NO146274B - Pakkelinje for pakking av stabler med rektangulaere fortinnede plater paa paller - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av sulfanilamidderivater med kjemoterapeutisk virkning.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en

fremgangsmåte for fremstilling av hittil

ukjente derivater av sulfanilamid med ver-difulle kjemoterapeutiske egenskaper.

Det er blitt funnet at forbindelser med

den generelle formel:

i hvilken R er en lavere alkylrest,

er i besiddelse av en fremragende antibak-

teriell virkning. I forbindelsene med den generelle formel I er R f. eks. representert ved methyl-, ethyl-, n-propyl- eller isopro-pyl-resten.

For fremstilling av disse nye forbindelser omsetter man et salt, særlig et alkali-metallsalt, av en forbindelse med den generelle formel II: i hvilken X betyr aminogruppen eller en til denne overførbar, nitrogenholdig gruppe, med et pyrimidinderivat med den generelle formel III eller IV

i hvilken Y betyr en lavere alkylsulfo-nylrest, særlig methylsulfonylresten,

eller et halogenatom, særlig et klor-atom og Z et enverdig anion, særlig et

klorion, eller en normalekvivalent av

et flerverdig anion, og

R har samme betydning som foran angitt,

og overfører, hvis nødvendig, gruppen X til

den frie aminogruppe. Omsetningen gjen-nomføres f. eks. i et egnet organisk oppløs-ningsmiddel, som dimethylformamid, acetamid, N,N-dimethylacetamid, dimethyl-sulfoxyd under oppvarmning.

(146274}.

Som nitrogenholdige, til den frie aminogruppe overførbare rester kommer på tale ved hydrolyse til aminogruppen over-førbare rester, f. eks. acylaminorester som acetaminoresten eller lavere carbalkoxy-aminorester, eller substituerte aminogrup-per som benzylidenaminoresten eller p-dimethylamino-benzylidenaminoresten, eller ved reduksjon til aminogruppen over-førbare rester, f. eks. nitrogruppen eller substituerte azogrupper inneholdende res-er, som f. eks. fenylazo- eller p-dimethyl-amino-fenylazoresten, videre f. eks. carbo-benzyloxyresten eller benzylidenaminoresten. Hydrolysen av forbindelser med en til aminogruppen hydrolyserbar rest X kan f. eks. skje i surt medium, som ved oppvarmning i fortynnet methanolisk saltsyre, hydrolysen av carbalkoxyaminoforbindel-ser også under milde alkaliske betingelser, f. eks. ved hjelp av l-n til 2-n. natronlut ved romtemperatur. Den eventuelle reduksjon av de forannevnte reduserbare, hen-holdsvis reduktivt spaltbare grupper kan generelt skje på katalytisk vei, f. eks. ved hjelp av hydrogen i nærvær av Raneynikkel i et inert organisk oppløsningsmid-del, dog kommer også kjemiske metoder i betraktning som reduksjonen av nitrogrup-ger såvel som azogrupper ved hjelp av jern i eddiksyre eller saltsyre. En til aminogruppen reduserbar rest er også den med en av sine valenser til benzolringen bundne

nitrilorest

I dette tilfelle gjengir den

generelle formel II en toverdig rest som under dannelse av en sentral azogruppe er forbundet med en lik rest til azobenzol-4,'4-di-sulfonamid, som omsettes med to molekyler av et pyrimidinderivat med den generelle formel III eller IV.

Utgangsstoffene med den generelle formel III oppnås f. eks. ved omsetning av 2,4,6-triklor-pyrimidin med et mol av et alkalimetall-alkoholat (III, Y = Cl), eller ved omsetning av 2,4-diklor-6-methoxy-pyrimidin med et alkalimetall-alkylmer-captid og efterfølgende oksydasjon til al-kylsulfonylforbindelsen med formelen III (Y = S02 Alkyl), eller ved behandling av S-alkyl-thiobarbitursyre med et uorga-nisk syreklorid, omsetning av det erholdte 2-alkylthio-4,6-diklor-pyrimidin med et mol av et alkalimetall-alkoholat og efter-følgende oksydasjon (III, Y = SCyUkyl).

Utgangsstoffene med den generelle formel IV oppnås f. eks. ved omsetning av 2,4-diklor-6-alkoxy-pyrimidin med et mol trimethylamin i et egnet oppløsningsmid-del, som f. eks. benzol.

Ef ter en variasjon av den foran be-skrevne fremgangsmåte oppnås forbindelsene med den generelle formel I, også når man omsetter en forbindelse med den generelle formel V:

i hvilken X' betyr en til aminogruppen overførbar nitrogenholdig gruppe, med et substituert 2-aminopyrimidin med den generelle formel VI:

i hvilken R har den ovenfor angitte betydning,

i nærvær av et syrebindende middel og derpå overfører gruppen X' til den frie aminogruppe.

De nye derivater av sulfanilamidet tilsvarende den generelle formel I egner seg for fremstilling av legemidler for indre og utvortes anvendelse, f eks. til behandling av infeksjoner ved grampositive bak-terier, som stafylokokker, streptokokker, pneumokokker, escherichia coli, klebsiella pneumoniae, så vel som gramnegative bak-terier som salmonella typhi. De utmerker seg ved hurtig oppnåelse av høyt blodspeil ved oral administrasjon og en tross dette lang oppholdstid i den behandlede orga-nisme og har som sådan som også i form av sine N-acetyl-derivater en stor oppløse-lighet i, det fysiologiske pH-område på 6—8.

For aministrasjon kombineres de med

egnede bærestoffer.

De efterfølgende eksempler skal nær-mere forklare fremstillingen av de nye forbindelser efter oppfinnelsen. Tempe-raturene er angitt i Celsiusgrader.

Eksempel 1:

a) 20,99 g 4,6-diklor-2-methylthio-pyrimidin oppløses i 135 ml vannfritt methanol, og ved romtemperatur tilsettes dråpevis under omrøring en oppløsning av 2,5 g natrium i 30 ml vannfritt methanol. Man rører om natten over ved romtemperatur og destillerer oppløsningsmidlet derpå av i vakuum. Resten ekstraheres med eter og den eteriske oppløsning inndampes.

Man får 4-klor-6-methoxy-2-methylthio-pyrimidinet som krystaller med smp. 39— 41°.

b) 13,2 g av ovenstående thioeter suspenderes i ca. 100 ml vann, man leder ved

iskjøling klor gass i overskudd inn og lar suspensjonen derpå stå i 45 minutter. Man filtrerer bunnfallet av og krystalliserer det fra benzol-hexan, hvorved man får 4-klor-6-methoxy-2-methylsulfonyl-pyrimidin med smp. 90—91°.

c) 7,15 g av ovenstående sulfon opp-løses i 60 ml dimethylformamid, derpå tilsettes 12,6 g sulfanilamid-natrium, og suspensjonen røres om natten over ved rom- 6-methoxy-2-pyrimidinyl)-N,N,N-tri-temperatur. Derpå oppvarmes den noen methyl-ammoniumklorid filtreres av.

timer til 100° og konsentreres derpå i va- b) 8 g av det erholdte rå kvaternære kuum. Resten ekstraheres med natrium- salt tilsettes porsjonsvis under omrøring carbonatoppløsning, ekstrakten ansyres og til en iskjølt suspensjon av 13,2 g sulfanil-ekstraheres derpå med ethylacetat. Ek- amid-natrium i 30 ml destillert dimethyl-straktet tørkes, oppløsningsmidlet avdam- acetamid. Blandingen røres derpå om i tre pes og resten rives med vandig ethanol. timer ved romtemperatur, kjøles så igjen Det oppståtte bunnfall omkrystalliseres av til 0° og ansyres med saltsyre til pH ca. 4. aceton-hexan. Det således erholdte 4- Det erholdte klebrige bunnfall utskilles og klor-6-methoxy-2-sulfanilamidopyrimid- oppløses i varmt ethanol. Ved avkjøling in smelter ved 163—165°. krystalliserer 4-klor-6-methoxy-2-sulfa-nilamido-pyrimidin (se eksempel 1) ut,

Eksempel 2: som omkrystalliserer av ethanol og tørkes;

smp. 163—165°.

Sulfamidnatrium fremstilt av 431 g

sulfanilamid og 100 g natriumhydroxyd i Eksempel 4:

vandig oppløsning tørkes omhyggelig og

suspenderes derpå i 700 ml dimethylform- a) 22,4 g p-nitrobenzolsulfonamid-amid. Dertil tilsettes 179 g 2,4-diklor-6- natriumsalt tilsettes under omrøring til methoxy-pyrimidin, og det hele omrøres i 80 ml dimethylformamid andelsvis, og en en time ved romtemperatur, 2 timer ved oppløsning av 8,95 g 2,4-diklor-6-methoxy-en badtémperatur på 40° og 14 timer ved pyrimidin i 20 ml dimethylformamid tilset-en sådan på 60°. Derpå destillerer man tes. Den erholdte suspensjon røres om nat-oppløsningsmidlet av under høy vakuum og ten over ved en badtémperatur på 60—70°. dispergerer resten i 900 ml vann, hvorved Derpå avdestilleres oppløsningsmidlet under fås en overmettet oppløsning eller en der høyvakuum og resten oppløses i 100 suspensjon. Man stiller pH av den vandige ml vann. Efter noen minutter danner det dispersjon ved hjelp av tørris (fast C02) seg et bunnfall av overskytende p-nitro-på 7—8, rører minst en time under iskjø- benzol-sulfonamid. Dette avfiltreres og ling og filtrerer derpå overskytende sulf- filtratet ansyres til pH 2—3, hvorpå 4-klor-anilamid av. Ved ansyring av filtratet med 6-methoxy-2-(p-nitrobenzolsulfonamid)-ca. 230 ml fortynnet saltsyre (1 : 1) til pH pyrimidin utfelles. Efter krystallisering av 4—5 blir råproduktet klebrig. Moderluten isopropanol-vann smelter forbindelsen ved avdekanteres fra råproduktet og sistnevnte 191—194°. oppløses i 500 ml varmt ethanol, under til- b) 0,344 g av den efter a) erholdte setning av 2 g aktivkull, oppløsningen filt- nitroforbindelse oppløses i 50 ml destillert reres og avkjøles. 4-klor-6-methoxy-2-sul- ethanol og hydreres i nærvær av 0,5 g fanilamido-pyrimidin blir krystallinsk og Raneynikkel ved 25° under normaltrykk, smelter efter gjentatt omkrystallisering av Katalysatoren avfiltreres og nitratet inn-ethanol og tørking ved 100° under høy- dampes til tørrhet. Resten oppløses i kold vakuum ved 165—167°. 2-n. saltsyre, den sure oppløsning vaskes

På analog måte får man 4-klor-6-iso- med eter og derpå stilles på ph 4—5. Bunn-propoxy-2-sulfanilamido-pyrimidin, som fallet som dannes omkrystalliseres av etha-efter krystallisering av ethanol smelter noi, hvorved 4-klor-6-methoxy-2-sulfanil-ved 231—323° under gassutvikling, så vel aminopyrimidin erholdes (sammenlign ek-som 4-klor-6-ethoxy-2-sulfanilamido- sempel 1).

pyrimidin, som krystalliserer av ethanol,

smelter ved 146° første gang og efter igjen Eksempel 5:

å ha stivnet ved 169—170° annen gang.

a) En suspensjon, bestående av 23,6 Eksempel 3: g N4-acetyl-sulfanilamid-natrium og 8,95 g

2,4-diklor-6-methoxy-pyrimidin i 100 ml a) 8,95 g 2,4-diklor-6-methoxy-pyri- dimethylformamid omrøres 18 timer ved midin oppløses i 50 ml vannfritt benzol 60—70°. Deretter avdestillerer man dime-under omrøring og kjøles i et isbad. Derpå thylformamidet i vakuum, oppløser resten tilsetter man under sterk omrøring lang- i ca. 100 ml vann, og bringer pH av den somt dråpevis 30 ml av en 10 pst.'s oppløs- vandige oppløsning til 8 med tørris,

ning av trimethylamin i vannfritt benzol. Overskytende N4-acetyl-sulfanilamid Efter å ha rørt om i isbad i en time, til- avsuges og filtratet stilles på pH 3 med settes 50 ml vannfritt eter, og N-(4-klor- saltsyre. Det nå klebrige bunnfall krystal-

liserer efter kort tid og smelter efter omkrystallisering av ethanol ved 240-241°.

b) 0,357 av det således erholdte 2-(N4-acetyl-sulfanil-amido)-4-klor-6-methoxy-pyrimidin kokes i 5 ml methanol

og 0,5 ml konsentrert saltsyre i en time under tilbakeløp. Derved oppstår en klar opp-løsning som man inndamper under vakuum til tørrhet. Resten oppløses i vann

og pH av den vandige oppløsning med

konsentrert natriumcarbonatoppløsning

innstilles på 4-5. 4-klor-6-methoxy-2-sulf-anilamido-pyrimidm (se eksempel 1) utfelles som krystallinsk bunnfall, som krystalliserer av ethanol.

• Eksempel 6:

1,6 g 2-amino-4-klor-6-methoxy-pyrimidin suspenderes i 5 ml iskaldt, vannfritt

pyridin. 2,4 g N4-acetyl-sulfanilyl-klorid

tilsettes porsjonsvis under omrøring og

kjøling, og blandingen røres om i 14 timer

ved romtemperatur. Derpå avdestilleres

pyridinet under redusert trykk, resten tilsettes med 10 ml vann og filtreres, hvorved

1,6 g rått 2-(N4-acetyl-sulfanilamido)-4-klor-6-methoxypyrimidin erholdes. Dette

produkt blandes med 30 ml l-n. sodaopp-løsning. Efter en halv times omrøring filtreres den ikke oppløste andel av, filtratet

med 2-n. saltsyre stilles på pH 4—5 og av-kjøles. De utskilte krystaller avsuges og

omkrystalliserer av ethanol. Det rene 2-(N4-acetyl-sulfanilamido)-4-klor-6-meth-oxypyrimidin smelter ved 240—241°, (iden-tisk med produktet beskrevet i eksempel

5a).

Overføringen av N-acetyl-forbindelsen

til 4-klor-6-methoxy-2-sulfanilamido-pyrimidin skjer på analog måte som i eksempel

5h1

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av

   hittil ukjente derivater av sulfanilamid med kjemoterapeutisk virkning, tilsvarende den generelle formel (I): i hvilken R betyr en lavere alkylrest, karakterisert ved at man omsetter et salt av en forbindelse med den generelle formel (II): i hvilken X betyr aminogruppen eller en til denne overførbar nitrogenholdig gruppe, med et pyrimidinderivat med den generelle formel (III) eller (IV): i hvilken Y betyr en lavere alkylsulfonyl-rest eller et halogenatom, Z betyr et enverdig anion eller en normalekvivalent av en flerverdig anion, og eventuelt overfører gruppen X til den frie aminogruppe, eller ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel (V): i hvilken X' betyr en til aminogruppen overførbar nitrogenholdig gruppe, med et substituert 2-aminopyrimidin med den generelle formel (VI): i hvilken R har den foran angitte betydning, i nærvær av et syrebindende middel og derpå overfører gruppen X' til den frie aminogruppe. Anførte publikasjoner: