NO143735B - Pullertanordning. - Google Patents

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 3-indolyl-lavere alifatiske syrer.

Foreliggende oppfinnelse angår en

fremgangsmåte ved fremstilling av en ny klasse terapeutisk aktive substituerte a-(3-indolyl)-lavere alifatiske syrer med en eventuelt substituert benzoyl-, fenylbenzo-yl- eller nafthylgruppe bundet til nitro-genatomet i indol-ringen, samt salter av slike forbindelser.

De nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen har formelen I:

hvor R1 er fenyl, bifenylyl eller nafthyl som kan være substituert med hydroxyl, lavere alkyl, lavere alkoxy, carbo-lavere alkoxy, lavere alkanoyl, lavere alkanoyloxy, fenyl, fenoxy, benzyl, benzyloxy, benzoyl, amino, mono- eller di-lavere alkylamino, lavere alkanoyl-amido, aminoethyl, N,N-di-(lavere alkyl)-carboxamido, nitro, cyano, halogen, halogen-lavere alkyl, halogen-lavere alkoxy, halogen-lavere alkanoyl, mercapto, lavere alkylthio, halogen-lavere alkylthio,

fenylthio,benzylthio, benzoylthio, lavere

alkylsulfonyl, lavere alkyl-sulfinyl eller di-(lavere alkyl)-sulfamyl,

R2 er hydrogen eller lavere alkyl,

R3 er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkenyl,

R4 er hydrogen eller danner sammen med R3 en methylengruppe med dobbelbinding til carbonet eller en cyclopropanring, og R5 er hydrogen, hydroxyl, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkoxy, amino, mono-eller di-lavere alkylamino, bis-hydroxyet-hylamino, lavere alkanoylamido, N-lavere alkyl-lavere alkanoyl-amido, amino-methyl, di-lavere alkyl-aminomethyl, halogen, polyhalogenmethyl, nitro, cyano, mercapto, benzylmercapto, di-lavere alkylsulfamyl, morfolinyl, N-methyl-piperazinyl, N-pyrro-lidyl, eller N-azacyclopropyl.

Et meget viktig trekk ved de nye frem-gangsmåteforbindelser er nærvær av en av de angitte aroylgrupper bundet til nit-rogenatomet i 1-stillingen i indolet. Disse aroylgrupper kan ytterligere være substituert i den aromatiske ring med hydrocar-bongrupper eller med funksjonelle substi-tuenter.

I de foretrukne fremgangsmåteproduk-ter er R. hydrogen eller en lavere alkyl-, lavere alkoxy-, nitro-, amino- eller substituert amino-gruppe. Eksempler på alkyl-og alkoxy-grupper er methyl, ethyl, propyl, t-butyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, o. 1.

De a-(3-indolyl)-lavere alifatiske syrer som beskrives i det foreliggende, er f. eks. a-(3-indolyl)-derivater av eddiksyre, pro-pionsyre, smørsyre, valeriansyre, p-halo-genpropionsyre, acrylsyre, 4-pentensyre og lignende syrer. Salter av slike alifatiske syrer omfattes også av oppfinnelsen.

Saltene ,av disse nye a-(l-aroyl-3-indolyl)- la<y>ere-alifatiske syrer kan er-holdes ved at man behandler den frie syre med base under milde betingelser. På denne måte kan man fremstille alkalimetallsalter såsom natrium- og kalium-, aluminium-eller magnesium-salter eller salter av jord-alkalimetaller, eksempelvis barium- og cal-ciumsalter.

Fremgangsmåteforbindelsene som er omtalt ovenfor, har i høy grad anti-inflammatorisk aktivitet og kan brukes til å hin-dre og hemme dannelse av granuloma-vev. Enkelte av dem har denne aktivitet i sterk grad og er av verdi ved behandling av arthritis og dermatologiske sykdommer og lignende tilstander som reagerer på behandling med anti-inflammatoriske mid-ler. Dertil har fremgangsmåteproduktene i betydelig grad antipyretisk aktivitet. For disse formål blir de normalt anvendt oralt i form av tabletter eller kapsler, og den optimale dose<1>, avhenger selvsagt av den spesielle forbindelse som brukes og av in-feksjonens art;og grad. Skjønt de optimale mengder av disse forbindelser vil avhenge av den forbindelse som anvendes, og av den spesielle sykdomstilstand som skal behandles, kan Ide foretrukne forbindelser oralt brukes i mengder innen området 1,0'— 200 mg pr. dag i tilfelle av arthritis, av-hengig av den spesielle forbindelses aktivitet og pasientens reaksjonsfølsomhet.

Dette er første gang der er fremstillet forbindelser som ikke er steroider, som har utnyttbar anti-inflammatorisk aktivitet.

I henhold til oppfinnelsen fremstilles forbindelsene med formelen I ved at

a) der foretas en avspaltende reduksjon av en forbindelse med formelen:

hvor R1; R2, iR.j, R4 og R3 er som ovenfor angitt, eller

b) en forbindelse med formelen:

hvor R,, R2, R;J, R4 og R, er som ovenfor angitt, behandles med salpetersyrling i et inert oppløsningsmiddel, og at de således dannede syrer, om ønskes, overføres til deres salter på i og for seg kjent vis.

De i det foreliggende beskrevne a-(l-aroyl-3-indolyl)-lavere-alifatiske syrer kan fremstilles ved at en ester omdannes til den frie syre under passende reaksjons-betingelser. Man har observert at 1-aroyl-substituenten lett hydrolyseres under betingelser som vanligvis brukes ved forsåp-ning av en ester til den frie syre. Av denne grunn må der utvises forsiktighet ved om-dannelsen av a-(l-aroyl-3-indolyl)-carb-oxylsyreesteren til de tilsvarende frie syrer. Man har funnet at en bekvem metode for

å fremstille disse syrer er en avspaltende

reduksjon av benzylesteren fortrinnsvis ved med en katalytisk mengde palladium i en hydrogenatmosfære i et inert oppløs-ningsmiddel.

De frie syrer kan også fremstilles fra de tilsvarende 3-indolyl-syreamider ved omsetning av dem med en støkiometrisk mengde salpetersyrling i et inert oppløs-ningsmiddel.

Lavere alkylestere av 3-indolyl-carb-oxylsyrene kan overføres til de frie syrer ved først å overføre alkylesterne til de tilsvarende benzylestere, som så behandles ved foreliggende fremgangsmåte.

Den anti-inflammatoriske virkning av fremgangsmåteforbindelsene fremgår av en granulomahemmende prøve som er ut-ført som følger: Prøven er en modifikasjon av den som er beskrevet av Meier og medarb. (Experi-entia 6 1950, 469). Den består hovedsakelig i implatering av steriliserte bomullspel-lets på rotter, fjernelse av pelletene etter 7 dager (systemprøve) eller 5 dager (lokal-prøve), og bestemmelse av økningen av tørrvekt av hver pellet. Den opprinnelige vekt av pelletene varierte fra forsøk til forsøk, men innen ett og samme forsøk var alle innen en toleranse på +1 mg. To pel-lets ble innført i hvert dyr, en på hver side av bukhulen. Når lokalvirkningen av en forbindelse skulle studeres, ble forbin-delsen anbragt på en pellet i et medium inneholdende fuktemiddel, mens mediet alene ble brukt på den annen pellet, slik at hvert dyr var sin egen kontroll. Ved systemprøver utgjorde den gjennomsnitt-lige granulomatørrvekt av de to prøver i hvert dyr det individuelle resultat. Prøve-forbindelsene ble gitt oralt en gang dag-lig ved innføring i maven med sonde.

Ved alle forsøk ble det anvendt Holtz-man-hanrotter over legemsvekt ca. 125— 175 g. Aktiviteten ble uttrykt ved tallene 1—4 med følgende betydning: 1 omtrent så god som acetylsalicylsyre

2 omtrent så god som fenylbutazon

3 10—25 ganger så god som fenylbutazon 4 50—100 ganger så god som fenylbutazon

De anvendte forbindelser og deres aktivitet fremgår av tabell 1.

Eksempel 1. l- benzoyl- 2- methyl- 5- methoxy- 3- indolyl- eddiksyre.

1,5 g benzyl-(l-benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat settes til 20 ml ethylacetat inneholdende en dråpe eddiksyre og reduserer katalytisk ved værelse-temperatur i nærvær av palladium på tre-kull som katalysator. Når reduksjonen er fullstendig, fjernes katalysatoren ved filtrering og filtratet inndampes til et krys-tallinsk residuum. Dette omkrystalliseres fra vandig ethanol hvorved man får 1-benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-eddiksyre med smeltepunkt 172—173°C. Alternativt kan det residuum som erhol-des ved at reaksjonsoppløsningsmidlet fjernes, renses ved oppløsning i kloroform

og utfelning ved tilsetning av petrolether til kloroformoppløsningen.

Når man i stedet for benzyl- (1-benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat ved ovenstående fremgangsmåte går ut fra benzyl-a- [ 1 - (3',4',5'-trimethoxybenzoyl) - 2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-propionat, benzyl-a- [1- (p-fenoxybenzoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl] -propionat, benzyl-a-[l-(p-trifluoracetylbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-propionat, benzyl-a- [ 1 - (p-N',N'-dimethylsulf amylbenzo-yl) - 2 - methyl- 5 -methoxy- 3 - indolyl ] - pr o-pionat, benzyl-a-[l-(p-acetylbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-propionat, benzyl-a- [1- (N',N'-dimethyl-p-carbox-amidobenzoyl) - 2 -methyl- 5 -methoxy- 3 - indolyl] -propionat, benzyl-a- [ 1 - (p-carbo-methoxybenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-lndolyl] -propionat, benzyl-a- [1- (<N>',<N>'-dimethyl-p-sulf onamidobenzoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl] -propionat, benzyl-a- [1- (p-methylsulfinylbenzoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-propionat, benzyl-a- [1- (p-methylsulfonylbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl] -propionat, benzyl-a- [ 1 - (p-benzylthiobenzoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-propionat, benzyl-a- [1- (p-formylbenzoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-propionat, benzyl - a- [1- (p-trifluormethylthiobenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3Tindolyl]-propionat, benzyl-a- [1- (p-mercaptobenzoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl] -propionat, benzyl-a- [1- (p-nitrobenzoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl] -propionat, benzyl-a-[l-(p-dimethylaminobenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-propionat, benzyl-a-[l-(p-acetamidobenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-propionat, benzyl-a-[l-(o-fluor-p-klorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl] -propionat, benzyl-a-[l-(o-methoxy-p-klorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl] -propionat, benzyl-a-[ 1 - (o-hydroxy-p-klorbénzoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl] -propionat eller benzyl-a-[l-(2',4',5'-triklorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-propionat fåes de tilsvarende frie propionsyrer, mens når benzyl-a- [p-cyanobenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-propionat anvendes, fåes a-[l-(p-aminomethylbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl] -propionsyre.

Eksempel 2.

Når fremgangsmåten i eksempel 1 anvendes, men der i stedet for benzyl- (1-benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat anvendes benzyl- [1-(3',4',5'-trimethoxybenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-acetat, benzyl- [1- (p-fenoxybenzoyl) - 2^methyl-5-methoxy-3-indolyl]-acetat, benzyl- [1- (p-trifluoracetylbenzoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-acetat, benzyl- [ 1 - (p-N',N'^dimethylsulf amylbenzoyl) - 2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-acetat, benzyl- [1- (p-acetylbenzoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-acetat, benzyl-[1-(N', N'-dimethyl-p-carboxamidobenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl] -acetat, benzyl- [1-(p-carbomethoxybenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-acetat, benzyl-[ 1 - (N',N'-dimethyl-p-sulf onamidobenzoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-acetat, benzyl- [1- (p-methylsulf inylbenzoyl) - 2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-acetat, benzyl- [1- (p-methylsulfonylbenzoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl] -acetat, benzyl- [ 1 - (p-benzylthiobenzoyl) -2-methyl- 5-methoxy-3-indolyl]-acetat, benzyl- [1-(p-formylbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl ] -acetat, benzyl- [ 1 - (p-trifluormet-hylthiobenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-acetat, benzyl-[1-(p-mercaptobenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-acetat, benzyl- [1- (p-nitrobenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-acetat, benzyl-[l-(p-dimethylaminobenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-acetat, benzyl- [1- (p-acetamidobenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-acetat, benzyl-[l-(o-fluor-p-klorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-acetat, benzyl-[1-(o-methoxy-p-klorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-acetat, benzyl- [l-(o-hydroxy-p-klorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-acetat og benzyl-[1-(2',4',5'-triklor-benzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-acetat, fåes de tilsvarende frie syrer, mens når benzyl-[1-(p-cyanobenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-acetat anvendes, få-es 1- (p-aminomethylbenzoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-eddiksyre.

Eksempel 3. l-( p- klorbenzoyl) - 2- methyl- 5- methoxy-3- indolyleddiksyre.

Når benzyl- [1- (p-klorbenzoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-acetat behandles ved fremgangsmåten i eksempel 1, fåes 1-(p-klorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyleddiksyre.

Eksempel 4.

6,5 g (0,02 mol) (l-benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-eddiksyre settes til 50 ml vann som på forhånd er gjennom-spylet med nitrogen. Oppslemmingen om-røres under nitrogen og 20 ml 1,05 N natri-umcarbonat tilsettes under omrøring. Når en klar oppløsning er oppnådd, tilsettes en oppløsning av 2,2 g Al^SO^.lSHgO i 8 ml vann under kraftig omrøring. Blandingen

omrøres inntil den er homogen, og det

faste aluminiumsalt av (l-benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-eddiksyre utvin-nes ved filtrering og vaskes med vann og med ethanol.

På tilsvarende måte kan man fremstille natrium- og aluminiumsaltene så vel som andre salter, f. eks. kalium, jern- og magnesiumsalter av de forskjellige (3-indolyl)-alifatiske syrer som fremstilles ifølge oppfinnelsen.

Eksevipel 5.

Når benzyl-a- [ 1- (p-difluormethoxy-benzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-propionat, benzyl- [ 1 - (p-dif luormethoxy-benzoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl] - acetat og benzyl- [l-(p-difluormethoxy-benzoyl)-2-methyl-5-nitro-3-indolyl]-acetat behandles ved fremgangsmåten i eksempel 1, fåes henholdsvis a-[l-(p-di-fluormethoxybenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-propionsyre, 1- (p-difluor-methoxybenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyleddiksyre og l-(p-difluormethoxy-benzoyl)-2-methyl-5-nitro-3-indolyl-eddiksyre.

Eksempel 6. l- benzoyl- 2- methyl- 5- methoxy- 3- indolyl- eddiksyre.

Til en oppløsning av 3,2 g l-benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetamid i 50 ml dimethoxyethan inneholdende 1 ml 12 N saltsyre ved 0°C tilsettes 0,7 g natriumnitrit under omrøring. Etter at gassutviklingen har avtatt, helles blandingen over i 200 ml isvann og bunnfallet ekstraheres med nat-riumbicarbonatoppløsning. Syring av den vandige oppløsning med 2 N saltsyre feller l-benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-eddiksyre, som deretter renses ved omkry-stallisasjon fra benzen og fra ethylacetat-«Skellysolve B».

Eksempel 7. l-( p- methoxybenzoyl) - 2- methyl- 5-methoxy- 3- indolyl- eddiksyre.

Når der ved fremgangsmåten i eksempel 1 istedenfor benzyl-(l-benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) acetat anvendes benzyl- [1- (p-methoxybenzoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-acetat, fåes l-(p-methoxybenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-eddiksyre med smeltepunkt 88— 89°C.

Når man ved fremgangsmåten i eksempel 1 istedenfor benzyl-(l-benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) -acetat anvender benzyl-a- [1- (p-methoxybenzoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-propionat, fåes a- [1- (p-methoxybenzoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-propionsyre med smeltepunkt 65°C.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 3-indolyl-lavere alifatiske syrer med formelen: hvor R, er fenyl, bifénylyl eller nafthyl som kan være substituert med hydroxyl, lavere alkyl, lavere ålkoxy, carbo-lavere alkoxy, lavere alkanoyl, lavere alkanoyloxy, fenyl, fenoxy, benzyl, benzyloxy, benzoyl, amino, mono- eller di-lavere alkylamino, lavere alkanoyl-amido, aminoethyl, N,N-di-(lavere alkyl)-carboxamido, nitro, cyano, halogen-lavere alkyl, halogen-lavere alkoxy, halogen-lavere alkanoyl, mercapto, lavere alkylthio, halogen-lavere alkylthio, fenyl-thio, benzylthio, benzoylthio, lavere alkylsulfonyl, lavere alkyl-sulfinyl eller di-(lavere alkyl)-sulfamyl, R2 er hydrogen eller lavere alkyl, Rrt er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkenyl, R4 er hydrogen eller danner sammen med R,, en methylengruppe med dobbelbinding tii carbonet eller en cyclopropanring, og R- er hydrogen, hydroxyl, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkoxy, amino, mono-eller di-lavere alkylamino, bis-hydroxyet-hylamino, lavere alkanoylamido, N-lavere alkyl-lavere alkanoyl-amido, amino-methyl, di-lavere alkyl-aminomethyl, halogen, polyhalogenmethyl, nitro, cyano, mercapto, benzylmercapto, di-lavere alkylsulfamyl, morfolinyl, N-methyl-piperazinyl, N-pyrro-lidyl, N-azacyclopropyl, samt salter derav, karakterisert ved at a) der foretas en avspaltende reduksjon av en forbindelse med formelen: hvor R1; R2, R3, R4 og R5 er som ovenfor angitt, eller b) en forbindelse med formelen: hvor R,, Rg, -R3, R4 og R5 er som ovenfor angitt, behandles med salpetersyrling i et inert oppløsningsmiddel, og at de således dannede syrer, om ønskes, overføres til deres salter på i og for seg kjent vis.

2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karaktérisert ved at den avspaltende reduksjon av benzyloxy-gruppen under a) utføres; i et inert oppløsningsmiddel med en katalytisk mengde palladium i en hydrogenatmosfære.

3. Fremgangsmåte ifølge påstand 1 eller 2, karakterisert ved at der som utgangsmateriale ved a) anvendes benzyl-1-(p-klorbenzoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-acetat, og ved b) anvendes l-(p-klorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-acetamid.

4. Fremgangsmåte ifølge påstand 1 eller 2, karakterisert ved at der som utgangsmateriale ved a) anvendes benzyl-1-(p-klorbenzoyl )-2-methyl-5-dimethylamino-3-indolyl-acetat, og ved b) anvendes l-(p-klorbenzoyl)-2-methyl-5-dimethylamino-3-indolyl-acet-amid.