[go: up one dir, main page]

NO146470B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive nye 6-fenyl-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepiner - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive nye 6-fenyl-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepiner Download PDF

Info

Publication number
NO146470B
NO146470B NO763739A NO763739A NO146470B NO 146470 B NO146470 B NO 146470B NO 763739 A NO763739 A NO 763739A NO 763739 A NO763739 A NO 763739A NO 146470 B NO146470 B NO 146470B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
chloro
formula
pyrido
triazolo
Prior art date
Application number
NO763739A
Other languages
English (en)
Other versions
NO146470C (no
NO763739L (no
Inventor
Walter Von Bebenburg
Norbert Schulmeyer
Vladimir Jakovlev
Original Assignee
Degussa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Degussa filed Critical Degussa
Publication of NO763739L publication Critical patent/NO763739L/no
Publication of NO146470B publication Critical patent/NO146470B/no
Publication of NO146470C publication Critical patent/NO146470C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 6-fenyl-s-triazol-(4,4-a)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepiner med den generelle formel
hvori R.^ betyr et halogenatom eller en C-^-C^-alkylmerkapto-gruppe, R-, betyr hydrogen eller et halogenatom, og strukturdelen A-B betyr gruppen -CO-NR^, -C(SR5)=N- eller -CRg=N-, idet R^ betyr hydrogen, en C2-<C>g-alkenylgruppe, en C-j-Cg-alkinylgruppe, en C^-Cg-ketoalkylgruppe, en C^-C^-cyanoalky1-gruppe, en C^-Cg-alkylgruppe eller en dialkylaminogruppe med alkylrester av 1-4 C-atomer, R^ betyr hydrogen eller en c^~ c£~ alkylgruppe, Rg betyr hydrogen eller en C^-Cg-halogenalkyl-gruppe og NQ betyr et nitrogenatom eller en gruppe = N—>0 samt deres optis.ke isomerer og deres aalter.
Forbindelsene ifølge.oppfinnelsen er farmakodyna-misk virksomme. Spesielt har de anziolytisk, krampeløsende og sedative egenskaper.' Delvis virker de også antiflogistisk og ulkusprotektiv. Ved' anziolytisk virkning (måling ved antikonvulsiv virkning på kardiazol-sjokk på mus) forstyrres dette ikke ved uønskede bivirkninger som spesielt ataxie (prøve på roterende stav) eller sedering (evipansoveprøve).
Fremstillingen kan foregå på i og for seg kjent måte ved at
a) en forbindelse med den generelle formel II
hvori R^, R^ og NQ har de angitte betydninger og V betyr en merkaptogruppe, aminogruppe eller resten -NH-NHR^, idet R^ har den allerede angitte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel III i et yanlig oppløsnings- eller suspensjonsmiddel eller også uten oppløsningsmiddel i' smelte ved temperaturer mellom 20 og 250°C, idet i' formel III W betyr oksygen, svovel eller (R(-0)2 og restene Ry og Rg er like eller forskjellige og betyr hydrogen, en imidazolylgruppe, eller en lavere alkoksygruppe idet en av restene Ry eller Rg også kan danne en-C-^-Cg-halogenalkylgruppe eller idet forbindelsen med formel III også er formylhydrazin, når V betyr merkapto eller amino, eller h) i en forhi;ndelse med formel I, hvor A-B- er gruppen -CO-NH-, innfører resten , idet R^ har den angitte betydning foruten hydrogen eller i en forbindelse med formel I, hvori A-R- betyr gruppen -C(SH)=N, foretrer SH med en C-^-Cg-alkylgruppe eller c) deoksygenerer eventuelt en forbindelse med den generelle formel I, hvor NQ betyr gruppen NO, de øvrige symboler har den angitte betydning i et vanlig oppløsnings- eller suspensjonsmiddel ved temperaturer mellom 0 og 200°C med reduserende virkende derivater av elementene fra det periodiske systems fjerde eller femte gruppe eller dimetylsulfoksyd eller med hydrogen, og eventuelt overfører de dannede forbindelser i saltene.
Fremgangsmåte a) kan gjennomføres i smelte eller
i nærvær av et oppløsnings- eller suspensjonsmiddel ved temperaturer mellom 0 og 250°C, fortrinnsvis mellom 20 og l60°C
eller også 20 og 100°C. Som oppløsnings- eller suspensjonsmiddel kommer det eksempelvis i betraktning: Vann, alifatiske alkoholer (etanol, butanol, heksånol), dioksan, tetrahydrofuran, cykloalkanoler, eteraktige oppløsningsmidler som di-etylenglykoldimetyl- resp. -dietyleter, amider som N,N,N',N<1>, N'' , N' '-heksametyl-fosforsyretriamid, dimetylsulf oksyd, dimetylformamid, iseddrlc, kloroform, hydrokarboner som toluen, xylen, klorhydrokarboner som klorbenzen, nitrobenzen eller også et overskudd av reagenser III. Eventuelt tilsettes derved kondens.as j onsmidler som polyfosf or syre , polyf os f orsyre-es.ter, svovelsyre, eddiksyre, sinkklorid, pyridin, pyridin-salter eller tertiære aminer. Hvis begge rester Rg og R^ er hydrogen, kan fremgangsmåte a) eventuelt også gjennomføres i nærvær av jern (III)-kloridoppløsning eller bly(IV)-acetat, 'eksempelvis i etanolisk jern(III)-kloridoppløsning under tilbakeløp eller bly(IV)-acetat i benzen eller 'iseddik under oppvarming.
Reaksjonskomponenter III kan også anvendes i overskudd.
Omsetningen av en forbindelse med formel II
med en forbindelse med formel III forløper eventuelt over et åpent mellomtrinn, som også eventuelt kan isoleres.
Restene R^ og R^ kan innføres ved alkylering
i forbindelse med formel I, hvori R^ og/eller R^ betyr hydrogen, mens de øvrige symboler har nevnte betydninger.
Disse alkyleringer foregår på i og for seg kjent måte.
Som alkyleringsmidler kommer det eksempelvis i betraktning: Estere med formel R^Hal, ArSOgOR^ og S02'(0R^)2, idet Hal betyr et halogenatom (spesielt klor, brom eller jod) og Ar betyr en aromatisk rest, som eksempelvis en eventuelt med en eller flere lavere alkylrester substituert fenyl- eller naftylrest og R^ betyr en alkylgruppe med 1-6 C-atomer eller med unn-tak av hydrogen kan ha de andre angitte betydninger for . Eksempler er p-toluensulfonsyre-C^-Cg-alkylester, lavere C^-Cg-dialkylsulfater og lignende. Alkyleringsreaksjonen foretas eventuelt under tilsetning av vanlige syrebindende midler som alkalikarbonater, pyridin eller andre vanlige tertiære aminer, ved temperaturer mellom 0 og 150°C i inerte oppløsningsmidler som alkoholer, dioksan, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen eller aceton.
Eventuelt kan man ved alkyleringen også gå fram således at man først av forbindelsen som skal alkyleres fremstiller en alkaliforbindelse, idet man omsetter den i et inert oppløsningsmiddel som dioksan, dimetylformamid, benzen eller toluen med et alkalimetall, alkalihydrid eller alkaliamider (spesielt natriiam- eller natriumforbindelser) ved temperaturer mellom 0 og 150°C og deretter tilsetter det alkylerende stoff.
Deoksygenereringen gjennomføres eksempelvis i inerte oppløsningsmidler som dioksan, dimetylformamid, eter, tetrahydrofuran, kloroform, aromatiske hydrokarboner eller alkoholer ved hjelp av katalytisk hydrering (edelmetall-
eller nrkkelkatalysatorer, eksempelvis Raney-nikkel, platina, palladium), ved hjelp av reduserende virkende forbindelser av elementene fra det periodiske systems fjerde eller femte gruppe (eksempelvis titantriklorid, fosfortriklorid, fosforsyrlingester, spesielt de lavere alkylestere) eller ved hjelp av dimetylsulfoksyd. Som temperatur kommer det fortrinnsvis på tale 5Q-150°C.
Basiske forbindelser med den generelle formel
I kan etter kjente metoder overføres i saltene. Som anioner for disse salter kommer det på tale de kjente og terapeutisk anvendbare syrerester. Eksempler for slike syrer er: ^SO^, fosforsyre, halogenhydrogensyre, etylendiamintetraeddiksyre, sulfaminsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, kamfer-sulfonsyre, metansulfonsyre , guaj azulensulfonsyre , maleinsy-re, fumars.yre, ravsyre, vinsyre, melkesyre, askorbinsyre, glykol-syre, salicylsyre, eddiksyre, propionsyre, glukonsyre, benzo-syre, sitronsyre, acetaminoeddiksyre, oksyetansulfonsyre.
Inneholder forbindelsene med formel I sure grupper, så kan de på vanlig måte overføres i deres alkali-, ammonium-ellser substituerte ammoniumsalter. Som substituerte ammoniumsalter kommer det spesielt i betraktning: Salter av tertiære alkylaminer, lavere aminoalkoholer samt bis- og tris-(hydroksy-alkyl)-aminer (alkylrester hver gang med 1-6 C-atomer) som trietylamin, aminoetanol og di(hydroksyetyl)amin.
Fra saltene av forbindelsene kan det 'på vanlig måte igjen fremstilles de fri baser, eksempelvis ved behandling av en oppløsning i et organisk middel som alkoholer (metanol) med soda eller natronlut.
Forbindelser med formel I kan også foreligge i tautomere former, idet de da helt eller delvis kan foreligge i fen av de mulige tautomere former. Vanligvis foreligger under normale arbeids- og oppbevaringsbetingelser en likevekt.
De forbindelser med formel I, som inneholder asymmetriske karbonatomer og som vanligvis fremkommer som racemater kan på i og for seg kjent måte, eksempelvis ved hjelp av en optisk aktiv syre spaltes i de optiske aktive isomere. Det er imidlertid også mulig fra begynnelsen å anvende et optisk aktivt utgangsstoff, idet deretter som sluttprodukt fåes en tilsvarende optisk aktiv resp. diastereomer form.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er egnet til fremstilling av farmasøytiske sammensetninger. De farmasøytiske sammensetninger resp. medikamenter kan inneholde en eller flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller også blandinger av disse med andre farmasøytisk virksomme stoffer. Til fremstilling av farmasøytiske tilberedninger kan det anvendes de vanlige farmasøytiske bærere eller hjelpestoffer. Legemidlene kan anvendes enteralt, parenteralt, oralt eller perlingualt. Eksempelvis kan administreringen foregå i form av tabletter, kapsler, piller, drasjeer, tapper, salver, geleer, kremer, pudder, liquida, støvepulver eller aerosoler. Som liquida kommer det eksempelvis på tale: oljeaktige eller vandige opp-løsninger eller suspensjoner, emulsjoner, injiserbare vandige eller oljeaktige oppløsninger eller suspensjoner. '
Utgangsforbindelser med formel II, hvori R-^ betyr halogen og R^ betyr hydrogen, en alkyl-, alkenyl- eller dialkyl-aminoalkylgruppe er eksempelvis kjent fra DOS 2.259.4 71 og 2.419.386.
Uavhengig herav kan samtlige utgangsstoffer med formel II eksempelvis fåes som følger: Grunnforbindelsene for fremstilling av disse forbindelser er de i DOS 2.259.471 (side 21 og følgende) og 2.419.386 (side 24 og følgende) omtalte forbindelser med følgende formel
hvori R-j^ betyr et halogenatom eller en eventuelt substituert aminogruppe og R^ har ovennevnte betydninger.
Fra slike forbindelser med formel IV, hvori R-^ betyr et halogenatom, spesielt klor eller brom, kan det ved omsetning med lavere alkalisulfhydrider fåes forbindelser med formel IV, hvori R-^ betyr en merkaptogruppe..Disse omsetninger gjennomføres vanligvis i alkoholer (metanol, etanol), eventuelt med et overskudd av de basiske komponenter ved temperaturer mellom 0 til 250°C.
Slike forbindelser, hvor R-^ betyr en alkylmer-kaptogruppe fåes deretter fra forbindelser med formel IV, hvori betyr en merkaptogruppe, ved vanlig alkylering.
Disse reaksjoner anskueliggjøres ved følgende eksempler:
2- benzoyl- 3- nitro- 6- merkapto- pyridin.
Til en blanding av 200 g 2-benzoyl-3-nitro-6-klor-pyridin og 1 liter etanol haes under omrøring 120 g natriumhydrogensulfid-monohydrat i porsjoner. Temperaturen øker til 55°C. Etter innføringen kokes 1 time under tilbakeløp, oppløsningen filtreres og surgjøres med iseddik. Ved tilsetning av vann krystalliserer reaksjonsproduktet. Det oppløses i fortynnet natriumhydroksydoppløsning, oppløsningen filtreres og med iseddik utfelles igjen merkaptoforbindelsen.
Utbytte 140 g, smeltepunkt 110 til 115°C under spaltning.
2- benzoyl- 3- nitro- 6- metylmerkapto- pyridin.
150 g 2-benzoyl-3-nitro-6-merkapto-pyridin opp-løses i en oppløsning av 45 g natriumhydroksyd og 2,5 liter vann og hertil tildryppes ved 35°C under omrøring 90 ml dimetylsulf at. Deretter omrøres ennu i 1 time ved 40°C. Etter avkjøling frasuges de .utfelte krystaller og omkrystalliseres fra 1,8 liter metanol.
Utbytte 144 g, smeltepunkt 110 til 112°C.
I de således dannede forbindelser avspaltes deretter den treplasserte nitrogruppe, eksempelvis katalytisk (med palladium, platina, Raney-nikkel, i alkoholer, dioksan, tetrahydrofuran mellom 0 til 60°C og 1 til 50 ato) eller kjemisk med litiumaluminiumhydrid eller aluminium/kvikksølv/ vann i eter, dioksan, tetrahydrofuran mellom 0 til 60°C til aminogruppen. Inneholder forbindelsene som skal reduseres svovel, så lønner det seg å hydrere nitrogruppen eksempelvis i dioksan eller etanol i nærvær av Raney-nikkel eller å redu-sere med titantriklorid eller tinn(Il)-klorid.
Av de således dannede 2-benzoyl-3~amino-pyridin-
derivater med formel
hvori R-[_ og R-j kan ha de betydninger som ér angitt for formel I, overføres deretter etter fremgangsmåtene som er emtalt i DOS 2.259.471 eller 2.419.386, i de tilsvarende (i 7-stilling ved resten R^^ og i fenylkjernen med resten R^ substituerte) 6-aza-l, 2-dihydro-3H-l j.4-benzodeiazepin- (2) resp.
deres 4-N-oksyder (formel II med V=0H, tautomer form).
I de således dannede forbindelser kan overføringen i forbindelser med annen betydning av V samt overføring i N-oksydene og deres deoksygenering likeledes gjennomføres etter de fremgangs-måter som hertil er angitt i de ovenfor nevnte Offenlegungs-schrifter. De således dannede 6-aza-l,2-dihydro-3H-l}4-benzodiazepinoner-(2) resp. deres 4-N-oksyder overføres deretter som følger i forbindelser med formel
hvori og R^ har den allerede angitte betydning og NQ betyr nitrogenatom eller N-oksydgruppe, og X betyr gruppen -SH. Forbindelser med formel VI hvori X betyr -SH, fåes ved at man eksempelvis lar det tilsvarende 6-aza-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2) reagere med fosforpentasulfid i inerte oppløsningsmidler som benzen, toluen, dioksan, pyridin eller klorhydrokarboner ved temperaturer mellom 0 og 150°C.
Av slike forbindelser med formel VI, hvori X betyr en alkylaminogruppe (resp. alkyliminogruppe), kan det nå ved nitrosering fåes forbindelsene med formel VI, hvori X betyr gruppen -N(NO)alkyl. Denne nitrosering foregår ved behandling av de tilsvarende 2-C1-C2|-alkylamino-5-fenyl-6-aza-3H-l,4-benzodiazepiner med salpetersyrling og den for nitrosering av sekundære aminer vanlige måte. I detalj kan en slik nitrosering eksempelvis gjennomføres som følger: 26 g 2-metylamino-5-(o-klor-feny1)-6-aza-7~klor-3H-l,4-benzodiazepin-4-oksyd oppløses i 190 ml iseddik, deretter tilsettes under omrøring ved 20°C 8,5 g natriumnitrit i porsjoner. Etter 60 minutters omrøring fortynner man med 600 ml vann, hvorpå reaksjonspr..duktet 2-(N-nitrosometylamino)-5-(o-klorfenyl)-6-aza-7-klor-3H-l,H-benzodiazepin-4-oksyd utkrystalliserer. Det suges fra og vaskes med vann og litt etanol. Reaksjonsproduktet er tilstrekkelig rent for den videre omsetning. (Utbytte 25 g, smeltepunkt 196 til 198°C). Overnevnte forbindelser med formel VI, hvori X er en alkylaminogruppe, kan man også få, idet man omsetter de tilsvarende 6-aza-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinoner(2) (i den tautomere form forbindelser med formel VI, hvori X betyr OH) med et C^-Cg-alkylamin (CH^NH^ C2H5NH2, C^HyNH^, C^H^NH2) under tilsetning av titantetraklorid. Eksempelvis kan man få 2-metylamino-5-(o-klorfenyl)-6-aza-7-klor-3H-l,4-benzodiazepin på følgende måte: En blanding av 6,1 g 5~(o-klorfenyl)-6-aza-7-klor-1,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2) og 50 ml toluen blandes med 3,1 g metylamin og hertil feildryppes under isav-kjøling ved 5 til 15°C 1,3 ml titantetraklorid. Det omrøres 2 timer ved 20°C, deretter ennu i 3 timer ved 90°C. Etter avkjøling utkrystalliserer reaksjonsproduktet. Det omkrystalliseres fra etanol.
(Utbytte 6 g, smeltepunkt 228 til 230°C).
Denne forbindelse kan nitroseres som angitt tidligere .
Av forbindelsene med formel VI, hvori R-^, R^ og NQ har den angitte betydning og X betyr gruppen -SH, fåes utgangsstoffene med formel II ved V = -NH-NHR^ eksempelvis ved at disse forbindelser med formel VI omsettes med et hydrazin med formel
hvori R^ har den allerede angitte betydning. Denne omsetning utføres i polare oppløsningsmidler som vann, metanol, etanol, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, dioksan, pyridin, tertiære aminer eller blandinger av slike midler eller også
i et overskudd av hydrazinforbindelsen. Temperaturene ligger eksempelvis mellom 0 og 150°C.
En annen måte til fremstilling av forbindelser med formel II med V = -NH-NHR^ består i at under samme betingelser som angitt ovenfor omsettes en forbindelse med formel hvori , R3 og N0 har den angitte betydning med et hydrazin HgN-NHR^, hvori R^ har den angitte betydning, under de ovenfor nevnte betingelser.
Man kan imidlertid også gå frem således at man omsetter en forbindelse med formel VIII først med et G-^-C^-alkylamin, idet det oppstår en forbindelse med formel VI, hvori R1 og R3 har de angitte betydninger og N0 betyr gruppen ^NO og X betyr en C-^-Cjj-alkylaminogruppe, eksempelvis analogt følgende forskrift: 187 g 2-klormetyl-4-(o-klorfenyl)-5-aza-6-klor-kinazolin-3-oksyd innføres i en blanding av 1,6 liter metanol og 300 g metylamin ved værelsestemperatur under omrøring. Nitrosoforbindelsen går derved under gassutvikling i oppløs-ning. Etter noen tid begvnner reaksjonsproduktet 2-metylamino-5-(o-klorfenyl)-6-aza-7-klor-3H-l,4-benzodiazepin-4-oksyd å utkrystallisere. Det suges fra. Forbindelsen er analyseren.
(Utbytte 159 g, smeltepunkt 242 til 244°C).
De således oppnådde 2-alkylamino-6-aza-3H-l,4-benzodiazepin-4-oksyder kan nå eventuelt etter foregående deoksygenering av•nitrogenoksydgruppen (se videre nedenfor) nitroseres som allerede angitt og deretter omsettes med den tilsvarende hydrazinforbindelse. Denne omsetning kan eksempelvis foregå analogt følgende forskrift: I en blanding av 150 ml hydrazinhydrat (100%-ig) og 1000 ml metanol innfører man under omrøring og avkjøling porsjonsvis i løpet av 30 minutter, 107 g 2-(N-nitrosometyl-amino)-5_(o-klorfenyl)-6-aza-7-klor~3H-1,4-benzodiazepin-4-oksyd. Etter kort tid begynner reaksjonsproduktet 2-hydra-zino-5-(o-klorfenyl)-6-aza-7-klor-3H-1,4-benzodiazepin-4-oksyd og utskilles. Man omrører deretfeer 2 timer og suger fra. Man vasker stoffet to ganger med emtanol og deretter med noe eter. Det er tilstrekkelig rent for videre omsetninger.
Forbindelser med formel VIII kan fåes på følgende måte:
I en forbindelse med formel V, hvori og R-^
har den allerede angitte betydning, blir I et oppløsnings-eller suspensjonsmiddel ved temperaturer mellom 20 og 150°C eventuelt i nærvær av syrebindende stoffer den 3~plasserte aminogruppe acylert ved hjelp av en forbindelse HalC0-CHR2Hal, hvori Hal er et klor- eller bromatom. Av den således dannede forbindelse fåes nå ved omsetning med hydroksylamin i et polart middel (alkoholer, dioksan, pyridin) ved eksempelvis 20 til 100°C en forbindelse med formel
hvori R-j_ og R3 har den angitte betydning, og Hal betyr klor eller brom. Disse forbindelser med formel IX cykliseres nå under avspaltning av vann. Denne vannavspaltningsreaksjonen gjennomføres eksempelvis i polare oppløsningsmidler som eddiksyre, eddiksyreanhydrid, dimetylsulfoksyd, alkoholer eller også polyfosforsyre, eventuelt under tilsetning av sure katalysatorer (eksempelvis saltsyre, svovelsyre, toluensulfonsyre), fortrinnsvis mellom 0 og 100°C. Eksempelvis kan man gå frem analogt følgende forskrift: 185 g rått 2-(o-klorbenzoyloksimino)-3-kloracetyl-amino-6-klorpyridin oppløses ved værelsestemperatur i 1000 ml konsentrert svovelsyre under omrøring. Blandingen lar man stå natten over og heller neste dag under omrøring på 1 kg knust is. Det langsomt utkrystalliserende 2-klormetyl-4-(o-klor-fenyl)-5-aza-6-klorkinazolin-3-oksyd suges fra og vaskes godt med vann (utbytte 110 g). Forbindelsen er ren nok for videre
omsetninger. Det oppstår herved forbindelser med formel VIII, hvori NQ er gruppen ^NO. Herav kan man få de tilsvarende forbindelser, hvori NQ betyr et nitrogenatom ved at man eksempelvis deoksygenerer N-oksyd-forbindelsen på vanlig måte. Denne deoksygenering foregår eksempelvis analogt den måte som er an-
gitt i DOS 2.259.471 (side 15, eksempel 14) eller 2.419.386 (side 15).
Dessuten kan det fåes utgangsstoffer med formel
II med V = -NH-NHR^ også fra slike forbindelser med formel II, hvori V betyr gruppen -NH-NH2, mens de øvrige symboler har de angitte betydninger, idet man omsetter en slik forbindelse med en forbindelse med formel
idet X betyr klor, brom, jod eller gruppen -COHal (Hal: klor, brom) eller gruppen -CO-Oalkyl og alkyl en lavere alkylgruppe eller gruppen -CO-OAr og Ar betyr en eventuelt substituert benzyl- eller fenylrest eller gruppen -CO-Oacyl og acyl betyr en alifatisk acylgruppe med 2 til 6 C-atomer eller gruppen -CO-NHR' og R<1> betyr hydrogen, en acyl-, spesielt acetylgruppen eller en nitrogruppe eller gruppen ArS020-, hvori Ar betyr en aromatisk rest, spesielt en eventuelt med en eller flere alkylrester substituert fenyl- eller naftylrest eller gruppen -0-(S02)ls32 eller gruppen -CH = CO eller -N = C0"og R^ har den allerede tidligere ved formel I angitte betydning (foruten hydrogen).
Disse reaksjoner gjennomføres f.eks. i inerte oppløsnings- resp. suspensjonsmidler som dioksan, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, benzen, toluen, alkoholer, tetrahydrofuran, pyridin, sulfolan, N-metylpyrrolidon, karbontetra-klorid, tertiære aminer eller aceton ved temperaturer mellom
o ... 0
0 til 200 C, fortrinnsvis 0 til 100 C. Selvsagt kan det også anvendes blandinger av slike midler. Også vann og iseddik er i mange tilfeller egnet. Eventuelt arbeides i nærvær av vanlige syrebindende midler som alkalikarbonater, alkalihydrok-syder, alkalihydrogenkarbonater, tertiære aminer (trietylamin, tributylamin, dimetylanilin), pyridiner.
Omsetningen kan også gjennomføres over de tilsvarende alkaliforbindelser. I slike tilfeller fremstiller man først ved hjelp av alkalihydrider, alkaliamider eller alkali-alkoholater (NaH, NaNH2, K-tert.-butylat) ved temperaturer mellom 0 til 150°C i et inert middel som dioksan, dimetylformamid, benzen, toluen eller også blandinger av eksempelvis toluen eller også blandinger av eksempelvis toluen og litt (0,1 til 0,5%) dimetylformamid de tilsvarende alkaliforbindelser og tilsetter deretter det alkylerende■resp. acylerende stoff (spesielt alkylhalogenider, syrehalogenider, dialkylsulfater). Eventuelt kan det i de således dannede forbindelser igjen avspaltes en eller flere acylgrupper, eksempelvis ved fprsåpning med for-tynnede syrer eller ved hjelp av basiske, stoffer (pottaske,
soda, vandige alkalioppløsninger, alkoholiske alkalioppløsninger, NHj) ved værelsestemperatur eller også kort kokning. Som opp-løsnings- resp. suspensjonsmiddel kommer det eksempelvis i betraktning: Vann, lavere alifatiske alkoholer, cykliske etere som dioksan eller tetrahydrofuran, alifatiske etere, dimetylformamid osv. samt blandinger av disse midler.
Slike forbindelser med formel II, hvori Y-Z betyr gruppen -C=N- kan også fåes.fra slike forbindelser med formel II, hvori Y-Z betyr gruppen -C=N(*,0)-, ved deoksygenering.
Denne deoksygenering kan foregå ved katalytisk hydrering eller ved kjemisk deoksygenering. Den foretas eksempelvis i oppløs-ningsmidler som dioksan, kloroform, aromatiske hydrokarboner, dimetylformamid, etylacetat osv. Som katalysatorer for den katalytiske hydrering egner det seg eksempelvis de vanlige metalliske hydreringskatalysatorer, spesielt edelmetallkatalysa-torer (palladium-kull, platina-katalysatorer, Raney-nikkel).
Som oppløsningsmiddel for hydreringen kommer det også i betraktning lavere alkoholer. Eventuelt kan det arbeides under et trykk inntil 50 ato. Ved den kjemiske deoksygenering benytter man fortrinnsvis titandiklorid, fos fortriklorid, fosforsyrlingester eller dimetylsulfoksyd i de overnevnte oppløsningsmidler, spesiel dioksan, benzen eller toluen. Temperaturene hvor deoksygener-ingen gjennomføres ligger vanligvis mellom 0 og 200°C, fortrinnsvis mellom 0 og 100°C.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er egnet til fremstilling av farmasøytiske sammensetninger og tilberedninger. De farmasøytiske sammensetninger resp. legemidlene inneholder som virksom stoff en eller flere av forbindelsene ifølge odd-finnelsen, eventuelt i blanding med andre farmakologisk resp. farmasøytisk virksomme stoffer. Fremstillingen av legemidlene foregår på kjent måte, idet man kan anvende de kjente og vanlige farmasøytiske hjelpestoffer samt andre vanlige bære og fortynn-ingsmidler. Som slike bære- og hjelpestoffer kommer det eksempelvis på tale slike som er anbefalt resp. angitt i følgende litteratursteder som hjelpestoffer for farmasi, kosmetikk og tilgrensende områder: Ullmanns Encyklopådie der techriischen Chemie, bind 4 (1953), side 1-39; Journal of Pharmaceutical Sciences, bind 52 (1963), side 918 og følgende, H.V. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fiir Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Hefte 2, 1961, side 72 og følgende, Dr. H.P. Fiedler, Le:xikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf i. Wiirtt. 1971.
Legemidlene kan anvendes i humanmedisinen, vete-rinærmedisinen s-amt i landbruk alene eller i blanding med andre farmakologisk aktive stoffer.
Eksempel la.
6-( o-klorf enyl )--8-klor-4H-s-triazolo-( 4,3-a)-py r ido - (2,3-f)_-(l,4) -diazepin-5-oksyd
En blanding av 7 g 2-hydrazino-5-(o-klorfenyl)-6-aza-7~klor-3H-l,4-benzodiazepin-4-oksyd, 100 ml etanol, 0,5 g p-toluensulfonsyre og 5 ml ortomaursyretrietylester kokes 30 minutter under tilbakeløp. De utfelte krystaller avsuges etter avkjøling og vaskes med etanol. De er analyserene. Utbytte 6,5 g, smeltepunkt 242 - 244°C.
Eksempel lb.
6-fenyl-8-klor-4H-s-triazol-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-
(formel som i eksempel la uten Cl i fenylringen)
47 g 2-hydrazino-5-fenyl-6-aza-7-klor-3H-l,4-benzodiazepin-4-oksyd, 35 ml ortomaursyretrietylester og 2 g p-toluensulfonsyre oppvarmes i 400 ml etanol 1 time under til-bakeløp. Etter avkjøling frasuges og reaksjonsproduktet omkrystalliseres fra dimetylformamid/alkohol. Smeltepunkt 244 - 246°C (under spaltning), utbytte 40 g.
Eksempel le.
6-(o-klorfenyl)-8-klor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2, 3-f)-(1, 4)-diazepin.
/ /
(formel som eksempel la med =N istedenfor =N-»0) .
En blanding av 5 g 2-hydrazino-5-(o-klorfenyl)-6-aza-7-klor-3H-benzo-l,4-diazepin, 80 ml etanol, 0,5 g p-toluensulfonsyre og 5 ml ortomaursyretrietylester kokes 1 time under tilbakeløp. Ved avkjøling utkrystalliserer reaksjonsproduktet. Det suges fra, vaskes med etanol og eter.
Smeltepunkt 247 - 248°C, utbytte 2 g.
Eksempel Id.
6-fenyl-8-brom-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-l,4-diazepin
15 g 2-hydrazino-5-fenyl-6-aza-7-brom-3H-l,4-benzodiazepin, 15 ml ortomaursyretrietylester og 0,3 g p-toluensulfonsyre oppvarmes i 150 ml etanol \ time under tilbakeløp. Oppløsningen filtreres deretter varm og filtratet inndampes. Residuet omkrystalliseres fra metanol. Smeltepunkt 224 - 226°C. Utbytte 11 g.
Eksempel 2.
1-keto-6-(o-klorfenyl)-8-klor-l,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f )-(L,4)-diazepin-5-oksyd
En blanding av 50 g 2-hydrazino-5~(o-klorfenyl)-6-aza-7-klor-3H-l,4-benzodiazepin-4-oksyd, 400 ml dioksan og 37 g NjN-karbonyl-diimidazol kokes 45 minutter under røring under tilbakeløp. Reaksjonsproduktet utkrystalliserer ved av-kjøling. Man tilsetter 500 ml eter, frasuger deretter, utrører ennu en gang med 60 0 ml varmt (40°C) vann og frasuger igjen. Produktet er rent nok for videre omsetninger. Det kan omkrystalliseres fra dimetylformamid-eter, idet dimetylformamid innesluttes i krystallgitteret. Dimetylformamidet må deretter fjernes ved utkokning med heksanol.
Utbytte 41 g, smeltepunkt 200-202°C.
Eksempel 3.
l-keto-6-fenyl-8-klor-l,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2 ,3-f)-(1,4)-diazepin-5-oksyd
En blanding av 42 g 2-hydrazino-5-fenyl-6-aza-7-klor-3H-benzol,4-diazePin-4-oksyd, 37 g N,N-karbonyldiimidazol og 300 ml dioksan kokes i 45 minutter under omrøring og tilbake-løp. Deretter blander man med 1 liter vann, hvorpå reaksjonsproduktet utkrystalliserer. Det frasuges, vaskes med vann og utkokes med metanol og ennu en gang med etanolisk HCl-oppløsning. Utbyttet 34 g, smeltepunkt 2b8-270°C.
Eksempel 4a
l-brommetyl-6-(o-klor-fenyl)-8-klor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepin
(formel som i eksempel 4a med BrCH^- istedenfor CgH^O- på triazolringen). 16 g 2-hydrazino-5-(o-klorfenyl)-6-aza-7-klor-3H-benzo-lj4-diazepin, 24 g bromeddiksyre-ortoetylester og 0,5 g p-toluensmlfonsyre oppvarmes i 100 ml etanol i 20 minutter under tilbakeløp. Etter avkjøling frafiltreres, filtratet inndampes og residuet oppløses i litt varm metanol. Ved av-kjøling utkrystalliserer reaksjonsproduktet.
Smeltepunkt 235 - 240°C (spaltning fra 180°C sintring og rødfarvning); utbytte 3 g.
Eksempel 4b.
l-merkapto-6-(o-klor-fenyl)-8-klor-4H-s-triazolo-(4 ,3-a)-pyrido-(2 ,3-f)-CL, 4)-diazepin
(formel som eksempel 4a med HS- istedenfor Co<H5c-0>-på triazolringen). 35 g 2-hydrazino-5-(o-klorfenyl)-6-aza-7-klor-3H-benzo-1,4-diazepin, 100 ml svovelkarbon, en oppløsning av 30 g KOH i 70 ml vann og 500 ml etanol oppvarmes 2 timer under til-bakeløp, filtreres, reaksjonsblandingen inndampes og residuet oppløses i vann. Det etter surgjøring med iseddik utkrystalli-serte produkt utrøres med 200 ml metanol og oppvarmes på vannbad (30 minutter). Etter avkjøling frasuges det krystallinske produkt og vaskes med metanol:•Dette produkt er en blanding av to isomere (smeltepunkt 218 - 220°C). ' Den overnevnte 1-merkaptoforbindelse fåes ren fra denne blanding ved at man opp-løser i varm, fortynnet natronlut. Ved" avkjøling utkrystalliserer natriumsaltet av 1-merkaptoforbindelsen. Man frasuger, oppløser i varmt vann og surgjør med iseddik. Krystallene som utskiller seg frasuges og_vaskes med vann.
Smeltepunkt 250 - 252°C, utbytte 12 g.
Eksempel 4é.
6-fenyl-8-metylmerkapto-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido- (2,3-f) -(1, 4)-diazepin- 5-oksyd
16 g 2-hydrazino-5-fenyl-6-aza-7-metylmerkapto-3H-1,4-benzodiazepin-4-oksyd i 160 ml etanol oppvarmes med 11 ml ortomaursyretrietylester og 0,3 g p-toluensulfonsyre i 30 minutter under tilbakeløp. Reaksjonsproduktet utkrystalliserer
varmt. Man lar det avkjøle, frasuger etter en time og vasker med etanol og eter. Smeltepunkt 244 - 246°C under spaltning, utbytte 14 g.
Eksem pel 5a.
l-keto-2-metyl-6-(o-klorfeny1)-8-klor-l,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4 ,3-a)-pyrido-(2, 3-f )-(l,4)-diazepin-5-oksyd
10 g l-keto-6-(o-klorfenyl)-8-klor-l,2-dihydro-4H-. s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f )-(l,4)-diazepin- 5-oksyd utrøres
i 50 ml dimetylformamid, deretter tilsettes 20 ml 10%-ig natronlut og den lett oppvarmede oppløsning avkjøles til 20°C. Nå tilsettes 5 g metyljodid og omrøres 30 minutter, idet temperaturen øker til 30°C. Blandingen oppvarmes deretter til 40°C og tilsettes ytterligere 10 g metyljodid. Deretter blander man. med 400 ml vann og frasuger etter 1 times omrøring, det utfelte stoff. De omkrystalliseres fra dimetylformamid-eter. Utbytte 6 g, smeltepunkt 248 - 250°C.
Eksempel -"^ h .
l-metylmerkapto-6-(o-klor-fenyl)-8-klor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepin
7 g l-merkapto-6-(o-klor-fenyl)-8-klor-4H-s-tria-zolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3~f)-(L, 4)-diazepin oppløses i 300 ml varm 5%- ±g natronlut. Etter avkjøling til 30°C tilsettes 10 ml metyljodid og omrøres en time. Den vandige oppløsning fradekan-teres fra det utskilte oljeaktige reaksjonsprodukt og residuet utrøres med eter, idet det foregår krystallisering. Man frasuger og vasker med eter. Smeltepunkt 230 - 232°C, utbytte 6 g, Eksempel 5c. 1-keto-2-cyanmety1-6-(o-klorfenyl)-8-klor-l,2- dihydro-4H-s-triazolo- (4,3-a) -pyrido- (2,3-f) -d., 4)-diazepin 20 g l-keto-6-(o-klorfenyl)-8-klor-l,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3~a)-pyrido-(2,3-f)-(L,4)-diazepin oppløses i 100 m! dimetylformamid, under avkjøling tilsettes 1,8 g natriumhydrid (ca. 80%-ig), etteromrøres 5 minutter, deretter tilsettes 5 g kloracetonitril (temperaturen øker fra 30°C til ca. 50°C) og omrøres i 30 minutter. Deretter helles på ca. 1 liter vann, utrystes med kloroform, kloroformfasen vaskes med fortynnet natronlut og deretter med vann, tørkes, suges over et kiselgel-sjikt og inndampes. Kloroform-residuet krystalliserer ved ut-rivning med metanol og omkrystalliseres fra metanol. Smeltepunkt 198 - 200°C, utbytte 8 g.
Eksempel 5d..
1-keto-2-ally1-6-(o-klorfenyl)-8-klor-l,2-dihydro-4H-s-triazolo- (4,3-a)-pyrido- (2,3-f) -&, 4)-diazepin
(formel som eksempel 6d med -CH^-CH^C^ istedenfor
-CHg-CN på triazolringen).
Forbindelsen fremstilles analogt eksempel 6d av
20 g l-keto-6-(o-klorfenyl)-8-klor-l,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-&,4>diazepin og 8 g allylbromid under anvendelse av 1,8 g NaH (ca. 80$-ig) og 100 ml dimetylformamid.
Kloroformresiduet omkrystalliseres to ganger fra metanol. Smeltepunkt 142 - 144°C, utbytte 10 g.
Eksempel
l-keto-2-propargyl-6-(o-klorfenyl)-8-klor-l,2-dihydro-4H-s-triazolo- ( 4, 3-a) -pyrido- (2 , 3-f) -lf., 4)-diazepin (formel som i eksempel 6d med -CH^-CsCH istedenfor
-CH^-CN på triazolringen).
Forbindelsen fremstilles analogt eksempel 6d av 20 g 1-keto-6-(o-klorfenyl)-8-klor-l,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2, 3-f)-(L, 4)-diazepin og 8 g propargylbromid under anvendelse av 1,8 g NaH (ca. 80%-ig) og 100 ml dimetylformamid.
Kloroformresiduet omkrystalliseres først fra metanol, deretter fra alkohol/bensin. Smeltepunkt 160 162°C, utbytte 9 g-Eksempel 5f l-keto-2-metoksymetyl-6-(o-klorfenyl)-8-klor-l,2-dihydro-4H-s-triazolo- (4 , 3-a) -pyrido- (2, 3-f) -(L, 4)-diazepin .
(formel som i eksempel 6d med -C^-O-CH^ istedenfor
-CH2-CN på triazolringen).
Fremstilling analogt eksempel 6d av 20 g 1-keto-6-(o-klor-fenyl)-8-klor-l,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2 , 3~f)-0-, 4)-diazepin og 6,5 ml klormety 1-metyleter under anvendelse av 1,8 g NaH (ca. 80%-ig) og 100 ml dimetylformamid.
Kloroformresiduet oppløses i varm metanol. Ved podning foregår krystallisering. Det dannede produkt oppløses for rensning i varm etanol og surgjøres med etanolisk saltsyre. Ved avkjøling utkrystalliserer hydrokloridet av reaksjonsproduktet (8 g). Dette oppløses ved 20°C i dimetylsulfoksyd og oppløsningen blandes inntil begynnende krystallisering med vandig NH3. Man omrører ennu en time, frasuger og vasker med vann, smeltepunkt l80 - 182°C, utbytte 7 g.
Eksempel 5. g .
1-keto-2-acetony1-6-(o-klorfenyl)-8-klor-l,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(L,^diazepin.
(formel som eksempel 6d med -CH2-CO-CH3 istedenfor
-CH2-CN ved 'triazolringen) .
Fremstilling analogt eksempel 6d av 20 g 1-keto-6-(o-klor-fenyl)-8-klor-l,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2, 3-f )-&-, 4)-diazepin og 6,5 g kloraceton under anvendelse av 1,8 g NaH (ca. 80%-ig) og 100 ml dimetylformamid. Kloroformresiduet (olje) oppløses i ca. 50 ml varm metanol. Ved avkjøling og podning utkrystalliserer reaksjonsproduktet. Smeltepunkt 178 - l80°C, utbytte 14 g.
Eksempel5h •
l-keto-2-(g-dimetylaminoetyl)-6-o-klorfenyl)-8-klor-l,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-l,4-diazepin
(formel som eksempel 6d med -CH2~CH2N (CH-^) 2 istedenfor -CH2~CN på triazolringen). 15 g l-keto-6-(o-klorfenyl)-8-klor-l,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-l,4)-diazepin utrøres i 70 ml dimetylformamid, deretter tilsettes 3 g natriummetylat, blandingen oppvarmes under omrøring ved 60°C og tilsettes deretter til 5 g 3-dimetylaminoetylklorid (base). Deretter oppvarmes 30 minutter ved 60 - 70°C. Deretter tilsettes ennu en gang 3 g natriummetylat og ytterligere 5 g 3-dimetylaminoety1-klorid (base) og oppvarmes igjen 30 minutter under omrøring. Blandingen blandes med vann til uklarhet, hvorpå reaksjonsproduktet utkrystalliserer. Det oppløses i litt metanol, etanolisk HCl-oppløsning inntil -sur reaksjon .tilsettes og deretter blandes med eter inntil uklarhet. Hydrokloridet krystalliserer deretter ut.
Utbytte 9 g, smeltepunkt fra hydrokloridet 216-218°C.
Eksempel 6- a.- ■
6-(o-klorfenyl)-8-klor-4H-s-triazolo-(4,3~a)-pyrido-(2,3-f)-(l, 4)-diazepin (ved deoksygenering av N-oksydet)
11 g 6-(o-klorfenyl)-8-klor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(L,4)-diazepin-5-oksyd kokes i en blanding av 200 ml dioksan og 30 ml fosfortriklorid i 3 timer under tilbakeløp.
Blandingen inndampes i vakuum, residuet opptas i kloroform og fortynnet natronlut, kloroformsjiktet vaskes med vann, tørkes, inndampes og residuet oppløses i metanol, hvorved det krystalliserer. Det frasugede produkt omkrystalliseres fra heksanol. Utbytte 8 g, smeltepunkt 247 - 248°C.
Eksempel ffo
6-(o-fluorfenyl)-8-klor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-( 2,3-f )-CL, 4)-diazepin..
(Formel som i eksempel Ila med F istedenfor Cl ved fenylringen). 25 g 6-(o-fluorfenyl-(8-klor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f )-(L, 4)-diazepin-5-oksyd utrøres med 300 ml dioksan, ved 40°C tildryppes 20 ml PCl^ og oppvarmes 1 time under til-bakeløp. Etter avkjøling oppløses det frasugede reaksjonsprodukt (HCl-salt) i metanol. Ved blanding med vandig NH^ krystalliserer basen ut og omkrystalliseres fra metanol + kull.
Smeltepunkt 198 - 200°C, utbytte 7,5 g.
Eksempel 6c.
6-feyn-8-klor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-. 1,4-diazepin.<: >(Formel som i eksempel lia uten i Cl i fenylringen).
Fremstilling analogt eksempel 11b av 25 g 6-fenyl-8-klor-4H-s-tr iazolo-( A ,3-a)-pyrido-(2,3-f )-(L,4)-diazepin- 5-oksyd og 20 ml PCl^ i 300 ml dioksan. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen gjøres det alkalisk,.dioksanfasen adskilles, inndampes og residuet utrøres med metanol, idet det foregår krystallisering. Det omkrystalliseres fra metanol + kull. ,Smeltepunkt 180 - 182°C, utbytte 5,6 g.
E ksempel 6d.
6-fenyl-8-metylmerkapto-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-fHl,^-diazepin.
Fremstillingen foregår analogt eksempel lic av 13 g 6-fenyl-8-metylmerkapto-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-&,4)-diazepin-5-oksyd og 10 ml PCl^ i 200 ml dioksan. Opparbeidelse som i eksempel lic. Smeltepunkt 190 - 192°C, utbytte 5 g.
Eksempel 7 . l-keto-6-(o-klorfenyl)-8-klor-l,2-dihydro-4H-s-tr iazolo-( 4, 3-a)-pyrido-(2,3-f )-(l,4)-diazepin. 33 g l-keto-6-(o-klorfenyl)-8-klor-l,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-l,4-diazepin-4-oksyd hydreres i 450 ml dimetylformamid under tilsetning av 15 g Raney-nikkel ved 60 til 70°C og 50 ato. Etter frasugning av katalysatoren inndampes filtratet til 100 ml, blandes deretter med vann inntil uklarhet, hvorpå det ønskede reaksjonsprodukt utkrystalliserer. Det omkrystalliseres fra alkohol og deretter også eddikester/ bensin. Utbytte 8 g, smeltepunkt 222 - 224°C.
Dimetylformamid-moderluten inneholder en større mengde 1-ket0-6-(o-klorfenyl)-8-klor-l,2,5,6-tetrahydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-<l,4)-diazepin, som kan fåes ved videre vanntilsetning og deretter ved flere gangers om-krystallisering fra metanol (formel som eksempel lid med-gruppen -CO-NH- istedenfor -CH=N- i triazolringen). Utbytte 3,5 g, smeltepunkt 180 - 182°C.
Eksempel 8 .
1-keto-2-me ty1-6-(o-klorfenyl)-8-klor-l,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido- (2,3-f )-<l,4)-diazepin
20 g l-keto-2-metyl-6-(o-klorfenyl)-8-klor-l,2-dihydro-4H-s-triazolo- ( 4,3-a)-pyrido- (2 ,3-f) -Q-, 4)-diazepin-5 - oksyd utrøres med 330 ml kloroform. Deretter tildryppes 35 ml fosfortriklorid og deretter kokes 4 timer under omrøring og tilbakeløp. Etter avkjøling innrystes oppløsningen to ganger med isvann og deretter to ganger med 9%-ig natronlut. Kloroformsjiktet tørkes med natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Residuet omkrystalliseres fra dioksan-eter. Utbytte 10,5 g, smeltepunkt 200 - 202°C.
Eksempel 9 .
1-ket0-6-feny1-8-klor-1,2-dihydro-4H-s~triazolo-(4, 3-a)-pyrido-(2,3-f)-(L, 4)-diazepin
33 g l-keto-6-fenyl-8-klor-l,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepin-5-oksyd hydreres med 15 g Raney-nikkel i 450 ml dimetylformamid ved 50 ato og 60 - 70°C. Etter frasugingen av katalysa-
toren inndampes oppløsningen til 100 ml, blandes deretter med vann til uklarhet, hvorpå reaksjonsproduktet utkrystalliserer. Det omkrystalliseres flere ganger fra etanol. Utbytte 15 g, smeltepunkt 222 - 224°C.
Eksempel 10.
6-(o-klorfenyl-)-8-klor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepin. (Samme forbindelse som også ifølge eksempel lc.)
En blanding av 2,625 og 2-amino-5-(o-klorfenyl)-6-aza-7-klor-3H-benzodiazepin, 2,6 g formylhydrazin, 55,1 cm^ metanol og 0,47 cm'<5> maursyre kokes 2,5 timer underomrøring av tilbakeløp. Det under reaksjonen dannede biprodukt avsuges varmt. Filtratet avkjøles i isbad, de utskilte krystaller frasuges og vaskes med metanol. Utbytte: 1,16 g. Filtratet inndampes nå til ca. 10 cm^, idet det en annen fraksjon utkrystalliserer (0,50g), som likeledes vaskes med metanol. Smeltepunkt 2 47-248°C.
E ksempel 11.
1-keto-2-metyl-6-(o-klofenyl)-8-klor-1,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(l,4)-d iazepin-5-oksyd
Fremstillingen skjer' analogt eksempel 2 under anvendelse av 52 g 2-(2-metyl-hydrazino)-5~(o-klorfenyl)-6-aza-7-klor-3H-l,4-benzodiazepin-4-oksyd og 37 g N,N-karbonyl-diimidazol. Reaksjonsproduktet omkrystalliseres fra dimetylformamid-eter. Utbytte 30 g, smeltepunkt: 249 - 250°C.
Eksempel 12.
l-keto-2-cyanmetyl-6-(o-klorfenyl)-8-klor-l,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepin
Fremstillingen foregår analogt eksempel 2 under anvendelse av 54 g 2-(2-cyanmetyl-hydrazino)-5-(o-klorfenyl)-6-aza-7~klor-3H-l,4-benzodiazepin og 37 g N,N-karbonyl-di-imidazol.
Reaksjonsproduktet omkrystalliseres fra. metanol. Utbytte 27 g, smeltepunkt: 198-200°C.
Eksempel 13.
6-o-klorfenyl-8-klor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(l,4)-diazepin
6 g formylhydrazin og 10 g 2-merkapto-5-(o-klor-fenyl)-6-aza-7-klor-3H-l,<i>4-benzodiazepin oppvarmes på vannbad i 10 minutter til 100°C, idet det avspaltes svovelhydrogen. Deretter oppvarmes reaksjonsblandingen så lenge ved 220 - 240°C inntil den dannede smelte igjen blir fast (5-10 minutter). Etter avkjøling oppløses smeltekaken i litt dimetulformamid og blandes til uklarhet med eter. De ved podning utkrystalliserende stoff omkrystalliseres fra etanol. Smeltepunkt: 247 - 248°C. Utbytte 3 g.
E ksempel 14.
1-keto-6-(o-klorfenyl)-8-klor-1,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin
En blanding av 47 g 2-hydrazino-5-(o-klor-fenyl)-6-aza-7-klor-3H-(134)-benzodiazepin og 37 g N,N'-karbonyl-diimidazol og 300 ml 'dioksan kokes i 45 minutter under om-røring og tilbakeløp. Deretter blandes med en liter H20. Det utfeldte reaksjonsprodukt omkrystalliseres fra alkohol og deretter fra eddikester/bensin. Utbytte 25 g, smeltepunkt: 222 - 224°C.
Eksempel 15-6-(o-fluorfenyl)-8-klor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2 5 3-f)-1,4-diazepin
•v. 'En blanding av 4,8 g 2-hydrazino-5-(o-fluorfenyl)-6-aza-7-klor-3H-benzo-l, 4-diazepin, 80 ml etanol, 0,,5 g p-toluensulfonsyre og 5 ml ortomaursyre-trietylester kokes en time under tilbakeløp. Man' inndamper reaksjonsblandingen noe og lar den avkjøle, idet reaksjonsproduktet utkrystalliserer. ..Det frasuges og omkrystalliseres fra metanol + kull. Smeltepunkt: 198 - 200°C, utbytte.1,5 g.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 6-fenyl-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diaze-piner med den generelle formel
    B
    A N
    I J f\ ">CH2 (I)
    <R>l ^N^C—
    hvori Rn betyr et halogenatom eller en C-^-C^-alkylmerkatpogruppe, R2 betyr hydrogen eller et halogenatom, og strukturdelen A-B betyr gruppen -CO-NR^, -C(SR^)=N- eller -CRg =N-, idet R^ betyr hydrogen, en C^-Cg-alkenylgruppe, en C^-Cg-alkinylgruppe, en C-^-Cg-ketoalkylgruppe, en C-^-C^-eyanoalkylgruppe, en C-^-Cg-alkylgruppe eller en dialkylaminogruppe med alkylrester av 1-4 C-atomer, R,- betyr hydrogen eller en C^-Cg-alkylgruppe,
    Rg betyr hydrogen eller en C-^-Cg-halogenalkylgruppe, og NQ betyr et nitrogenatom eller en gruppe = N 0, samt deres optiske isomerer og deres salter, karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel II
    Rl ^M^-C Mf hvori R^, R^ og NQ har de angitte betydninger og V betyr en merkaptogruppe, aminogruppe eller resten -NH-NHR^, idet R^ har den allerede angitte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel III
    i et vanlig oppløsnings- eller suspensjonsmiddel eller også uten oppløsningsmiddel i smelte ved temperaturer mellom 20 og 250°C, idet i formel III W betyr oksygen, svovel eller (R^0)2 og restene Rj og Rg er like eller forskjellige og betyr hydrogen, en imidazolylgruppe, eller en lavere alkoksygruppe, idet en av restene R^ eller Rg også kan danne en C^-Cg-halogen-alkylgruppe eller idet forbindelsen med formel III også er formylhydrazin, når V betyr merkapto eller amino, eller b) i en forbindelse med formel I, hvor A-B- er gruppen -C0-NH-, innfører resten R^, idet R^- har den angitte betydning, foruten hydrogen eller i en forbindelse med formel I, hvori A-B- betyr gruppen -C(SH)=N, foretrer SH med en C^-Cg-alkyl-' gruppe eller c) deoksygenerer eventuelt en forbindelse med den generelle formel I, hvor NQ betyr gruppen NO, de øvrige symboler har den angitte betydning i et vanlig oppløsnings- eller suspensjonsmiddel ved temperaturer mellom 0 og 200°C med reduserende virkende derivater av elementene fra det periodiske systems fjerde eller femte gruppe eller dimetylsulfoksyd eller med hydrogen, og eventuelt overfører de dannéde forbindelser i saltene.
NO763739A 1975-11-04 1976-11-03 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive nye 6-fenyl-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepiner NO146470C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT837275A AT350056B (de) 1975-11-04 1975-11-04 Verfahren zur herstellung von neuen pyrido- (2,3-f)-(1,4)-diazepinen, deren optischen isomeren und salzen

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO763739L NO763739L (no) 1977-05-05
NO146470B true NO146470B (no) 1982-06-28
NO146470C NO146470C (no) 1982-10-06

Family

ID=3604891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO763739A NO146470C (no) 1975-11-04 1976-11-03 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive nye 6-fenyl-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepiner

Country Status (30)

Country Link
US (1) US4110455A (no)
JP (1) JPS5831351B2 (no)
AR (3) AR217814A1 (no)
AT (1) AT350056B (no)
AU (1) AU504228B2 (no)
BE (1) BE847952A (no)
CA (1) CA1076111A (no)
CH (1) CH630920A5 (no)
CS (1) CS191181B2 (no)
DD (1) DD128178A5 (no)
DE (1) DE2649116A1 (no)
DK (1) DK142324B (no)
EG (1) EG12280A (no)
ES (2) ES452971A1 (no)
FI (1) FI62088C (no)
FR (1) FR2330404A1 (no)
GB (1) GB1562800A (no)
HU (1) HU177422B (no)
IL (1) IL50816A (no)
IN (1) IN144289B (no)
MX (1) MX4284E (no)
NL (1) NL7612187A (no)
NO (1) NO146470C (no)
PL (2) PL113803B1 (no)
PT (1) PT65787B (no)
RO (2) RO77294A (no)
SE (1) SE7612260L (no)
SU (2) SU667137A3 (no)
YU (1) YU269176A (no)
ZA (1) ZA766620B (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1185601A (en) * 1981-02-27 1985-04-16 Walter Hunkeler Imidazodiazepines
DE3435973A1 (de) * 1984-10-01 1986-04-10 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung
US4798896A (en) * 1988-01-19 1989-01-17 American Home Products Corporation Antipsychotic gamma-carboline N-oxides
US8541407B2 (en) 2010-03-31 2013-09-24 Arqule, Inc. Substituted benzo-pyrido-triazolo-diazepine compounds
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
US9249161B2 (en) 2010-12-02 2016-02-02 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
US9422292B2 (en) 2011-05-04 2016-08-23 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
WO2012174487A2 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
US9624244B2 (en) 2012-06-06 2017-04-18 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Benzo [B] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof
TWI602820B (zh) 2012-06-06 2017-10-21 星宿藥物公司 溴域抑制劑及其用途
DK3157928T3 (da) 2014-06-20 2019-05-20 Constellation Pharmaceuticals Inc Krystallinske former af 2-((4s)-6-(4-chlorphenyl)-1-methyl-4h-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamid

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT327917B (de) * 1973-04-12 1976-02-25 Degussa Verfahren zur herstellung von neuen 5-aryl-pyrido- (b-6,7) -1,4-diazepinen und deren salzen
US4039551A (en) * 1976-03-15 1977-08-02 The Upjohn Company 1-[(Hydroxyamino)methyl]-6-aryl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines

Also Published As

Publication number Publication date
DK142324B (da) 1980-10-13
JPS5831351B2 (ja) 1983-07-05
AT350056B (de) 1979-05-10
PL193439A1 (pl) 1979-07-16
IL50816A0 (en) 1977-01-31
SU667137A3 (ru) 1979-06-05
HU177422B (en) 1981-10-28
FI62088C (fi) 1982-11-10
AR217814A1 (es) 1980-04-30
DD128178A5 (de) 1977-11-02
CH630920A5 (de) 1982-07-15
NO146470C (no) 1982-10-06
NL7612187A (nl) 1977-05-06
IL50816A (en) 1980-09-16
RO77294A (ro) 1982-09-09
FI763158A (no) 1977-05-05
NO763739L (no) 1977-05-05
AR216915A1 (es) 1980-02-15
YU269176A (en) 1983-02-28
FR2330404A1 (fr) 1977-06-03
US4110455A (en) 1978-08-29
EG12280A (en) 1978-12-31
ES452971A1 (es) 1978-10-16
PT65787A (de) 1976-12-01
AR216916A1 (es) 1980-02-15
RO70245A (ro) 1981-06-30
MX4284E (es) 1982-03-12
AU1931176A (en) 1978-05-11
PT65787B (de) 1978-05-10
SE7612260L (sv) 1977-05-05
PL113803B1 (en) 1981-01-31
FR2330404B1 (no) 1979-07-20
ZA766620B (en) 1977-12-28
ATA837275A (de) 1978-10-15
GB1562800A (en) 1980-03-19
CA1076111A (en) 1980-04-22
BE847952A (fr) 1977-05-03
CS191181B2 (en) 1979-06-29
IN144289B (no) 1978-04-22
PL118308B1 (en) 1981-09-30
FI62088B (fi) 1982-07-30
JPS5259194A (en) 1977-05-16
DE2649116A1 (de) 1977-05-18
DK142324C (no) 1981-03-02
ES452969A1 (es) 1977-11-16
AU504228B2 (en) 1979-10-04
DK497076A (no) 1977-05-05
SU676165A3 (ru) 1979-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4937343A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives
KR100256707B1 (ko) 데아자푸린 유도체; 새로운 부류의 crf1 특이 리간드
US3995039A (en) Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines
CN102311448B (zh) 噻吩并嘧啶酮类dpp-iv抑制剂
EP0309422A2 (en) New amidino tricycle derivatives
NO146470B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive nye 6-fenyl-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepiner
FI59253B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-hydroxi-2h-tieno(2,3-e) och (3,4-e)-1,2-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid-derivat
MX2007015643A (es) Pirrolobenzodiazepinpiridincarboxamidas y derivados como antagonistas de receptor de hormona estimulante del foliculo.
US4224445A (en) Thienothiazine derivatives
WO2002083683A9 (en) Novel tricyclic pyridyl benzazepine carboxamides and derivatives thereof tocolytic oxytocin receptor antagonists
EP1446399B1 (en) Piperazine derivatives having sst1 antagonistic activity
IL26969A (en) Bis-(3-indole-alkylene or oxoalkylene)-azacyclic or diazacyclic compounds and their preparation
ES2375963T3 (es) Tetrahidrobenzacepinas y su uso en la modulación del receptor d3 de la dopamina.
PT87160B (pt) Processo para a preparacao de 3h-1,2,3-triazolo{4,5-d}pirimidinas
NO780395L (no) Oksadiazolpyrimidin-derivater.
SU1362402A3 (ru) Способ получени производных имидазола или их солей с кислотами
US3780047A (en) Derivatives of pyrazolo(3&#39;,4&#39;-2,3)pyrido(4,5-e)b-benzo-1,5-diazepines
NO126799B (no)
US3383382A (en) N-amino-iminodibenzyl
NO780396L (no) Oksadiazolpyrimidin-derivater.
US4072680A (en) Derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrimidine
CS268189B2 (en) Method of quinazolinediones and pyridopyrimidinodiones production
US3098075A (en) New pyrazolo-pyrimidines
IL32604A (en) 5-Aryl Compounds-H1-1,5-Benzodiazepine-2,4-Discussion and Preparation
US5187276A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives