NO141341B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et terapeutisk aktivt benzopyranderivat - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av et nytt benzo-pyranderivai:, med formel I,

som har flere selektive farmakologiske virkninger enn de tilsvarende naturlige produkter.

Skjønt det for tiden finnes tilgjengelig mange analgetiske produkter, har søkingen etter forbedrede analgetiske midler fortsatt av mange grunner. Aspirin, et at de mest effektive analgetiske midler, gir ikke tilstrekkelig analgesi for å beherske alvorlig smerte slik som postoperativ smerte, smerte som folger visse tannbehandlinger eller som forbindes med tannverk, smerte forbundet med cancer og lignende. Et ytterligere problem med aspirin er bivirkningene, særlig de gastrointestinale virkninger, dets ulcergenecitet og sensibili-teten en rekke personer utvikler overfor denne. Mange av de mer potente analgetiske midler slik som codein, "Demerol<®>"

og morfin har en stor tilvenningstilboyelighet og klassifiseres således som narkotika. Mens et ikke-tilvennende analgetisk middel, d-propoksyfen HC1 ("Darvon®") er tilgjengelig, gir "Darvon<®>" ikke tilstrekkelig analgesi til å være anvendelig ved sterke smertetilstander. "Darvon<®>" synes videre å være spesifikt for visse smsrtetyper og er ikke effektivt hos alle. Derfor har sokingen etter forbedrede, potente, ikke-tilvennende analgetiske midler fortsatt.

Det er også ålment anerkjent at pasienter som lider av alvorlig smerte, eller som lider av smerte over lengere tids-periode har tendens til å bli engstelige og deprimerte. Forbindelsen ifolge nærværende oppfinnelse oppviser dessuten virkning som middel mot angst. Denne kombinasjon av analgsi og beroligende virkning gjør foreliggende forbindelse særlig anvendelig som et terapeutisk middel.

Forbindelsen etter nærværende oppfinnelse er anvendelig,

via oral, parenteral eller intravenos administrasjon, som analgetisk middel ved doser på fra 0.01 til 25.0 mg/kg legemsvekt daglig. Den hittil foretrukne forbindelse (3-(4-p-fluorfenyl-l-metylbutyl)-1-(4-morfolinobutyryloksy)-6,6,9-trimetyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibanzo[b,d]pyran, har en oral ED^0 på 6.1 i muse-vridnings-proven for analgesi, [Whittle, Brit. J. Pharmacol., 22 296 (1964)] (Codein har en oral ED5Q på 15.6 mg/kg ved samme prove), en oral ED^Q på 5.9 mg/kg ved rottehale-slag-proven [Harris, et al., J. Pharm. Exp. Thsr., 169 17 (1969)] og en oral ED5o på 0.94 mgAg ved varmplate-proven.

I tillegg til bruk som analgetisk middel er forbindelsen anvendelig som mildt beroligelsesmiddel ved doser fra 0.01 til 25 mg/kg legemsvekt daglig. Da mange pasienter som lider av smerte er engstelige og bekymrede, er forbindelsen i etter nærværende oppfinnelse særlig anvendelig som analgetisk middel. Forbindelsen synes ytterligere å gi analgesi og mild beroligelse uten sedativ eller sedativ-hypnotisk virkning, og muliggjor således at pasientene kan utfore sitt daglige virke mens de tar en forbindelse etter nærværende oppfinnelse.

Det følgende eksempel illustrerer oppfinnelsen ytterligere. Alle temperaturangivelser er i °C.

EKSEMPEL

a)

Fremstilling av 2-( 3, 5- dimetoksyfenyl)- 5-( 4- fluorfenyl) pantan

Sn opplosning av 77 g 3-(4-fluorfenyl)propylbromid i 300 ml eter ble dråpevis tilsatt over en to timers periode til en tilbakelopende opplosning av 10 g magnesium i 100 ml eter. Reaksjonsblandingen ble tilbakelopsbehandlet i ytterligere 30 minutter etterat tilsetningen var fullfort. En opplosning av 68 g 3,5-dimetoksyacetofenon i 100 ml eter ble deretter dråpevis tilsatt til reaksjonen og reaksjonsblandingen ble tilbakelopsbehandlet i 1 1/2 time. Til reaksjonsblandingen ble 300 ml av en mettet ammoniumkloridopplosning dråpevis tilsatt under omroring. Lagene ble separert og det vandige lag ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble torket over magnesiumsulfat og eteren fjernet i vakuum for å gi en olje. Ytterligere 111.7 g 3(4-fluorfenyl)propylbromid ble omsatt med 3.5-dimetoksyacetofenon på den ovenfor beskrevne måte. Produktene fra bagge forsbk ble hydrogenert i etanol-HCl ved bruk av palladium som katalysator. Opplosningsmidlene og katalysatoren ble fjernet og det rå materiale destillert og ga 169.0 g 2-(3,5-dimetoksyfenyl)-5-(4-p-fluorfenyl)pentan, kp. 145-155°/0.05 mmHg.

Analyse beregnet for CigH2302F: C, 75.60; H, 7.69

Funnet: C, 75.87? H, 7.98

b)

Fremstilling av 2-( 3, 5- dihydroksyfenyl)- 5-( 4- fluorfenyl)

pentan

50 g av den foran fremstilte 2-(3,5-dimetoksyfenyl)-5-(4-fluorfenyl)pantan, 450 ml eddiksyre og 180 ml 48%'ig HBr i vann ble blandet. Mens det ble avkjolt ble blandingen mettet med hydrogenbromidgass (tilnærmet 1/2 time). Reaksjonsblandingen ble hensatt i et 87° bad og rort om i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble derpå konsentrert i vakuum og resten noytralisert med K^ CO^ og NaHC03, ekstrahert med eter, behandlet med trekull og MgSO^ og filtrert til å gi 45 g 2-(3,5-dihydroksyfenyl)-5-(4-fluorfenyl)pantan som en brun olje som destillerer ved 180°/0.01 mmHg.

Analyse beregnet for C17Hig02F: C, 74.20; H, 6.98

Funnet: C, 73.56; H, 7.04

c)

Fremstilling av 3( 4- p- fluorfenyl- l- metylbutyl)- l- hydroksy- 9-metyl- 7, 8, 9, 10- tetrahydro- 6H- dibenzo[ b, d] pyran- 6- on 14 g av den foran fremstilte 2-(3,5-dihydroksyfenyl)-5-(4-fluorfenyl)pentan, 11 g etyl, 4-metyl-2-cykloheksanon-l-karboksylat, 60 ml benzen og 3.6 ml POCl^ ble rort om og tilbakelopsbehandlet i 4 timar og rort om ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og natriumbikarbonat, ekstrahert med eter, torket over magnesiumsulfat og konsentrert til en olje„ Oljen ble ekstrahert mad pentan for å fjerne den uomsatte ketoester. Oljen ble krystallisert fra acetonitril til 3(4-p-fluorfenyl-l-metylbutyl)-1-hydroksy-9-matyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran-6-on, smp. 127-129°C.

d)

Fremstilling av 3-( 4- p- fluorfenyl- l- metylbutyl)- 1- hydroksy-6, 6, 9- trimetyl- 7, 8, 9, 10- tetrahydro- 6H- dibenzo[ b, d] oyran

Det ovenfor nevnte pyron ble derpå lost opp i 80 ml eter og tilsatt til en metylmagnesiumbromidopplosning fremstilt fra 13 g magnesium og 60 g metylbromid i 350 ml eter. Etter tilbakeløpsbehandling i 16 timer ble reaksjonsblandingen opparbeidet med mettet vandig ammoniumkloridop<p>løsning. Eter-laget ble skilt fra, konsentrert til torrhet og resten ble opplost i 300 ml benzen. Til benzenopplosningen ble 0.05 g TosOH tilsatt og reaksjonsblandingen ble tilbakelopsbehandlet

i to timer ved å fore kondensasjonsvæsken gjennom 4A molekylar-sikter. Benzenlaget ble ekstrahert med natriumbikarbonat i vann, konsentrert til torrhet og opplost i 500 ml pentan. Trekull ble tilsatt til pentanopplosningen og opplosningen ble filtrert. Produktet ble derpå kromatografert på en "Florosil<®>"-aktivert aluminium-magnesium-silikat 4,2 x 75 cm kolonne og eluert med 95% petroleumseter og 5% etyleter og ga 10.4 g produkt som en fargelos gummi.

Analyse beregnet for C27H33<F>02: C, 79.20; H, 8.18

Funnet: C, 79.36; H, 8.50

e)

Fremstilling av 3-( 4- p- fluorfenyl- l- metylbutyl)- 1-[ 4-( piperidino)-butyryloksy1- 6, 6, 9- trimetyl- 7, 8, 9, 10- tetrahydro- 6H- dibenzo[ b, dl pyran

3- (4-p-f luorf enyl-l-metylbutyl)-l-hydroksy-6, 6, 9-trimetyl-7, 8, 9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran, (1.603 g) fremstilt ifolge metoden i eksempel 3, ble opplost i 40 ml CH2C12 og kombinert med 0.850 g y-piperidinosmorsyre-hydroklorid [smp. 190-192°, Cruickshank & Sheehan, J. Am. Chem. Soc. 83, 2891

(1961)] og 0.894 g dicykloheksylkarbodiimid. Reaksjonsblandingen

ble rort om i 16 timer ved romtemperatur. Det uopploselige biprodukt dicykloheksylurea ble skilt fra ved filtrering og opplosningen ble konsentrert i vakuum til å gi 2.289 g produkt som et pulver. Tynnskiktskromatografi viste en flekk med spor av utgangs-pyranet.

Analyse beregnet for C36H4gN03F.HCl.1-1/2 H20:

C, 68.74; H, 8.41; N, 2.58; Cl 5.76

Funnet: C, 69.10; H, 8.38; N, 2.24; Cl 5.67

Claims (1)

1. Analogi-fremgangsmåte for fremstilling av en terapeu

   tisk aktiv forbindelse av formelen

   og farmasøytisk aksepterbare salter av denne, karakterisert ved at a) et p-fluorfenylpropylmagnesiumhalogenid omsettes med 3,5-dimetoksyacetofenon og den resulterende alkohol hydrogeneres

   til et fenyl 3,5-dimetoksy-fenylalkan av formelen b) dette fenyl 3,5-dimetoksyfenylalkan omsettes med hydrogen-bromid i nærvær av vandig eddiksyre til den tilsvarende dihydroksyforbindelse, c) denne dihydroksyforbindelse omsettes med en metyl-substi-tuert cykloheksanon-2-karboksylsyreester i benzen til et 1-hydroksy-3-(p-fenylalkyl)-6-okso-cykloalka[c][1]benzopyran av formelen d) denne cykloalkabenzopyranforbindelse omsettes med metyl-magnesiumhalogenid og den resulterende alkohol behandles med toluensulfonsyre i benzen til en l-hydroksy-3-(fenylalkyl)-

   6,6-dimetylcykloalka[c][1]benzopyranforbindelse av formelen e) denne dimetylcykloalkabenzopyranforbindelse omsettes med e-piperidinosmørsyre i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid,

   hvilket produkt med formel I om ønsket kan overføres til farmasøytisk aksepterbare salter.