[go: up one dir, main page]

NO141651B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aroyl-substituerte fenyleddiksyrederivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aroyl-substituerte fenyleddiksyrederivater Download PDF

Info

Publication number
NO141651B
NO141651B NO4105/73A NO410573A NO141651B NO 141651 B NO141651 B NO 141651B NO 4105/73 A NO4105/73 A NO 4105/73A NO 410573 A NO410573 A NO 410573A NO 141651 B NO141651 B NO 141651B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
parts
reaction
thienyl
Prior art date
Application number
NO4105/73A
Other languages
English (en)
Other versions
NO141651C (no
Inventor
Paul Adrian Jan Janssen
Georges Henri Paul Van Daele
Jozef Martin Boey
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO141651B publication Critical patent/NO141651B/no
Publication of NO141651C publication Critical patent/NO141651C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av aroyl-substituerte fenyleddiksyrer og estere og hydroksamsyrer derav, med anti-inflammatorisk virkning. Disse forbindelser skiller seg sterkt fra de ifolge teknikkens stand ved arten av aroylfunksjonen.
Hva angår teknikkens stand, skal det henvises til fransk patent nr. 8.440M, fransk patent nr. 1.589.691, fransk patent nr. 7.956M, "Chem.■Abstr.", 71, 91.097s, "Chem. Abstr.", 73, 66.268g, fransk patent nr. 1.516.775, fransk patent nr. 5.903M, "Chem. Abstr.", 73, 77.035e og fransk patent nr. 6.444M.
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av hittil ukjente aroyl-substituerte fenyleddiksyrer og visse estere og hydroksamsyrer derav. Disse forbindelser representeres ved formelen:
der:
Ar er 2-tienyl, 5-laverealkyl-2-tienyl, helst 5-metyl-2-tienyl eller 5-halo-2-tienyl, helst 5-klor-2-tienyl, R er hydrogen eller halogen, helst klor, R2 er laverealkyl, helst metyl og etyl, R^ er hydrogen eller laverealkyl, helst metyl og Y er hydroksy, alkoksy med 1-8 karbonatomer, dilaverealkylami.no-laverealkyloksy og -NHOH.
Slik som benyttet heri kan "laverealkyl" være en
rettkjedet eller forgrenet forbindelse og ha 1 - 5 karbon-
atomer slik som f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl og pentyl. Uttrykket "halogen" angir generelt fluor, klor, brom og jod.
De para-aroyl-substituerte fenyleddiksyrederivater
med formelen I der er hydrogen, fremstilles hensiktsmessig ved å omsette et egnet arylketon med formelen II, der Ar og R
er som beskrevet ovenfor og Z er en egnet avspaltbar gruppe,
helst et fluorfenylarylketon, med et egnet dilaverealkyl-2-R2"
malonat med formelen III, helst dietylesteren, i et egnet reaksjonsinert organisk opplosningsmiddel. Det er fordelaktig å
erstatte det aktive hydrogen i 2-stilling i formelen III med alkalimetall, helst natrium, ved behandling med en egnet base,
f.eks. et alkalimetallhydrid, slik som natriumhydrid, for reak-
sjon med II. Slik som benyttet heri er uttrykket "reaksjons-
inert organisk opplosningsmiddel" ment å omfatte enhver organ-
isk væske som opploseliggjor eller dispergerer reaktantene II
og III, men som ikke påvirker deres gjensidige reaksjon, f.eks. heksamétylfosforamid, nitrometan, dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid. Den således oppnådde diester IV blir deretter hydro-lysert, helst ved bruk av alkaliske hydrolysebetingelser, f.eks.
ved oppvarming av en blanding av IV med alkalimetallhydroksyd-opplosning for å oppnå det tilsvarende alkalimetallsalt av den tilsvarende syre og deretter å surgjore det resulterende salt for å oppnå de onskede fenyleddiksyrer Ia. De sistnevnte kan deretter underkastes standard forestririgsreaksjoner,.f.eks.
(a) ved behandling med en egnet alkohol R^OH i surt medium,
eller (b) ved forst å omdanne syren til det tilsvarende alkalimetallsalt ved behandling med en egnet alkalimetallbase, f.eks. natriumhydrid, og deretter å omsette nevnte salt med et egnet R^-halogenid i et egnet polart opplosningsmiddel, eller (c)
ved å omdanne syren til syrehalogenidet dg deretter å omsette nevnte syrehalogenid med den egnede alkohol for å oppnå de onskede estere Ib, der Ar, R og R2 er som tidligere angitt og R^ er alkyl med 1-8 C-atomer eller dilaverealkylaminolavere-
alkyl. De ovenfor angitte reaksjoner kan illustreres ved folgende skjematiske diagram:
hvor X er halogen.
Videre kan estrene med formelen I-b også hensiktsmessig fremstilles ved transforestring av en laverealkylester med en hoyere alkanol eller med den egnede dialkylaminoalkanol, f.eks. i nærvær av en alkalisk reaksjonspromotor.
Det er funnet at den ovenfor angitte reaksjon mellom II og III kan gi en blanding av diesteren IV og monoesteren IV-a, der monoesteren oppstår ved dekomponering av diesteren:
Monoesteren som kan isoleres på vanlige måter, f. eks. ved destillasjon, underkastes deretter standard ester-til-syre-hydrolyse for å oppnå det onskede fenyleddiksyrederi-vat med formelen I-a.
Dilaverealkylmalonatene med formelen IV er ansett å være hittil ukjente forbindelser.
Arylketonene med formelen II oppnås lett ved en Friedel-Craft-reaksjon mellom en egnet aromatisk forbindelse med formelen Ar-H, der Ar er tienyl, 5-halogen-2-tienyl eller 5-laverealkyl-2-tienyl, og et egnet karbonylhalogenid, helst klorid, med formelen: der R og Z er som definert ovenfor, i nærvær av en Lewis-syre, helst et metallhalogenid slik som aluminiumklorid, tinnklorid og lignende i et egnet opplosningsmiddel slik som de som van-ligvis benyttes ved en Friedel-Craft-reaksjon, f.eks. metylenklorid, 1,2-dikloretan, karbondisulfid, nitrobenzen, vannfri benzen (med SnCl^) og lignende. Omvendt kan ketonene med formelen II oppnås ved en Friedel-Craft-reaksjon mellom et egnet substituert benzen med formelen:
der R er hydrogen eller laverealkyl og Z er som beskrevet tidligere, helst fluor, og et egnet arylkarbonylhalogenid, helst klorid, med formelen Ar-CO-Cl, der Ar er som beskrevet ovenfor.
Flere av fluorfenylarylketonene med formelen II-a er også hittil ukjente, og representeres ved den generelle formel
Forbindelser med formelen I der Y er OH og Ar, R, R2 og Rj er som ovenfor angitt, kan fremstilles ved vanlig nitril-til-syrehydrolyse av de tilsvarende aroylfenylaceto-nitriler med formelen VI, f.eks. ved koking under tilbakelbp av nitrilet med en sterk syre som f.eks. vandig svovelsyre (20 - 70%) ; med konsentrert svovelsyre i nærvær av iseddik, eller med alkalisk hydrolyse slik som kaliumhydroksyd i en alkohol.
De resulterende fenyleddiksyrer med formelen I-c omdannes lett til de tilsvarende forbindelser med formeleji I på vanlig måte slik som beskrevet tidligere.
Fenylacetonitriler med formelen VI-a, der Ar og R2
er som angitt tidligere, R er hydrogen eller laverealkyl, kan fremstilles ved den folgende reaksjonsfrekvens: En omtrent ekvimolar blanding av m- eller D-brombenzylalkohol VII og 3,4-dihydropyran VIII, hvortil det er satt HC1,tillates å rea-gere koldt (omkring -10 til 0°C). Det således oppnådde 2-(brdm-benzyloksy)-tetrahydropyran IV som kan isoleres på vanlig måte, omdannes deretter til et Grignard-kompleks på vanlig måte med magnesium i et egnet opplosningsmiddel slik som f.eks. tetrahydrofuran, og dette omsettes med et egnet arylnitril med formelen X, der Ar er som angitt tidligere, for å oppnå
det resulterende keton med formelen XI. Hydroksyfunksjonen.i det sistnevnte keton omdannes til en reaktiv esterfunksjon XII ved behandling med et egnet middel, helst et klorerings-eller bromeringsmiddel slik som tionylklorid eller fosfortri-bromid, i et egnet opplosningsmiddel, f.eks. aromatiske hydro-karboner slik som benzen, toluen eller halogenhydrokarboner slik som kloroform. I sin tur omdannes den reaktive esterfunksjon til en nitrilfunksjon VI-a, f.eks. ved behandling av XII med natriumcyanid i et egnet opplosningsmiddel slik som dimetyl-
sulfoksyd. Lett forhoyede temperaturer (50 - 60°C) kan benyttes for å oke reaksjonshastigheten.
Den foregående reaksjonsfrekvens illustreres ved folgende diagram:
Forbindelser med formelen VI-c der Ar er 2-tienyl, 5-halogen-2-tienyl eller 5-laverealkyl-2-tienyl og R er hydrogen eller halogen, helst klor, kan fremstilles ved monoalkylering av et a-substituert fenylacetonitril med formelen VI-b. Dette kan oppnås ved å omsette VI-b i et alkalisk vandig medium, f.eks. i en 50%-ig vandig natriumhydroksydopplosning med en ekvivalent mengde av et egnet alkylhalogenid i nærvær av et kvaternært ammoniumsalt, helst N-benzyl-trietyl-ammoniumklprid.
Monoalkylering av VI-b kan også gjennomfores ved å omsette VI-b med et alkylhalogenid i flytende ammoniakk i nærvær av en ekvivalent mengde natriumamid.
Monoalkylering oppnås også ved å omsette VI-b med et alkylhalogenid i nærvær av en egnet metallforbindelse slik som natriumhydrid i .et egnet molart opplosningsmiddel, forut-satt at alkylgruppen sterisk forhindrer dialkylering, slik det f.eks. er tilfelle med en forgrenet alkylgruppe' slik som isopropyl og isobutyl.
a-dilaverealkylaroylfenylacetonitriler med formelen VI-d fremstilles hensiktsmessig ved dialkylering av VI-b. Dialkylering kan gjennomføres ved å omsette et fenylacetonitril med formelen VI-b med et egnet alkylhalogenid, helst et alkyljodid, i et egnet organisk opplosningsmiddel slik som f. eks. heksametylfosforamid, nitrometan, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd i nærvær av en egnet base, helst et metall-hydrid slik som natriumhydrid. Når alkyleringen gjennomføres med en egnet mengde av et egnet alkylendihalogenid, oppnås det en typisk homolog med formelen VI-e, der (C*^^ er en alkylenkjede med 2-5 karbonatomer. ;Når alternativt et a-alkylaroylfenylacetonitril alkyleres under tilsvarende betingelser, oppnås det et a-di-alkylaroylfenylacetonitril VI-f, der R-^ kan være et annet laverealkylradikal. ;Aroylbenzylhalogenider med formelen XII-a, der Ar er 2-tienyl, 5-halogen-2-tienyl eller 5-laverealkyl-2-tienyl, R er hydrogen eller halogen og R2 er laverealkyl, kan fremstilles ved bromering av et egnet alkylfenylarylketon med formelen XIII med et egnet bromeringsmiddel slik som N-bromsuccinimid i et egnet reaksjonsinert organisk opplosningsmiddel slik som f.eks. karbontetraklorid i nærvær av et peroksyd slik som benzoylperoksyd. Reaksjonen gjennomfores helst ved forhbyede temperaturer. ;Det skal være klart at bromidene med formelen XII-a lett kan omdannes til de tilsvarende nitriler på vanlig måte. ;Nevnte alkylfenylarylketoner med formelen XIII kan fremstilles °f.eks. ved å omsette et alkylbenzoylhalogenid XIV med en ArH-forbindelse under Friedel-Craft-betingelser: ;Forbindelsene med formelen XII-b, der R2 er som tid- ;ligere beskrevet, Ar er 2-tienyl, 5-halogen-2-tienyl eller 5-laverealkyl-2-tienyl og X er halogen, kan fremstilles ved å om- ;sette et ct-halogenalkylbenzoylhalogenid med formelen XV med en ArH-forbindelse under milde Friedel-Craft-betingelser hvorved acylering av arylforbindelsen inntrer selektivt. ;En annen fremgangsmåte for fremstilling av aroylbenzyl-alkoholene med formelen XI-a, der Ar og R er som beskrevet ovenfor og R2 er laveralkyl, består i en selektiv reduksjon av et keton med formelen XVI med en ekvivalent mengde av et egnet hydrogeneringsmiddel slik som et metallborhydrid, helst natri-umborhydrid eller natriumcyanoborhydrid i et egnet organisk opplosningsmiddel, f.eks. en lavere alkanol slik som metanol, etanol eller isopropanol, eller med litiumaluminiumhydrid - tert. butoksyd, helst i en eter, slik som f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan. ;Forbindelser med formelen XVI der Ar er som beskrevet tidligere og R er hydrogen og R2 er laverealkyl kan fremstilles ved å gå ut fra brombenzoylderivater med formelen XVII, der karbonylfunksjonen tidligere er beskyttet med en egnet be-skyttende gruppe, f.eks. ved ketalisering. Det resulterende cykliske acetal eller ketal med formelen XVIII omdannes deretter til et Grignard-kompleks på vanlig måte med magnesium i "et egnet opplosningsmiddel, og nevnte Grignard-kompleks omsettes med et egnet arylnitril. ;Forbindelsene med formlene VI, XI, XII og XVI er ;ansette å være nye og brukbare som forlopere for fremstilling av forbindelsene med formel I. ;De a-substituerte aroylfenyleddiksyrer med formelen I-a kan også fremstilles fra acetofenoner med formelen XVI-a ved en Willgerodt-reaksjon. p- ;;Aroylhydratropinsyrer med formelen I-e fremstilles hensiktsmessig ved en modifisert Willgerodt reaksjon slik som ' illustrert ved det folgende reaksjonsskjerna: ;En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av oc-laverealkylaroylfenyleddiksyre med formelen I-f består i alky-lering av de tilsvarende a-substituerte aroylfenyleddiksyrer I-d. Et av de aktiverte oc-hy dro gena tomer erstattes fc<5>rst med et metall, f.eks. ved behandling av syren med et egnet middel slik som natriumamid i flytende ammoniakk. Et alkylhalogenid, helst et alkyljodid, tilsettes deretter og de resulterende ;a-alkylaroylfenyleddiksyrer renses på vanlig måte. ;;Estere av aroylfenyleddiksyrer, I-g, der Ar, R og R^ er som tidligere beskrevet, kan også mono- eller di-alkyleres i a-stilling. ;Ved en fremgangsmåte blir esteren forst behandlet med en egnet mengde av et metalleringsmiddel slik som f.eks. natriumhydrid i et egnet reaksjonsinert organisk opplesnings-middel slik som f.eks. dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller heksametylfosforamid og deretter omsatt med en egnet mengde av et egnet alkylhalogenid for å oppnå de a-alkyl-substituerte forbindelser. ;En annen fremgangsmåte omfatter transformering av en ester med formelen I-g til et metallenolat, helst litium-enolatet, ved behandling av esteren med et egnet litiumamid, helst litiumdiisopropylamid, i tetrahydrofuran, og deretter omsetning av dette med et egnet alkyleringsmiddel slik som et alkylhalogenid, helst i nærvær av heksametylfosforamid. ;De resulterende estere omdannes lett til de tilsvarende syrer, og de tilsvarende derivater derav med den gene- ;reile formel I på vanlig måte. ;En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av p-aroylhydratropinsyrer der Ar er som beskrevet ovenfor, R og R^ er hydrogen og R 2 er metyl, er gitt ved den fblgende reak-sjons sekvens . ;En g-formylhydratropinsyrealkylester med formel ;XIX omdannes til den tilsvarende dikarboksylsyremonoester med formel XX ved oksydering, helst linder nbytrale betingelser slik som f.eks. med hydrogenperoksyd i aceton, med solv-oksyd i vann eller dioksan eller med oksygen i nærvær av fint oppdelt sblv i et egnet reaksjonsinert organisk opplosningsmiddel slik som dioksan, benzen, toluen eller xylen. Karbok-sylgruppen blir deretter selektivt omdannet til en halogen-karbdhylgruppe på kjent måte, slik som f.eks. ved behandling med tionylklorid i kloroform i nærvær av et spor pyridin som reaksjonspromotor. ;Det resulterende acylhalogenid omsettes deretter med en aromatisk forbindelse under Friedel-Craft-betingelser, og det oppnås syren med formelen I-j. ;Alternative fremgangsmåter er også tilgjengelige for transformering av aroylbenzoylderivater med formelen XVI-b til fenylacetonitriler med formelen VI-c. En slik fremgangsmåte omfatter reaksjon av XVI-b med tosylhydrazin, hvorved et tosylhydrazon med formelen XXIV oppnås. Det resulterende tosylhydrazon omsettes deretter med hydrocyansyre eller med et egnet metallcyanid i nærvær av en egnet syre slik som ^eddiksyre i et egnet opplosningsmiddel slik som etanol. De-komponeringen av XXV som gir det onskede fenylacetonitril kan gjennomfores ved dekomponering med alkali eller ved oppvarming av XXV i et dekalinbad. Den ovenfor angitte reaksjonsfrekvens illustreres ved fblgende reaksjonsskjerna: ;En ytterligere fremgangsmåte består i behandling av XVI-b med metylkarbazat, hvoretter det resulterende metoksy-karbonylhydrazon omsettes med hydrocyansyre for å oppnå det tilsvarende hydrazid med formelen XXVII. Hydrazidet oksyderes deretter f.eks. med brom, og det resulterende diazen med formelen XXVIII dekomponeres deretter f.eks. ved bruk av natrium-metoksyd i metanol, hvorved det oppnås det fblgende fenylaceto- ;I en annen fremgangsmåte blir en forbindelse med formelen XVI-b omsatt med tosylmetylisocyanid i nærvær av en egnet mengde natriumetoksyd i et egnet opplosningsmiddel, slik som dimetoksyetan, og man oppnår den onskede forbindelse med formelen VI-c: ;På grunn av det tilgjengelige- asymmetriske a-karbon- ;atom som er tilstede i forbindelsene med formelen I er det åpenbart at de kan foreligge i form av stereokjemiske isomerer (enantiomorfe)• Ved standardmetoder for skilling av disse er de tilsvarende (-)- eller (+)-former av de onskede forbind- ;elser tilgjengelige. Slike farmakologisk aktive enantiomorfe ligger selvfølgelig innenfor rammen av oppfinnelsen. ;Forbindelsen med formelen I har brukbare anti- ;inflammatoriske egenskaper, slik som vises ved deres virkning ved prover på HOAC-indusert krampe og/eller prover på Myco- ;bacterium butyricum. I disse prover er foreliggende forbind- ;else funnet å være kraftige antagonister mot eddiksyre-indu- ;sert krampe i rotter og/eller Mycobacterium butyricum-indusert arthritis hos, rotter. ;Ifolge proven på eddiksyre-indusert krampe blir Wistar-hunnrotter med en kroppsvekt på 100 - 5 g fastet over natt og injisert intraperitonealt med 0,5 ml av en 1%- ig eddik-syreopplosning. Rotter med minst 10 kramper innen de fbrste 10 minutter etter eddiksyreinjeksjonen velges ut og behandles ;5 minutter senere med en oral dose av forbindelsen som under- ;søkes eller med bæreren (kontroll). Antallet kramper, dvs. baklengsutstrekning av bakbena, telles i lbpet av en 15 min- ;utters eksperimentperiode 45 - 60 minutter etter den orale be- ;handling. Et minimum på 3 rotter benyttes for hvert dose- ;nivå som proves. En betydelig virkning sies å være oppnådd hvis antallet kramper som telles under prøveperioden på 15 ;minutter er mindre enn 15 fordi dette er vesentlige (P<0,05) ;forskjellig fra kontrollene. ;De nedenfor angitte data viser den laveste effektive ;orale dose uttrykt som ED^q (mg/kg) av den foretrukne forbindelse A, p_-(2-tenoyl)-a-metyl-fenyleddiksyre., sammenlignet med ;den tilsvarende fenylforbindelse .B, n-benzoyl-oc-metylf enyl-eddiksyre, beregnet på alt-eller-intet basis av mindre enn 15 kramper pr. dyr pr. periode. Under disse provebetingelser viser den fbrstnevnte forbindelse seg å være 16 ganger mere virksom enn den sistnevnte forbindelse. ;Ved prbven med Mycobacterium butyricum-indusert arthritis ble Wistar-hannrotter med en kroppsvekt på 235 - 15 g injisert intradermalt i haleroten med 0,05 ml av en oljesus-pensjon av Mycobacterium butyricum. Potene og ledd-diametrene for baklemmene måles på injeksjonsdagen og 14 dager senere. ;Rotter med fastslått arthritis, dvs. vesentlig bk-ning i pote- og ledd-diameter, benyttes for utprbving. Grup-per på 3 dyr i hvert sitt bur blir gitt forbindelsen som skal undersbkes blandet med pulverfbde i forskjellige konsentrasjon-er i lbpet av 14 etter hverandre fblgende dager. Etter denne behandlingsperiode blir diameteren for baklemmene målt igjen, og virkningen av behandlingen bedbmmes ved å sammenligne de endelige svellingsgrader for behandlede dyr med det som er inntrådt ved ubehandlede dyr. Den laveste effektive dose er den hvorved det oppnås en vesentlig reduksjon av svellingen sammenlignet med de ikke-behandlede kontrolldyr. ;De nedenfor angitte data viser den laveste effektive dose av den foretrukne forbindelse A, igjen sammenlignet med den tilsvarende fenylforbindelse B. Under disse"forsbks-betingelser viser den fbrstnevnte forbindelse seg å være en kraftig antagonist mot Mycobacterium butyricum-indusert arthritis hos rotter, og den var minst 16 ganger mere aktiv enn den sistnevnte forbindelse. ;I den fblgende tabell er det angitt eksempler på andre forbindelser som omfattes av formelen I. ;Slik det allerede er vist ved andre anti-inflamma- ;toriske stoffer ble forbindelsene med formelen I også funnet å inhibere dannelse av blodplate-aggregater. ;De fSigende eksempler er ment å illustrere oppfinnelsen nærmere. ;Hvis ikke annet er angitt, er alle deler angitt som ;vektdeler. ;Fremstilling av mellomprodukter ;Eksempel I ;Til en omrort blanding av 25,25 deler tiofen, 58,1 ;deler 2-klor-4-fluorbenzoylklorid og 200 deler vannfri benzen ;tilsettes dråpevis 78,16 deler tinnklorid (rykende) ved rom- ;temperatur (lett eksoterm reaksjon: temperaturen holdes i 3 timer ved 25°C). Reaksjonsblandingen helles på en blanding av knust is og konsentrert saltsyreopplbsning. Det hele om- ;rbres i få minutter, og sjiktene separeres. Det organiske ;sjikt fortynnes med 80 deler toluen, vaskes etter hverandre ;med 200 deler natriumhydroksydopplosning (5%-ig) og med 200 ;deler vann, tbrkes og fordampes. Resten destilleres og man oppnår 2-klor-4-fluorfenyl-2-tienylketon med et kokepunkt på ;129 - 130°C ved 0,5 mm trykk. ;Eksempel II ;Til en omrort blanding av 29,5 deler 2-metyltiofen, ;39,65 deler p-fluorbenzoylklorid og 280 deler metylehklorid tilsettes porsjonsvis 40 deler aluminiumklorid mens tempera- ;turen holdes ved 20°C i et vannbad. Ved ferdig reaksjon fort- ;settes omrb'ringen i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjons- ;blandingen helles på knust is og 50 deler saltsyre under hef- ;tig omrbring. Sjiktene separeres og den vandige fase vaskes med kloroform. Det organiske sjikt tbrkes og fordampes. Resten tas opp i benzen og den sistnevnte fordampes igjen. Resten gjbres fast ved triturering i petroleter. Det faste produkt filtreres av og krystalliseres fra etanol ved -20°C, og man oppnår p-fluorfenyl-5-metyl-2-tienylketon med et smeltepunkt på 68°C. ;Eksempel III ;Til en omrort blanding av 29,2 deler 2-tenoylklorid, ;22 deler m-fluortoluen og 200 deler metylehklorid tilsettes ;porsjonsvis 37,4 deler aluminiumklorid (eksoterm reaksjon: ;temperaturen stiger til 30°C). Ved ferdig reaksjon fortsettes omrbring i 3 timer ved tilbakelopstemperatur. Reaksjonsbland- ;ingen helles på knust is under omrbring. Produktet ekstra- ;heres med metylehklorid. Det organiske sjikt vaskes suksessivt med en natriumhydrogenkarbonatopplbsning og med vann, tbrkes og fordampes. Resten destilleres to ganger, og man oppnår 4-fluor-o-tolyl-2-tienylketon med et kokepunkt på 105 - 106°C ;ved 0,2 mm trykk. ;Eksempel IV ;Til en omrort og avkjblt (isbad) blanding av 88 deler nikotinoylkloridhydroklorid i 400 deler fluorbenzen tilsettes porsjonsvis 165 deler aluminiumklorid ved en temperatur mellom 5 og 10°C. Ved ferdig reaksjon blir det avkjblende bad fjernet, ;og blandingen omrbres og kokes under tilbakelbp i 6 timer. Reaksjonsblandingen settes hen over natt ved romtemperatur og ;helles deretter på en blanding av knust is og saltsyre. Etter avkjbling separeres sjiktene. Den vandige fase ekstraheres 3 ;ganger med eter. De kombinerte organiske sjikt kasseres, og den vandige fase gjbres alkalisk med en 40%-ig natriumhydrok-' sydopplbsning. Produktet ekstraheres flere ganger med kloro- ;form. Ekstraktene vaskes to ganger med vann, tbrkes og for- ;dampes. Resten opplbses i eter. Opplbsningen filtreres fra uopplbselige stoffer og filtratet tillates å krystallisere ved fortynning med petroleter ved -20°C, og man oppnår p-fluor-fenyl-3-pyridylketon med smeltepunkt 74,5°C. ;Eksempel V ;9,6 deler natriumhydriddispersjon (55%) suspenderes ;3 ganger i vannfri benzen, og den sistnevnte blir hver gang dekantert. Deretter tilsettes etter hverandre 200 deler heksametylfosforamid og dråpevis 34,8 deler dietyl-2-metylmalonat. Blandingen oppvarmes mildt, hvorved det inntrer en heftig reak- ;sjon. Når denne gir etter,blir blandingen avkjblt, og 41,2 ;deler p-fluorfenyl-2-tienylketon tilsettes. Det hele opp- ;varmes til 100°C og omrores ved denne temperatur i 10 dager. Reaksjonsblandingen fortynnes med 400 deler benzen, vaskes 2 ;ganger med vann, tbrkes og fordampes. Den oljeaktige rest destilleres og man oppnår dietyl-2-metyl-2-^p-(2-tenoyl)fenyl7- ;malonat med et kokepunkt på 205 - 210°C ved 0,4 mm trykk. ;Ved å gjenta fremgangsmåten ifblge eksempel V og ;ved å erstatte p-fluorfenyl-2-tienylketon med en egnet mengde av et egnet p-fluorfenylarylketon og ved å erstatte dietyl-2-metylmalonat med en ekvivalent mengde av et egnet dietyl- ;malonat, kan fblgende forbindelser oppnås: ;Dietyl-2-metyl-2-/5-(2-tenoyl)-m-tolyl7nialonat, ;kokepunkt 186 - 193°C ved 0,2 mm trykk, ;dietyl-2-/3-klor-4-(2-tenoyl)fenyl7-2-metylmalonat, ;kokepunkt 225 - 235°C ved 0,6 - 0,8 mm trykk, ;dietyl-2-metyl-2-/p-(5-metyl-2-tenoyl)fenyl7malonat, ;kokepunkt 235 - 240°C ved 1 mm trykk, ;dietyl-2-metyl-2-/p-(2-naftoyl)fenyl7malonat, ;dietyl-2-metyl-2-/p-(3-pyridylkarbonyl)fenyl7- ;malonat, ;dietyl-2-etyl-2-/p-(2-tenoyl)fenyl7malonat, koke- ;punkt 175 - 199°C ved 0,1 mm trykk, og ;dietyl-2-allyl-2-^p-(2-tenoyl)fenyl7malonat, koke- ;punkt 215 - 220°C ved 0,2 mm trykk. ;Eksempel VI ;En blanding av 269 deler p-brom-cc-metylbenzylalkohol ;og 225 deler 2H-3,4-dihydropropan omrbres og avkjbles til 0°C. ;Deretter tilsettes dråpevis 10 dråper konsentrert saltsyreopp- • ;lbsning, og det hele omrbres i et isbad (romtemperatur oppnås). ;Etter omrbring i 24 timer helles reaksjonsblandingen opp i ;1200 deler eter. Den organiske fase vaskes 2 ganger med en natriumhydrogenkarbonatopplbsning og 2 ganger med vann, tbrkes, filtreres og fordampes. Resten destilleres, og man oppnår 2-(p-brom-a-metylbenzyloksy)tetrahydropyran med et kokepunkt ;på 165 - 177°C ved 20 mm trykk. ;Ved å gjenta fremgangsmåten ifblge eksempel VI og ;ved å erstatte p-brom-a-metylbenzylalkohol med en ekvivalent mengde m-brom-a-metylbenzylalkohol oppnås forbindelsen 2-(m-brom-a-metylbenzyloksy)tetrahydropyran med et kokepunkt på ;168 - 169°C ved 12 mm trykk. ;Eksempel VII ;Til et omrort og under tilbakelbp kokende Grignard- ;kompleks som på forhånd var fremstilt ved å gå ut fra 2,4 deler ;magnesium og 31,3.deler 2-(m-brom-a-metylbenzyloksy)tetrahydropyran i 70 deler tetrahydrofuran tilsettes dråpevis en opp-løsning av 10,9 deler 2-tiofenkarbonitril i 20 deler tetrahydrofuran. Ved ferdig reaksjon fortsettes omroringen under tilbakelbp i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen avkjbles til omkring 15°C og behandles med 50 deler mettet ammoniumklorid-opplosning. Det hele ekstraheres med vann og eter. Den organiske fase vaskes grundig med vann, tbrkes og gjbres sur med saltsyre i 2-propanol. Det utfelte produkt filtreres av og opplbses i 100 deler vann og 50 deler konsentrert saltsyreopplbsning. Oppløsningen omrbres med trekull, filtreres og filtratet omrbres deretter ved tilbakelbpstemperatur i 10 minutter, hvoretter produktet separeres som.en olje. Etter avkjbling blir produktet ekstrahert med eter. Den sistnevnte vaskes med vann, tbrkes og fordampes, og man oppnår ct-hydroksy-a-metyl-m-tolyl-2-tienylketon som rest. ;Når fremgangsmåten ifblge eksempel VII gjentas, bortsett fra at 2-(m-brom-a-metylbenzyloksy)tetrahydropyran erstattes av en ekvivalent mengde av et egnet meta- eller para-brombenzyloksy-tetrahydropyran, oppnås fblgende forbindelser: a-hydroksy-p-tolyl-2-tienylketon med kokepunkt 180 - ;190°C ved 0,2 mm trykk, og ;p-(l-hydroksyetyl)fenyl-2-tienylketon som en olje-aktig rest. ;Eksempel VIII ;Til et omrort og under tilbakelbp kokende Grignard-kompleks som på forhånd var fremstilt ved å gå ut fra 7,3 deler magnesium,52,6 deler metyljodid i 160 deler eter, tilsettes dråpevis en opplbsning av 19,6 deler 3,-brom-2'-metyl-benzonitril i 40 deler eter. Ved ferdig reaksjon fortsettes omroringen under tilbakelbp i 20 timer. Reaksjonsblandingen avkjbles til 0°C og helles på 500 deler isvann under heftig omrbring. Eterfasen separeres, tbrkes og fordampes. Resten kokes i 60 deler av en 6N saltsyreopplosning i 10 minutter. Den separerte olje ekstraheres med eter. Ekstraktet vaskes med vann, tbrkes og fordampes. Resten destilleres og man oppnår 3,-brom-2,-metylacetofenon med et kokepunkt på 125 - 128°C ved 10 mm trykk. ;En blanding'av 100 deler 3'-brom-2'-metylacetofenon, 30 deler etylenglykol, 320 deler vannfri toluen og 2 deler ;p-toluensulfonsyre omrbres og kokes linder tilbakelbp i 4 timer med vannseparator. En andre fraksjon på 30 deler etylenglykol tilsettes og omrbring under tilbakelbp fortsettes i 18 timer. Reaksjonsblandingen avkjbles og omrbres i 30 minutter med 5 deler natriumkarbonat. Det organiske sjikt separeres, vaskes 2 ganger med vann, tbrkes og fordampes. Resten destilleres 2 ganger, og man oppnår 2-(3-brom-o-tolyl)-2-metyl-l,3-dioksolan med et kokepunkt på 148 - 150°C ved 12 mm trykk. ;Til et omrort og under tilbakelbp kokende Grignard-kompleks som på forhånd var fremstilt ved å gå ut fra 72 deler 2-(3-brom-o-tolyl)-2-metyl-l,3-dioksolan, 6,8 deler magnesium og 180 deler tbrr tetrahydrofuran tilsettes dråpevis en opplbsning av 30,6 deler 2-teonitril i 90 deler tbrr tetrahydrofuran. Ved ferdig reaksjon fortsettes omrbring under tilbakelbp i 2 timer. Reaksjonsblandingen omrbres over natt ved romtemperatur. Etter avkjbling til 0°C blir blandingen dekomponert ved tilsetning av 200 deler mettet ammonium-kloridopplbsning, mens temperaturen holdes under 20°C. Produktet ekstraheres med 1200 deler eter. Ekstraktet vaskes 3 ganger med 300 deler vann og ved metning av eterfasen med gassformig hydrogenklorid blir ketiminforbindelsen separert som en olje. Eteren dekanteres, og oljen omrbres og kokes under ;tilbakelbp i 3 timer i 500 deler av 'en 6N saltsyreopplosning. Etter avkjbling blir produktet ekstrahert med 2 x 225 deler kloroform. Ekstraktet tbrkes og fordampes. Resten destilleres 2 ganger, og man oppnår 2'-metyl-3<1->(2-tenoyl)acetofenon med et kokepunkt på 185 - 190°C ved 0,4 mm trykk. ;En blanding av 14,7 deler 2'-metyl-3'-(2-tenoyl)-acetofenon og 40 deler metanol omrbres under avkjbling på et isbad. Deretter tilsettes på én gang 0,6 deler natriumbor-hydrid. Reaksjonsblandingen omrbres over natt ved romtemperatur, hvoretter 50 deler vann tilsettes. Metanolen fordampes og produktet ekstraheres med eter. Ekstraktet vaskes 2 ganger med vann, tbrkes og fordampes i vakuum, og man oppnår 3-(l-hydroksyetyl)-o-tolyl-2-tienylketon som en rest. ;Eksempel IX ;Til en omrort og avkjblt blanding av 43,7 deler p-(l-hydroksyetyl)fenyl-2-tienylketon i 180 deler tbrr benzen tilsettes dråpevis 16 deler tionylklorid. Ved ferdig reaksjon fortsettes omroringen over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fordampes. Resten tas opp i toluen, og det sist- / ;nevnte fordampes en gang til. Den sistnevnte rest destilleres og destillatet krystalliseres fra etanol ved romtemperatur og man oppnår p-(l-kloretyl)fenyl-2-tienylketon med smeltepunkt 60°C. ;Ved å gjenta fremgangsmåten ifblge eksempel IX og ;ved å erstatte p-(l-hydroksyetyl)fenyl-2-tienylketon med en ekvivalent mengde av en egnet aroylbenzylalkohol,,_ oppnås fbl- ;gende forbindelser: ;a-klor-a-metyl-m-tolyl-2-tienylketon med kokepunkt ;168 - 178°C ved 0,7 mm trykk, ;oc-klor-p-tolyl-2-tienylketon, og ;3-(l-kloretyl)-o-tolyl-2-tienylketon som rest. ;Eksempel X ;Til en omrort og tii 0°C avkjblt blanding av 4,2 ;deler tiofen, 13 deler tinnklorid og 40 deler metylenklorid tilsettes dråpevis en opplbsning av 11,7 deler p-(brommetyl)-/benzoylklorid i 16 deler metylenklorid (eksoterm reaksjon med utvikling av gassformig hydrqgenklorid). Etter omrbring i 2 ;timer og 30 minutter blir reaksjonsblandingen helt på en blanding av 20 deler saltsyreopplosning og 100 deler knust is. ;Produktet ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase ;vaskes med alkalisk vann, tbrkes og fordampes. Den faste rest tritureres med varm petroleter. Produktet filtreres av ;og krystalliseres fra etanol, bg man oppnår a-brom-p-tolyl-2-tienylketon'm;ed smeltepunkt 85,6°C under dekomponering. ;Når fremgangsmåten ifblge eksempel X gjentas, bort- ;sett fra at p-(brommetyl)benzoylklorid erstattes av en ekvi- ;valent mengde p-(l-klorétyl)benzoylklorid,,oppnås fblgende V. forbindelse: \ ! ' '*■ (.''•
p-(i-kloretyl)fenyl-2-tienylketon. v- - Eksempel XI ' «..
Til en omrort blanding av 26,7 deler p-etylbenzoylklorid, 13,3 deler tiofen i 80 deler metylenklorid, tilsettes 41,1 deler tinnklorid i 46 deler metylenklorid ved 30°C. Ved ferdig reaksjon fortsettes omroringen i 3£ time tinder tilbakelopstemperatur. Reaksjonsblandingen helles på en blanding av knust is og saltsyre. Sjiktene separeres og den vandige fase ekstraheres med metylenklorid. De kombinerte organiske faser vaskes med vann, tbrkes, filtreres og fordampes. Resten for-
dampes en gang til fra benzen. Den sistnevnte rest destiller-
es, og man får p-etylfenyl-2-tienylketon med kokepunkt 200 -
205°C ved 12 mm trykk.
Ved å gjenta fremgangsmåten fra eksempel XI og ved
å erstatte p-etylbenzoylklorid med en ekvivalent mengde 2-klor-m-toluoylklorid oppnås fblgende forbindelse:
2-klor-m-tolyl-2-tienylketon med kokepunkt 197 -
199°C ved 12 mm trykk.
Eksempel XII
En blanding av 23,5 deler p-etylfenyl-2-tienylketon,
19,5 deler N-bromsuccinimid, 220 deler karbontetraklorid, 1,1
deler benzoylperoksyd og 1 dråpe toluen omrbres og kokes under tilbakelbp i 2 timer. Det utfelte succiniinid filtreres av og karbontetraklorid-filtratet tbrkes og fordampes. Den olje-
aktige rest blir fast ved avkjbling. Det faste produkt opp-
lbses i 2-propanol og produktet tillates å krystallisere.
Det filtreres av og tbrkes i vakuum, og man oppnår cc-brom-a-metyl-p-tolyl-2-tienylketon med et smeltepunkt på 71,1°C.
Eksempel XIII
En blanding av 26 deler 5-klor-2-tienyl-p-etyl-fenylketon, 350 deler karbontetraklorid, 1 del benzoylperoksyd og 18,5 deler N-bromsuccinimid omrbres og kokes under tilbake-
lbp.. Etter at reaksjonen gir etter filtreres det dannede bunnfall av, og karbontetrakloridfasen tbrkes og fordampes.
Resten blir fast ved avkjbling på is. Det faste produkt krystalliseres fra 2-propanol (aktivkull) og gir etter tbrking i vakuum a-brom-oc-metyl-p-tolyl-5-klor-2-tienylketon med smelte-
punkt 69,4°C.
Ved å gjenta fremgangsmåten fra eksempel XIII, bort-
sett fra at en ekvivalent mengde 2-klor-m-tolyl-2-tienylketon benyttes i stedet for 5-klor-2-tienyl-p-etylfenylketon, oppnås
fblgende forbindelse:
a-brom-2-klor-m-tolyl-2-tienylketon som en rest.
Eksempel XIV
En suspensjon av 4,9 deler natriumcyanid i 55 deler dimetylsulfoksyd omrbres under oppvarming til 60°C. Deretter tilsettes på en gang 8,5 deler p-(l-kloretyl)fenyl-2-tienyl-
keton og omrbring ved 60°C fortsettes i 4£ time. Reaksjons-
blandingen helles på vann og produktet ekstraheres med eter.
Det organiske sjikt vaskes med vann, tbrkes, filtreres og for-
dampes og man oppnår p-(2-tenoyl)hydratroponitril som en rest.
Ved å gjenta fremgangsmåten ifblge eksempel XIV og
ved å erstatte p-(l-kloretyl)fenyl-2-tienylketon med en ekvi-
valent mengde av et egnet kloralkylfenyl-2-tienylketon opp-
nås fblgende forbindelser:
m-(2-tenoyl)hydratroponitril som en rest,
2-/p-(2-tenoyl)fenyl7acetonitril som en rest, og
2-metyl-3-(2-tenoyl)hydratroponitril som en rest.
Eksempel XV
Til en omrort blanding av 5,5 deler natriumhydrid-
dispersjon (78%) i 150 deler heksametylfosforamid tilsettes dråpevis 14 deler 2-/p-(2-tenoyl)fenyl7acetonitril i lbpet av 30 minutter ved en temperatur på 15°C. Ved ferdig reaksjon fortsettes omroringen i 3 timer ved romtemperatur. Deretter tilsettes dråpevis 34 deler metyljodid (sterkt eksoterm reak-
sjon) og ved ferdig reaksjon omrbres det hele over natt. Reaksjonsblandingen helles på vann og produktet ekstraheres 3 gang-
er med 200 deler benzen. De kombinerte ekstrakter vaskes 5
ganger med vann, tbrkes, filtreres og fordampes, og man oppnår cc-metyl-p-(2-tenoyl)hydratroponitril som en rest.
Eksempel XVI
11,4 deler 2-/p-(2-tenoyl)fenyl7acetonitril, 4,9
deler metylbromid og 0,13 deler benzyltrietylammoniumklorid tilsettes til 30 deler av en 50%-ig natriumhydroksydopplbsning.
Det hele omrbres heftig i 5 timer ved 35°C. Deretter tilsettes destillert vann. Det organiske sjikt separeres, vaskes med destillert vann og fordampes. Den oljeaktige rest destilleres og man oppnår p-(2-tenoyl)hydratroponitril.
Eksempel XVII
En suspensjon av 4,9 deler natriumcyanid i 55 deler dimetylsulfoksyd omrbres under oppvarming'til 60°C. Deretter tilsettes på en gang 10 deler a-brom-a-metyl-p-tolyl-2-tienyl-
keton og omrbring ved 60°C fortsettes i 4£ time. Reaksjons-
blandingen helles på vann og produktet ekstraheres med eter.
Det organiske sjikt vaskes med vann, tbrkes, filtreres og for-
dampes, og man oppnår p-(2-tenoyl)hydratroponitril som en rest.
Ved å gjenta fremgangsmåten ifblge eksempel XVII
og ved å erstatte oc-brom-a-metyl-p-tolyl-2-tienylketon med en ekvivalent mengde a-brom-p-klor-m-tolyl-2-tienylketon eller en ekvivalent mengde oc-brom-p-tolyl^2-tienylketon, oppnås fblgende forbindelser som de respektive produkter: 2-/2-klor-3-(2-tenoyl)fenyl7acetonitril og
2-/p-(2-tenoyl)fenyl7acetonitril.
Eksempel XVIII
En blanding av 9,9 deler cc-brom-a-metyl-p-tolyl-5-klor-2-tienylketon, 1,96 deler natriumcyanid, 12 deler vann og 48 deler dioksan omrbres i 17 timer under oppvarming til 90°C. Reaksjonsblandingen fordampes og 36 deler vann tilset-
tes til resten. Produktet ekstraheres med eter. Ekstraktet tbrkes og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av kloroform som elueringsmiddel.
Den rene fraksjon samles og elueringsmidlet fordampes. Resten tritureres i n-heksan, og man oppnår p-(5-klor-2-tenoyl)-hydratroponitril med smeltepunkt 90°C.
Fremstilling av sluttprodukter
Eksempel 1
En blanding av 30,3 deler dietyl-2-metyl-2-/p-(2-tenoyl)fenyl7malonat og 200 deler natriumhydroksydopplbsning (5%) omrbres og kokes under tilbakelbp i 6 timer. Reaksjonsblandingen tillates avkjbling under omrbring. Det hele fil-
treres og den vandige fase separeres. Den sistnevnte vaskes med benzen, surgjbres med konsentrert saltsyreopplosning og omrbres i 15 minutter. Produktet ekstraheres med kloroform. Ekstraktet vaskes med vann, tbrkes, filtreres og fordampes.
Den oljeaktige rest tritureres 2 ganger i petroleter. Det
faste produkt filtreres av og krystalliseres 2 ganger,fra
acetonitril, forst ved -20°C og deretter ved 0°C og man oppnår p-(2-tenoyl)hydratropinsyre med et smeltepunkt på 124,3°C, også kalt p-(2-tenoyl)-oc-metylfenyleddiksyre.
Ved å gjenta fremgangsmåten ifblge eksempel 1 og
ved å erstatte dietyl-2-metyl-2-/p-(2-tenoyl)fenyl7malonat med en ekvivalent mengde av et egnet dietylaroylfenylmalonat oppnås fblgende forbindelser: 3-klor-4-(2-tenoyl)hydratropinsyre med smeltepunkt 82,5°C,
p-(5-metyl-2-tenoyl)hydratropinsyre med smeltepunkt 93,7°C, og
2-^p-(2-rtenoyl)fenyl7smbrsyre med smeltepunkt 122,8°C.
Eksempel 2
En blanding av 7,3 deler p-(2-tenoyl)hydratroponitril, 18 deler svovelsyre, .10 deler vann og 10 deler eddiksyre omrbres og kokes under tilbakelbp i 2 timer. Reaksjonsblandingen helles på knust is og produktet ekstraheres med eter. Det organiske sjikt vaskes med fortynnet natriumhydroksydopplbsning. Den vandige fase gjbres sur med saltsyreopplosning og produktet ekstraheres med eter. Det organiske sjikt tbrkes, omrbres med aktivkull, filtreres og fordampes i vakuum. Resten blir fast ved triturering i petroleter. Det faste produkt filtreres av og krystalliserer fra acetonitril, og man oppnår p-(2-tenoyl)hydratropinsyre med smeltepunkt 121,1°C.
Ved å gjenta fremgangsmåten ifblge eksempel 2 og
ved å erstatte p(2-tenoyl)hydratroponitril med en ekvivalent mengde av et egnet aroylfenylacetonitril, oppnås fblgende forbindelser: p-(5-klor-2-tenoyl)hydratropinsyre med smeltepunkt 137,4°C og
a-metyl-p-(2-tenoyl)hydratropinsyre med smeltepunkt 138,8°C.
Eksempel 3
En.blanding av 1 del natriumhydroksyd i 96 deler 2-propanol oppvarmes til tilbakelbpstemperatur og omrbres til det er oppnådd en homogen blanding. Deretter tilsettes 6,25 deler p-(2-tenoyl)hydratropinsyre, og det hele omrbres under tilbakelbp i 1 time. Blandingen behandles med 0,5 deler akti-vert trekull og filtreres over diatoméjord. Etter omrbring av filtratet i 24 timer ved romtemperatur blir produktet fil-
trert av og tbrket i vakuum over kalsiumklorid ved 70°C, og man oppnår natriumsaltet av p-(2-tenoyl)hydratropinsyre, med et smeltepunkt på 187,4°C.
Til en omrort blanding av 28,2 deler av natriumsal-
tet av p-(2-tenoyl)hydratropinsyre og 250 deler heksametyl-
fosforamid tilsettes 56,8 deler metyljodid ved romtemperatur (lett eksoterm reaksjon). Det hele omrbres ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen helles på 1000 deler vann, og produktet ekstraheres 3 ganger med 140 deler diisopropyleter.
De kombinerte ekstrakter vaskes med 200 deler vann, tbrkes,
filtreres og fordampes. Resten krystalliseres fra 35 deler diisopropyleter ved 0°C, vaskes med avkjblt eter og tbrkes,
og man oppnår metyl-p-(2-tenoyl)hydratropat med smeltepunkt 62°C.
Eksempel 4
1,3 deler av en 78%-ig natriumhydriddispersjon sus-
penderes 3 ganger i vannfri benzen og den sistnevnte dekan-
teres hver gang. Deretter tilsettes 75 deler heksametylfos-
foramid, fulgt av tilsetning av 10,4 deler p-(2-tenoyl)hydra-tropinsyre. Det hele oppvarmes til 50°C og når reaksjonen gir etter (dannelse av natriumsaltet), blir blandingen avkjblt til romtemperatur. 7 deler N-(2-kloretyl)-N,N-dimetylamin til-
settes, og det hele omrbres i 18 timer ved 50°C. Reaksjons-
blandingen avkjbles og ekstraheres med 240 deler benzen. Det organiske sjikt vaskes suksessivt med 100 deler vann, med for-
tynnet natriumhydroksydopplbsning og igjen med 100 deler vann, tbrkes, filtreres og fordampes. Resten blir renset 2
ganger ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av kloroform som elueringsmiddel den fbrste gang og deretter en blanding av kloroform og 5% metanol. Etter fordampning av elueringsmidlet omdannes resten til oksalatsaltet i 2-propanol.
Råsaltet filtreres av og krystalliseres fra '2-propanol (akti-
vert trekull) ved -20°C og man oppnår 2-(dimetylamino)etyl-p-(2-tenoyl)hydratropat oksalat med smeltepunkt 117,4°C.
Ved å gjenta forestringsfremgangsmåten ifblge eksem-
pel 6 og ved å erstatte N-(2-kloretyl)-N,N-dimetylamin med en
ekvivalent mengde N-(3-klorpropyl)-N,N-dimetylamin eller en ekvivalent mengde N-(2-kloretyl)-N,N-dimetylamin, oppnås fblgende forbindelser:
3-(dimetylamino)propyl-p-(2-tenoyl)hydrotropat oksa-
lat med smeltepunkt 135 - 145°C og
2-(dietylamino)etyl-p-(2-tenoyl)hydrotropat hydro-
klorid med smeltepunkt 126,4°C.
Eksempel 5
Til en omrort opplbsning av 12,6 deler etyl-p-(2-tenoyl)hydrotropat i 35 deler metanol tilsettes suksessivt og-
under avkjbling forst en opplbsning av 6,05 deler hydroksyl-amin-hydroklorid i 35 deler metanol og deretter en opplbsning av 7,3 deler kaliumhydroksyd i 35 deler metanol. Ved ferdig reaksjon omrbres det hele i 30 minutter. Blandingen filtreres og filtratet omrbres i 3 dager ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fordampes og resten tas opp i vann. Den vandige opplbsning gjbres sur med saltsyreopplosning og produktet ekstraheres med eter. Ekstraktet vaskes med vann, tbrkes, fil-
treres og fordampes. Resten tas opp i vann, gjbres alkalisk med natriumhydroksydopplbsning, vaskes med eter, og den van-
dige fase surgjbres med konsentrert saltsyreopplosning. Pro-
duktet ekstraheres med eter. Det sistnevnte vaskes med vann,
tbrkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av kloro-
form og 10% metanol som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Det faste produkt tri-
tureres i en blanding av petroleter og diisopropyleter. Det faste produkt filtreres av og krystalliseres fra 2-propanol,
og man oppnår p-(2-tenoyl)hydratropohydroksamsyre med smelte-
punkt 143,5°C
Eksempel 6
Til en omrort blanding av 20 deler p-(2-tenoyl)hydra-tropinsyre og 9,3 deler (-)-a-metylbenzylamin i 200 deler eta-
nol tilsettes 50 deler vann. Det utfelte salt filtreres av og krystalliseres fra en blanding av etanol og vann (10:2 bereg-
net på volum), og man oppnår råsaltformen. Denne fraksjon omkrystalliseres flere ganger inntil konstant rotasjon fra en blanding av etanol og vann (10:2 beregnet på volum), og man
oppnår (-)-o-(2-tenoyl)hydratropinsyre-a-metylbenzylamin med smeltepunkt 170,5°C, [ aj (1,98% MeOH) = -13,74°.
1,5 deler (-)-p-(2-tenoyl)hydratropinsyre-a-metylbenzylamin suspenderes i vann og gjbres sur med saltsyre. Produktet ekstraheres med eter. Det organiske sjikt vaskes med vann, tbrkes og fordampes. Den oljeaktige rest gjbres fast ved triturering i petroleter. Det faste produkt filtreres av og tbrkes i vakuum ved 50°C, og man oppnår (+)-p-(2-tenoyl)-hydratropinsyre, [ aj (1% i MeOH) = +44,5°.
Eksempel 7
Til en omrort blanding av 30 deler p-(2-tenoyl)-hydratropinsyre og 14 deler (+)-a-metylbenzylamin i 200 deler etanol tilsettes 50 deler vann. Det utfelte salt filtreres av .og krystalliseres fra en blanding av etanol og vann (10:2 beregnet på volum), og man oppnår råsaltformen. Denne fraksjon omkrystalliseres flere ganger til konstant rotasjon fra en blanding av etanol og vann (10:2 beregnet på volum) og man oppnår ( + )-p-( 2-tenoyl)hydratropinsyre-oc-metylbenzylamin med smeltepunkt 171,1°C, [ aj (2,02% MeOH) = +13,55°. 1 del ( + )-p-( 2-tenoyl) hydra tropinsyre-oc-metylbenzyl amin suspenderes i vann og gjbres sur med saltsyre. Produktet ekstraheres med eter. Det organiske sjikt vaskes med vann, tbrkes, filtreres og fordampes i vakuum. Den oljeaktige rest blir fast ved triturering i petroleter. Det fastgjorte produkt filtreres av og tbrkes i vakuum ved 50°C, og man oppnår (-)-p-(2-tenoyl)hydratropinsyre, [ aj (1% MeOH) = 45,6°.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktivt aroyl-substituert oc-F^, oc-R^-fenyleddiksyrederivat med formelen:
    R R0 0 K 1 11 ArCO-// XVC C Y (I) <*>3 der Ar er 2-tienyl, 5-laverealkyl-2-tienyl eller 5-halogen-2-tienyl, R er hydrogen eller halogen, R2 er laverealkyl, R^ er hydrogen eller laverealkyl, Y er valgt blant hydroksy, alkoksy med fra 1-8 karbonatomer, dilaverealkylamino-laverealkyloksy og hydroksyl-amino.karakterisert ved(a) hydrolysering av en forbindelse med formelen: hvor Ar, R og R2 er som ovenfor angitt, helst under alkaliske hydrolysebetingelser for å fremstille en forbindelse med formelen: og hvis onskelig forestring av nevnte forbindelse (I-a) på i og for seg kjent forestringsmåte for å oppnå en forbindelse med formelen: der R^ er alkyl med fra 1-8 karbonatomer eller dilaverealkylamino-laverealkyl og, hvis onskelig, omdanning av nevnte forbindelse med formelen (I-a) til syrehalogenidet med formelen: og videre, hvis onskelig, erstatning av OR^-gruppen i nevnte forbindelse (I-b) eller halogenidet i forbindelse (V) med en hydroksylaminogruppe på i og for seg kjent måte, eller (b) hydrolysering av en forbindelse med formelen: hvor Ar, R, R2 og R^ er som ovenfor angitt, ved kjent nitril-til-syre-hydrolyse for å fremstille en forbindelse med formelen: eller (c) underkasting av en forbindelse0med formelen: hvor Ar og R er som ovenfor angitt, en Willgerodt reaksjon i nærvær av svovel og morfolin for å fremstille en forbindelse med formelen: eller (d) underkasting av en forbindelse med formelen:. hvor Ar og R er som ovenfor angitt, en modifisert Willgerodt reaksjon i nærvær av rhodanin for å fremstille en forbindelse med formelen: eller (e) monoalkylering av en forbindelse med formelen: hvor Ar og R er som ovenfor angitt, helst ved metallering av et av a-hydrogenatomene og deretter behandling med et alkylhalogenid for å fremstille forbindelser med formelen: hvor R2 er som ovenfor angitt - eller (f) mono- eller dialkylering av estere med formelen: hvor Ar, R og R^ er som ovenfor angitt, helst ved forst å metallere a-hydrogenatomet eller -atomene fulgt av omsetning med et alkylhalogenid for å fremstille en forbindelseI med formelen: hvor R2 er som angitt ovenfor, eller hvor R2 er som ovenfor angitt og R^ er laverealkyl, eller transformering av en forbindelse med formelen (I-g) til et metallenolat og deretter omsetning av dette med et alkyleringsmiddel for å fremstille en forbindelse med formelen: hvor R2 er som ovenfor angitt, og hvis onskelig omdanning av nevnte estere til de tilsvarende syrer og tilsvarende derivater derav med den generelle formel (I) på vanlig måte, eller (g) omsetning av en forbindelse med formelen: med en forbindelse med formelen ArH under Friedel-Craft-betingelser for å fremstille en forbindelse med formelen: hvor Ar er som ovenfor angitt, og, hvis onskelig, på i og for seg kjent måte å skille de (+)- eller (-)-stereokjemiske isomerer av forbindelsene med formelen (I).
NO4105/73A 1972-10-24 1973-10-23 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aroyl-substituerte fenyleddiksyrederivater NO141651C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30007972A 1972-10-24 1972-10-24
US39587773A 1973-09-10 1973-09-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO141651B true NO141651B (no) 1980-01-07
NO141651C NO141651C (no) 1980-04-16

Family

ID=26971576

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO4105/73A NO141651C (no) 1972-10-24 1973-10-23 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aroyl-substituerte fenyleddiksyrederivater

Country Status (24)

Country Link
JP (2) JPS5940811B2 (no)
AT (1) AT333269B (no)
BE (1) BE806389A (no)
BG (1) BG25209A3 (no)
CA (1) CA1007643A (no)
CH (1) CH597219A5 (no)
CS (1) CS183719B2 (no)
DD (1) DD110044A5 (no)
DE (1) DE2353357C2 (no)
DK (1) DK154899C (no)
ES (1) ES419871A1 (no)
FI (1) FI66369C (no)
FR (1) FR2203635B1 (no)
GB (1) GB1446239A (no)
HU (1) HU168046B (no)
IE (1) IE38402B1 (no)
IL (1) IL43570A (no)
LU (1) LU68666A1 (no)
NL (1) NL179583C (no)
NO (1) NO141651C (no)
PH (1) PH12124A (no)
SE (1) SE403911B (no)
SU (1) SU719490A3 (no)
YU (1) YU37106B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1036466B (it) * 1975-07-08 1979-10-30 Sigurta Farmaceutici Spa Processo per la preparazione di derivati dell acido alfa fenilpropionico
FR2374033A1 (fr) * 1976-12-16 1978-07-13 Rhone Poulenc Ind Nouveaux acides thieno (3,2-b) thienylcarbonylphenylalcanoiques, leurs derives, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2345148A1 (fr) * 1976-03-24 1977-10-21 Lipha Nouvel acide propionique substitue, preparation et application
GB1569404A (en) * 1977-04-22 1980-06-11 Soc D Etudes Prod Chimique (2-isopropyl-4-(2'-theonyl)-5-methyl) phenoxy acetic acid
JPS5538339A (en) * 1978-09-12 1980-03-17 Taiyo Yakuhin Kogyo Kk Preparation of 2- 4-(2-thienylcarbonyl)phenyl propionic acid
GB2030131B (en) * 1978-09-12 1982-12-22 Taiyo Pharma Ind Process for producing 2-(4-(2-thienyl-carbonyl) phenyl) propionic acid
JPS5538340A (en) * 1978-09-12 1980-03-17 Taiyo Yakuhin Kogyo Kk Preparation of 2- 4-(2-thienylcarbonyl)phenyl propionic acid
JPS5825675B2 (ja) * 1979-02-02 1983-05-28 財団法人相模中央化学研究所 ケタ−ル誘導体
JPS5823873B2 (ja) * 1979-02-02 1983-05-18 財団法人相模中央化学研究所 置換フェニル酢酸誘導体の製造方法
ES479300A1 (es) * 1979-04-04 1979-07-01 Cusi Lab Procedimiento de obtencio de &-metil, 4(2'tienil carbonilz) fenil acetato de p-acetamido fenol.
EP0046337A3 (en) * 1980-08-20 1982-09-15 Imperial Chemical Industries Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant and pharmaceutical fungicides and as plant growth regulators and compositions containing them
CA2023954C (en) * 1989-10-17 1999-05-04 Hiroyuki Nohira Process for the optical resolution of 2-(3-benzoyl) phenylpropionic acid
JP6290947B2 (ja) * 2016-02-05 2018-03-07 テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド 非常に速い皮膚透過率を有するアリール−及びヘテロアリールプロピオン酸の正荷電水溶性プロドラッグ

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1226344A (no) * 1967-07-31 1971-03-24
FR2113760A1 (en) * 1970-11-10 1972-06-30 Roussel Uclaf 5-Arylcarbonyl-3(or 4)-methylthien-2-yl alkanoic acids and esters - with antiinflammatory and analgesic activity

Also Published As

Publication number Publication date
NL179583C (nl) 1986-10-01
NO141651C (no) 1980-04-16
CA1007643A (en) 1977-03-29
AT333269B (de) 1976-11-10
NL7314629A (no) 1974-04-26
JPS5938237B2 (ja) 1984-09-14
AU6176573A (en) 1975-04-24
DE2353357A1 (de) 1974-05-09
IL43570A0 (en) 1974-03-14
HU168046B (no) 1976-02-28
FR2203635A1 (no) 1974-05-17
CS183719B2 (en) 1978-07-31
ES419871A1 (es) 1976-08-01
FI66369B (fi) 1984-06-29
YU37106B (en) 1984-08-31
JPS5940811B2 (ja) 1984-10-03
ATA900773A (de) 1976-03-15
BG25209A3 (en) 1978-08-10
JPS4993346A (no) 1974-09-05
PH12124A (en) 1978-11-07
IL43570A (en) 1977-05-31
SU719490A3 (ru) 1980-02-29
DD110044A5 (no) 1974-12-05
DK154899C (da) 1989-05-29
DK154899B (da) 1989-01-02
SE403911B (sv) 1978-09-11
IE38402L (en) 1974-04-24
FI66369C (fi) 1984-10-10
CH597219A5 (no) 1978-03-31
YU275973A (en) 1982-06-18
IE38402B1 (en) 1978-03-01
JPS5865243A (ja) 1983-04-18
GB1446239A (en) 1976-08-18
DE2353357C2 (de) 1982-04-01
BE806389A (nl) 1974-04-23
FR2203635B1 (no) 1977-09-09
LU68666A1 (no) 1974-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4035376A (en) Aroyl-substituted phenylacetic acid derivatives
US5132435A (en) 2-thienylglycidic derivative, process for its preparation and its use as synthesis intermediate
NO141651B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aroyl-substituerte fenyleddiksyrederivater
US5488134A (en) Preparation of compounds of lignan series
US5750720A (en) 4- (thien-3-yl)methyl!-imidazole analgesics
US4060528A (en) Aroyl-substituted phenylmalonic acid derivatives
US4247706A (en) Dibenzothiepin derivatives and a process for producing the same
NO761303L (no)
US4064132A (en) Aroyl-substituted phenylacetamide derivatives
NO136092B (no)
IE43659B1 (en) New pyrazole derivatives and their manufacture and use
DE2004038B2 (de) 5-Cyclohexyl-1-indancarbonsäuren,,deren Niedrigalkyl- und tert.-Aminoniedrigalkylester, nicht-toxische pharmakologisch verträgliche Salze und Verfahren zu deren Herstellung
US2581009A (en) Method of preparing thiophenealdehydes
EP0109381B1 (de) Thiophen-2-carbonsäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung
NO742802L (no)
NO150878B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-nafthyl-eddiksyrederivater
US5972950A (en) 1,2-diarylmethylene derivatives, their methods of preparation and their uses in therapeutics
Cason et al. Concerning the Mechanism of the Ester Acid Chloride Rearrangement
Gilman et al. 5-BROMOFURYLACETYLENE
DE1965710A1 (de) Kondensierte Pyridone,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
NO770084L (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av indankarboksylsyrederivater med antiinflammatorisk, analgetisk og antipyretisk virkning.
IL32089A (en) P-(pyrryl-1)-phenyl alkanoic acids,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4223035A (en) Treating prostate hypertrophy with 4-(4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ylidene)-1-methylpiperidines
DE2346747A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen
SU940647A3 (ru) Способ получени 4,5-диарил-2-нитроимидазолов