NO137596B - Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive hydroksy-pyrimidinderivater - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling

av nye hydroksypyrimidiner, som kan anvendes som bronchodilatorer.

Bronchodilatoriske midler anvendes til å motvirke eller

nedsette generell tiltetning av de perifere luftveier som gjør seg gjeldende ved bronkittisk astma og kronisk ikke-spesifikk til-

tettende lungesykdom. Det er i bruk to hovedtyper av slike midler - sympatomimetiske forbindelser og inhibitorer inneholdende adenosin-3<1>,5'-monofosfat (cyklisk AMP)-fosfordiesterase (PDE). De først-

nevnte er karakterisert ved en meget kraftig virkning, men de er ikke spesifikke for lungevev, og de har dertil visse bivirkninger for hjertekarene som begrenser deres anvendelighet. Rapporter fra den senere tid antyder at overdreven bruk av sympatomimetiske bronchodilatorer som er i handelen, særlig isoprenalin, har ført til en øket dødelighet blant pasientene (Speizer et al., Brit.

Med. J. 1:339, 1968). Typiske representanter for den andre typen,

de cykliske AMP-PDE-inhibitorer er teofyllin og flere av dettes derivater.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles nye forbindelser med

formelen:

og farmasøytisk akseptable salter derav, hvor:

R4 er hydrogen, halogen, lavere alkyl med 1-3 karbonatomer,

metoksy eller karboksy, og

R,- er hydrogen, klor eller metyl.

Foretrukne forbindelser i denne serie er 5-(p-klorfenoksy)-4-hydroksy-pyrimidin og 5-(p-fluorfenoksy)-4-hydroksy-pyrimidin.

De nye hydroksypyrimidiner fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man omsetter etanol, tiourea og natriummetylat med natriumsaltet av en forbindelse med formelen:

hvor R^ og R^ er som angitt ovenfor og Rg er en alkylgruppe med opptil 3 karbonatomer, hvorefter det erholdte tiouracil desulfureres og pyrimidinet erholdes ved påfølgende surgjøring,

og eventuelt omdannes den dannede forbindelse til et farmasøytisk godtagbart salt.

Det vil være klart for en fagmann at de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen kan foreligge enten i keto- eller enol-formen,

og begge disse former faller innenfor oppfinnelsens ramme.

Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av de nye forbindelser kan fremstilles ved hjelp av syrer som danner ikke-toksiske addisjonssalter inneholdende farmasøytisk akseptable anioner, f.eks. hydrokloridet, hydrobromidet, hydrojodidet, sulfatet eller hydrogensulfatet, fosfatet eller et surt fosfat, acetatet, maleatet, fumaratet, oksalatet, laktatet, tartratet, citratet, glukonatet, saccaratet og p-toluensulfonatet.

Spesielt foretrukne salter av de nye forbindelser som er fordelaktige forsåvidt som de er oppløselige i de vanlige opp-løsningsmidler, er addisjonssaltene som dannes med polykarboksyl-syrer, f.eks. sitronsyre, vinsyre, maleinsyre, fumarsyre og oksalsyre. Oppfinnelsen omfatter videre de farmasøytisk akseptable ikke-toksiske metallsalter, f.eks. natrium-, kalsium- og kaliumsalter, samt ammonium- og substituerte ammoniumsalter.

Ved utprøvningen av pyrimidinonene og hydroksypyrimidinene med hensyn til deres virkning som bronchodilatorer ble teofyllin, som er et kjent muskelavslappende og bronchodilaterende middel, brukt som sammenligningsgrunnlag. Stoffene ble oppløst i vann eller suspendert i et egnet medium og inndosert peroralt til bevisste marsvin. En time efter inngivelsen ble hvert marsvin utsatt for en aerosol av histaminhydroklorid. Luftveienes tilstand ble undersøkt efter 1 minutts forløp.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen viste .i disse forsøk med marsvin aktivitetsgrader på høyde med og endog betydelig større enn det man fikk med teofyllin. Man kan derfor med rimelig-het anta at forbindelsene vil ha en lignende virkning i mennesket.

Forbindelsene vil fortrinnsvis bli anvendt peroralt i form av tabletter eller piller, idet forbindelsene blandes med passende materialer, eller som vandige suspensjoner inneholdende passende fortynningsmidler og emulgerings- eller suspenderingsmidler. Andre doseringsformer for parenteral eller inhaleringsterapi kan også 'brukes.

Doseringen vil selvsagt variere med pasientens alder og tilstand og vil best kunne bestemmes av legen. Et almindelig doseringsområde på ca. 0,20-7 mg/kg legemsvekt gitt tre ganger daglig vil være typisk, skjønt høyere eller lavere dosering kan foretrekkes i individuelle tilfelle.

Det følgende eksempel vil ytterligere belyse oppfinnelsen.

E ksempel

Trin n A

Produktet ble fremstilt ved omsetning av 61,0 g etylklor-acetat og 64,0 g p-klorfenol (Aldrich) i nærvær av natriumetylat ved hjelp av kjente fremgangsmåter. Man fikk 69,5 g av et hvitt, krystallinsk produkt, etyl-p-klorfenoksyacetat, sm.p. 49-51°C, (sm.p. 49°C ifølge (1) T.M. Minton og M. Stephen, J. Chem. Soc., 121 1600 (1922)); nmr (CDC13) 1,2 (t, 3H, CH3), 4,2 (q, 2H, CH2), 4,6 (s, 2H, CH2), 6,8 (d, 2H, CgH2), 7,2 (d, 2H, CgH2).

Tri nn B

Produktet ble fremstilt av 150 ml etyleter, 8,3 g natrium-granuler, 69,5 g etyl-p-klorfenoksyacetat og 39,0 g metylformiat ved hjelp av fremgangsmåter som er kjent fra litteraturen. Man fikk 55,7 g av et lett, hvitt pulver, natriumsaltet av etyl-a-(p-klorfenoksy)-(3-hydroksyakrylat..

Trinn C

Det ønskede produkt ble fremstilt ved oppvarmning av 55,7 g

av natriumsaltet av etyl-a-(p-klorfenoksy)-3~hydroksyakrylat,

23,6 g tiourea og 16,6 g natriummetylat i 200 ml etylalkohol i 14 timer under tilbakeløp, idet man fulgte i og for seg kjente fremgangsmåter. Efter avdampning av oppløsningsmidlet ble residuet oppløst i 200 ml is og vann, surgjort til pH 5,0 med konsentrert saltsyre, omrørt i 20 minutter, hvorefter bunnfallet ble frafiltrert. Man fikk 77,6 g av det urensede produkt. Omkrystallisering fra kloroform/etylalkohol/eddiksyre ga 42,0 g lette hvite mikro-krystaller av 5-(p-klorfenoksy)-2-tiouracil, sm.p. 286-287°C;

nmr (DMS0) 7,1 (d, 2H, Cgf^) , 7,45 (d, 2H, CgH2), 7,7 (s, 1H, H-6), 12,5 (bred s, 2H, 0H, SH)..

Trinn D

Produktet ble fremstilt ved tilsetning av 30,0 g Ra/Ni

i små porsjoner til en oppløsning av 30 ml vann, 1,2 g natrium-hydroksyd og 3,5 g 5-(p-klorfenoksy)-2-tiouracil ved 60°C (oljebad) under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1,5 timer ved 60°C. Det filtrat som erholdtes ved frafiltrering av Ra/Ni, ble hellet over is og surgjort til pH 3,0 med konsentrert saltsyre.

Efter omrøring i 5 minutter ble bunnfallet frafiltrert, vasket med etyleter og lufttørket, hvilket ga 1,5 g av et hvitt pulver, 5-(p-klorfenoksy)-4-hydroksy-pyrimidin, sm.p. 163-164°C; nmr (DMS0) 7,05 (d, 2H, C6H2), 7,5 (d, 2H, CgH2), 8,0 (s, 1H, H-6), 8,2

(s, 1H, H-2), 12,6-13,1 (bred s, 1H, 0H).

Analyse: Beregnet for C"10H7C1N202: C 54 , 37 ; H 3,17; N 12,59; Cl 15,92.

Funnet: C 54,21; H 3,39; N 12,57; Cl 15,46.

Denne forbindelse viste en "% beskyttelse" på 92% ved ut-prøvning efter fremgangsmåten i det følgende sammenligningsforsøk.

Sammenlign ingsfor søk

3ronchodilator-virkningen ble bestemt ved forsøk med

bevisste marsvin-hunrier (Reed-Willet) som veidde 200-260 g og som var angrepet med histamin. En viss tid efter at forsøksforbindelsen eller det for kontroll og sammenligning anvendte middel var inngitt peroralt ble en 0,2% vandig oppløsning av histamin-dihydroklorid plassert i et tåkekammer og forstøvet i 1' minutt under et lufttrykk

o

pa 0,42 kg/cm 2i en lukket 8"x8"xl2" beholder av plast. Et marsvin ble straks plassert i beholderen og dets respiratoriske status angitt ved følgende system: 0 - normal pusting, 1 - noe dypere pusting, 2 - anstrengt pusting, 3 - meget anstrengt pusting, 4 -bevisstløs. Summen av poengtallene for den behandlede gruppe ble ,sammenlignet

med kontrollsummen og en "% beskyttelse" beregnet. Det ble anvendt 8 dyr i hver gruppe, og alle forsøk ble utført tre ganger.

De nedenstående forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåten

i eksempelet og ble utprøvet med hensyn til bronchdilaterende virkning .

Claims (1)

1. Analogifremganqsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen:

   og farmasøytisk akseptable salter derav, hvor: R^ er hydrogen, halogen, lavere alkyl med 1-3 karbonatomer,

   metoksy eller karboksy og R,, er hydrogen, klor eller metyl,

   karakterisert ved at man omsetter etanol, tiourea og natriummetylat med natriumsaltet av en forbindelse med formelen:

   hvor R. og Rj. er som angitt ovenfor og R^ er en alkylgruppe med opptil 3 karbonatomer, hvorefter det erholdte tiouracil desulfureres og pyrimidinet erholdes ved påfølgende surgjøring, og eventuelt omdannes den dannede forbindelse til et farmasøytisk godtagbart salt.