NO144278B - Fremgangsmaate og apparat for proeving av roerskjoeter - Google Patents
Fremgangsmaate og apparat for proeving av roerskjoeter Download PDFInfo
- Publication number
- NO144278B NO144278B NO751592A NO751592A NO144278B NO 144278 B NO144278 B NO 144278B NO 751592 A NO751592 A NO 751592A NO 751592 A NO751592 A NO 751592A NO 144278 B NO144278 B NO 144278B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- spiro
- sulfamyl
- cyclohexane
- chloro
- benzothiadiazine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- BOZSDDFQWJUBNG-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzene-1,3-disulfonamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1S(N)(=O)=O BOZSDDFQWJUBNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-PTQBSOBMSA-N cyclohexanone Chemical class O=[13C]1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-PTQBSOBMSA-N 0.000 claims 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexyloxide Natural products O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 13
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 12
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- QRXXAOGVUKMUOI-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzene-1,2-disulfonamide Chemical compound NC1=CC=CC(S(N)(=O)=O)=C1S(N)(=O)=O QRXXAOGVUKMUOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IHJCXVZDYSXXFT-UHFFFAOYSA-N chloraminophenamide Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C1S(N)(=O)=O IHJCXVZDYSXXFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VGVHNLRUAMRIEW-UHFFFAOYSA-N 4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1CCC(=O)CC1 VGVHNLRUAMRIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- -1 4-substituted cyclohexanone Chemical class 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRVABEGPNKGLOT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-6-(trifluoromethyl)benzene-1,3-disulfonamide Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=C(S(N)(=O)=O)C=C1S(N)(=O)=O KRVABEGPNKGLOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKSDJGWHKXFVME-UHFFFAOYSA-N 4-ethylcyclohexan-1-one Chemical compound CCC1CCC(=O)CC1 OKSDJGWHKXFVME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQEDLIZOPMNZMC-UHFFFAOYSA-N 4-propylcyclohexan-1-one Chemical compound CCCC1CCC(=O)CC1 NQEDLIZOPMNZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- YKFKEYKJGVSEIX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone, 4-(1,1-dimethylethyl)- Chemical compound CC(C)(C)C1CCC(=O)CC1 YKFKEYKJGVSEIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N methyl cyclohexan-4-ol Natural products CC1CCC(O)CC1 MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- BFUXUGOZJVHVMR-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-3,4-dihydro-2h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide Chemical class N1CNS(=O)(=O)C2=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C21 BFUXUGOZJVHVMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POYYYXPQBFPUKS-UHFFFAOYSA-N 2-butylcyclohexan-1-one Chemical compound CCCCC1CCCCC1=O POYYYXPQBFPUKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCSKAMGZSIRJAQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylbutan-2-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound CCC(C)(C)C1CCC(=O)CC1 DCSKAMGZSIRJAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPUBMURFUMRSSA-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methylbutyl)cyclohexan-1-one Chemical compound CC(C)CCC1CCC(=O)CC1 BPUBMURFUMRSSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKUNTDNDGXPOPB-UHFFFAOYSA-N 4-butylcyclohexan-1-one Chemical compound CCCCC1CCC(=O)CC1 CKUNTDNDGXPOPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPKISACHVIIMRA-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-ylcyclohexan-1-one Chemical compound CC(C)C1CCC(=O)CC1 FPKISACHVIIMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000255969 Pieris brassicae Species 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007658 benzothiadiazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000001934 cyclohexanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940019778 diethylene glycol diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-N dithionous acid Chemical compound OS(=O)S(O)=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000004658 ketimines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940097271 other diuretics in atc Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01M—TESTING STATIC OR DYNAMIC BALANCE OF MACHINES OR STRUCTURES; TESTING OF STRUCTURES OR APPARATUS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- G01M3/00—Investigating fluid-tightness of structures
- G01M3/02—Investigating fluid-tightness of structures by using fluid or vacuum
- G01M3/26—Investigating fluid-tightness of structures by using fluid or vacuum by measuring rate of loss or gain of fluid, e.g. by pressure-responsive devices, by flow detectors
- G01M3/28—Investigating fluid-tightness of structures by using fluid or vacuum by measuring rate of loss or gain of fluid, e.g. by pressure-responsive devices, by flow detectors for pipes, cables or tubes; for pipe joints or seals; for valves ; for welds
- G01M3/2853—Investigating fluid-tightness of structures by using fluid or vacuum by measuring rate of loss or gain of fluid, e.g. by pressure-responsive devices, by flow detectors for pipes, cables or tubes; for pipe joints or seals; for valves ; for welds for pipe joints or seals
- G01M3/2861—Investigating fluid-tightness of structures by using fluid or vacuum by measuring rate of loss or gain of fluid, e.g. by pressure-responsive devices, by flow detectors for pipes, cables or tubes; for pipe joints or seals; for valves ; for welds for pipe joints or seals for pipe sections by testing its exterior surface
Landscapes
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Examining Or Testing Airtightness (AREA)
- Footwear And Its Accessory, Manufacturing Method And Apparatuses (AREA)
Description
Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk virksomme 7-sulfamyl-spiro-f1,2,4-benzothiadiazin-3(4H),1'-cyclohexan] -1,1-dioxyder.
Det er kjent at visse 3,3-spirosubstituerte 7-sulfamyl-3,4-di-hydro-1,2,4-benzothiadiazin-l,1-dioxyder har diuretiske egenskaper av samme størrelsesorden som det kjente diuretiske middel hydroklorthiazid. Dette gjelder for eksempel forbindelser som 6-klor-7-3ulfamyl-spiro-[ 1,2, 4-benz othiadiazin-3 (4H) - C5^clohexan]-l, 1-
dioxyd, 6-trifluorméthyl-7-sulfamyl-spiro-f1,2,4-benzothiadiazin-3(H)-cyclohexan]-l,1-dioxyd, 2'-methyl-6-trifluorméthyl-7-sulfamyl-spiro-[ 1, 2,4-benzothiadiazin-3 (4H) , 1' - cyclohexan]-l,-1-dioxyd og 3 '-methyl-6»-klor-7-sulfamyl-spiro-[ 1;2,-4-benzothiadiazin-3(4H), 1 *-cyclohexan]-l,1-dioxyd, som er kjent fra britisk patentskrift nr. 863.474-
Det har nu overraskende vist seg at visse nært beslektede forbindelser, hvor spirosubstituenten er eh 4<1->laverealkylsubsti-tuert cyclohexylgruppe, har betydelig sterkere diuretisk virkning enn hydroklorthiazidet og de kjente .3,3-spirosubstituertp; benzo-thiadiazinforbindeiser.
Ved hjelp av oppfinnelsen tilveiebringes der således en fremgangsmåte ved fremstilling av nye, terapeutisk virksomme 7-sulfamyl-spiro-[ l, 2,|4-benzothiadiaziri-3(4H) ,1'-cyclohexan]-l,1-diqxyder av den generelle formel:
hvor ,R er klor eller trifluorarethyl, og R-^ er lavere alkyl, i henhold til hvilken et 4-araino-l,3-benzendisulfonamid av den generelle formel: hvor R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et substituert cyclohexan av den generelle formel:
hvor R-j^ har den ovenfor angitte betydning, eller et funksjonelt derivat derav.
Den nedenstående tabell viser en sammenligning mellom den diuretiske virkning av to av de nye forbindelser og virkningen av hydroklorthiazid og de ovennevnte fire forbindelser som er kjent fra britisk patentskrift nr. 863.474.
Dataene i tabellens hbyre spalte er hentet fra britisk patentskrift nr. 863.474, mens dataene i den venstre spalte er oppnådd ved for-sbk:utfort av patentinnehaveren. Hydroklorthiazid er gitt referanse-verdien 1. Forbindelsen 3<1->methyl-6-klor-7-sulfamyl-spiro-[1,2,4-benzothiadiazin-3(4H),1'-cyclohexan]-l,1-dioxyd, som har noe sterkere diuretisk virkning enn' hydroklorthiazidet og de ovrige tre kjente forbindelser som er oppfort i tabellen, er det ikke gitt data for i det britiske patentskrift. Det sees av tabellen^ at de to nye forbindelser har nesten 6 ganger sterkere virkning enn hydroklorthiazidet og likeledes langt sterkere virkning enn de,fra.det britiske patentskrift kjente forbindelser.
De nye forbindelser .'har lav toksisitet-og errderf or forlikelige med terapeutisk anvendelse. Således gir, f.eks. 4'-methyl-6-klor-7-sulfamyl-spiro-[ 1,2,4-benzothiadiazin-3(4H), 1 *-cycl.ohexan]-l, 1-dioxyd ved oral anvendelse på mus en ID^Q på 2,750 mg pr. kg legemavekt og ved intravenba anvendelse en LD^q på 548 mg pr. kg legemsvekt. Videre gir 4'-me.thyl-6-trifluormethyl-7-sulfamyl-spiro-[<1>,2,4-benzpthiadiazin-3(4H),1'-cyclohexan]-l,1-dioxyd ved intra-venbs anvendelse på mus en LD^q på 512 mg pr. kg legemsvekt.
De nye forbindelser er således praktisk talt ugiftige, og kan pm pnskes anvendes i meget st<~>re doser, og muligheten for at disse forbindelser skal medfore uonskede bivirkninger, er betydelig mindre enn ved anvendelse av andre diuretiske midler av benz<p>thia-diazintypen som likeledes er kjent som sikre midler ved denne form for terapi.
Dosene som gis av de nye forbindelser, varierer innen vide grenser. Således kan tabletter, piller, kapsler, pulvere og lignende inneholde fra 5 mg til 200 mg eller mer av de aktive forbindelser.
De nye 7--sulfamyl-spiro-[l,2,4-benzothiadiazin-3(4H),l'-cyclohexan]Tl,1-dioxyder fremstilles som ovenfor nevnt ved at et passende substituert 4-amino-l,3-benzendisulfonamid omsettes med et passende 4-substituert cyclohexanon eller et funksjonelt derivat av dette. Reaksjonen utfores under moderat oppvarmning. Når det er mulig, kan et overskudd ay ketonet anvendes, på grunn av dets virkning som opplbsningsmiddel, Imidlertid kan det også anvendes andre opplbsningsmidler. Blant opplbsningsmidler som ble funnet å være passende, kart nevnes dimethylfprmamid, dioxan, diethylen-glycoldimethylether og ethylenglycoldimethylether..
Når det onskes å påskynde reaksjonen, kan den katalyseres med kaliumfluprid i dimethylformamid eller med en syre som svovelsyre, methansulfonsyre, benzénsulfonsyre, p-toluensulfonsyre eller andre alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer i andre medier.
Som funksjonelt derivat av det 4-substituerte cyclohexanon kan det anvendes et ketal, en enolether eller et ketimin eller en forbindelse som under de herskende reaksjonsbetingelser overfores til et sådant keton, som f.eks. hydrosulfittet eller cyanohydrinet av ketonet. Reaksjonen utfores med eller uten tilsatt opplosnings-middel og med eller uten anvendelse av en katalysator, men for-trinnsvis under oppvarmning. Dersom for eksempel et ketal eller en enolether av et sådant anvendes, utfores reaksjonen fortrinns-vis under moderat oppvarmning i nærvær av et opplbsningsmiddel samt noen få dråper av en syre som katalyserer reaksjonen. Buta-nol er et fullt ut tilfredsstillende opplbsningsmiddel, men det kan også anvendes andre alkoholer som 1-pentanol, propanol eller lignende eller en alkohol i blanding med andre opplbsningsmidler. som dioxan, diethylenglycbldiraethylether, ethylenglycoldimethylether eller lignende.
Noen' av de forbindelser som fremstilles ved analogifremgangs-måten ifblge oppfinnelsen, hydrolyseres i bemerkelsesverdig grad i varme, vandige media. Omkrystallisas joner i hvilke vann er til-stede, ble derfor utfort ved romtemperatur eller lavere tempera-turer. I alminnelighet opplbses stoffene i et organisk opplbsningsmiddel, hvorpå den erholdte opplbsning avkjbles, omrbres og tilsettes vann langsomt. Under slike betingelser utskilles produktet i mange tilfeller i krystallinsk form med hby renhet. Når det anvendes ikke vandige opplbsningsmiddel, utfores omkrystallisasjonen på konvensjonell måte under anvendelse av varme opplbsningsmidler.
De nedenstående eksempler illustrerer fremstillingen av en del ay de nye forbindelser. I eksemplene er alle angitte smelte-punkter spaltningspunkter som er korrigert når ikke annet er angitt Den i eksemplene anvendte petrolether koker, i området 30-60°C.
Eksempel 1
Fremstilling av 4'-sek.butyl-6-trifluormethyl-7-sulfamyl-spiro-ll, 2, 4- benzothiadiazin- 3( 4H), 1'- cyclohexan]-!, 1- dioxyd
6,4 g 4-Amino-6-trifluormethyl-1,3-benzendisulfonamid
(0,02 mol) og 6,1 g 4-sek.butylcyclohexanon (0,04 mol) opplbses i 25 ml dimethylformamid, og opplbsningen oppvarmes på dampbad i 48 timer. Den avkjbles derpå, hehandles med 100 ml raethanol og tilsettes deretter gradvis 300 ml vann under omrbring. Det' vandige skikt dekanteres fra, og det tilbakeværende, viskose, oljeaktige stoff tritureres med 100 ml petrolether. Det herved erholdte, faste stoff fraskilles ved filtrering og tbrres. Det opplbses derpå i 25 ml methanol, og den erholdte opplbsning behandles med noen få ml vann, hvorpå den lille mengde oljeaktig stoff som herved dannes, fjernes ved filtrering. Filtratet tilsettes langsomt 75 ml vann, hvorved man med 71 % utbytte får 4'-sek.butyl-,6-trifluprmethyl-7-sulfamyl-spirb-[ 1, 2*, 4-benzithiadiazin-3(4H) ; 1 ' - cyclohexan]-!,1-dioxyd som et rent krystallinsk produkt med smeltepunkt 231,5 - 232,5°C.
Analyse: beregnet for C-^I^F^N^O^^: . Funnet: ....
Eksempel 2
Fremstilling av 4*-methyl-6-klor-7-sulfamyl-spiro-[ 1 j2 ,-4tbenzothia--diazjnr3( 4H) , 1' T- cyclohexan]- l, 1- dioxyd
5,7 g'4-Aniin6-6-klor-l, 3-benzendisulf onamid (0,02 mol), 60 ra<l >4-methylcycl'ohéxanon og 50 mg p-toluensulfonsyre oppvarmes under tilbakelopskjbling under vannfrie betingelser i 15 minutter. Reak-sjons blandingen avkjbles derpå og helles i 450 ml petrolether. Det ovre skikt dekanteres fra, og det tilbakeværende oljeaktige stoff tritureres med petrolether. Opplbsningsmidlet dekanteres fra, og residuet behandles med 100 ml varm methanol. Der danner seg herved 2,9 g av et fast stoff som fjernes ved filtrering. Filtratet behandles med koldt vann, hvorved man får ytterligere 4 g av produktet. Det totale utbytte av■4'-methyl-6-klor-7-sulfamyl-spiro-[ 1,2,4-benzo-thiadiazin-3(4H),1'-cyclohexan]-l,1-dioxyd er 6,9 g, tilsvarende
91 % av det teoretiske. Denne forbindelse opplbses i 25 ml varm 2-methoxyethanol, og opplbsningen avkjbles, omrbres og tilsettes meget langsomt koldt vann (240' ml), hvorved man med 70 %'s utbytte får 4'-methyl-6-klor-7-sulfamyl-spiro-[l,2,4-behzothiadiazin-3(4H),1'-cyclohexan]-l,1-dioxyd i formav store hvite krystaller med smeltepunkt 272 - 273°C
Analyse: beregnet for C^jH-^gClN-jO^^:
Eksempel 3
Fremstilling av 4'-methyl-6-klor-7-sulfamyl-spiro-[1,2,4-benzo-thiadiazin- 3( 4H), 1'- cyclohexan]- j, 1- dioxyd
0,02 Mol 4-amino-6-klor-l,.3-benzendisulfonamid,.0,08 mol 4-methylcyclohexanon og 100 mg p-toluensulf onsyre. suspe.nd.eres 1.50 ml p-dioxan. Blandingen.oppvarmes under, tilbakelopskjbling og pmrbres med mekanisk rbreverk i 30 timer, hvorpå den erholdte opplbsning.. avkjbles og langsomt tilsettes koldt vann inntil utkrystallisas.jonen av produktet er fullstendig.,Det faste stoff oppsamles på filter og tbrres, hvorved man får 4 '-methyl-6-klor-7-sulfamyl:-spiro.-[1,2,4-benzothiadiazin-3(4H),1'-cyclohexan]-!,1-dioxyd.
Eksempel 4
Fremstilling av 4,-methyl-6-klor-7-sulfamyl-spiro-[1,2, 4-benzo-thiadiazin- 3( 4H) , 1 '- cyclohexan]-!, 1- dioxyd
Ved i stedet for det i eksempel 1 anvendte aminobenzendi-sulfonamid å anvende ekvimolekylære mengder av 4-amino-6-klor-l,3-benzendisulfonamid, henholdsvis 4-methylcyclohexanon-, og gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1, får man med 59 utbytte.. 4'-methyl-6-klor-7-sulfamyl-spiro-[1,2,4-benzothiadiazin-3(4H),1'-cyclohexan]-!,1-dioxyd. Denne forbindelse har etter omkrystallisasjon fra 2-methoxyethanol og vann smeltepunkt 272 - 273°C.
Analyse: beregnet for C1-jH1qC1NjO^S2:
Eksempel 5
Fremstilling av 4'-methyl-6-trifluormethyl-7-sulfamyl-spiro-[ 1, 2, 4- benzothiadiazin- 3( 4H), 1'- cyclohexan]-!, 1- dioxyd
Véd i stedet for det i eksempel 1 anvendte keton å anvende en ekvimolekylær mengde 4-methylcyclohexanon og gå frem i det vesentlige således som beskrevet i eksempel 1, får man med 61 <jt utbytte 4<1->methyl-6-trifluormethyl-7-sulfamyl-spiro-[1,2,4-benzothiadiazin-3(4H),l'-cyclohexan]-l,1-dioxyd. Etter omkrystallisasjon fra methanol og vann smelter denne forbindelse ved 247 249°C.
Analyse: beregnet for ci4Hi8<F>3<N>3°4<S>2<:>
Eksempel 6
Fremstilling av 4'-ethyl-6-klor-7-sulfamyl-spiro-[1,2,4-benzo-thiadiazin- 3( 4H), 1'- cyclohexan}- l, 1- dioxyd
Ved i stedet for det i eksempel 1 anvendte aminobenzendi-sulfonamid og keton å bruke ekvimolekylære mengder 4-amino-6-klor-1,3-benzendisulfonamid, henholdsvis 4-ethylcyclohexånon, oppvarme i 20 timer på dampbad og forovrig gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1, får man med 56 % utbytte 4'-ethyl-6-klor-7-sulfamyl-spiro-[1,2,4-benzothiadiazin-3(4H),1'-cyclohexanon]-1,1-dioxyd som etter omkrystallisasjon fra aceton og petrolether smelter ved 248 - 249°C.
Analyse: beregnet for C^E^qCIN-j-O^S,, :
Eksempel 7
Fremstilling av 4 V-ethyl-6-trifluormethyl-7-sulfamyl-spiro-[1,2,4-benzothiadiazin- 3-( 4H) , 1'- cyclohexan]-!, 1- dioxyd
Ved i stedet for det i eksempel 1.anvendte keton: å bruke ekvimolekylære mengde 4-ethylcyclohexanon, oppvarme i 24 timer på dampbad og derpå gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1, får man med 2g % utbytte 4 '-ethyl-6-rtrifluormethyl-7-sulfamyl-spiro-[1,2,4-benzothiadiazin-3(4H),1'-cyclohexan]-l,1-dioxyd, som etter flere omkrystallisasjoner fra methanol og vann smelter ved 261 - 262°C.
Analyse: beregnet for C15^<2>0^3^4^2<:>
Eksempel 8
Fremstilling av 4'-propyl-6-klor-7-sulfaaryl-apiro-[1, 2,4-benzo-thiadiazin- 3( 4H), 1'- cyclohexan]-!, 1- dioxyd
Ved i stedet for det i eksempel 1 anvendte aminoberizendi-sulfonamid og keton å bruke ekvimolekylære mengder 4-amino-6-klor-1,3-benzendisulfonamid, henholdsvis. 4-propylcyclohexanon, oppvarme i 20 timer og forovrig gå frem som beskrevet i eksempel 1, fårnan med 36 % utbytte 4'-propyl-6-klor-7-sulfamyl-spiro-[1,2,4-benzo-thiadiazin-3(4H),1'-cyclohexan]-l,1-dioxyd, som etter orakrystalli-sasjon fra aceton og petrolether smelter ved 245 - 246°C.
Analyse: beregnet for C^R^ClN^O^Sg:
Eksempel 9
Fremstilling av 4 '-propyl-6-trif luormethyl-7-s.ulfamyl-sprio-[ 1, 2, 4- benzo thiadiazin- 3 ( 4H), 1.'- cyclohexan]-!, 1- dioxyd
Ved i stedet for det i eksempel 1 anvendte keton å bruke en ekvimolekylær mengde 4-propyl-cyclohexanon og gå frem i det- veient-'lige som beskrevet i eksempel 1, får man med 82 fo utbytte' 4'-propyl-6-trifluormethyl-7-sulfamyl-spiro-[1,2,4-benzothiadiazin-3(4H), 1' - cyclohexan]-l,1-dioxyd, som etter omkrystallisasjon fra methanol og vann smelter ved 225 - 227°C
Analyse: beregnet for C-^I^FjNjO^Sg'
Eksempel 10
Fremstilling av 4 '- isopropyl-6-klor-7-sulfamyl-spiro-[ 1,2,4-benzo-thiadiazin- 3( 4H) , 1'- cyclohexan]-!, 1- dioxyd
Ved i stedet for det i eksempel 1 anvendte aminobenzendi-sulfonamid og keton å bruke ekvimolekylære mengder 4-amino-6-klor-1,3-benzendisulfonamid, henholdsvis 4-isopropyl-cyclohexanon, oppvarme i 72 timer pé dampbad, behandle opplbsningen med 70 ml eddiksyre og tilstrekkelig meget vann til å frembringe begynnende.krystallisasjon, får man med 53 % utbytte 4'-isopropyl-6-klor-7-sulfa-myl-sprio-[1,2,4-benzothiadiazin-3(4H),1'-cyclohexan]-l,1-dioxyd, som etter omkrystallisasjon fra aceton og petrolether smelter ved 259 - 260°C.
Analyse: beregnet for C-^H^ClNjO^Sg:
Eksempel 11
Fremstilling av 4'-butyl-6-klor-7-sulfamyl-spiro-[1,2,4-benzothia-diagin- 3( 4H). 1 '- cyclohexan]-!^ 1- dloxyd
Ved i stedet for det i eksempel 1 anvendte aminobenzendi-sulfonamid og keton å hruke ekvimolekylære mengder 4-amino-6-klor-1, 3-benzendie'ulf onamid, henholdsvis 4-butylcyclohexanon og gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1, får man med 40 # utbytte 4'-butyl-6-klor-7-sulfamyl-spiro-[l,2,4-benzothiadiazin-3(4H),1'-cyclohexan]-l,1-dioxyd, som etter omkrystallisasjon fra aceton og petrolether smelter ved 216,5 217,5°C.
Analyse: beregnet for C-^H^ClNjO^^:
Eksempel 12
Fremstilling av 4'-sek.butyl-6-klor-7-sulfamyl-spiro-[1,2,4-benzo-thidiazin- 3( 4H), 1'- cyclohexan]-!, 1- dioxyd
Ved i stedet for det i eksempel 1 anvendte timinobenzendisulfon-amid å bruke en ekvimolekylær mengde -4-Hmino-6-klor-l,3-benzendisulf onamid, oppvarme i 21 timer, behandle oppløsningen med 100 ml eddiksyre og tilstrekkelig meget vann til å frembringe begynnende krystallisasjon, får man med 25 % utbytte 4'-sek.butyl-6-klor-7-sulfamyl-spiro-fl,2,4-benzothiadiazin-3(4H),1'-cyclohexan]-l,1-dioxyd,som etter omkrystallisasjon fra aceton og petrolether. smtlter ved 248 - 249°C
Analyse: beregnet for C-LgH2^ClN^0^S2:
Eksempel 13
Fremstilling av 4'-tert.butyl-6-klor-7-sulfamyl-apiro-[1,2,4-benzothiadiazin- 3( 4H), 1'- cyclohexan]-!, 1- dioxyd
Ved i stedet, for det i eksempel 1 anvendte aminobenzendisul-fonamid og keton å bruke en ekvimolekylær mengde av 4-amino-6-klor-1,3-benzendisulfonamid, henholdsvis 4-tert.butylcyclohexanon, oppvarme i 44 timer på dampbad og behandle oppløsningen med 200 ml eddiksyrej- får man. med 30 1> utbytte 4'-tert.butyl^6-klbr-• 7-sulfamyl-apiro-[ 1,2,4-benzothiadiazin-3(4H) > 1'.-cyclohexanJvL, 1-dioxyd som smelter ved 276 - 277°C.
Analyse: beregnet for C^gR^ClNjO^^:
Eksempel 14
Fremstilling av 4'-tert.butyl-6-trifluormethyl-7-sulfamyi-spi:éo-[ l>2, 4- benzothladiazin- 3( 4H) , 1'- cyclohexanj- l. l- dloxyd ' ;
6,4 g. 4rAmino-6-trifluormethyl-l, 3-benzendisulf onamid ■
(0,02 mol) og. 9,3 g 4-tert.butylcyclohexanon (0,06 mol) opplOses
i 30 ml dimethylformamid, og den erholdte opplosning oppvarmest
på dampbad i 45 timer. Dens volum minskes derpå til 15 ml og den blandes med 100 ml ether. Opplosningen i ether ekstraheres med 50 ml 10 $-ig vandig natriumhydroxydopplosning. Etter noytrali-
sasjon av den alkaliske opplbsning med 6N saltsyre får ma;ri méd i;
69 % utbytte 4'-tert.butyl-6-trifluormethyl-7-sulfamyl-spiro-[1,2,4-benzo thiadiazin-3 (4H) , 1' -cyclohexan]-l, 1-d ioxyd som, etter omkrystallisas jon fra aceton og petrolether f -'smelter ved 252,5-254°C
Analyse: beregnet for C-^^^F^N-jO^^'
Eksempel 15
Fremstilling av 4'-isopentyl-6-klor-7-sulfamyl-spiro-[1,2,4-benzothiadiazin- 3( 4H) , 1 '- ey. clohexan]- ltl- dioxyd - ■-
Ved i stedet for det i eksempel 1 anvendte aminobenzendi-sulfonamid og keton å bruke ekvimolekylære mengder av 4-amino-6-klor-1,3-benzendisulfonamid, henholdsvis 4-isopentylcyclohexanon, oppvarme i 18 timer på dampbad og behandle opplbsningen med 80 ml eddiksyre og derpå med 375 ml vann, får man med 39 1° utbytte 4'-isopentyl-6-klor-7-sulfamyl-spiro-[1,2,4-benzothiadiazin-3(4H),1'-cyclohexan]-l,1-dioxyd, som etter omkrystallisasjon fra ethanol og vann smelter ved 240 - 242°C.
Analyse: beregnet for C-^H^ClN^O^Sj:
Bkseapel 16 \\ ;\ y-
Frematilling av 4'-(1,l-dimethylpropyl-6-klor-7-3ulfarayl-spiro-[ l, 2f 4- bangothiadlazln- 3( 4H) .^- oyclohexan]-!, 1- dioxyd
Ved i atedat for' det i eksempel 1 anvendte aminobenzendisul-fonamid og.katon å bruke akvimolékylare mengder 4-amino-6-klor-1,3-banaan.diaulf onåmid, henholdsvis 4-(!,1-dimethylpropyl)-cyclohexanon, oppvarme i 24-timer på dampbad^ behandle med 100 ml eddiksyre og derpå-med vann til begynnende krystallisasjon, får man med 34 % utbytte 4'-(l,l-dimethylpropyl)-6-klor-7-sulfamyl-spiro-[1,2,4-bénzbthiadiazin-3(4H),1'-cyclohexan]-l,1-dioxyd,- som etter omkrystallisasjon fra aceton og petrolether smelter ved 262-263°C
Analyse: beregnet for ci7H26C1N3°4S2:
Claims (1)
- Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk virksomme 7-sulfamyl-spiro-[],2,4-benzothiadiazin-3(4H),1'-cyclohexan]-l,l-dioxyd av den generelle formel:hvor R er klor eller trifluormethyl, og R-^ er lavere alkyl, karakterisert ved at et 4-amino-l,3-benzendisulfon amid av den generelle formel:hvor R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et substituert cyclohexanon av den generelle formel:hvor R-^ har den ovenfor angitte betydning, eller et funksjonelt derivat derav.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46713374A | 1974-05-06 | 1974-05-06 | |
| US05/506,547 US4132111A (en) | 1974-05-06 | 1974-09-16 | Leak testing method and apparatus for tubular members packer means therefor |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO751592L NO751592L (no) | 1975-11-07 |
| NO144278B true NO144278B (no) | 1981-04-21 |
| NO144278C NO144278C (no) | 1981-07-29 |
Family
ID=27041931
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO751592A NO144278C (no) | 1974-05-06 | 1975-05-05 | Fremgangsmaate og apparat for proeving av roerskjoeter |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2519915A1 (no) |
| FR (1) | FR2270573B1 (no) |
| GB (1) | GB1509382A (no) |
| NL (2) | NL182346C (no) |
| NO (1) | NO144278C (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3029180A1 (de) * | 1980-08-01 | 1982-03-04 | Estel Hoesch Werke Ag, 4600 Dortmund | Verfahren und vorrichtung zur pruefung von oelfeldrohren |
| IT1198212B (it) * | 1985-12-02 | 1988-12-21 | Carrier Corp | Metodo ed apparecchio per misurare la dimensione dei pori per la fabbricazione di tubi lavorati |
| DE3933873A1 (de) * | 1989-10-11 | 1991-05-08 | Muecher Hermann Gmbh | Pruefeinrichtung zur kontrolle der dichtheit von rohrverbindungen |
| GB2237393A (en) * | 1989-10-20 | 1991-05-01 | Marconi Co Ltd | Pressure-testing apparatus |
| CN108386184B (zh) * | 2018-04-25 | 2023-06-02 | 中国石油大学(北京) | 水平井井眼坍塌压力测试装置 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2587192A (en) * | 1948-07-06 | 1952-02-26 | Meyer Herman | Leakage tester for threaded pipe couplings |
| US2761311A (en) * | 1954-02-23 | 1956-09-04 | Malcolm C Baker | Pipe collar tester |
| US3034339A (en) * | 1957-10-17 | 1962-05-15 | Paul P Flusche | Tool for detecting pipe leaks |
-
1975
- 1975-03-20 GB GB46780/77A patent/GB1509382A/en not_active Expired
- 1975-05-05 DE DE19752519915 patent/DE2519915A1/de active Granted
- 1975-05-05 NO NO751592A patent/NO144278C/no unknown
- 1975-05-06 FR FR7514163A patent/FR2270573B1/fr not_active Expired
- 1975-05-06 NL NLAANVRAGE7505334,A patent/NL182346C/xx not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-10-13 NL NL8702440A patent/NL8702440A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2270573A1 (no) | 1975-12-05 |
| DE2519915A1 (de) | 1975-11-20 |
| NL8702440A (nl) | 1988-02-01 |
| GB1509382A (en) | 1978-05-04 |
| NO751592L (no) | 1975-11-07 |
| DE2519915C2 (no) | 1988-02-25 |
| NL182346C (nl) | 1988-02-16 |
| NO144278C (no) | 1981-07-29 |
| NL7505334A (nl) | 1975-11-10 |
| FR2270573B1 (no) | 1980-05-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102448958B (zh) | 嘧啶基和1,3,5-三嗪基苯并咪唑磺酰胺和其在癌症治疗中的用途 | |
| US3161645A (en) | 1-(1-aroylpropyl-4-piperidyl)-2-benzimidazolinones and related compounds | |
| US3770734A (en) | 3-oxo-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine derivatives | |
| FR3017867A1 (fr) | Nouveaux composes de type phenylazetidine carboxylate ou carboxamide | |
| Staiger et al. | Isatoic anhydride. III. Reactions with primary and secondary amines | |
| Wolfe et al. | 1, 2, 3, 4-Dibenzylidene-D-sorbitol | |
| US2943087A (en) | n naoh | |
| NO144278B (no) | Fremgangsmaate og apparat for proeving av roerskjoeter | |
| DE102004047272A1 (de) | Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase | |
| NO117920B (no) | ||
| CH628040A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer 4-hydroxy-2h-naphtho(2,1-e)-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxyde. | |
| US3506658A (en) | 2-(10-methyl-2-phenoxazinyl)propionic acid | |
| EP0072961B1 (de) | 1-Phenylindazol-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| US3414587A (en) | 4-(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydro-1, 8-dioxo-9-xanthenyl)-benzene-sulfonamide and derivatives | |
| Brown et al. | Some indole derivatives tested for antitubercular activity | |
| DE1545942A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Chinazolin-Derivaten | |
| US2410619A (en) | Sulfamyl benzotriazoles | |
| EP0039818A1 (de) | Neue substituierte 2(3H)-Benzothiazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln, und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten | |
| US3238208A (en) | Certain 5-anilinouracils | |
| US1907444A (en) | N-hydroxyethyl derivatives of nuclear substitution products of 4-amino-1-hydroxybenzene | |
| EP0000693A1 (de) | Aminophenoxymethyl-2-morpholinderivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| US3862141A (en) | 1-substituted 1,2,3,4-tetrahydroxanthen-9-ones | |
| US2748117A (en) | Quinoxalinium salts | |
| US3413299A (en) | 3', 3'-di-substituted[spiro-indoline-3, 2'-oxiran]-2 ones and derivatives | |
| Perkin | XXII.—Luteolin. Part I |