ble omkrystallisert fra metanol/etylenklorid og ga 31,0 g (74% av det teoretiske) 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd; smeltepunkt: 189-190°C; ;<1>H-NMR ([D6]-DMSO): 6 = 12,5 (s, 1, OH), 8,0 (m, 1) og 7,6-7,3 (m, 3, arom. H), 4,13 (s, 3, 5-CH3), 3,97 (s, 3, 0CH3), 3,03 (s, 3, 2-CH3) . ;<C>14<H>14<N>2°5S <322'35> ;Beregnet: C 52,16, H 4,38, N 8,69, S 9,95 ;Funnet: 52,20 4,31 8,64 9,86 ;Eksempel 2 ;2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-N-(4-metyl-2-tiazolyl)-1,2-tiazino[ 5, 6- b] indol- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd ;Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd og 2-amino-4-metyl-tiazol i et utbytte på 88% av det teoretiske; smeltepunkt: 270°C (spaltning). ;<C>17<H>16<N>4°4<S>2<<4>04'47> ;Beregnet: C 50,48, H 3,99, N 13,85, S 15,86 ;Funnet: 50,50 3,99 14,00 16,05 ;Eksempel 3 ;2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-N-(5-metyl-2-tiazolyl)-1,2-t iazino[ 5, 6- b] indol- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd ;Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2,5-dihydro-2,5-dimety1-4-hydroksy-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksylsyre-mety lester-1, 1-dioksyd og 2-amino-5-metyl-tiazol i et utbytte på 90% av det teoretiske; smeltepunkt: 250°C (spaltning). ;<C>17<H>16<N>4°4S2(404'47> ;Beregnet: C 50,48, H 3,99, N 13,85, S 15,86 ;Funnet: 50,40 3,91 13,71 16,08. ;Eksempel 4 ;2,5-dihydro-2,5-dimetyl-N-(4,5-dimetyl-2-tiazolyl)-4-hydroksy-1, 2- tiazino[ 5, 6- b] indol- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd ;Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd og 2-amino-4,5-dimetyl-tiazol i et utbytte på 87% av det teoretiske; smeltepunkt: 265°C (spaltning). ;<C>18<H>18<N>4°4<S>2<<4>18'51> ;Beregnet: C 51,66, H 4,34, N 13,39, S 15,32 ;Funnet: 51,50 4,42 13,72 15,17. ;Eksempel 5 ;2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-N-(2-pyridyl)-1,2-tiazino-[ 5, 6- b] indol- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd ;3,2 g (10 mmol) 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-l,2-tiazino-[5,6-b]indol-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd og 1,1 g (12 mmol) 2-aminopyridin ble oppvarmet i 200 ml xylen i 5 timer under tilbakeløpskjøling. Den derved dannede metanol ble fjernet med 4Å molekylsikt som befant seg i et Soxhlet-apparat. Efter avkjøling og henstand natten over ble de dannede krystaller frafiltrert og vasket med eter: 3,4 g (89% av teoretisk) 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-N- (2-pyridyl)-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-1,1-dioksyd; sm.p.: 232-233°C (spaltning). ;<C>18<H>16N4°4<S><384'42> ;Beregnet: C 56,24, H 4,19, N 14,58, S 8,34 ;Funnet: 55,90 4,2 8 14,4 6 8,2 9 ;Eksempel 6 ;2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-N-(4-metyl-2-pyridyl)-1,2-tiazino [ 5 , 6- b] indol- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd ;Fremstilt analogt med eksempel 5 fra 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd og 2-amino-4-metyl-pyridin i et utbytte på 91% av det teoretiske, sm.p.: 250-251°C (spaltning). ;Eksempel 7 ;2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-N-(6-metyl-2-pyridyl) -1,2-tiazino[ 5, 6- b] indol- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd ;Fremstilt analogt med eksempel 5 fra 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd og 2-amino-6-metyl-pyridin i et utbytte på 89% av det teoretiske, sm.p.: 229°C (spaltning). ;Eksempel 8 ;2,5-dihydro-4-hydroksy-5-metyl-N-(2-tiazolyl)-1,2-tiazino-[ 5, 6- b] indol- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd ;3,0 g (9,7 mmol) 2,5-dihydro-4-hydroksy-5-metyl-l,2-tiazino-[5,6-b]indol-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd, 1,0 g (10 mmol) 2-aminotiazol og 150 ml xylen ble oppvarmet i 3,5 timer under til-bakeløpskjøling i et Soxhletapparat fyllt med 4A molekylsikt. Reaksjonsblandingen ble filtrert og ga 2,2 g (63% av teoretisk) krystallint 2,5-dihydro-4-hydroksy-5-metyl-N-(2-tiazolyl)-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-l,1-dioksyd, sm.p. 260°C (spaltning). ;Eksempel 9 ;2-etyl-2,5-dihydro-4-hydroksy-5-metyl-N-(2-tiazolyl)-1,2-tiazino[ 5, 6- b] indol- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd ;1,7 g (5 mmol) 2-etyl-2,5-dihydro-4-hydroksy-5-metyl-1,2-tiazino 15,6-b]indol-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd og 0,5 g (5 mmol) 2-aminotiazol ble oppvarmet i 100 ml xylen i 6 timer under tilbakeløpskjøling. Derefter ble reaksjonsblandingen filtrert i varm tilstand. Fra filtratet krystalliserte ved av-kjøling 1,2 g (59% av det teoretiske) 2-etyl-2,5-dihydro-4-hydroksy-5-metyl-N-(2-tiazolyl)-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-1,1-dioksyd, smeltepunkt: 224-225°C (spaltn.). ;Utgangsforbindelsen får man ved følgende omsetning: ;a) 2-etyl-2,5-dihydro-4-hydroksy-5-mety1-1,2-tiazino[5,6-b]-indol- 3- karboksylsyremetylester- 1, 1- dioksyd ;Til en avkjølt suspensjon av 6,2 g (20 mmol) 2,5-dihydro-4-hydroksy-5-metyl-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksylsyremety1-ester-1,1-dioksyd i 75 ml heksametylfosforsyretriamid ble porsjonsvis innført 0,87 g av en 55%ig natriumhydriddispersjon i olje (20 mmol). Efter at omrøring var foretatt i 1,5 timer ved romtemperatur, ble 10 ml (0,124 mol) etyljodid satt dråpevis under avkjøling til reaksjonsblandingen. Efter ytterligere 18 timers omrøring ved romtemperatur ble 200 ml isvann tilsatt. Utristing ble foretatt flere ganger med eter, og de samlede eter-faser ble vasket flere ganger med vann, tørret og inndampet. ;Det faste residuum ble tilsatt litt kald metanol, frafiltrert og vasket med metanol. Efter omkrystallisering fra metanol/etylenklorid fikk man 1,9 g (28% av det teoretiske) 2-etyl-2,5-dihydro-4- hydroksy-5-mety1-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksylsyre-mety lester-1 , 1-dioksyd, smeltepunkt: 184°C. ;Eksempel 10 ;5- etyl-2,5-dihydro-4-hydroksy-2-metyl-N-(2-tiazolyl)-1,2-t iazino[ 5, 6- b] indol- 3- karboksamid- 1, 1- dioksyd ;1,5 g (45 mmol) 5-etyl-2,5-dihydro-4-hydroksy-2-metyl-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd, ;0,5 g (5 mmol) 2-aminotiazol og 0,1 mg borsyre-tri-n-butylester ble oppvarmet i 120 ml xylen i 6 timer under tilbakeløpskjøling. ;Reaksjonsblandingen ble filtrert i varm tilstand, og fra filtratet krystalliserte 0,9 g råprodukt. Fra moderluten ble efter inndampning ytterligere 0,5 g råprodukt utvunnet. Efter omkrystallisering fra etylenklorid fikk man 1,3 g (71% av det teoretiske) 5-etyl-2,5-dihydro-4-hydroksy-2-metyl-N-(2-tiazolyl)-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-1,1-dioksyd, smeltepunkt: 230°C (spaltning). ;<C>17<H>16<N>4°4<S>2<<4>04'48> ;Beregnet: C 50,48, H 3,99, N 13,85, S 15,86 ;Funnet: 50,20 4,13 13,50 15,90 ;Utgangsforbindelsene får man over de følgende mellomtrinn : ;a) l- etyl- indol- 2- karboksylsyreetylester ;I en oppløsning av 25,0 g (0,13 mol) indol-2-karboksylsyreetylester i 100 ml heksametylfosforsyretriamid ble i løpet av 2 timer ved en temperatur på 0°C innført 6,2 g av en 55%ig natriumhydrid-dispersjon i olje (0,14 mol) under god omrøring. Derefter ble omrøring foretatt i 3 timer ved romtemperatur. ;Til den påny til 0°C avkjølte reaksjonsblanding ble derefter ;satt dråpevis 20,6 g (0,13 mol) etyljodid slik at reaksjonstemperaturen ikke oversteg 2 5°C. Efter 10 timers omrøring ble reaksjonsblandingen tilsatt 500 mi isvann under avkjøling og kraftig omrøring og utristet 5 ganger med eter. De samlede eter-ekstrakter ble vasket med vann, behandlet med aktivt kull, tørret over magnesiumsulfat og inndampet. Det erholdte råprodukt (26 g) ble destillert i finvakuum (0,015 mm). Oljen som ble destillert over ved 77-78°C, er en l-etyl-indol-2-karboksylsyreetylester; utbytte: 25,5 g (90% av det teoretiske). ;b) l- ety1- 3- aminosulfinyl- indol- 2- karboksylsyreetylester ;I en 500 ml rundkolbe med gassavledningsrør ble innført ;25 g (0,115 mol) 1-etyl-indol-2-karboksylsyreetylester under god omrøring i én porsjon med 60 ml tionylklorid. Efter at den sterke gassutvikling var avsluttet, ble reaksjonsblandingen inndampet ved 30°C i vakuum. Residuet ble oppslemmet med litt tørr eter, avsuget og straks innført porsjonsvis i en til -60°C avkjølt oppløsning av 200 ml kondensert ammoniakk i 500 ml tørr eter. Derved steg temperaturen til -40°C. Reaksjonsblandingen ble derefter bragt til romtemperatur i løpet av 6 timer og ble omrørt i ytterligere 12 timer. Derefter ble vann og ytterligere eter tilsatt. Eterfasen ble vasket med vann, tørret og inndampet i vakuum. Det erholdte råprodukt ble omkrystallisert fra petroleter (60-80°C): 28,6 g (89% av det teoretiske) 1-ety1-3-aminosulfinyl-indol-2-karboksylsyreetylester; ;smeltepunkt: 78-80°C. ;c) l-etyl-3-sulfamoyl-indol-2-karboksylsyreetylester og 4-et yl- 2H- isotiazolo[ 4, 5- b] indol- 3( 4H)- on- 1, 1- dioksyd ;Til en oppløsning av 28,0 g (0,10 mol) l-etyl-3-aminosulfinyl-indol-2-karboksylsyreetylester i 1 liter aceton ble under ytre avkjøling en oppløsning av 15,8 g (0,10 mol) kaliumpermanganat i 400 ml vann satt dråpevis slik at reaksjonstemperaturen innstilte seg på 20-23°C. Derefter ble omrøring foretatt ved romtemperatur i 20 timer. Den dannede brunsten ble frafiltrert og vasket med vann og aceton, og de samlede filtrater ble inndampet til ca. 250 ml ved 30°C i vakuum. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket godt med vann og tørret i vakuum. Man fikk 20,7 g (70% av det teoretiske) 1-ety1-3-sulfamoyl-indol-2-karboksylsyreetylester med smeltepunkt: 148-149°C. ;Fra filtratet ble efter surgjøring med 5N saltsyre et ytterligere bunnfall fraskilt, vasket og tørret: 6,0 g (24% av det teoretiske) 4-etyl-2H-isotiazolo[4,5-b]indol-3(4H)-on-1,1-dioksyd. d) 4-etyl-3,4-dihydro-3-okso-2H-isotiazolo[4,5-b]indol-2-eddiksyremetylester- 1, 1- dioksyd a) fra 1- ety1- 3- sulfamoyl- indol- 2- karboksylsyreetylester Til en metanolisk natriummetylatoppløsning (2,3 g natrium ;[0,1 g.atom] i 150 ml metanol) ble satt 29,6 g (0,1 mol) 1-ety1-3-sulfamoyl-indol-2-karboksylsyreetylester. Derefter ble blandingen oppvarmet i 1 time under tilbakeløpskjøling, derefter inndampet til tørrhet, oppslemmet i 250 ml eter, bunnfallet ble avsuget, tørret, suspendert i 40 ml dimetylsulfoksyd og tilsatt 10,5 ml (0,12 mol) kloreddiksyremetylester. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 1 time til 130°C og efter avkjøling tilsatt en oppløsning av 10 g natriumacetat i 150 ml vann.Bunnfallet ble frafiltrert og omkrystallisert fra karbontetraklorid/etylenklorid: 19,5 g (60,5% av det teoretiske) 4-etyl-3,4-dihydro-3-okso-2H-isotiazolo[4,5-b]indol-2-eddiksyremetylester-1,1-dioksyd, smeltepunkt: 176°C. ;fra 4- etyl-2H- isotiazolo[ 4, 5- b] indol- 3( 4H)- on- 1, 1- dioksyd ;5.0 g (20 mmol) 4-etyl-2H-isotiazolo[4,5-b]indol-3(4H)-on-1,1-dioksyd ble analogt med eksempel 15d omsatt med natriummetylat og kloreddiksyremetylester og ga 4,0 g (62% av det teoretiske) 4-etyl-3,4-dihydro-3-okso-2H-isotiazolo[4,5-b]-indol-2-eddiksyremetylester-1,1-dioksyd, smeltepunkt: 176°C. ;e) . 5-etyl-2,5-dihydro-4-hydroksy-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksylsyremetylester- 1, 1- dioksyd ;19,3 g (60 mmol) 4-etyl-3,4-dihydro-3-okso-2H-isotiazolo-[4,5-b]indol-2-eddiksyremetylester-l,1-dioksyd og 9,7 g (180 mmol) natriummetylat suspendert i 150 ml toluen ble under god omrøring tilsatt 30 ml tørr tert.-butanol og omrørt i 30 minutter ved romtemperatur og 90 minutter ved 60°C. Derefter ble reaksjonsblandingen avkjølt i et isbad og tilsatt 120 ml isvann. Den organiske fase ble utristet med vann og den vandige fase med eter. De samlede vandige faser ble derefter surgjort til pH 3 med saltsyre. Bunnfallet ble vasket med vann, metanol og eter og ga efter omkrystallisering fra etylenklorid 8,3 g (43% av det teoretiske) 5-etyl-2,5-dihydro-4-hydroksy-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3- karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd, ;smeltepunkt: 216°C (spaltning). ;f) 5-etyl-2,5-dihydro-4-hydroksy-2-mety1-1,2-tiazino[5,6-b]-indol- 3- karboksylsyremetylester- l, 1- dioksyd ;8.1 g (25 mmol) 5-etyl-2,5-dihydro-4-hydroksy-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd og 10,7 g (75 mmol) metyljodid ble suspendert i 150 ml metanol og tilsatt en oppløsning av 1 g (25 mmol) natriumhydroksyd i 30 ml vann. Efter 24 timers omrøring ved romtemperatur ble det dannede bunnfall frafiltrert, vasket og tørret: 4,9 g (58% av det teoretiske) 5-etyl-2,5-dihydro-4-hydroksy-2-metyl-l,2-tiazino-[5 , 6-b] indol-3-i:arboksylsyremetylester-1,1-dioksyd, ;smeltepunkt: 154°C. ;Eksempel 11 ;5-etyl-2,5-dihydro-4-hydroksy-2-mety1-N-(2-pyridyl)-1,2-tiazino-[ 5, 6- b] indol- 3- karboksamid- 1, 1- dioksyd ;Fremstilt analogt med eksempel 15 fra 5-etyl-2,5-dihydro-4- hydroksy-2-metyl-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksylsyremetyl-211 484 VU ;ester-1,1-dioksyd og 2-aminopyridin i 72% utbytte, smeltepunkt: 232°C (spaltning) fra xylen. ;Eksempel 12 ;8-klor-2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-N-(2-tiazolyl)-1,2-tiazino [ 5, 6- b] indol- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd ;3,0 g (8,4 mmol) 8-klor-2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd, 0,9 g (9 mmol) 2-aminotiazol og 50 mg borsyre-tri-n-butylester ble oppvarmet i 300 ml tørr xylen i 6 timer under tilbakeløpskjøling. Den dannede metanol ble fjernet med 4Å molekylsikt som befant seg i et Soxhlet-apparat. Fra den av-kjølte reaksjonsblanding ble 3,1 g krystaller fraskilt ved filtrering og derefter utkokt med en blanding av 100 ml acetonitril og 1 ml iseddik. Efter filtrering og tørring ble 2,45 g ;(68% av det teoretiske) 8-klor-2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-N-(2-tiazolyl)-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-l,1-dioksyd erholdt, smeltepunkt: 282°C (spaltning). ;C16H13C1N4°4S2 <424'89> ;Beregnet: C 45,23, H 3,08, Cl 8,35, N 13,19, S 15,09 ;Funnet: 45,30 3,03 8,44 12,97 14,93 ;Utgangsforbindelsen få man over følgende mellomtrinn: ;a) 5- klor- l- metyl- indol- 2- karboksylsyreetylester ;Til en oppløsning av 40,0 g (0,18 mol) 5-klor-indol-2-karboksylsyreetylester i 150 ml heksametylfosforsyretriamid ble ved en temperatur på 0°C og ved en nitrogenatmosfære innført 8,7 g av en 55%ig natriumhydrid-olje-dispersjon (0,2 mol) i løpet av 15 minutter. Efter 2 1/2 times omrøring ved romtemperatur ble det til reaksjonsblandingen satt dråpevis 35,5 g (0,25 mol) metyljodid under fornyet avkjøling. Efter omrøring natten over ble under utvendig avkjøling i isbad tilsatt 1200 ml isvann, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert fem ganger med 150 ml eter hver gang. Eterekstraktene ble vasket fem ganger med vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Råproduktet ble omkrystallisert fra petroleter, og man fikk 35,8 g (85% av det teoretiske) 5-klor-l-metyl-indol-2-karboksylsyreetylester, smeltepunkt: 81,5-82°C. b) 3- aminosulfinyl- 5- klor- l- metyl- indol- 2- karboksylsyreetylester 35,7 g (0,15 mol) 5-klor-l-metyl-indol-2-karboksylsyreetylester ble under kraftig omrøring tilsatt 75 ml tionylklorid. Efter 30 minutters omrøring ved romtemperatur ble 60 ml eter tilsatt. Bunnfallet (5-klor-3-klorsulfinyl-l-metyl-indol-2-karboksylsyreetylester) ble frafiltrert, vasket ned eter og innført porsjonsvis i en til -60°C avkjølt oppløsning av 200 ml kondensert ammoniakk i 500 ml eter. Efter at reaksjonsblandingen var omrørt i 1 time ved -60°C, lot man dens temperatur stige langsomt til +20°C og omrørte derefter natten over. Efter tilsetning av 150 ml vann ble bunnfallet frafiltrert, vasket med vann og med eter og tørret: 39 g (86% av det teoretiske) 3-amino-sulf inyl-5-klor-l-metyl-indol- 2-karboksylsyree ty lester, smeltepunkt: 144°C (spaltning). c) 5-klor-l-metyl-3-sulfamoyl-indol-2-karboksylsyreetylester og 7- klor-4- metyl- 2H- isotiazol o[ 4, 5- b] indol- 3( 4H)- on- 1, 1- dioksyd ;Til en oppløsning av 37,6 g (0,125 mol) 3-aminosulfinyl-5-klor-l-metyl-indol-2-karboksylsyreetylester i 2500 ml aceton ble satt dråpevis ved 20°C en oppløsning av 15,8 g (0,1 mol) kaliumpermanganat i 300 ml vann i løpet av 2 1/2 time. Efter om-røring natten over ved laboratorietemperatur ble bunnfallet frafiltrert og vasket med varmt vann og med aceton. Filtratet ble inndampet i vakuum ved 25-30°C til ca. 350 ml. Det utkrystal-liserte produkt, 5-klor-l-metyl-3-sulfamoyl-indol-2-karboksylsyre-etylester, ble frafiltrert, vasket med vann og tørret: 30,5 g (77% av det teoretiske), smeltepunkt: 207-208°C. ;Fra filtratet ble efter surgjøring til pH 3 et produkt nr. to, 7-klor-4-metyl-2H-isotiazolo[4,5-b]indol-3(4H)-on-1,1-dioksyd frafiltrert, vasket med vann, og tørret: 3,9 g (12% av detteoretiske), smeltepunkt: 2 88°C (spaltning). ;d) 7-klor-3,4-dihydro-4-metyl-3-okso-2H-isotiazolo[4,5-b]indol-2- eddiksyremetylester- 1, 1- dioksyd ;I en oppløsning av 2,3 g (0,1 g.atom) natrium i 200 ml vannfri etanol ble innført 30,5 g (0,096 mol) 5-klor-l-metyl-3- sulfamoyl-indol-2-karboksylsyreetylester. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 1 time under tilbakeløpskjøling og derefter av-kjølt i isbad. Bunnfallet, natriumsaltet av 7-klor-4-metyl-2H-isotiazolo[4,5-b]indol-3(4H)-on-1,1-dioksyd ble frafiltrert, vasket med etanol og eter, tørret og derefter oppløst i 60 ml tørt dimetylsulfoksyd og tilsatt 13 g (0,12 mol) kloreddiksyremetylester. Oppløsningen ble oppvarmet i 1 time i et oljebad på 125°C, derefter avkjølt i isbad og tilsatt en oppløsning av 50 g natriumacetat i 250 ml vann. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med isvann, iskald metanol og eter og tørret: 26,1 g ;(79% av det teoretiske) 7-klor-3,4-dihydro-4-metyl-3-okso-2H-isotiazolo[4,5-b]indol-2-eddiksyremetylester-1,1-dioksyd, smeltepunkt: 271-272°C. ;e) 8-klor-2,5-dihydro-4-hydroksy-5-metyl-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3- karboksylsyremetylester- 1, 1- dioksyd ;Til en godt omrørt suspensjon av 26 g (76 mmol) 7-klor-3,4-dihydro-4-metyl-3-okso-2H-isotiazolo[4,5-b]indol-2-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd og 12,3 g (228 mmol) natrium-methylat i 200 ml vannfri toluen ble satt 25 ml vannfri tert.-butanol, hvorved temperaturen steg med ca. 15°C, og reaksjonsblandingen ble farvet orange. Efter 45 minutters om-røring ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen oppvarmet i 1 1/2 time i et oljebad på 60°C. Derefter ble 100 ml isvann rørt inn i den avkjølte reaksjonsblanding. Den fraskilte, vandige fase ble surgjort med saltsyre til pH 3-4.Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med isvann, iskald metanol og eter: 14,1 g (5 4% av det teoretiske) 8-klor-2,5-dihydro-4-hydroksy-5-metyl-l,2-tiazino-[5,6-b]indol-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd, ;smeltepunkt: 258°C (spaltning). ;f) 8-klor-2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-l,2-tiazino[5,6-b] - indol- 3- karboksylsyremetylester- l, 1- dioksyd ;Til en suspensjon av 13,8 g (40 mmol) 8-klor-2,5-dihydro-4- hydroksy-5-metyl-l,2-tiazino[5,6-b]indo1-3-karboksylsyreme tyl-es ter-1,1-dioksyd og 17 g (0,12 mol) metyljodid i 150 ml metanol ble satt dråpevis en oppløsning av 1,7 g (42 mmol) natriumhydroksyd i 50 ml vann. Efter 2 4 timers omrøring ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen avkjølt. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann, iskald metanol og eter: 10,2 g (71,5% av det teoretiske) 8-klor-2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-i,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd, smeltepunkt: 184°C (spaltning). ;Eksempel 13 ;8-klor-2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-N-(4-metyl-2-tiazolyl) - 1, 2- tiazino[ 5, 6- b] indol- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd ;Fremstilt analogt med eksempel 12 fra 8-klor-2,5-dihydro-2,5-dimety1-4-hydroksy-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd og 2-amino-4-metyl-tiazol i 81% utbytte. ;Rf-verdi 0,51. ;C17H15C1N4°4S2 (438'92> ;Beregnet: C 46,52, H 3,44, Cl 8,08, N 12,77, S 14,61 ;Funnet: 46,40 3,58 8,01 12,90 14,55 ;Eksempel 14 ;8-klor-2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-N-(2-pyridyl)-1,2-tiazino[ 5, 6- b] indol- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd ;Fremstilt analogt med eksempel 12 fra 8-klor-2,5-dihydro-2,5-dimety1-4-hydroksy-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksylsyre-mety lester-1 , 1-dioksyd og 2-aminopyridin i 72% utbytte, smeltepunkt: 245°C (spaltning). ;Rf-verdi 0,31 ;i -r U *T / U
Eksempel 15
Analogt med eksempel 12 ble fra 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-8-fluor-4-hydroksy-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksy1-gyre-metylester-1,1-dioksyd, 8-brom-2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksylsyre-metylester-1,1-dioksyd, 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-6-fluor-4-hydroksy-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksylsyre-metylester-1,1-dioksyd, 7-klor-2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-l,2-tiazino[5,6-b]-indol-3-karboksylsyre-metylester-1,1-dioksyd resp. 9-klor-2,5-dihydro-2,5-dimety1-4-hydroksy-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd og 2-aminotiazol henholdsvis de følgende forbindelser fremstilt: 15.1 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-8-fluor-4-hydroksy-N-(2-tiazolyl)-1,2-tiazino [5,6-b]indol-3-karboksamid-l,1-dioksyd,
utbytte: 81% av det teoretiske; Rf-verdi 0,49
15.2 8-brom-2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-N-(2-tiazolyl)-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-l,1-dioksyd,
utbytte: 76% av det teoretiske; Rf-verdi 0,51
15.3 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-6-fluor-4-hydroksy-N-(2-tiazolyl)-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-1,1-dioksyd,
utbytte: 87% av det teoretiske; Rf-verdi 0,50
15.4 7-klor-2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-N-(2-tiazolyl)-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-1,1-dioksyd,
utbytte: 68% av det teoretiske; Rf-verdi 0,49
15.5 9-klor-2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-N-(2-tiazolyl)-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-1,1-dioksyd,
utbytte: 83% av det teoretiske. Rf.-verdi 0,50
De anvendte utgangsforbindelser får man fra 5-fluor-indol-2-karboksylsyremetylester, resp. 5-brom-indol-2-karboksylsyreetylester, resp. 7-fluor-indol-2-karboksylsyreetylester, resp. 6-klor-indol-2-karboksylsyreetylester resp. 4-klor-indol-2-karboksylsyreetylester ved de påhverandre følgende omsetninger med metyljodid analogt med eksempel 12a, med tionylklorid og ammoniakk analogt med eksempel 12b, med kaliumpermanganat analogt med eksempel 12c, med natriummetylat og kloreddiksyremetylester analogt med eksempel 12d og endelig ved behandling med natriummetylat analogt med eksempel 12e og med metyljodid analogt med eksempel 12f.
Eksempel 16
2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-8-metoksy-N-(2-tiazolyl)-1, 2- tiazino[ 5, 6- b] indol- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd
5,3 g (0,015 mol) 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-8-metoksy-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksylsyremetylester,
1,6 g (0,016 mol) 2-aminotiazol og 50 mg borsyre-tri-n-butyl-
ester ble oppvarmet i 5,5 timer under tilbakeløpskjøling i 500 ml tørr xylen. Den derved dannede metanol ble fjernet med 4Å molekylsikt som befant seg i et Soxhlet-apparat. Ved filtrering ble det fra den varme reaksjonsblanding erholdt 2,4 g, og fra filtratet ved avkjøling, henstand natten over og frafiltrering, ytterligere 2,2 g 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-8-metoksy-N-(2-tiazolyl)-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-l,1-dioksyd (samlet utbytte: 73% av det teoretiske),
smeltepunkt: 249°C (spaltning).
Utgangsforbindelsen får man over følgende mellomtrinn:
a) 5- metoksy- l- metyl- indol- 2- karboKsylsyremetylester
50 g (0,24 mol) 5-metoksy-indol-2-karboksylsyremetylester
omsettes med 11 g (0,25 mol) av en 55%ig natriumhydrid-olje-dispersjon og 42,6 g (0,3 mol) metyljodid analogt med eksempel 18a, og omkrystalliseres fra metanol for å gi 47,7 g (90% av det teoretiske) 5-metoksy-l-metyl-indol-2-karboksylsyremetylester, smeltepunkt: 129,5-130°C.
b) 3- aminosulfinyl- 5- metoksy- l- metyl- indol- 2- karboksylsyremetylester Over 30 g (0,137 mol) 5-metoksy-l-metyl-indol-2-karboksylsyremetylester i en 500 ml kolbe med gassavledning ble det under om-røring hellet 70 ml tionylklorid. En kraftig gassutvikling begynte straks. Efter 5 minutters omrøring ved romtemperatur ble 50 ml eter tilsatt. Efter ytterligere 30 minutter ble bunnfallet frafiltrert og vasket med eter: 36 g 3-klorsulfinyl-5-metoksy-1-metyl-indol-2-karboksylsyremetylester (smeltepunkt: under spaltning ved 90°C). Fra filtratet ble det ved inndampning til tørrhet, oppslemning i litt eter og filtrering isolert ytterligere 4,8 g. Den erholdte klorsulfinylforbindelse ble derefter straks innført i en oppløsning av 100 ml kondensert ammoniakk i 400 ml tørr eter ved -60°C. Den videre omsetning og opparbeidelse ble foretatt analogt med eksempel 18b. Mar: fikk 30,5 g (79% av det teoretiske) 3-aminosulfinyl-5-metoksy-l-metyl-indol-2-karbbksylsyre- 148490 metylester.
Smeltepunkt: 149-150°C.
c) 5-metoksy-l-metyl-3-sulfamoyl-indol-2-karboksylsyremetylester og 7-metoksy-4-metyl-2H-isotiazolo[4,5-b]indol-3(4H)-on-1, 1- dioksyd
En suspensjon av 40,8 g (0,145 mol) 3-aminosulfinyl-5-metoksy-l-metyl-indol-2-karboksylsyremetylester i 3 liter aceton ble analogt med eksempel 18c omsatt med 17,4 g (0,11 mol) kaliumpermanganat i 350 ml vann og opparbeidet. Man fikk 33,7 g
(78% av det teoretiske) 5-metoksy-l-mety1-3-sulfamoyl-indol-2-karboksylsyremetylester, smeltepunkt: 190°C og 7,4 g (19% av det teoretiske) 7-metoksy-4-metyl-2H-isotiazolo[4,5-b]indol-3(4H)-on-1.1- dioksyd, smeltepunkt: over 290°C (spaltning).
d) 3,4-dihydro-7-metoksy-4-metyl-3-okso-2H-isotiazolo[4,5-b] - indol- 2- eddiksyremetylester- 1, 1- dioksyd
33,4 g (0,112 mol) 5-metoksy-l-mety1-3-sulfamoyl-indol-2-karboksylsyremetylester ble analogt med eksempel 18d omsatt med natriumetylat i etanol til natriumsaltet av 7-metoksy-4-metyl-2H-isotiazolo[4,5-b]indol-3(4H)-on-1,1-dioksyd og derefter til 3,4-dihydro-7-metoksy-4-metyl-3-okso-2H-isotiazolo[4,5-b]indol-2-eddiksyremetylester-1,1-dioksyd. Utbytte: 34,5 g (91% av det teoretiske), smeltepunkt: 205°C.
e) 2,5-dihydro-4-hydroksy-8-metoksy-5-mety1-1,2-tiazino[5,6-b]-indol- 3- karboksylsyremetylester- 1, 1- dioksyd
35,1 g (0,104 mol) 3,4-dihydro-7-metoksy-4-metyl-3-okso-2H-isotiazolo[4,5-b]indol-2-eddiksyremetylester-l,1-dioksyd ble analogt med eksempel 18e omsatt med natriummetylat i toluen/tert.-butanol og ga 20,6 g (59% av det teoretiske) 2,5-dihydro-4-hydroksy-8-metoksy-5-metyl-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd, smeltepunkt: 225-226°C.
f) 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-8-metoksy-l,2-tiazino-[ 5, 6- b] indol- 3- karboksylsyremetylester- 1, 1- dioksyd
20,4 g (60 mmol) 2,5-dihydro-4-hydroksy-8-metoksy-5-metyl-1.2- tiazino[5,6-b]indol-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd ble analogt med eksempel 18f omsatt med natronlut og metyljodid i metanol og ga 17,9 g (85% av det teoretiske) 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-8-metoksy-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksylsyre-
metylester-1,1-dioksyd, smeltepunkt: 200-201°C.
Eksempel 17
2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-8-metoksy-N-(2-pyridyl)-1, 2- tiazino[ 5, 6- b] indol- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd
2,1 g (6 mmol) 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-8-metoksy-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd og 0,66 g (7 mmol) 2-aminopyridin ble oppvarmet i 5,5 timer under tilbakeløpskjøling i 250 ml xylen. Man lot reaksjonsblandingen avkjøles og frafiltrerte krystallisatet: 1,9 g (77% av det teoretiske) 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-8-metoksy-N-(2-pyridyl)-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-1,1-dioksyd, smeltepunkt: 252°C (spaltning).
E ksempel 18
2,5-dihydro-4-hydroksy-N-(2-tiazolyl)-2,5,8-trimetyl-l,2-tiazino[ 5, 6- b] indol- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd
1.5 g (4,5 mmol) 2,5-dihydro-4-hydroksy-2,5,8-trimetyl-1, 2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd, 0,5 g (5 mmol) 2-aminotiazol og 0,1 g borsyre-tri-n-butylester ble oppvarmet i 6 timer under tilbakeløpskjøling i 180 ml xylen. Efter avkjølingen ble de dannede krystaller frafiltrert og omkrystallisert fra etylenklorid/etanol: 0,7 g (38% av det teoretiske)
2,5-dihydro-4-hydroksy-N-(2-tiazolyl)-2,5,8-trimetyl-l,2-
- tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-l,1-dioksyd, smeltepunkt: 265°C (spaltning).
<C>17<H>16N4°4S2<404'48>
Beregnet: C 50,48, H 3,99, N 13,85, S 15,86
Funnet: 50,30 3,96 13,84 15,75
Utgangs forbindelsen fremstiller man over følgende mellomtrinn:
a) 1, 5- dimetyl- indol- 2- karboksylsyreetylester
6.6 g (33 mmol) 5-metyl-indol-2-karboksylsyreetylester
ble analogt med eksempel 18a omsatt med 1,6 g av en 55%ig natriumhydrid-olje-dispersjon (36 mmol) og 4,7 g (33 mmol) metyljodid i heksametylfosforsyretriamid og ga efter omkrystallisering fra etanol 4,0 g (56% av det teoretiske) 1,5-dimetyl-indol-2-karboksylsyreetylester, smeltepunkt: 50-52°C. b) 3- aminosulfinyl- 1, 5- dimetyl- indol- 2- karboksylsyreetylester 10,0 g (51 mmol) 1,5-dimetyl-indol-2-karboksylsyreetylester ble analogt med eksempel 18b omsatt med 28 ml tionylklorid, og det dannede gule krystallisat (3-klorsulfinyl-1,5-dimetyl-indol-2-karboksylsyreetylester) ble omsatt med en opp-løsning av ammoniakk i eter ved -70°C til 8,8 g (61% av det teoretiske) 3-aminosulfinyl-1,5-dimetyl-indol-2-karboksylsyreetylester, smeltepunkt: 118°C. c) 1,5-dimety1-3-sulfamoyl-indol-2-karboksylsyreetylester og 4, 7- dimetyl- 2H- isotiazolo[ 4, 5- b] indol- 3( 4H)- on- 1, 1- dioksyd
8,0 g (29 mmol) 3-aminosulfinyl-1,5-dimetyl-indol-2-karboksylsyreetylester ble analogt med eksempel 18c omsatt med 3,0 g (19 mmol) kaliumpermanganat og ga 5,9 g (70% av det teoretiske) 1,5-dimetyl-3-sulfamoyl-indol-2-karboksylsyreetylester, smeltepunkt: 148°C og 2,0 g (28% av det teoretiske) 4,7-dimetyl-2H-isotiazolo[4,5-b]indol-3(2H)-on-1,1-dioksyd,
smeltepunkt: 295°C (spaltning).
Ved oppvarmning med en ekvivalent natriumetylat i etanol og påfølgende surgjøring kan 1,5-dimety1-3-sulfamoyl-indol-2-karboksylsyreetylesteren overføres i 4,7-dimetyl-2H-isotiazolo-[4,5-b]indol-3(2H)-on-1,1-dioksydet.
d) 3,4-dihydro-4,7-dimetyl-3-okso-2H-isotiazolo[4,5-b]indol-2- eddiksyremetylester- 1, 1- dioksyd
Til en oppløsning av 1,35 g (25 mmol) natriummetylat
og 6,9 g (23 mmol) 4,7-dimetyl-2H-isotiazolo[4,5-b]indol-3(2H)-on-1,1-dioksyd i 15 ml vannfritt dimetylsulfoksyd ble satt 3,0 g (27,5 mmol) kloreddiksyremetylester.Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 1 time til 130°C og efter avkjøling innrørt i en oppløsning av 2,5 g natriumacetat i 40 ml vann. Det erholdte bunnfall ble vasket med isvann, tørret, omkrystallisert og ga 3,6 g (48% av det teoretiske) 3,4-dihydro-4,7-dimetyl-3-okso-2H-isotiazolo[4,5-b]indol-2-eddiksyremetylester-l,1-dioksyd, smeltepunkt: 248°C.
e) 2,5-dihydro-5,8-dimety1-4-hydroksy-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3- karboksy lsyremety les ter- 1, 1- dioksyd
4,0 g 3, 4-.dihydro-4 , 7-dimetyl-3-okso-2H-isotiazolo-[4,5-b]indol-2-eddiksyremetylester-l,1-dioksyd ble omsatt med
2,0 g natriummetylat i toluen/tert.-butanol analogt med eksempel 18e og ga efter opparbeidelse og omkrystallisering fra etylen-
klorid/metanol 2,0 g (50% av det teoretiske). 2,5-dihydro-5,8-dimety1-4-hydroksy-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd, smeltepunkt: 260°C (spaltning).
f) 2,5-dihydro-4-hydroksy-2,5,8-trimetyl-l,2-tiazino[5,6-b] - indol- 3- karboksyIsyremetylester- 1, 1- dioksyd
1,7 g 2,5-dihydro-5,8-dimetyl-4-hydroksy-l,2-tiazino-[5,6-b]indol-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd ble analogt med eksempel 18f omsatt med 5,3 ml IN natronlut og 2,6 g metyljodid i 20 ml metanol og ga 1,5 g (84% av det teoretiske) 2,5-dihydro-4-hydroksy-2,5,8-trimetyl-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd, smeltepunkt: 144-145°C.
Eksempel 19
2,5-dihydro-4-hydroksy-N-(4-metyl-2-tiazolyl)-2,5,8-trimetyl-1, 2- tiazino[ 5, 6- b] indol- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd
2,5-dihydro-4-hydroksy-2,5,8-trimetyl-l,2-tiazino[5,6-b]-indol-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd og 2-amino-4-metyl-tiazol ble omsatt analogt med eksempel 18 og ga 2,5-dihydro-4-hydroksy-N-(4-metyl-2-tiazolyl)-2,5,8-trimetyl-l,2-tiazino[5,6-b]-indol-3-karboksamid-l,1-dioksyd, utbytte: 52% av det teoretiske. Rf-verdi 0,53.
Eksempel 20
Analogt med eksempel 18 ble fra 8-etyl-2,5-dihydro-2,5-dimety1-4-hydroksy-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksylsyremetylester-l , 1-dioksyd, 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-7-trifluormetyl-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksylsyremetylestei— 1,1-dioksyd resp. 2,5-dihydro-4-hydroksy-2,5,7-trimetyl-l,2-tiazino-[5 , 6-b] indol-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd og 2-cJti.inotiazol de følgende forbindelser fremstilt: 20 .1 8-etyl-2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-N-(2-tiazolyl)-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-l,1-dioksyd,
utbytte: 61% av det teoretiske), Rf-verdi 0,52,
20.2 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-N-(2-tiazolyl)-7-tri-fluormetyl-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-l,1-dioksyd, utbytte: 47% av det teoretiske, Rf-verdi 0,49 20 . 3 2,5-dihydro-4-hydroksy-N-(2-tiazolyl)-2,5,7-trimetyl-l,2-tiazino [5,6-b]indol-3-karboksamid-l,1-dioksyd,
utbytte: 58% av det teoretiske. Rf-verdi 0,51
31
De anvendte utgangsforbindelser får man fra 5-etyl-indol-2-karboksylsyreetylester resp. 6-trifluormetyl-indol-2-karboksylsyreetylester resp. 6-metyl-indol-2-karboksylsyreetylester ved på hverandre følgende omsetning med metyljodid analogt med eksempel 18a, med tionylklorid og ammoniakk analogt med eksempel 18b, med kaliumpermanganat analogt med eksempel 18c, med natriummetylat og kloreddiksyremetylester analogt med eksempel 18d og endelig ved behandling med natriummetylat analogt med eksempel 18e og med metyljodid analogt med eksempel 18f.
<C>19<H>17N304<S>(383,43)
Beregnet: C 59,52, H 44,47, N 10,96, S 8,36
Funnet: 59,50 44,56 10,71 8,37
Eksempel 21
2,5-dihydro-2,5-dimety1-4-hydroksy-N-(4-metyl-2-tiazolyl)-1,2-tiazino[ 5, 6- b] indol- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 2,5-dihydro-2,5-dimety1-4-hydroksy-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksylsyre-benzylester-1,1-dioksyd og 2-amino-4-metyl-tiazol i xylen, smeltepunkt: 270°C (spaltn.), utbytte: 67% av det teoretiske.
<C>17<H>16<N>4°4<S>2<<4>04'47>
Beregnet: C 50,48, H 3,99, N 13,85, S 15,86
Funnet: 50,50 3,81 13,88 15,61.
Utgangsforbindelsen 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksylsyrebenzylester-1,1-dioksyd, smeltepunkt: 208-209°C,
<C>20<H>18<N>2°5<S><358'45>
Beregnet: C 60,29, H 4,55, N 7,03, S 8,05,
Funnet: 60,10 4,58 6,93 7,94,
ble fremstilt fra 2,5-dihydro-2,5-dimety1-4-hydroksy-l,2-tiazino-[5,6-b]indol-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd og benzyl-alkohol i xylen, utbytte: 84% av det teoretiske.
Ek sempel 22
2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-N-(2-tiazolyl)-1,2-tiazino-[ 5, 6- b] indol- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd
0,32 g (1,0 mmol) 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksylsyrefenylester-1,1-dioksyd og0,12 g (1,2 mmol) 2-aminotiazol ble oppvarmet i 30 ml xylen i 1 time under tilbakeløpskjøling. Efter avkjøling og henstand natten over ble de dannede krystaller avsuget og vasket med eter:0,35 g (90% av det teoretiske), smeltepunkt: 260-261°C (spaltning).
<C>16<H>14<N>4°4<S>2<<3>90'44)
Beregnet: C 49,22, H 3,55, N 14,42, S 16,43
Funnet: 49,30 3,51 14,57 16,31.
Utgangsforbindelsen 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksylsyrefenylester-1,1-dioksyd, smeltepunkt: 262-264°C (spaltning),
<C>19<H>16<N>2°5<S><<3>84'42)
Beregnet: C 59,36, H 4,20, N 7,29, S 8,34,
Funnet: 59,30 4,15 7,23 8,45,
ble fremstilt fra 2,5-dihydro-2,5-dimety1-4-hydroksy-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd og overskudd av fenol i xylen, utbytte: 51% av det teoretiske.
Eksempel 2 3
2,5-dihydro-2,5-dimety1-4-hydroksy-N-(2-tiazolyl)-1, 2-tiazino-[ 5, 6- b]- indol- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd
Til en oppløsning av 1,0 g (2,6 mmol) 2,5-dihydro-4-hydroksy-5-metyl-N-(2-tiazolyl)-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-1,1-dioksyd i 30 ml metanol og 2,7 ml IN natronlut ble satt 1,3 g (9 mmol) metyljodid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 6 timer ved romtemperatur og derefter nøytralisert. Det dannede bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann og omkrystallisert fra xylen: 185 mg (18% av det teoretiske) 2,5-dihydro~2,5-dimetyl-4-hydroksy-N- (2-tiazolyl)-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-1,1-dioksyd; smeltepunkt: 260-261°C (spaltn.).
Eksempel 2 4
Analogt med eksempel 2 3 ble det fra 2,5-dihydro-4-hydroksy-5-metyl-N-(4-metyl-2-tiazolyl)-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-1,1-dioksyd, 2,5-dihydro-N-(4,5-dimetyl-2-tiazolyl)- 4-hydroksy-5-mety1-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-l,1-dioksyd, 2,5-dihydro-4-hydroksy-5-metyl-N-(2-pyridyl)-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-l,1-dioksyd resp. 2,5-dihydro-4-hydroksy-5-metyl-N-(6-metyl-2-pyridyl)-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-l,1-dioksyd og metyljodid fremstilt henholdsvis følgende forbindelser: 24.1 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-N-(4-metyl-2-tiazolyl)-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-l,1-dioksyd,
utbytte: 27% av det teoretiske, sm.p.: 270°C (spaltn.);
24.2 2,5-dihydro-2,5-dimety1-N-(4,5-dimetyl-2-tiazolyl)-4-hydroksy-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-l,1-dioksyd, utbytte: 22% av det teoretiske, sm.p. 265°C (spaltn.);
24.3 2,5-dihydro-2,5-dimety1-4-hydroksy-N-(2-pyridyl)-1,2-tiazino-[5,6-b]indol-3-karboksamid-l,1-dioksyd,
utbytte: 31% av det teoretiske, sm.p. 232-233°C (spaltn.);
24.4 2,5-dihydro-2,5-dimety1-4-hydroksy-N-(6-metyl-2-pyridyl)-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-l,1-dioksyd,
utbytte: 25% av det teoretiske, sm.p. 229°C (spaltn.).
De samme resultater, med de samme utbytter, ble oppnådd når man istedenfor metyljodid anvendte metylbromid ved reaksjonen.
Eksempel 25
2,5-dihydro-2,5-dimety1-4-hydroksy-N-(2-tiazolyl)-1,2-tiazino-[ 5 , 6- b] indol- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd 1 g (2,6 mmol) 2,5-dihydro-2,5-dimety1-4-hydroksy-N-feny1-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-l,1-dioksyd sammen med 800 mg (8 mmol) 2-aminotiazol, o,l g borsyre-tri-n-butylester og 0,1 g p-toluensulfonsyre ble oppvarmet i 250 ml xylen i 48 timer under tilbakeløpskjøling. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen filtrert. Bunnfallet ble anvendt direkte for den på-følgende kolonnekromatografiske adskillelse, og filtratet ble utristet med 3N vandig saltsyre, vasket, tørret og inndampet.
De samlede faste bestanddeler ble renset kolonnekromatografisk (Merck-silikagel 60, kornstørrelse: 0,2-0,5 mm; elueringsmiddel: kloroform/etanol, 9:1) og ga 0,35 g (34% av det teoretiske) 2,5-dihydro-2,5-dimety1-4-hydroksy-N-(2-tiazolyl)-1,2-tiazino-[5,6-b]indol-3-karboksamid-l,1-dioksyd,
smeltepunkt: 260-261°C (spaltning).
C16<H>14N4°4S2(390'44>
Beregnet: C 49,22, H 3,55, N 14,42, S 16,43
Funnet: 49,00 3,61 14,30 16,41
Eksempel 2 6
2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-N-(2-tiazolyl)-1,2-tiazino-[ 5, 6- b] indol- 3- karboksamid- 1, 1- dioksyd
Fremstilt analogt med eksempel 25 fra 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-l,1-dioksyd og 2-aminotiazol i 46% utbytte, smeltepunkt: 260-261°C (spaltning).
Utgangsforbindelsen ble fremstilt som følger:
a) 2,5-dihydro-4-hydroksy-5-metyl-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid- 1, 1- dioksyd
3g (10,2 mmol) 2,5-dihydro-4-hydroksy-5-metyl-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd ble tilsatt 150 ml konsentrert, vandig ammoniakk og omrørt i 12 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum,
og residuet ble behandlet med isvann. Det dannede bunnfall ble avsuget, vasket med litt isvann og omkrystallisert flere ganger fra iseddik: 20 g (70% av det teoretiske) 2,5-dihydro-4-hydroksy-5-metyl-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-1,1-dioksyd.
<C>12<H>11N3°4S <293'31)
Beregnet: C 49,14, H 3,78, N 14,33, S 10,93
Funnet: 49,30 3,63 14,17 10,81
b) 2,5-dihydro-2,5-dimety1-4-hydroksy-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3- karboksamid- l, 1- dioksyd
1,5 g (5,1 mmol) 2,5-dihydro-4-hydroksy-5-metyl-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-l,1-dioksyd og 0,7 g (5 mmol) metyljodid ble tilsatt en oppløsning av 0,27 g (5 mmol) natriummetylat i 20 ml dimetylformamid og omrørt i 20 timer ved romtemperatur. Derefter ble surgjøring foretatt forsiktig med IN saltsyre, og det dannede bunnfall ble avsuget og omkrystallisert fra etylenklorid/etanol: 1,05 g (67% av det teoretiske) 2,5-dihydro-2,5-dimety1-4-hydroksy-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-1,1-dioksyd.
<C>13<H>13N3°4<S>(307'34)
Beregnet: C 50,81, H 4,26, N 13,67, S 10,43
Funnet: 50,80 4,25 13,63 10,37
E ksempel 27
2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-N-(2-tiazolyl)-1,2-tiazino--[ 5, 6- b] indol- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd
Fremstilt analogt med eksempel 25 fra N-(n-butyl)-2,5-dihydro-2,5-dimety1-4-hydroksy-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-1,1-dioksyd og 2-aminotiazol i 37% utbytte, smeltepunkt: 2 60-261°C (spaltning).
Utgangsforbindelsen N-(n-butyl)-2,5-dihydro-2,5-dimety1-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-1,1-dioksyd ble fremstilt analogt med eksempel 35 fra 2,5-dihydro-2,5-dimety1-1,2-tiazino-[5,6-b]indol-4(3H)-on-1,1-dioksyd og n-butylisocyanat i 42% utbytte.
På analog måte ble fra N-(n-butyl)-2,5-dihydro-2,5-dimety1-4-hydroksy-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-1,1-dioksyd videre de følgende forbindlser fremstilt: 2,5-dihydro-2,5-dimety1-4-hydroksy-N-(4-metyl-2-tiazolyl)-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-l,1-dioksyd,
utbytte: 33% (av det teoretiske), smeltepunkt: 270°C (spaltning).
2,5-dihydro-2,5-dimety1-N-(4,5-dimety1-2-tiazolyl)-4-hydroksy-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-l,1-dioksyd,
utbytte: 37% (av det teoretiske), smeltepunkt: 265°C (spaltn.),
2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-N-(2-pyridyl)-1,2-tiazino-[5,6-b]indol-3-karboksamid-l,1-dioksyd,
utbytte: 30% (av det teoretiske), smeltepunkt: 232-233°C (spaltn.),
2,5-dihydro-2,5-dimety1-4-hydroksy-N-(6-metyl-2-pyridyl)-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-l,1-dioksyd,
utbytte: 28% &v det teoretiske), smeltepunkt: 229°C (spaltn.).
Eksempel 2 8
Natriumsaltet av 2,5-dihydro-2,5-dimety1-4-hydroksy-N-(2-tiazolyl)-1, 2- tiazino[ 5, 6- b] indol- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd
Til en suspensjon av 0,39 g (1 mmol) 2,5-dihydro-2,5-dimety1-4-hydroksy-N-(2-tiazolyl)-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-1,1-dioksyd i 50 ml metanol ble satt 0,064 mg (1 mmol) natriummetylat. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur og derefter inndampet i betydelig grad og behandlet med isopropanol/eter. Man frafiltrerte krystallene og fikk 0,31 g (75% av det teoretiske) av natriumsaltet,
smeltepunkt: 2 65°C (spaltning).
Eksempel 2 9
Cykloheksylaminsaltet av 2,5-dihydro-2,5-dimetyl~4-hydroksy-N-(4-metyl-2-tiazolyl)-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-1,1-dioksyd
Til en suspensjon av 0,4 g (1 mmol) 2,5-dihydro-2,5-dimety1-4-hydroksy-N-(4-metyl-2-tiazolyl)-1,2-tiazino[5,6-b]-indol-3-karboksamid-l,1-dioksyd i 50 ml metanol ble satt 0,1 g (1 mmol) cykloheksylamin. Oppløsningen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur og derefter inndampet i betydelig grad i vakuum. Residuet ble behandlet med aceton/eter, avsuget og vasket med
eter: 0,36 g (72% av det teoretiske) cykloheksylaminsalt,
smeltepunkt: 178°C (spaltning).
<C>23<H>29<N>5°4<S>2 (<5>03'66)
Beregnet: C 54,85, H 5,80, N 13,91, S 12,73
Funnet: 54,60 6,02 13,82 12,91.

Claims (7)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av medisinsk virksomme 2,5-dihydro-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-l,1-dioksyder med den generelle formel I
hvorR^betyr et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe,R2betyr en metyl- eller etylgruppe, Y betyr et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, en metoksy-, metyl-, etyl- eller trifluormetylgruppe, og Ar betyr en 2-tiazolylgruppe som eventuelt kan være substituert med én eller to mety1-grupper; eller en 2-pyridylgruppe som kan være substituert med en metylgruppe, og salter derav med uorganiske eller organiske baser,karakterisert vedat a) et 2,5-dihydro-4-hydroksy-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3- karboksylsyreester-1,1-dioksyd med den generelle formel II
hvor R^betyr en alkylgruppe med 1 til 8 karbonatomer, en aralkylgruppe med 7 til 10 karbonatomer eller en fenylrest, og Rl'R2 °^ Y er som oven^or angitt, omsettes med et aromatisk amin med den generelle formel III
hvor Ar er som ovenfor angitt, i indifferente organiske opp-løsningsmidler eller i et overskudd av aminet med den generelle formel III ved temperaturer mellom 60 og 200°C, eller b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr en metyl- eller etylgruppe, omsettes et 2,5-dihydro-4-hydroksy-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-1,1-dioksyd med den generelle formel IV
hvor R^ t Y og Ar er som ovenfor angitt, med et alkylhalogenid med den generelle formel V
hvor Hal betyr et halogenatom og P^' er metyl- eller etylgruppe, i nærvær av baser ved temperaturer mellom 0 og 80°C, eller c) et 2,5-dihydro-4-hydroksy-l,2-tiazino[5,6-b]indol- 3-karboksamid-l,1-dioksyd med den generelle formel VIII
hvor R. betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 8 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3 til 10 karbonatomer, en aralkylgruppe med 7 til 10 karbonatomer eller en fenylgruppe, og R-^, ot3 Y er som ovenfor angitt, omsettes med et aromatisk amin med den generelle formel III
hvor Ar har den ovenfor angitte betydning, i indifferente, organiske oppløsningsmidler, resp. i et overskudd av aminet med den generelle formel III ved temperaturer mellom 80 og 200°C, 0<? eventuelt overføres den således erholdte forbindelse med den generelle formel I derefter i sine salter med uorganiske eller organiske baser.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 2,5-dihydro-2,5-dimety1-4-hydroksy-N-(2-tiazolyl)-1,2-tiazino-[5,6-b]indol-3-karboksamid-l,1-dioksyd, karakterisert vedat det anvendes utgangs-materialer hvor R.^resp. R^' betyr metyl, R2betyr metyl, Y betyr hydrogen og Ar betyr 2-tiazolyl.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroksy-N-(4-metyl-2-tiazolyl)-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-l,1-dioksyd,karakterisert vedat det anvendes utgangs-materialer hvor R^resp. R^<1>betyr metyl, R2betyr metyl, Y betyr hydrogen og Ar betyr 4-metyl-2-tiazolyl.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 2,5-dihydro-2,5-dimety1-4-hydroksy-N-(4,5-dimetyl-2-tiazolyl)-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-1,1-dioksyd,karakterisert vedat det anvendes utgangs-materialar hver resp. R^' betyr metyl, R2betyr metyl, Y betyr hydrogen og Ar betyr 4,5-dimetyl-2-tiazolyl.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 2,5-dihydro-2,5-dimety1-4-hydroksy-N-(6-metyl-2-pyridyl)-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-l,1-dioksyd,karakterisert vedat det anvendes utgangs-materialer hvor R^resp. R^' betyr metyl, R? betyr metyl, Y betyr hydrogen og Ar betyr 6-metyl-2-pyridyl.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 8-klor-2,5-dihydro-2,5-dimety1-4-hydroksy-N-(2-tiazolyl)-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboksamid-l,1-dioksyd,karakterisert vedat det anvendes utgangs-materialer hvor R^resp. R^' betyr metyl, R2betyr metyl, Y betyr 8-klor og Ar betyr 2-tiazolyl.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for•fremstilling av 2,5-dihydro-2,5-dimety1-4-hydroksy-N-(2-pyridyl)-1,2-tiazino-[5,6-b]indol-3-karboksamid-l,1-dioksyd,karakterisert vedat det anvendes utgangs-materialer hvor R^ resp. R^' betyr metyl, R2betyr metyl, Y betyr hydrogen og Ar betyr 2-pyridyl.
NO780370A 1977-02-03 1978-02-02 Analogifremgangsmaate for fremstilling av medisinsk virksomme 1,2-tiazino(5,6-b)indoler NO148490C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19772704485 DE2704485A1 (de) 1977-02-03 1977-02-03 Neue 2,5-dihydro-1,2-thiazino eckige klammer auf 5,6-b eckige klammer zu indol-3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO780370L NO780370L (no) 1978-08-04
NO148490B true NO148490B (no) 1983-07-11
NO148490C NO148490C (no) 1983-10-19

Family

ID=6000267

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO780370A NO148490C (no) 1977-02-03 1978-02-02 Analogifremgangsmaate for fremstilling av medisinsk virksomme 1,2-tiazino(5,6-b)indoler

Country Status (35)

Country Link
US (1) US4137313A (no)
JP (1) JPS5398998A (no)
AT (3) AT355585B (no)
AU (1) AU516178B2 (no)
BE (1) BE863588A (no)
BG (1) BG36499A3 (no)
CA (1) CA1088064A (no)
CH (1) CH639389A5 (no)
CS (1) CS194195B2 (no)
DD (1) DD134767A5 (no)
DE (1) DE2704485A1 (no)
DK (1) DK150517C (no)
ES (5) ES466555A1 (no)
FI (1) FI62097C (no)
FR (1) FR2379542A1 (no)
GB (1) GB1569238A (no)
GR (1) GR64418B (no)
HK (1) HK71383A (no)
HU (1) HU175550B (no)
IE (1) IE46185B1 (no)
IL (1) IL53948A (no)
IT (1) IT1105151B (no)
LU (1) LU78974A1 (no)
MY (1) MY8400283A (no)
NL (1) NL7801183A (no)
NO (1) NO148490C (no)
NZ (1) NZ186374A (no)
PH (1) PH13882A (no)
PL (1) PL109705B1 (no)
PT (1) PT67607B (no)
SE (1) SE436749B (no)
SG (1) SG48083G (no)
SU (1) SU654173A3 (no)
YU (1) YU24478A (no)
ZA (1) ZA78630B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2838377A1 (de) * 1978-09-02 1980-03-20 Thomae Gmbh Dr K Neue 4-hydroxy-2h eckige klammer auf 1 eckige klammer zu benzothieno eckige klammer auf 2,3-e eckige klammer zu -1,2- thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide sowie deren salze, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AU5811280A (en) 1979-06-13 1980-12-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazine derivatives
GR80576B (en) * 1983-10-17 1984-11-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiazine derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US4683306A (en) * 1984-07-13 1987-07-28 Yuhan Corporation Co., Ltd. Process for the preparation of 3,4-dihydro-2-substituted-2H-1,2-thiazine-carboxylic acid 1,1-dioxide derivatives
US6407124B1 (en) 1998-06-18 2002-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH588693A5 (no) * 1973-12-10 1977-06-15 Image Analysing Computers Ltd
IL47877A (en) * 1974-08-26 1978-10-31 Sparamedica Ag Thienothiazine carboxamide derivatives,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
AT345847B (de) * 1974-11-08 1978-10-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung neuer 4-hydroxy-2h- naphtho- (2,1-e)-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid und deren salze

Also Published As

Publication number Publication date
FR2379542A1 (fr) 1978-09-01
GR64418B (en) 1980-03-21
YU24478A (en) 1982-10-31
DK48478A (da) 1978-08-04
ZA78630B (en) 1979-10-31
CS194195B2 (en) 1979-11-30
FI62097C (fi) 1982-11-10
ES469112A1 (es) 1978-11-16
AU516178B2 (en) 1981-05-21
IE46185B1 (en) 1983-03-23
SE7714833L (sv) 1978-08-04
PL109705B1 (en) 1980-06-30
DE2704485A1 (de) 1978-08-10
PL204401A1 (pl) 1979-04-09
ATA269579A (de) 1979-08-15
FR2379542B1 (no) 1982-12-03
IL53948A (en) 1980-10-26
ES466555A1 (es) 1978-10-01
HU175550B (hu) 1980-08-28
IT7847828A0 (it) 1978-01-27
SE436749B (sv) 1985-01-21
MY8400283A (en) 1984-12-31
AT355590B (de) 1980-03-10
IT1105151B (it) 1985-10-28
ES469111A1 (es) 1978-11-16
JPS5398998A (en) 1978-08-29
AT355591B (de) 1980-03-10
IL53948A0 (en) 1978-04-30
ATA11178A (de) 1979-08-15
SU654173A3 (ru) 1979-03-25
ES469110A1 (es) 1978-11-16
GB1569238A (en) 1980-06-11
NO780370L (no) 1978-08-04
PH13882A (en) 1980-10-27
ATA269679A (de) 1979-08-15
FI62097B (fi) 1982-07-30
AT355585B (de) 1980-03-10
LU78974A1 (de) 1979-05-25
AU3293178A (en) 1979-08-09
NL7801183A (nl) 1978-08-07
BE863588A (fr) 1978-08-02
NO148490C (no) 1983-10-19
CH639389A5 (de) 1983-11-15
NZ186374A (en) 1980-03-05
DK150517B (da) 1987-03-16
BG36499A3 (en) 1984-11-15
IE780246L (en) 1978-08-03
SG48083G (en) 1984-07-27
DK150517C (da) 1987-10-19
US4137313A (en) 1979-01-30
FI780324A (fi) 1978-08-04
ES469113A1 (es) 1978-11-16
HK71383A (en) 1983-12-30
DD134767A5 (de) 1979-03-21
CA1088064A (en) 1980-10-21
PT67607A (de) 1978-03-01
JPS6111235B2 (no) 1986-04-01
PT67607B (de) 1980-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0156603B1 (en) 3-substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents
KR0174752B1 (ko) 이환식 헤테로환 함유 술폰아미드 유도체 및 그 제조방법
EP0175551B1 (en) Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
EP0208510B1 (en) 1-substituted oxindole-3-carboxamines as antiinflammatory and analgesic agents
US4325957A (en) 2-Acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine derivatives and their salts and pharmaceutical compositions thereof
NO150203B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive 4-hydroksy-2h-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyder
EP0164860A1 (en) N,3-disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents
EP0303418A2 (en) Substituted indolones, useful in the treatment of heart or asthmatic diseases
IE60743B1 (en) New 1h, 3h-pyrrolo(1,2-c) thiazole derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them.
KR870001269B1 (ko) 옥스인돌 카복스 아미드 유도체의 제조방법
DE69904818T2 (de) Thienodipyridinderivate, ihre herstellung und verwendung
NO148490B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av medisinsk virksomme 1,2-tiazino(5,6-b)indoler
JP2000514078A (ja) 骨吸収阻害剤として有用なヘテロ芳香族ペンタジエン酸誘導体
JP2000508299A (ja) 抗ウイルス作用を有する置換キノリン誘導体
HU186951B (en) Process for producing substitited thizaolo-bracket-3,2-a-bracket closed-parimidines and pharmaceutical compositions containing them
EP0153818A2 (en) 1,3-Disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
NO143317B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive tiazindioksyder
DK168384B1 (da) Enolethere af 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl-2H)-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carboxylsyreamid-1,1-dioxid, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse samt anvendelse af disse forbindelser i et lægemiddel
US4021554A (en) 1,4-Oxathiino[2,3-c]pyrrole derivatives
US4482714A (en) Pyrazino[2&#39;,3&#39;-3,4]pyrido[1,2-a]indole derivatives
US4515949A (en) [2-(1H-indol-1-yl)ethyl]-2-piperazine and pyrido[1,2-a]indol-9-one as intermediates for pyrazino(2,3-3,4)pyrido(1,2-a) indoles which are useful for treating hypertension in mammals
US9522924B1 (en) Pyridone derivatives as acid secretion inhibitors and process for preparation thereof
HU194165B (en) Process for preparing 1,3-oxyacyl-2-oxindole derivatives
KR810001502B1 (ko) 4-하이드록시-2h-1, 2-벤조티아진-3-카복스아미드-1, 1-디옥사이드의 제조방법
CS236896B2 (en) Processing of new 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide