NO144108B

NO144108B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive n-(1-benzylpiperid-4-yl)-benzamider

Info

Publication number: NO144108B
Application number: NO750957A
Authority: NO
Inventors: R G W Spickett; Jacinto Moragues Mauri; Armando Vega Noverola; Jose Prieto Soto
Original assignee: Anphar Sa
Priority date: 1974-03-21
Filing date: 1975-03-20
Publication date: 1981-03-16
Also published as: ES435754A1; CH602641A5; FI60200B; FI750825A; NL7503417A; ES435755A1; NO750957L; ES435753A1; DK147854C; AR216043A1; FR2264530A1; SE427750B; NO144108C; KE2900A; DK147854B; SE7503196L; ES435757A1; JPS584019B2; JPS50129573A; FR2264530B1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte

ved fremstilling av terapeutisk aktive N-(l-benzylpiperid-4-yl)-benzamider, som angitt i kravets ingress.

Fremgangsmåteforbindelsene har som én av sine vesentlige farmakologiske egenskaper evnen til å antagonisere virkningen av dopamin eller dopaminergiske midler av entogen eller exogen opprinnelse. De kan anvendes ved behandling av kvalme og oppkast som skyldes gastrointestinale lidelser, congestiv hjertesvikt, post-operative tilstander, andre gastrointestin-

ale lidelser som dyspepsi, flatulens, galle-regurgitasjoner,

hiatus hernia, mavesår, reflux aerophagitis, gastritis,

duodenitis og cholethiasis, og en rekke tilstander som på-

virker sentralnervesystemet som akutte og kroniske psykoser, manicopsykose, schizofreni, alvorlige forstyrrelser og ikke-melankolsk depressiv tilstand og migrene.

Foretrukne fremgangsmåteforbindelser er de med den

generelle formel I hvor X er et kloratom, og mere spesielt de forbindelser hvor R^ er ethyl, eller fortrinnsvis methyl, og særlig de forbindelser hvor R2 er klor i 4-stillingeh og R3 er hydrogen, eller R~ og R^ er begge hydrogen, og deres farmasøyt-

isk godtagbare syreaddisjonssalter, særlig maleater, hydro-klorider og methansulfonater. Disse foretrukne forbindelser innbefatter N-(l-benzylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-klorbenzamid, som ellers kan betegnes som 4-amino-N-(1-benzylpiperid-4-yl)-5-klor-o-anisamid. Forbindelsen har fått navnet "Clebopride" av Verdens Helseorganisasjon.

Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved å omsette

en 2-alkoxy-4-amino-5-halogenbenzosyre med den generelle formel:

hvor X og R^ er som ovenfor angitt, i hvilken aminogruppen eventuelt er beskyttet med en acylgruppe som er acetyl, trifluor-acetyl, kloracetyl eller fthaloyl, eller et aktivt derivat av en slik syre, med et l-benzyl-4-aminopiperidin med den gener-

elle formel:

hvor R~ og R^ er som ovenfor angitt, og hvor aminogruppen av benzosyrereaktanten eller aktive derivater derav er beskyttet, og å fjerne den beskyttende acylgruppe fra det erholdte produkt ved hydrolyse.

Det aktive derivat av benzosyrereaktanten kan være en ester, syrehalogenid (fortrinnsvis klorid), et blandet anhydrid, N-imidazolid eller azid, eller derivatet dannet fra N-ethyl-5-fenylisoxazolinium-3-sulfonat (Woodwards reagens).

Reaksjonen utføres i alminnelighet i et inert organisk oppløsningsmiddel som et halogenert, fortrinnsvis klorert, hydrocarbon, et aromatisk hydrocarbon, en C^-C^-alkylester av en C^-Cg-alkansyre, et keton eller ether med C^-Cg-alkylgrupper, eller en cyclisk ether, f.eks. tetrahydrofuran eller dioxan, ved en temperatur fra -20° til 150°C, avhengig av de anvendte reaktanter. Når en 2-alkoxy-4-acylamino-5-halogen-benzosyre anvendes, frigjøres de ønskede forbindelser med den generelle formel I fra de erholdte mellomprodukter ved syrehydrolyse av acyl-beskyttelsesgruppen i et vandig eller vandig-alkoholisk medium ved en temperatur mellom værelsetemperatur og 100°C. Eksempelvis kan 2-methoxy-4-acetamido-5-klorbenzoylklorid omsettes med l-benzyl-4-aminopiperidin i et inert organisk oppløsningsmiddel som nevnt ovenfor, i nærvær av en organisk tertiær base, f.eks. pyridin eller triethylamin, for å få N-(l-benzylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-acetamido-5-klorbenzamid som så hydrolyseres i vandige eller vandig-alkoholiske syreoppløsninger for å få N-(l-benzylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-klorbenzamid.

Når en C-^-Cg-alkylester av en 2-methoxy-4-acylamino-5-klorbenzosyre anvendes som reaktant med et l-benzyl-4-amino-piperidin med formel III, kan reaksjonen utføres i et aromatisk eller klorert hydrocarbon i nærvær av en base, som et alkalimetall-C^-Cg-alkoxyd eller et trialkoxyderivat av alu-minium, med kontinuerlig fjernelse av den i reaksjonen dannede C,-C,-alkohol.

1 6

2-alkoxy-4-amino-5-halogen-benzosyrene med den generelle formel II anvendt som utgangsmateriale for forbindelsene med den generelle formel I, kan fremstilles fra 4-acetamido-sali-cylsyre ved alkylering og forestring av 2-hydroxygruppen og carboxygruppen hhv. ved behandling med et C^-Cg-alkylhalogenid eller -sulfat i et inert organisk oppløsningsmiddel, som en C^-Cg-alkylester av en C^-C^-alkansyre eller et alkylketon med 1-6 alkylgrupper, i nærvær av en uorganisk base som kaliumcarbonat. Det dannede produkt halogeneres så i 5-stillingen på benzenkjernen med klor eller brom, i et organisk oppløs-ningsmiddel, f.eks. eddiksyre, i nærvær av halogenidet av et tungmetall, som ferriklorid. Andre halogeneringsmidler som jodbenzen-diklorid, kan også anvendes. De tilsvarende syrer kan fremstilles fra de erholdte estere ved syrehydrolyse i vandig eller vandig-alkoholisk oppløsning. l-benzyl-4-aminopiperidinene med formel III kan fremstilles ved reduksjon av de tilsvarende l-benzyl-piperid-4-on-oximer med et alkalimetall-aluminiumhydrid eller et alkalimetall i et alkoholisk oppløsningsmiddel [Harper N.J. et al,

J. Med. Chem. 7, 729,732 (1964)]. l-benzyl-piperid-4-on-oximene kan fremstilles ved omsetning av det tilsvarende keton med hydroxylamin-hydroklorid i vandig alkoholisk oppløsning. l-benzylpiperid-4-onene fremstilles ved kjente metoder [f.eks. Becket et al, J. Med. Pharm. Chem. 1, 37 (1959)] eller fra 4-piperidon-hydroklorid. Sistnevnte forbindelse overføres til sitt ethylenketal med ethylenglycol. Ketalet omsettes så med et benzoylhalogenid for å få et l-benzoylpiperid-4-on-ethylenketal som kan reduseres med lithiumaluminiumhydrid for å få det tilsvarende 1-benzylpiperid-4-on-ethylenketal, som ved sur hydrolyse gir 1-benzylpiperid-4-onet.

En foretrukken fremgangsmåte for å få forbindelsene med formel I er den blandede anhydridmetode, eksempelvis kan 2-methoxy-4-amino-5-klorbenzosyre overføres til et blandet anhydrid in situ med et alkylklorformiat i nærvær av en tertiær base, som triethylamin eller pyridin, i et inert organisk opp-løsningsmiddel som et klorert hydrocarbon, en C^-Cg-alkyl-ester av en C^-Cg-fettsyre, et keton eller ether med C^-Cg-alkylgrupper, en cyclisk ether, f.eks. tetrahydrofuran eller dioxan, ved en temperatur fra -20°C til værelsetemperatur, og det dannede blandede anhydrid kan så omsettes med 1-benzyl-4-aminopiperidin for å få N-(l-benzylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-klorbenzamid.

Denne forbindelse og andre forbindelser med den generelle formel I kan også fremstilles ved å kondensere den samme syre eller en annen syre med den generelle formel II, eller et 4-acylaminoderivat derav, med l-benzyl-4-amino-piperidin i nærvær av et dehydratiseringsmiddel som siliciumtetraklorid, et mono-, di- eller tri-alkyl-silylhalogenid, titantetraklorid, N,N<1->dicyclohexylearbodiimid, thionylklorid eller svoveltriklorid i dimethylsulfoxyd, benzensulfonyl-klorid, toluen-p-sulfonylklorid, aceton-dimethylacetal eller et polymert dehydratiseringsmiddel. Reaksjonene kan utføres i et vannfritt inert organisk oppløsningsmiddel som halogen-erte eller aromatiske hydrocarboner, pyridin, C-^-Cg-alkyl-estere av C-^-Cg-alkansyrer, alkylketoner eller ethere med Ci ,-CD,-alkylgrupper, eller cycliske ethere ved temperaturer mellom værelsetemperatur og kokepunktet for det anvendte opp-løsningsmiddel. Hvis en acyl-beskyttende gruppe er tilstede, fåes den ønskede forbindelse med formel I ved hydrolyse av det erholdte mellomprodukt.

Forbindelsene med den generelle formel I fremstilt ved

de ovenfor beskrevne fremgangsmåter, kan overføres på i og

for seg kjent vis til farmasøytisk godtagbare salter.

Foreliggende oppfinnelse innbefatter også fremstillingen av saltene av forbindelser med formel I med kjente biologisk og farmakologisk godtagbare uorganiske og organiske syrer, eksempelvis er slike salter sulfater, hydrohalogenider, fosfater, C^-Cg-alkansulfonater, arylsulfonater, salter av C-^-C^q-alifatiske mono-, di- eller tribasiske syrer som kan inne-holde én eller flere dobbeltbindinger, en arylring eller en annen funksjonell gruppe som hydroxy, amino eller keto, salter av aromatiske syrer i hvilke den aromatiske kjerne eventuelt er substituert med grupper som hydroxy, C^-Cg-alkoxy, amino, mono- eller di-(C^-Cg)-alkylamirio eller sulfon-amido. Også innbefattet i oppfinnelsen er fremstillingen av farmasøytisk godtagbare kvartære salter av forbindelsene med den generelle formel I i hvilke det tertiære nitrogenatom i piperidinringen er kvaternisert ved omsetning med C-^-Cg-alkylhalogenid eller -sulfat. Ved fremstillingen av doser-ingspreparater vil en fagmann velge det passende farmasøytisk godtagbare salt.

Preparatene inneholdende fremgangsmåteforbindelsene kan avpasses for oral, topisk, percutan eller parenteral anvendelse, men den foretrukne administrasjonsmåte er per os.. I dette tilfelle kan de orale preparater ta form av tabletter, kapsler, pastiller eller brusende granuler eller flytende preparater som blandinger, eliksirer, siruper eller suspen-sjoner, som alle inneholder én eller flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Slike preparater kan fremstilles ved kjente metoder.

Fremgangsmåteforbindelsene kan også anvendes i blanding med andre aktive anti-syre- og anti-ulcer-midler (unntatt anticholinergiske midler) for oral eller i passende tilfelle for parenteral anvendelse.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har oppvist aktivi-teter som kan betraktes som gunstige ved behandling av gastro-intestinal og cerebral feilfunksjon i pattedyr innbefattet dyr og mennesker. De karakteristiske egenskaper for disse forbindelser er en antagonisme av virkningene av det dopaminergiske middel, apomorfin, i dyr, lokalanestetisk aktivitet og evnen til å indusere catatonia i rotter og mus. Følgelig kan de være nyttige ved behandling av kvalme og oppkast av forskjellig opprinnelse og som neuroleptiske eller psykosedative midler.

Forbindelser fremskaffet ved foreliggende oppfinnelse har vist seg å ha antiemetiske og neuroleptiske egenskaper og å øke hastigheten av mavetømning hos mennesker. Eksempelvis har forbindelsene med formel (1^ og særlig salter av "clebopride" oppvist slike egenskaper ved enkeltdoser mellom 0,01 (10 \ ig) og 20 mg. De kan anvendes i doser på fra 0,1 til 1000 mg pr. dag for behandling av kvalme og oppkast på grunn av gastrointestinale lidelser, congestiv hjertesvikt, post-operative tilstander, etc, andre gastrointestinale kanallidelser som dyspepsin, flatulens, galleregurgitasjoner, hiatus hernia, mavesår, reflex oesophagitis, gastritis duodenitis og cholelithiasis, og som et hjelpemiddel ved radiografi av den gastrointestinale kanal, eller de kan anvendes som neuroleptiske eller psykosedative midler. Forbindelsene bevirker betraktelig mindre forstyrrel-se i sentralnervesystemet enn klorpromazin eller andre fenothia-zin-anti-emetiske midler, antagelig som en funksjon av deres mere selektive anti-dopaminergiske virkninger. Eksperimentelle forsøk har vist f.eks. at hydroklorid- og malatsalter av "Clebopride" metaboliseres utstrakt i rotte og i kanin. Bare meget lite av den uforandrede droge utskilles i urinen. N-debenzylering er en vesentlig metabolsk reaksjon. Spaltning av amidbindingen synes ikke å være en vesentlig metabolsk reaksjon. Konjugering med glucuronsyre og/eller sulfat forekommer i stor utstrekning i kanin.

Farmakokinetikken av drogen etter intravenøs administrasjon følger et lignende mønster i begge typer. De relativt lave plasmakonsentrasjoner iakttatt etter oral administrasjon av høye doser av malatsaltet til tross for hurtig opptredende toppspeil som indikerer god absorpsjon, og hurtig tilsynekomst av metabolitter i blod, tyder på at utstrakt førsteoverførings-metabolisme (first pass metabolism) og/eller opptagelse finner sted i leveren.

Erkjennelsen av dette fenomen er viktig for bedømmel-sen av drogens farmakologi og toksikologi, og for valget av op-timale terapeutiske doser for oral og parenteral administrasjon.

Standard farmakologiske prøver har vært utført under anvendelse av mange av forbindelsene som omfattes av den generelle strukturformel (I). Disse prøver har vært utført med rotter, mus, hunder og mennesker. I mange av disse prøver er fremgangsmåteforbindelsene blitt sammenlignet med metoclopramide og andre kjente terapeutiske forbindelser som har lignende egenskaper som forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen.

En rekke av fremgangsmåteforbindelsene ble undersøkt . parallelt med metoclopramide på potensielle anti-emetiske virkninger mot apomorfin-indusert gnaging hos rotter, og som lokal-anesteticum på rotte-isjiasnerven (tabell I). De mest aktive forbindelser ble også prøvet på deres evne til å nedsette mavetømningstiden hos rotter. Den første forbindelse (hydrokloridsaltet av "Clebopride") ble vist å ha én styrke i likhet med den for metoclopramide i denne prøve.

Som det vil sees fra tabell I, oppviser noen av disse forbindelser en lignende aktivitetsprofil som metoclopramide,

og særlig den første forbindelse ("Clebopride"-HCl-salt) og forbindelser nr. 2, 3 og 5 er mere aktive som antiemetica.

Noen av forbindelsene oppviser ikke antiapomorfin-aktivitet i rotter selv ved høye doser, men er aktive til å antagonisere effekten av apomorfin i hunder og i duer ved doser på henholds-vis 10 - lOOyug/kg og 10 - 50 mg/kg.

Disse forbindelser bevirker betraktelig mindre forstyrr-else i sentralnervesystemet enn klorpromazin og andre feno-thiazin-antiemetiske midler gjør. Dette er vist i tabell III hvorav det fremgår at "Clebopride", som metoclopramide og i motsetning til klorpromazin, oppviser antiemetisk aktivitet (anti-apomorfinaktivitet) ved doser som er langt fra dem som bevirker catatonia. Dosen for de aktive forbindelser i mennesker kan variere mellom 0,1 og 100 mg pr. dag i opp-

delte doser.

Hydrokloridsaltet av "Clebopride" har vist høy aktivitet mot apomorfin-bevirket oppkastning i hunder. Ved anvendelse av den orale vei er hydrokloridsaltet omtrent 8 ganger sterkere enn metoclopramide som vist i tabell II.

Egenskapene av fremgangsmåteforbindelsene illustreres

ved den følgende diskusjon av farmakologiske studier.

Basert på farmakologiske studier med mus har "Clebopride"-HCl-saltet vist seg å være et lokal-anesteticum med en styrke noe større enn den for'både metoclopramide og procain.

Andre studier har indikert at "Clebopride"-HCl påvirker sentralnervesystemet. Eksempelvis har det anti-konvulsant

aktivitet. "Clebopride" er noe sterkere enn metoclopramide til å forhindre elektrisk induserte konvulsjoner i mus. Hverken "Clebopride" eller metoclopramide synes imidlertid å inhibere konvulsjoner indusert av stryknin i mus, eller har anti-oxotremorin aktivitet. Allikevel er begge forbindelser i stand til å bevirke salivasjon og tremorer i mus som på for-hånd er blitt behandlet med en sub-terskeldose av oxotremorin. "Clebopride"-HCl-salt men ikke metoclopramide, inhiberer tonisk krampe (antileptazol) i mus, men øyensynlig ikke kroniske anfall indusert av leptazol.

Både "Clebopride"-HC1 og metoclopramide inhiberer spontan motoraktivitet og bevirker inkoordinasjon, som målt på en akselererende rotastav i mus. Catatonia tilskrevet "Clebopride" har vært merket i rotter og i mindre utstrekning i mus.

"Clebopride"-HCl-salt har svake virkninger på de cardio-vaskulære og respiratoriske systemer. For eksempel i katter anestisert med a-kloralose, frembringer en langsomt intravenøs infusjon av "Clebopride"-HCl-salt med en hastighet av 1 mg/kg.min til en totaldose på 10 mg/kg et svakt fall i både blodtrykk og hjertehastighet og langsommere respiratoriske bevegelser.

"Clebopride"-HC1 har ingen særlig virkning på det autonome nervesystem.

"Clebopride"-HCl-saltet har ikke antipyretisk og anal-getisk aktivitet. Eksempelvis har "Clebopride" i en dose på 300 mg/kg per os lignende aktivitet som 200 mg/kg acetyl-salicylsyre mot gjærbevirket pyrexia i rotter. "Clebopride", ved en dose på 300 mg/kg per os, inhiberte nesten fullstendig vridningssyndromet indusert i mus ved intraperitoneal injek-sjon av eddiksyre.

"Clebopride"-HCl-saltet har svak anti-inflammatorisk aktivitet og ingen særlig parasympatolytisk aktivitet.

En rekke av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, særlig hydrogenklorid-, malat- og methansulfonat-saltene av "Clebopride", har vært prøvet ustrakt i mennesker for å bestemme maksimumsdoser og de terapeutiske virkninger av forbindelsene. Disse forbindelser har vært administrert til mennesker oralt,og parenteralt.

Nyttige doser av "Clebopride"-salter synes å ligge mellom 0,1 og 30 mg pr. dag, avhengig av lengden av behandling og den ønskede terapeutiske effekt. Slike doser av hydrokloridsalter har vist seg å være praktisk talt frie for bivirkninger, og enkeltdoser på mellom 0,2 og 5 mg synes å være effektive for f.eks. å øke gastrisk tømning.

En studie ble gjort for å prøve virkningen av "Clebopride" på å nedsette gastrisk tømningstid i mennesker, under anvendelse av en rekke doser (0,2 mg, 1 mg, 2 mg og 5 mg) sammenlignet med 10 mg av metoclopramide.

Alle droger ble gitt i flytende suspensjon gjennom munnen, og de anvendte pasienter hadde en rekke av diagnoser, men hadde til felles en eller annen slags gastrisk forstyrr-else.

Bedømmelsen ble basert på de subjektive meninger av radiologen uttrykt i den tid som er nødvendig for opptreden av peristaltiske bølger og deres evne til å tømme maven, i henhold til følgende skjema:

Fra dette og andre forsøk sluttes det at 0,2 mg "Clebopride" gir en like så hurtig og kraftig sammentrekning av maven som 20 mg metoclopramide. 2 mg "Clebopride" har en hurtigere begynnende virkning og gir en kraftigere kon-traksjon enn 20 mg metoclopramide.

En annen studie er utført for å undersøke den akutte toleranse av malatsaltet av "Clebopride" etter intramuskulær og intravenøs administrasjon i mennesker.

De anvendte undersøkelsesobjekter var sunne, fri-villige menn mellom 20 og 24 år, og ble oppdelt i åtte grupper og gitt forsøksforbindelsen i henhold til følgende skjema: Gruppe I 1 mg intramuskulært pr. dag i 5 dager Gruppe II 1,5 mg intramuskulær pr. dag i 5 dager Gruppe III. 2 mg intramuskulært pr. dag i 5 dager Gruppe IV 0,25 mg intravenøst pr. dag i 5 dager Gruppe V 0,50 mg intravenøst pr. dag i 5 dager Gruppe VI 1 mg intravenøst pr. dag i 5 dager

Gruppe VII 1,5 mg intravenøst pr. dag i 5 dager Gruppe VIII 2 mg intravenøst pr. dag i 5 dager

De evaluerte parametre var subjektive symptomer; psykiske forstyrrelser; neurologiske forstyrrelser; autonome symptomer; fordøyelsesforstyrrelser; urogenitale forstyrrelser; . hud og slimhinner; puls; blodtrykk; temperatur; andre bivirkninger; blodanalyse (leukocytsammensetning, hemo-globininnhold, erythrocyt-sedimenteringshastighet, glucose, cholesterol, urea, leverfunksjonsprøver, transaminaser); og urinanalyse (spesifikk vekt, albumin, bunnfall).

Signifikante virkninger kan oppsummeres som følger: 1. Av de fire personer i gruppe I, ble der notert et tilfelle av lett søvnighet fra den annen dag av behand-lingen. 2. Tretthet, søvnighet og utmattelse i tre av de fire personer i gruppe II ledsaget av svak depresjon. 3. Tre av de fire personer i gruppe*III viste søv-nighet, utmattelse og depresjon fulgt av euforia. 4. Søvnighet, utmattelse og depresjon av middels intensitet ble sett i mange pasienter i gruppene IV til VIII og synes ikke å være doseavhengig. Dessuten ble i gruppene "VII og VIII en viss svetning, hypersalivasjon og tørrhet i munnen sett på forskjellige. 5. Blod- og urinanalyse utført i gruppe II og VII viste ingen signifikante variasjoner.

De følgende eksempler illustrerer fremstillingen av de forskjellige forbindelser ifølge oppfinnelsen.

Eksempel 1

N-(l-benzylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-klorbenzamid-hydroklorid

50 ml 8N natriumhydroxyd ble tilsatt til en oppløs-ning av 15,0 g (0,032 mol) N-(l-benzylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-(a,a,o-trifluoracetamido)-5-klorbenzamid i 50 ml ethanol, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 3 timer hvorpå den ble fortynnet med vann og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktene ble tørret, av-farvet og inndampet ved lav temperatur hvorved man fikk et residuum som ble oppløst i aceton. En mettet oppløsning av hydrogenklorid i ethanol ble tilsatt til acetonoppløsningen inntil oppløsningen var svakt sur. Det faste stoff ble oppsamlet og omkrystallisert fra ethanol med 4% vann hvorved man fikk 12,3 g av et hvitt produkt som var N-(l-benzylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-klorbenzamid-hydroklorid> Ho0,

smp. 216-219°C, basen smeltet ved 193-195°C.

Eksempel 2

N-( l- benzylpiperid- 4- yl)- 2- methoxy- 4- amino- 5- klorbenzamid

En oppløsning av 15,1 g (0,075 mol) 2-methoxy-4-amino-5-klorbenzosyre (se metode 7, s. 20) i 150 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til -15° til -10°C. 10,5 ml (0,075 mol) triethylamin i 30 ml tørr tetrahydrofuran ble langsomt tilsatt fulgt av 7,05 ml (0,075 mol) ethyl-klorformiat, også oppløst i tørr tetrahydrofuran.

Omrøringen ble opprettholdt i 1 time ved -15° til -10°C, og derpå ble 14,26 g (0,075 mol) l-benzyl-4-aminopiperidin i 30 ml tetrahydrofuran tilsatt. Temperaturen av reaksjonsblandingen fikk lov til å nå værelsetemperatur under omrøring og ble så holdt ved denne temperatur i 6 timer, på hvilket tids-punkt bunnfallet ble frafiltrert. De organiske ekstrakter ble inndampet ved lav temperatur, residuet ble oppløst i kloroform, og oppløsningen ble vasket flere ganger med vann.

Kloroformekstraktene ble inndampet ved lav temperatur, hvorved man fikk en pasta som ble oppløst i varm diethylether og fikk lov til å krystallisere. Man fikk 21,2 g av et hvitt, fast N-(l-benzylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-klorbenzamid med smp. 193-195°C.

Eksempel 3

N-( l- benzylpiperid- 4- yl)- 2- methoxy- 4- amino- 5- klorbenzamid

(a) 16,5 g (0,081 mol) 2-methcocy-4-amino-5-klorbenzosyre, oppløst i 450 ml vannfri tetrahydrofuran ble innført i en 1 liters kolbe forsynt med rører og tilsetningstrakt. 11,4 ml (0,081 mol) triethylamin i 30 ml tetrahydrofuran ble langsomt tilsatt til denne oppløsning idet den ble holdt ved værelsetemperatur. Blandingen ble så avkjølt til mellom 10° C og 0° C,

og 6,48 ml (0,089 mol) ethylklorformiat i 15 ml tetrahydrorufan ble tilsatt. Etter omrøring i 1 time ved samme temperatur ble 15,39 g (0,081 mol) l-benzyl-4-amino-piperidin oppløst i 30 ml tetrahydrofuran tilsatt, under opprettholdelse av samme temperatur. Da tilsetningen var avsluttet, ble blandingen holdt mellom

0° og 10°C i 1 time og derpå i 8 timer ved værelsetemperatur. Triethylamin-hydrokloridet ble frafiltrert, og den organiske fase ble inndampet til tørrhet, hvilket ga et hvitt, fast stoff som ble omkrystallisert fra methanol hvorved man fikk 25,5 g av tittelforbindelsen med smp. 193-195°C. Utbytte 84%. (b) 34,5 g (0,134 mol) methyl-2-methoxy-4-acetamido-5-klorbenzpat, 67 ml xylen, 26,63 g (0,140 mol) l-benzyl-4-aminopiperidin og 6,7 g aluminiumisopropylat ble anbrakt i en 500 ml kolbe forsynt med rører og en Vigreux-destillasjons-kolonne av ca. 30 cm høyde. Blandingen ble oppvarmet inntil den teoretiske mengde methanol var avdestillert. Overskudd av xylen ble fjernet, og residuet ble behandlet med en blanding av 160 ml vann og 40 ml konsentrert saltsyre. Xylenskiktet ble fjernet, og den vandige oppløsning ble gjort alkalisk med natriumhydroxydoppløsning og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktene ble inndampet, og det farveløse faste stoff som var igjen, ble oppsamlet og hadde smp. 134-135°C.

Dette faste stoff ble oppvarmet under tilbakeløp med

en oppløsning av 134 ml konsentrert saltsyre og 220 ml vann i 1 time. Oppløsningen ble derpå gjort alkalisk med natriumhydroxyd og ble så ekstrahert med kloroform. Kloroformeks-traktet ble inndampet hvorved man fikk 37,5 g (72%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff med smp. 193-195°C. (c) Til en oppløsning av 8,04 g 2-methoxy-4-amino-5-klor-benzosyre og 7,6 g 4-amino-l-benzylpiperidin i 100 ml vannfri pyridin ble tilsatt 3,4 g siliciumtetraklorid ved værelse-tempeatur. Blandingen ble så oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer, og pyridinet ble fjernet i vakuum. Residuet ble så behandlet med en blanding av vann og kloroform og omrørt kraftig hvorpå et uoppløselig residuum utskiltes. Den klare væske ble fradekantert, og vannfasen ble fraskilt og ble gjort alkalisk med en oppløsning av natriumcarbonat og derpå ekstrahert med kloroform. Kloroformoppløsningen ble tørret og destillert, hvorved man fikk 12 g av tittelforbindelsen med smp. 193-195°C. (d) Til en oppløsning av 4,0 g 2-methoxy-4-amino-5-klorbenzo-syre i 100 ml methylenklorid ble ved værelsetemperatur tilsatt 4,1 g N,N'-dicyclohexyl-carbodiimid. Etter noen få minutter ble 3,8 g 4-amino-l-benzylpiperidin tilsatt under omrøring, og

blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur over natten.

Det dannede uoppløselige N,N'-dicyclohexylurea ble fraskilt ved filtrering, og filtratet ble vasket med vann, tørret og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra methanol hvorved man fikk 6,0 g av tittelforbindelsen med smeltepunkt 194-195°C. (e) Til en oppløsning av 4,90 g 4-acetamido-5-klor-2-methoxy-benzosyre i 80 ml pyridin ble tilsatt 13 ml benzen-sulfonylklorid fulgt av 1,9 g 4-amino-l-benzylpiperidin, og blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 1 time. Den ble så helt i en blanding av is og vann, og produktet ble ekstrahert med kloroform. Kloroformskiktet ble fraskilt, vasket med vann, tørret, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra methanol hvilket ga 3,5 g av 4-acetamidoforbindelsen med smp. 134-135°C.

Denne forbindelse ble så hydrolysert ved fremgangsmåten i eksempel 3(b) hvorved man fikk den rene tittelforbindelse med smp. 194-195°C. (f) Til en blanding av 2,5 g N-ethyl-5-fenyl-isoxazoli-nium-3-sulfonat (Woodward's reagens) i 25 ml vannfri aceto-nitril ble tilsatt dråpevis ved en temperatur på -5° til 0° C en oppløsning av 2,5 g 4-acetamido-5-klor-2-methoxy-benzosyre 1 40 ml vannfri tetrahydrofuran inneholdende 0,75 ml triethylamin. Etter at tilsetningen var avsluttet, ble blandingen om-rørt ved 0° C i 1 time og ved værelsetemperatur i ytterligere 1 time. Den ble så avkjølt til -5° til 0° C og en oppløsning av 2 g 4-amino-l-benzylpiperidin i io ml vannfri tetrahydrofuran ble tilsatt. Den erholdte blanding ble omrørt ved 0° C i 1 time og ved værelsetempexatur i 3 timer og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Til residuet ble tilsatt 40 ml vann og den dannede oppløsning ble gjort alkalisk med natriumhydroxyd-oppløsning og derpå ekstrahert med kloroform. Kloroformoppløs-ningene ble fraskilt, tørret og oppløsningsmidlet fjernet. Residuet ble krystallisert fra methanol hvorved man fikk produktet med smeltepunkt 134 - 135° C. Dette produkt ble hydrolysert. ved fremgangsmåten i eksempel 3(b) hvorved man fikk den ønskede tittelforbindelse, N-(l-benzylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-klorbenzamid, smp. 193-195°C.

Ved en fremgangsmåte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 3, ble følgende forbindelser fremstilt: N-(l-p-methoxy-benzylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-klorbenzamid-hydroklorid, smp. 238-239°C; N-(l-m-klorbenzylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-klorbenzamid-hydroklorid, smp. 249-251°C; N-(l-piperonylpiperid-4-yl)-2-meth6xy-4-amino-5-klorbenz-araid-hydroklorid, smp. 264-266°C; N-(l-p-klorbenzylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-klorbenzamid-hydroklorid, smp. 253-256°C.

Eksempel 4

N-(l-benzylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-klorbenzamid-fumarat (C__H_ .ClN-,0- .C.H.O.)

20 24 3 2 4 4 4

En varm oppløsning av 3,75 g N-(l-benzylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-klorbenzamid i 130 ml methanol ble tilsatt til en varm oppløsning av 1,2 g fumarsyre i 60 ml aceton og 20 ml methanol. Den dannede oppløsning ble filtrert og til-latt å avkjøle, hvorved produktet krystalliserte i et utbytte på 2,7 g med smeltepunkt 209-210°C.

Ved å følge en lignende fremgangsmåte ble de følgende salter av N-(1'-benzylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-klorbenzamid fremstilt:

Eksempel 5

N-(l-benzylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-klorbenzamid-methjodid

Til en blanding av 3,75 g (0,01 mol) N-(1-benzylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-klorbenzamid i 150 ml vannfri aceton ble tilsatt 1,25 ml (0,02 mol) methyljodid. Blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur over natten og derpå oppvarmet til 45-50°C i 3 timer. Det uoppløselige produkt ble utvunnet ved filtrering og vasket med aceton hvorved man fikk 4,5 g produkt med smeltepunkt 201-203°C.

Ved en lignende fremgangsmåte fikk man jodethylatet

med smp. 205-207°C.

Utgangsmaterialene ble fremstilt som følger:

Metode 1

2- methoxy- 4-( g, g, g- trif luoracetamido) - 5- klor- benzos. yre

2,65 g (0,037 mol) klor oppløst i 50 ml eddiksyre ble langsomt tilsatt en suspensjon av 9 g (0,034 mol) 2-methoxy-4-(<g>,a,<g->trifluoracetamido)-benzosyre i 160 ml eddiksyre, idet. temperaturen ble holdt mellom 15 og 20° C.

Etter avsluttet tilsetning ble reaksjonsblandingen holdt ved værelsetemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble så helt i isvann og et hvitt fast stoff utfeltes, og ble frafiltrert og tørket. Det ble så krystallisert fra aceton-eter hvorved man fikk 9,1 g krystaller med smeltepunkt 178 - 180° C

i et utbytte på 90 %.

Under anvendelse av den samme fremgangsmåte, men ved å gå ut fra 2-methoxy-4-acetamido-benzosyre, fikk man også de følgende syrer: 2-methoxy-4-acetamido-5-klor-benzosyre med smp. 208-210°C.

Metode 2

2- methoxy- 4-( a, a, a- trifluoracetamido)- 5- klorbenzoylklorid

En blanding av 10 g (0,033 mol) 2-methoxy-4-(<g>,<g>,<g->trifluoracetamido)-5-klor-benzosyre, 6,6 ml thionylklorid og 15 ml tørr benzen ble oppvarmet ved 60 - 70° C i 4 timer. Den erholdte oppløsning ble helt i 50 ml petrolether og det utfelte produkt ble oppsamlet ved filtrering i form av et farveløst fast stoff (9 g) med smeltepunkt 91 - 93° C.

Metode 3

N-(l-benzylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-(a,a,a-trifluor-acetamido)- 5- klorbenzamid- hydroklorid

En oppløsning av 14,7 g (0,046 mol) 2-methoxy-4-(a,a,a-trifluoracetamido)-5-klorfeenzoylklorid i 100 ml methylethylketon ble tilsatt langsomt idet temperaturen ble holdt ved 0 - 5° C, til en oppløsning av 7,99 g (0,042 mol) 1- benzyl-4-amino-piperidin i 75 ml methylethylketon avkjølt til en temperatur på 0 - 5° C. Etter at tilsetningen var avsluttet, ble reaksjonsblandingen holdt ved den samme temperatur under omrøring i 1 time og derpå ved værelsetemperatur i 5 timer.

Det faste stoff som var utskilt, ble frafiltrert, vasket med methylethylketon og derpå krystallisert fra ethanol hvorved man fikk 20 g av et hvitt fast stoff med smp. 227-228°C.

Metode 4

4- acetamidosalicylsyre

30,6 g (0,2 mol) p-aminosalicylsyre og 100 ml

ethanol ble innført i en 250 ml kolbe, og blandingen ble oppvarmet til 40°C. 20,4 g (0,2 mol) eddiksyreanhydrid ble så tilsatt med en slik hastighet at temperaturen ikke oversteg 50°C. Da tilsetningen var avsluttet, ble blandingen omrørt ved 50°C i 3 timer. Produktet ble frafiltrert. Vekt: 36 g, smp. 235°C. Utbytte 92%.

Metode 5

Methyl- 2- methoxy- 4- acetamidobenzoat

34 g (0,17 mol) 4-acetamidosalicylsyre, 57,96 g

(0,42 mol) kaliumcarbonat og 250 ml aceton ble innført i en 500 ml kolbe og oppvarmet til 40°C. Derpå ble under opprettholdelse av samme temperatur 51,40 g (0,408 mol) methylsulfat tilsatt i løpet av ca. 15 minutter, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer. Blandingen ble avkjølt, og det utfelte kaliumsulfat ble frafiltrert, og acetonoppløsningen ble inndampet til en tredjedel av sitt opprinnelige volum. Fortynning med ethylether ga et krystallinsk fast stoff som

ble frafiltrert. Vekt 34 g, smp. 130-132°C. Utbytte 89%.

Metode 6

Methyl- 2- methoxy- 4- acetamido- 5- klorbenzoat

34,8 g methyl-2-methoxy-4-acetamidobenzoat, 18o ml eddiksyre og et spor av ferriklorid ble innført i en 500 ml kolbe forsynt med rører, termometer og gassinnløp. De faste stoffer ble oppløst ved oppvarming, og oppløsningen ble avkjølt til 15° C. Under opprettholdelse av denne temperatur ble en strøm av klor ført gjennom oppløsningen, idet reaksjonen ble regulert ved avkjøling, inntil vekten hadde øket med 11,2 g. Den erholdte oppløsning ble heldt i 2 liter vann, hvilket felte et hvitt fast stoff som ble frafiltrert og ga 33 g produkt med smeltepunkt 149 - 152° C i et utbytte på 82 %.

Metode 7

2- methoxy- 4- amino- 5- klor- benzosyre

25,75 g (0,1 mol) methyl-2-methoxy-4-acetamido-5-klorbenzoat suspendert i 100 ml ethanol ble innført i en 500 ml kolbe. 40 g natriumhydroxyd oppløst i 150 ml vann ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2,5 timer. Blandingen ble fortynnet med vann og gjort sur med konsentrert saltsyre. Det hvite faste stoff som utfeltes, ble oppsamlet og omkrystallisert fra methanol. Vekt: 17 g, sm.p. 213 - 215° C,

utbytte 84 %.

Metode 8

1- benzy1- 4- piperidon- oxim

48 g l-benzyl-4-piperidon-oxim-hydroklorid (1) ble anbragt i et væske-væskeekstraksjonsapparat, og oppløst i en opp-løsning av 8 g natriumhydroxyd i 100 ml vann. Etter 7 timers ekstraksjon med ether fikk man 38 g hvitt fast stoff med smeltepunkt 129 - 131° C i et utbytte på 93 %. (1) P. Brookers, R.J. Terry and Walker. J.Chem.Soc. 3172 (1957).

Metode 9

1- benzy1- 4- amino- piperidin

7,6 g (0,2 mol) lithiumaluminiumhydrid og 300 ml vannfri ether ble innført i en 1 liters kolbe forsynt med mekanisk rører og Sochlet ekstraktor. 20 g (0,1 mol) l-benzyl-4-piperidon-oxim ble anbragt i Sochlet-hylsen, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 12 timer, hvorpå overskudd av lithiumaluminiumhydrid ble ødelagt. Etherekstraktene ble tørret og inndampet til tørrhet hvorved man fikk en olje som veiet 18 g.

Ved destillasjon i vakuum fikk man 17 g rent produkt med koke-punkt 103-105°C ved 0,07 mmHg.

Ved en lignende fremgangsmåte ble følgende forbindelser fremstilt:

1-(p-methoxybenzyl)-4-aminopiperidin-dihydroklorid,

smp. 2 5 7-2 5 9°C,

1-(m-klorbenzyl)-4-aminopiperidin-dihydroklorid,

smp. 275-276°C,

1-(p-klorbenzyl)-4-aminopiperidin-dihydroklorid,

smp. 308-310°C.

Claims

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel:

hvor: X er klor eller brom, er rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1-6 carbonatomer, R2 og R^ kan være hydrogenatomer, eller et av disse symboler kan betegne et kloratom i 3- eller 4-stillingen, eller methyl eller methoxy i 4-stillingen og det annet symbol betegner hydrogen, eller R0 og R^ kan sammen være en methylendioxy-gruppe bundet til 3- og 4-stillingene, eller farmasøytisk godtagbare salter derav,karakterisert ved at

en 2-alkoxy-4-amino-5-halogenbenzosyre med den generelle formel: hvor X og R^ er som ovenfor angitt, hvis aminogruppe eventuelt er beskyttet med en acylgruppe, eller et aktivt derivat av en slik syre, omsettes med et l-benzyl-4-aminopiperidin med den generelle formel:

hvor R_ og R., er som ovenfor angitt, og når aminogruppen på benzosyrereaktanten eller det aktive derivat derav er beskyttet, fjernes den beskyttende acylgruppe ved hydrolyse,

og at en således erholdt base eventuelt overføres til et syreaddisjonssalt derav, eller et erholdt syreaddisjonssalt over-føres til den frie base.