NO142736B - Dialysemembran for hemodialyse. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår et dialysemembran

for hemodialyse i form av en hultråd, en folieslange eller en flatfolie av cellulose som er regenerert fra cuoxam-oppløsninger.

Membraner av regenerert cellulose, som er frem-

stilt ved spinning fra cioxamoppløsninger, er av spesiell betydning for kunstige nyrer, fordi den hydrodynamiske og diffusive permeabilitet, for den menneskelige organismes metaboliter ved disse, står i riktig forhold. Sammen-

lignet med det naturlige organ har det kunstige organ frem-deles mangler, og det mangler ikke på forsøk på utvikling av nye membraner og dialyseteknikker. Dette ble spesielt presisert gjennom arbeider fra den Scribnerschke skole over betydningen av molekyler med mindre vekt (molekylvekt mellom 500 til ca. 3000), generelt kalt "middelmolekyler".

Forsøkene med nye membraner har delvis ført til en høyere middelmolekylpermeabilitet, har derved imidlertid også forhøyet den hydrodynamiske permeabilitet (ultrafil-trasjon), delvis i så sterk grad at det måtte utvikles fullstendig nye dialyseteknikker for å kunne anvende mem-

braner uten vanskeligheter.

Således har man forsøkt å løse problemene ved at dialyseapparatene ble konstruert slik at dialysatet strøm-

met gjennom et adsorbsjonsmiddel. DT-OS 2444540 beskriver en slik innretning. Dialysatkammeret som ved et semiper-meabelt membran, er skilt fra rommet, som gjennomstrømmes av blod, er her fylt med et adsorberende materiale, fortrinnsvis aktivkull. Riktignok har man ved et spesielt ut-

valg av type og form av aktivkullpartiklene, forsøkt å

sørge for at partiklene ikke går i stykker under drift og således fører til en beskadigelse av det meget fine membran,

dog oppnår man, bare på grunn av dette, en ikke tilfreds-stillende driftsikkerhet og således er anvendelsen av slike innretninger belemret med en betydelig risiko for pasienten.

Det forelå således en oppgave å utvikle et dialysemembran i form av hulltråd, en folieslange eller flatfolie av cellulose, som var regenerert fra cioxamoppløsninger, på

en slik måte at den garanterte en høy driftssikkerhet og var

egnet for en hemodialyse i forbindelse med en adsorbsjon.

Denne oppgave løses ved at dialysemembranen inneholder et eller to adsorbsjonsmiddelfrie sjikt, og ved at det i de adsorbsjonsmiddelholdige sjikt er innleiret 1-95 vekt-% adsorbsjonsmiddelpartikler.

Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av de ovenfor angitte dialysemembraner, i form av membranhultråder av regenerert cellulose, hvis binding av 2 cuoxamcelluloseoppløsninger ved hjelp av en bikomponenthultråddyse og et fellingsbad, og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at det som en av de to spinneoppløsninger, anvendes en som inneholder 0,1-90 vekt-% av et finfordelt adsorbsjonsmiddel med en partikkelstørrelse på opptil 4 0 ym, beregnet av ren cuoxamcellulose og eventuelt et cuoxam-sellulosederivat.

Videre angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av dialysemembraner i form av folieslanger eller flattråder, og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at det gjennom en spinnedyse som inneholder minst to adskilt tilmatede slisser presses en eller flere cuoxamoppløsninger og minst én adsorbsjonsmiddelholdig cuoxamoppløsning, og at strømmene som forlater de forskjellige slisser i spinnedysen føres sammen umiddelbart etter uttreden av dysen og etter gjennomløp av en luftstrekning på høyst 50 ganger avstanden mellom dyseslissene, føres inn i fellingsbadet.

Tilsetninger av adsorbsjonsmiddel på over 75 vekt-% er relativt sjelden. Fortrinnsvis velger man adsorbsjons-middeltilsetninger på 20-70 vekt-%.

Fortrinnsvis utgjør tykkelsen på det adsorbsjonsmiddelholdige sjikt 10-100 ym. Den regenererte cellulose består fortrinnsvis av ren cellulose. Eventuelt kan det imidlertid også anvendes tilsetninger av modifiserte celluloser, som karboksymetylcellulose.

Hultrådmembranene ifølge oppfinnelsen har ved et tverrsnitt på 50-1000 ym, fortrinnsvis 100-300 ym, en total veggtykkelse på 20-100 ym, fortrinnsvis 30-50 ym. Sjiktet av ren regenerert cellulose og eventuelt et cellulosederivat er generelt tynnere enn sjiktet som inneholder adsorbsjonsmidler, dvs. det oppviser en tykkelse fra 1-10 ym, fortrinnsvis 5-15 ym.

Mens sjiktene som inneholder adsorbsjonsmidler i flatefolier eller slangefolier, kan være minst 10 ym og opptil 100 ym, fortrinnsvis 20-50 ym, utgjør tykkelsen av det på blodsiden anordnede sjikt av regenrert cellulose 1-10 ym, fortrinnsvis 4-6 ym. I de tilfelle der innersjiktet velges til en tykkelse på 5 ym eller mindre, har det vist seg for-delaktig på dialysesiden å anordne ytterligere et sjikt av regenerert cellulose med en tykkelse på 1-5 ym, fortrinnsvis 2-3 ym, på en slik måte at det hefter fast til det ytre sjikt av cellulose i hvilket adsorbsjonsmidlet er innleiret.

Ved dialysemembraner ifølge oppfinnelsen i form av hultråder, kan den midlere partikkelstørrelse utgjøre opptil 40 ym. Dette betyr at minst 80% av partiklene har et tverrsnitt på 40 ym eller mindre. Tilstedeværelsen av enkelte få deler med større tverrsnitt er uskadelig. Ved dialysemembraner ifølge oppfinnelsen i form av folieslager eller flatfolier, bør de største adsorbsjbnsmiddelpartikler ha et tverrsnitt på under 75% av tykkelsen av sjiktet i hvilket de skal innleires. Ved større partikkeltverrsnitt består nemlig ellers faren for at dialysemembranet gjennomslites av adsorbsjonspartikler på den fra blodet bortvendte side, noe som kan føre til en lekkasje i dialysemembranet. I mange tilfelle har det vist seg gunstig å anvende adsorbsjonsmidler med en midlere partikkelstørrelse på 20-40 ym.

Anvendbare adsorbsjofrsmidler, som kan anvendes innenfor oppfinnelsens ramme, skal nevnes aktivkull, alu-miniumdioksyd, zirkonoksyd, zirkonfosfat, kieselsyrer og/ eller silikater. Disse midler anvendes i meget finfordelt form. Egnede adsorbsjonsmidler velges ut fra de stoffer som skal tas opp, e.eks. lykkes det med åpenporet aktivkull å adsorbere molekyler med midlere molekylvekter, mens smalporet aktivkull er godt egnet for lavmolekylære stoffer. For adsorbsjon av fosfater egner seg spesielt A^O^-adsorbsjonsmidler, mens finfordelte kieselsyrer finner relativt brede anvendelsesområder. Ut over dette er også zirkonoksyd, zirkonfosfat og silikater egnede adsorbsjonsmidler. De nevnte adsorbsjonsmidler kan både anvendes alene eller i kombinasjon med hverandre. Fortrinnsvis danner de ved dette dog atskilte sjikt, eventuelt med forskjellige mengder adsorbsjonsmiddel.

Det er vesentlig at den overflate som kommer i kon-flikt med blod ved anvendelse, består av adsorbsjonsmiddel-

fri cellulose og eventuelt et cellulosederivat. Det kan imidlertid også delvis, dvs. til ca. 70%, være dannet av et cellulosederivat som forhøyer permeabiliteten for oppløste stoffer. Egnet for dette er f.eks. karboksymetylcellulose, alkyl- eller amino-cellulose.

Ifølge en spesiell utførelsesform av oppfinnelsen,

er hulrommet i hultråden fylt med isopropylmyristat. Dette middel som ledes til det indre av tråden ved fremstilling av denne, som hulromdannende væske, forblir fortrinnsvis i tråden til anvendelsen. I forhold til andre væsker, som halogenhydrokarboner, toluen, fenoler osv., som anvendes ifølge kjente fremgangsmåter, den fordel at det er full-

stendig vannuoppløselig og har en viskositet (3-4 cP) som er høyere enn den for vann. Stoffet kan lett fjernes med etanol, fordi det er godt oppløselig og videre er det ikke-toksisk og er fordragelig med blod.

Dialysemembranene ifølge oppfinnelsen i form av hultråder fremstilles ifølge oppfinnelsen ved spinning av to cuoxamoppløsninger ved hjelp av en i og for seg kjent bikomponenthultråddyse, på en slik måte at en av de to spinneoppløsninger inneholder 0,1-90 vekt-% av et finfor-

delt adsorbsjonsmiddel med en midlere partikkelstørrelse på opptil 40 ym, beregnet på celluloseandelen av spinne-oppløsningen, mens den andre spinneoppløsning består av ren cuoxamcelluloseoppløsning eller en blanding av cuoxam-oppløsning med oppløsningen av et cellulosederivat, mens samtidig isopropylmyristat føres inn i hulrommet av tråden som danner seg.

For fremstilling av dialysemembranet ifølge oppfinnelsen i form av folieslanger eller flatfolier, presses det gjennom en spinnedyse som omfatter minst to adskilt til-matede slisser, en eller flere cuoxamoppløsninger og minst én adsorbsjonsmiddelholdig cuoxamoppløsning, og de forskjellige strømmer, som forlater de forskjellige slisser i spinnedysen, blir umiddelbart etter uttreden av dysen ført sammen, og etter gjennomløp av en luftstrekning, som høyst er lik 15-50 ganger avstanden mellom dyseslissene, ført'inn i fellingsbadet.

Som fellingsbad kan anvendes de fra kobberammoniakk-fremgangsmåten tilstrekkelig kjente fellingsbad, og videre kan man anvende det tilsvarende vaskevæsker. På grunn av den i fellingsbadet inntredende koagulering blir de forskjellige fra dysen kommende strømmer fast forbundet med hverandre som mem-bransjikt. Ved hjelp av eksempler skal fremstillingen av dialysemembraner ifølge oppfinnelsen beskrives nærmere.

Eksempel 1 - Fremstilling av en adsorbsjonsmiddeloppløsning.

Cuoxamoppløsningen blir blandet med en dispersjon av adsorbsjonsmiddel, f.eks. aktiv kull, på en slik måte at dispersjonen avgrenses fra en stadig i bevegelse holdt sirkula-sjonspumpeledning og foran en skrueblander blir forenet med en strøm av celluloseoppløsning i et forhold 5,5 vektdeler aktivkull til 4,5 vektdeler cellulose. For fremstilling av disperssjonen, blir aktivkull oppslemmet i vann hvortil det. er satt vandig NH^ og tylose, og deretter malt ca. 2 dager i en kulemølle. Dispersasjonen blir deretter innført i be-holderen idet den stadig holdes i bevegelse gjennom sirku-lasjonspumpeledningen. 100 g av dispersjonen har følgende sammensetning:

Eksempel 2 - Fremstilling av dialysemembran

a) Hultrådmembran

For fremstilling av et dialysemembran ifølge oppfinnelsen i form av en av to sjikt bestående hultråd med en diameter på 300 ym og en veggtykkelse på 10 ym for det indre adsorbsjonsfrie sjikt og en veggtykkelse på 50 ym for det adsorbsjonsholdige sjikt, gikk man frem som følger.

En ifølge eks. 1 fremstilt adsorbsjonsmiddeloppløsning, føres ved hjelp av doseringspumpe til den ytre ringsliss i den samme dobbeltslissehultråddyse. Til den indre ringsliss i den samme dyse føres det samtidig en 9 %-ig cuoxamcelluloseoppløs-ning, mens det til den sentrale boring i denne dyse tilføres isopropylmyristat som fyllvæske.

Doseringsmengden av de tre væsker tilpasses til hverandre på en slik måte at veggtykkelse og diametre tilsvarer den ønskede trådoppbygning etter et lutbad, et svovelsyrebad og en vannstrekning, samt etter tørking (som tverrsnitt gjelder det indre tverrsnitt av hultråden). Ved et trådavtrekk på 20 m/min. utgjorde doseringsmengdene:

b) Slangefoliemembraner

Gjennom en slangefoliedyse, som oppviser to eller flere

adskilt tilmatede konsentrisk anordnede og ringformede slisser (se fig. 2), presses cuoxamoppløsninger ut og koaguleres i et fellingsbad. Ved en fylling med en gass eller en væske, f.eks. vann, i det indre av den nettopp utpressede folieslange, blir det indre sjikt forbundet fast med de utenforliggende sjikt. Ved hjelp av vendevalse i fellingsbadet, blir slangefolien lagt flat og vasket og viderebearbeidet på den for cuoxamfremgangs-måten kjente måte. Mens en cuoxamoppløsning presses ut gjennom den innerst liggende adskilt tilmatede sliss, blir det gjennom den følgende sliss presset ut en cuoxamoppløsning som inneholder adsorbsjonsmidlet i enhetlig fordelt form. Gjennom en ytterligere sliss (se fig. 4) kan man nok en gang presse cuoxam-oppløsning i et utenforliggende sjikt.

Eksempel 3 - Anvendelse

De ifølge eks. 2 fremstilte dialysemembraner bygges inn i en prøvedialysator og prøves på Clearance-verdier in vitro, samt på ultrafiltreringsytelse. Derved la de funnede ultra-filtreringsytelser (vannpermeabilitet) i det tilstrebede lave område på 3-4 ml/h. m . mm Hg ved 3 7°C på tross av den kun meget tynne cellulosevegg. Clearanse-verdiene for creatinin og Vitamin B 12 ble bestemt ved "single pass"-måten og beregnet på en virksom overflate på 1 m 2under standardbeting-elsene QB = 200 ml/min., QD = 500 ml/min. Typiske verdier er anført i den følgende tabell sammen med de tilsvarende dialysemembraner.

Her angir betegnelsen "M-type" et karbon med et adsorbsjonsmaksimum for organiske molekyler i et molekylvektområde på ca. 100-2000, såkalte middelmolekyler, mens aktivkarbon av "L-typen" tilsvarende har et adsorbsjonsmaksimum for organiske molekyler i molekylområdet ca. 200.

j Den overraskende høye vitamin-clearance ved en midlere ultrafiltreringsytelse bekrefter adsorbsjonen som understøtter dialysen.

Figurene 1-6 tjener til ytterligere forklaring av oppfinnelsen:

; Figur 1

viser tverrsnittet av et dialysemembran ifølge oppfinnelsen i form av en slangefolie.

1 er derved det på blodsiden anordnede sjikt av cellulose som regenereres fra en cuoxamoppløsning. 2 er det sjikt som dannes av en blanding av cellulose og adsorbsjonsmiddel .

I figur 2

vises snittet gjennom en slangefoliedyse for fremstilling av et dialysemembran ifølge oppfinnelsen. Gjennom kapilaren tilføres en gass eller en væske. Gjennom den ringformede sliss (5) tilfører man cuoxamcelluloseoppløsningen, mens man gjennom den ringformede sliss (6) tilfører en blanding av adsorbsjonsmiddel og cuoxamcelluloseoppløsning.

Figur 3

viser tverrsnittet av et dialysemembran ifølge oppfinnelsen i form av en slangefolie der det på blodsiden og også på dialysesiden er anordnet sjikt av cellulose som er regenerert fra en cuoxamcelluloseoppløsning (1,3). Mellom disse ligger det sjikt som dannes av en blanding av cellulose og adsorbsjonsmiddel (2).

Figur 4

viser snittet gjennom en slangefoliedyse for frem-lstilling av et dialysemembran ifølge oppfinnelsen i form av en slangefolie ifølge fig. 3. Her er det, i tillegg til til-kobling (4) for en gass eller en væske og de ringformede slisser (5 og 6) gjennom hvilke cuoxamcelluloseoppløsning og adsorbsjonsmiddelholdig cuoxamcelluloseoppløsning ifølge i fig. 2 presses ut, anordnet en ytterligere ringformet sliss (7) gjennom hvilken det også presses ut en cuoxamcellulose-oppløsning .

Figur 5

viser tverrsnittet av en dialysemembran ifølge opp-ifinnelsen i form av en flatfolie. 1 viser det på blodsiden anordnede sjikt av cellulose som er regenerert fra cuoxam-celluloseoppløsninger. 2 er det sjikt som dannes av en blanding av cellulose og adsorbsjonsmiddel.

Figur 6

i viser tverrsnittet av et dialysemembran ifølge oppfinnelsen i form av en hultråd. 1 er derved det på blodsiden anordnede sjikt av cellulose som er regenerert fra en cuoxam-

oppløsning. 2 er det sjikt som dannes av en blanding av cellulose og adsorbsjonsmiddel. Det i sentrum liggende hulrom (8) er til anvendelse fylt med eh væske, fortrinnsvis isopropylmyristat.

Claims (9)

1. Dialysemembran for hemodialyse i form av en hultråd, en folieslange eller flatfolie av cellulose som er regenerert fra cuoxamoppløsninger, og som inneholder innleirede adsorbsjonsmiddelpartikler, karakterisert ved at dialysemembranet inneholder ett eller to adsorbsjonsmiddelfrie sjikt, og at det i de adsorbsjonsmiddelholdige sjikt er innleret 1-95 vekt-% adsorbsjonsmiddelpartikler.

2. Dialysemembran ifølge krav 1, karakterisert ved at sjiktene som inneholder adsorbsjonsmidlet har en tykkelse på 10-100 ym.

3. Dialysemembran ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det på begge sider av det adsorbsjonsmiddelholdige sjikt omfatter et adsorbsjonsmiddelfritt sjikt.

4. Dialysemembran ifølge kravene 1-3, karakterisert ved at den midlere partikkelstørrelse for ad-sorbs jonsmiddelpartiklene er opptil 40 ym.

5. Dialysemembran ifølge kravene 1-4, karakterisert ved at sjiktet av adsorbsjonsmiddelfri cellulose og eventuelt et cellulosederivat er anordnet på den side av membranen som er beregnet til å vende mot blodet i dialysøren.

6. Dialysemembran ifølge kravene 1-3, karakterisert ved at partikkelstørrelsen i adsorbsjonsmiddel-partiklene utgjør mindre enn 75 % av sjikttykkelsen for de adsorbsjonsmiddelholdige sjikt.

7. Dialysemembran ifølge krav 6,karakterisert ved at de adsorbsjonsmiddelholdige sjikt inneholder disse i en mengde av 20-70 vekt-%.

8. Fremgangsmåte for fremstilling av dialysemembraner ifølge krav 1 i form av membranhultråder av regenerert cellulose ved spinning av to cuoxamcelluloseoppløsninger ved hjelp av en bikomponenthultråddyse og et fellingsbad, karakterisert ved at det som en av de to spinneoppløs-ninger anvendes en som inneholder 0,1-90 vekt-% av et finfordelt adsorbsjonsmiddel med en partikkelstørrelse på opptil 4 0 ym, beregnet av ren cuoxamcellulose og eventuelt et cuoxam-cellulosederivat.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8 for fremstilling av dia-lysemembraner ifølge krav 1 i form av en folieslange eller en flatfolie, karakterisert ved at det gjennom en spinnedyse som inneholder minst to adskilt tilmatede slisser, presses en eller flere cuoxamoppløsninger og minst én adsorbsjonsmiddelholdig cuoxamoppløsning, og at strømmene som forlater de forskjellige slisser i spinnedysen føres sammen umiddelbart etter uttreden av dysen og etter gjennomløp av en , lutfstrekning på høyst 50 ganger avstanden mellom dyseslissene, føres inn i fellingsbadet.