NO137321B - Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 3-okso-17alfa-acyloksyandrost-4-en-17beta-karboksylsyreestere - Google Patents
Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 3-okso-17alfa-acyloksyandrost-4-en-17beta-karboksylsyreestere Download PDFInfo
- Publication number
- NO137321B NO137321B NO111/72A NO11172A NO137321B NO 137321 B NO137321 B NO 137321B NO 111/72 A NO111/72 A NO 111/72A NO 11172 A NO11172 A NO 11172A NO 137321 B NO137321 B NO 137321B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- methyl
- hydroxy
- compound
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 85
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 44
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 25
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 5
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 29
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- -1 steroid compounds Chemical class 0.000 description 13
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 11
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001441 androstanes Chemical class 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 8
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 7
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- JWMFYGXQPXQEEM-NUNROCCHSA-N 5β-pregnane Chemical compound C([C@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](CC)[C@@]2(C)CC1 JWMFYGXQPXQEEM-NUNROCCHSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 5α-Androstane Chemical compound C([C@@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)CC1 QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 0.000 description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N pregnane Chemical class C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIXAVGROVIRVPE-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-[4-(4-pentylcyclohexyl)phenyl]benzene Chemical compound C1CC(CCCCC)CCC1C1=CC=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=C1 GIXAVGROVIRVPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSECPQCFCWVBKM-UHFFFAOYSA-N 2-iodoethanol Chemical compound OCCI QSECPQCFCWVBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]acetyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical group CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical class [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 230000006203 ethylation Effects 0.000 description 1
- 238000006200 ethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000009905 homogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 150000003128 pregnanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006207 propylation Effects 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- PNYYBUOBTVHFDN-UHFFFAOYSA-N sodium bismuthate Chemical compound [Na+].[O-][Bi](=O)=O PNYYBUOBTVHFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
- C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-okso-17a-acyloksyandrost-4-en-17S-karbok-sylsyreestere.
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av steroidforbin-delser med anti-inflammatoriske egenskaper.
Etter oppdagelsen av kortison er det fremstilt en rekke forbindelser med analog struktur og med anti-inflammatoriske egenskaper, og slike forbindelser har generelt vært av pregnan-serien.
Anti-inflammatoriske steroider har funnet omfattende anvendelse innen medisinen, og i de senere år har stor oppmerk-somhet vært rettet mot forbindelser som har høy anti-inflammatorisk virkning ved lokal administrering.
Ettersom de anti-inflammatoriske steroider av pregnan-serien som hittil er beskrevet, generelt er analoge med kortison, har de i større eller mindre grad tendens til å utøve den fysiologiske virkning av det naturlige hormon, og i tillegg til anti-inflammatorisk virkning har de således andre virkninger i likhet med kortisonlignende forbindelser. De fysiologiske virkninger av de anti-inflammatoriske steroider av pregnantypen kan generelt klassifiseres som glukokortikoid og mineralokortikoid virkning, idet den anti-inflammatoriske virkning i det minste inntil den senere tid har vært ansett som en glukokortikoid virkning. Glukokortikoide virkninger omfatter også generell forstyrrelse av kroppens stoffskifte og kan være meget uønsket. Mineralokortikoid-virkninger omfatter forstyrrelse av salt- og vannbalansen i kroppen, og forbindelser som har markert mineralokortikoid virkning, vil sannsynligvis gi uønskede virkninger ved administrering.
Selv ved lokal administrering av anti-inflammatoriske steroider er det en risiko for at steroidet kan absorberes inn i systemet gjennom huden, med påfølgende utvikling av uønskede bivirkninger.
Det er således et generelt ønske å finne frem til et anti-inflammatorisk steroid som har høy anti-inflammatorisk virkning,
men for hvilket de uønskede virkninger, av enten mineralokortikoid eller glukokortikoid natur, er redusert.
Vi har nu funnet at visse nye steroider av androstanserien er i besittelse av en markert anti-inflammatorisk virkning, våre forsøk tyder videre på at generelt er forholdet mellom anti-inflammatorisk virkning og uønsket kortisonlignende virkning i de nye forbindelser generelt godt.
Steroidforbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen er forbindelser med den generelle formel:
hvor a) X betyr et hydrogen-, klor- eller fluoratom;
betyr en hydroksygruppe i j3-konfigurasjon eller (når X betyr et kloratom) kan også bety et kloratom i
|3-konf iguras jon;
1*2 betyr et hydrogenatom, en metylengruppe eller en metylgruppe (i enten a- eller (3-konf iguras jon);
R, betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe inneholdende
1 til 3 karbonatomer eller en fenylgruppe; R^ betyr en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer;. en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer substituert med minst ett halogenatom eller minst én alkoksykarbonylgruppe med. 1-4 karbonatomer i alkoksydelen; eller en (C^-C^) lavere .alkylgruppe substituert med en acyloksygruppe med 2-5 karbonatomer; og
betyr en enkelt- eller dobbeltbinding, med den: unntagelse at R^ ikke er en n-propyl-, isopropyl- eller n-butylgruppe, med mindre én eller flere av gruppene X, R2 og R., er annet enn et hydrogenatom, og/eller
betyr en dobbeltbinding; eller
b) X betyr et klor- eller fluoratom;
R^ betyr en oksogruppe;
R2 betyr et hydrogenatom, en metylengruppe eller en metylgruppe (i enten a- eller &-konfigurasjon);
R^ betyr en metyl- eller etylgruppe;
R 4 betyr en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer; en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer substituert med minst ett halogenatom eller minst én alkoksykarbonylgruppe med 1-4 karbonatomer i alkoksydelen; eller en(C2_^) lavere alkylgruppe substituert med en acyloksygruppe med 2-5 karbonatomer; og
betyr en enkelt- eller dobbeltbinding.
De nye androstanforbindelser har anti-inflammatorisk virkning ved lokal og innvendig administrering, og den anti-inflammatoriske aktivitet av forbindelsene ved lokal administrering er generelt høy.
Generelt er gruppen R^ i formel .1 fortrinnsvis en alkylgruppe inneholdende opptil 3 karbonatomer/ dvs. en metyl-, etyl-, n-propyl- eller isopropylgruppe. I forbindelser hvor R^ betyr et hydrogenatom, betyr R^ fortrinnsvis en metylgruppe.
Gruppen R^ i formel I er fortrinnsvis en metyl-, etyl-eller propylgruppe.
Når det gjelder de mulige substituenter på den lavere alkylgruppe, er halogenatomet fortrinnsvis et fluor-, klor- eller bromatom, den lavere (C2_5) acyloksygruppe er fortrinnsvis en acetoksygruppe, og alkoksykarbonylgruppen (hvor alkoksygruppen inneholder 1-4 karbonatomer) er hensiktsmessig en metoksykarbonyl-gruppe.
Generelt foretrekkes forbindelser med formel I hvor 5^ betyr en fi-hydroksygruppe. Generelt foretrekkes også forbindelser med formel I hvor R2 betyr en metylgruppe i p-konfigurasjon p.g.a. deres høye lokale anti-inflammatoriske virkning.
En foretrukket klasse forbindelser med formel I med
særlig god lokal anti-inflammatorisk virkning og med et gunstig forhold mellom lokal anti-inflammatorisk virkning og glukokortikoid virkning, er de forbindelser hvor X betyr et klor- eller fluoratom, (fortrinnsvis et fluoratom) , R., betyr en /3-hydroksygruppe, R2 betyr en metylgruppe (fortrinnsvis i /3-konf iguras jon) , R^ betyr en metyl-, etyl- eller n-propylgruppe, R^ betyr en metylgruppe, og betyr en dobbeltbinding. En annen foretrukket klasse forbindelser med formel I som også har god lokal anti-inflammatorisk virkning med et gunstig forhold mellom lokal anti-inflammatorisk virkning og glukokortikoid virkning, er de hvor X betyr et fluor-eller kloratom (fortrinnsvis et fluoratom), R^ betyr en ketogruppe, R2 betyr en metylgruppe i ^-konfigurasjon, R3 betyr en metyl-
eller etylgruppe, R^ betyr en metylgruppe og betyr en dobbeltbinding.
En ytterligere foretrukket klasse forbindelser med formel I med høy lokal anti-inflammatorisk aktivitet er de hvor X betyr et fluor- eller kloratom (fortrinnsvis et fluoratom), R^ betyr en /3-hydroksygruppe, R2 betyr en metylengruppe, R^ betyr en metyl-, etyl-, n-propyl- eller isopropylgruppe, R^ betyr en metyl- eller etylgruppe (fortrinnsvis en metylgruppe), og betyr fortrinnsvis en dobbeltbinding.
4
En foretrukket klasse A forbindelser med formel I
(dvs. forbindelser hvor betyr en enkeltbinding) med særlig god lokal anti-inflammatorisk aktivitet og gunstig forhold for lokal anti-inflammatorisk aktivitet til glukokortikoid aktivitet,
er de hvor X betyr et fluor- eller kloratom (fortrinnsvis et fluoratom) , R^ betyr en /3-hydroksygruppe, R2 betyr en metylgruppe (fortrinnsvis i /3-konf iguras j on) , R^ betyr en metyl-, etyl- eller n-propylgruppe, og R4 betyr en metyl- eller etylgruppe (fortrinnsvis en metylgruppe). '
En ytterligere klasse forbindelser med formel I som har
god lokal anti-inflammatorisk aktivitet, er de hvor X betyr et hydrogenatom, R.^ betyr .en /3-hydroksygruppe og R2 betyr fortrinnsvis et hydrogenatom eller en metylgruppe (særlig i /3-konfigurasjon) ,
betyr fortrinnsvis en alkylgruppe inneholdende 1, 2 eller 3 karbonatomer, R^ betyr fortrinnsvis en lavere alkylgruppe (f.eks.
en metylgruppe), o<g>'^rrr betyr fortrinnsvis en dobbeltbinding.
De forbindelser av denne klasse hvor R0 betyr en metylgruppe i /3-konf iguras jon, er funnet å være i besittelse av særlig høy,
lokal anti-inflammatorisk aktivitet.
En annen klasse forbindelser med formel I "som har særlig god lokal anti-inflammatorisk aktivitet og et godt forhold for lokal anti-inflammatorisk aktivitet til glukokortikoid aktivitet, er de hvor X dg R^ betyr kloratomer, R^ betyr en metylgruppe, fortrinnsvis i a-konfigurasjon, R^ betyr en metyl- eller etyl-. gruppe, R^ betyr en metyl- eller etylgruppe og betyr fortrinnsvis en dobbeltbinding.
Individuelle, foretrukne androstaner som er funnet å ha særlig god lokal anti-inflammatorisk aktivitet med generelt lave verdier for glukokortikoid aktivitet, omfatter: metyl-17a-acetoksy-9a-fluor-ll/3-hydroksy-16/3-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17/3-karboksylat metyl-9a-f luor-ll/3-hydroksy-16/3-metyl-3-okso-17o!-propionyloksyandrosta-1,4-dien-17/3-karboksylat, metyl-17a-butyryloksy-9a-f luor-ll/3-hydroksy-16/3-metyl-3-oksoandrosta-1,4-dien-17/3-karboksylat, metyl-17a-acetoksy-9a-fluor-ll/3-hydroksy-16a-metyl-3-oksoandrosta-1,4-dien-17/3-karboksylat, metyl-9a-fluor-ll/3-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a;-propionyloksyandrosta-1,4-dien-17/3-karboksylat, metyl -17 a-butyry 1 ok sy- 9 a- fluor-11 j3 -hydr ok sy-16 a-me ty 1 - 3 - oks o-androsta-1, 4-dien-17/3-karboksylat, metyl-9a-f luor-ll/3-hydroksy-16-metylen-3-okso-17o!-propionyloksyandrosta-1, 4-dien-17/3-karboksylat, metyl-9a!-f luor-ll/3-hydroksy-16/3-metyl-3-okso-17o!-propionyloksyandrost-4-en-17/3-karboksylat, metyl-17o!-acetoksy-9Q!-f luor-16/3-metyl-3 ,11-dioksoandrosta-l, 4-dien-17/3-karboksylat, etyl-9a-fluor-ll/3-hydroksy-16/3-metyl-3-okso-17o;-propionyloksyandrosta-1,4-dien-17/3-karboksylat, metyl-17a-acetoksy-9o!, ll/3-diklor-16o!-metyl-3-okso-androsta-l, 4-dien-17/3-karboksylat, metyl-9a-fluor-ll/3-hydroksy-17a!-isobutyryloksy-16-metylen-3-oksoandrosta-1,4-dien-17/3-karboksylat,
etyl-9o!-fluor-ll/3-hydroksy-17Q!-isobutyryloksy-16-metylen-3-oksoandrosta-1, 4-dien-17/3-karboksylat, og
metyl-ll/3-hydroksy-16/3-metyl-3-okso-17a!-propionyloksyandrosta-l, 4-dien-17/3-karboksylat.
U.S.-patent 3 636 010 angår visse androstanforbindelser som har en fri eller forestret karboksylgruppe i 173-stilling og en fri eller forestret hydroksygruppe i 17a-stilling slik som angitt i formel I i patentets hovedkrav. Forbindelsene med formel I i patentet kjennetegnes blant annet ved et fluoratom i 6-stilling, mens forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er usubstituert i denne stilling. Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, adskiller seg således klart fra forbindelsene ifølge patentet. En ytterligere forskjell vil fremgå ved en nærmere gjennom-gåelse av patentet. Selv om krav 1 i patentet omfatter forbindelser hvor R 2 betyr en forestret hydroksygruppe i 17a-stilling, er det ingen eksempler i beskrivelsen på fremstilling av slike forbindelser. Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, inneholder derimot nødvendig-vis en estergruppe i 17a-stilling. Den foretrukne forbindelse ifølge patentet (spalte 2, linje 23) er en 17a-hydroksy-forbindelse, i likhet med alle de andre spesielt beskrevne forbindelser i patentet.
Vi har undersøkt den ovennevnte foretrukne forbindelse ifølge U.S.-patentet for å bestemme forbindelsens lokale anti-inflammatoriske virkning sammenlignet med virk-ningen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen. De forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen som strukturmessig kommer nærmest den foretrukne forbindelse ifølge patentet, er de tilsvarende 6-hydrogen-analoger med en acetat-, propionat-eller butylatgruppe i 17a-stilling, og disse forbindelser er beskrevet i henholdsvis eksempel 20, 21 og 22.
Virkningene av forbindelsene ble målt under anvendelse av den velkjente McKenzie flekkprøve som representerer et verdifullt kriterium på klinisk lokal anti-inflammatorisk virkning for et gitt steroid. Ved dette forsøk ble det funnet at 17-acetatet, -propionatet og -butylatet fremstilt.ifølge oppfinnelsen som angitt ovenfor, var henholdsvis 3.0, 20 og 45 ganger så aktiv som den foretrukne forbindelse ifølge.U.S.-patentet.
Farmasøytiske preparater som er egnet til bruk ved behandling av inflammasjoner, omfatter minst én androstan-forbindelse med formel I, sammen med ett eller flere farma-søy.tiske bæremidler eller eksipienser. Slike preparater kan være i former som er egnet for lokal eller innvendig administrering.
For parenteral.administrering kan forbindelsene innføres i sterile, vandige eller oljeaktige bæremidler,. hensiktsmessig oljeaktige bæremidler så som arachisolje, oliven-olje osv.
Foretrukne preparatformer for innvendig administrering er enhetsdoseformer, dvs. preparater i enhetsform, hvor hver.enhet inneholder en ønsket dose av det aktive steroid. Slike enhetsdoseformer inneholder fra 0,05 til 2,0 mg, fortrinnsvis fra 0,25 til 1,0 mg av det aktive steroid. . Forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan generelt gis ved innvendig administrering i de tilfeller hvor systemisk adreno-kortikal behandling ønskes.
Preparater for innvendig administrering inneholder generelt fra 0,01 til 5,0% av den aktive bestanddel, avhengig av den aktuelle type. Den daglige dose kan variere fra 0,05 til 10,0 mg avhengig av den lidelse som behandles og den ønskede behandlingsvarighet.
Preparatene kan også inneholde ett eller flere kon-serveringsmidler eller bakteriostatiske midler, f.eks. metyl-hydroksybenzoat, propylhydroksybenzoat, klorkresol eller benzalkoniumklorider. Preparatene kan også inneholde andre aktive bestanddeler så som antimikrobielle midler, særlig antibiotika
så som neomycin.
Forbindelsene med formel I fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved forestring av en tilsvarende 17a-monoester-17/3-karboksylsyre (eller funksjonell ekvivalent derav) eller 17a-hydroksy-17/3-karboksylat for å danne den tilsvarende forbindelse med formel I.
Som kjent er det ofte hensiktsmessig å innføre de ønskede substituenter i 17a- og 17/3-stillingene på et mellomliggende trinn ved fremstillingen av den ønskede sluttforbindelse, idet én eller flere andre substituenter (eller umettethet) innføres på et senere trinn. For fremstilling av 11-okso-forbindelser er det f.eks. mulig å først fremstille en 11/3-hydroksyforbindelse med den ønskede 17a-acyloksygruppe og den ønskede 17/3-karboksylatester-gruppe, og deretter oksydere 11/3-hydroksygruppen. Andre tilfeller hvor de ønskede substituenter kan innføres før den endelige inn-føring av de øvrige substituenter i de ønskede androstanmolekyl omfatter f. eks. fremstilling av A^'^' eller ring A umettede forbindelser med de ønskede 17a-acyloksy- og 17/3-karboksylatester-grupper, idet bearbeidelsen av ringene A, B og C deretter fullføres på vanlig måte.
Innføring av de karakteristiske 17-substituenter i de nye androstanforbindelser kan hensiktsmessig gjøres fra pregnan-forbindelser feom har den følgende delformel i 17-stilling:
ved oksydasjon på kjent måte for å danne en tilsvarende androstan 17j3-karboksylsyre som deretter kan forestres. 17a-hydroksygruppen kan forestres eller omdannes funksjonelt på annen måte før oksydasjonen og deretter eventuelt regenereres eller omdannes til en forskjellig 17a-acyloksygruppe.
Den oksydative fjernelse av 21-karbonatomet i pregnan-utgangsmaterialet kan f.eks. utføres med perjodsyre, i et opp-løsningsmiddelmedium og fortrinnsvis ved romtemperatur. Alternativt kan natriumvismutat anvendes for å frembringe den ønskede oksydative fjernelse av 21-karbonatomet i en 17a-acyloksy-pregnan-forbindelse.
Hvis pregnan-utgangsforbindelsen skulle inneholde en substituent som påvirkes av den ovenfor beskrevne oksydasjon, bør en slik gruppe beskyttes på passende måte.
17/3-karboksylsyre-utgangsforbindelsen for. forbindelsene
med formel I kan forestres på kjent måte for å danne de nye 17/S-karboksyiatestere. For å fremstille en., lavere alkylester kan f.eks. 17/3-karboksylsyren omsettes, med et passende diazoalkan,. f.eks. diazometan, idet omsetningen, fortrinnsvis utføres i et oppløsningsmiddel, f.eks. eter, tetrahydrofuran eller metanol, og ved en lav temperatur, fortrinnsvis ved -5 til +30°C. Alternativt kan 17/3-karboksylsyren omsettes med et passende O-alkyl-N jN^-dicyklohéksyl-isour instof f,. f.eks. O-t-butyl-N,N^-dicykloheksyl-isourinstof f , fortrinnsvis i et aprotisk oppløsningsmiddel så som etylacetat, og hensiktsmessig ved en temperatur på 25-lOO°C.
Et salt av 17/3-karboksylsyre-utgangsmaterialet, f. eks. et alkali-metallsalt så som litium-, natrium- eller kaliumsaltet eller kvartært ammoniumsalt, så som trietylammonium- eller tetrabutyl-ammoniumsaltet, kan alternativt omsettes med et passende alkyleringsmiddel, f.eks. et alkylhalogenid så som jodidet eller et dialkyl-sulfat, så som dimetylsulfat, fortrinnsvis i et polart oppløsnings-middel så som aceton, metyletylketon eller dimetylformamid, hensiktsmessig ved en temperatur i området 25-lOO°C. Omsetningen med et alkylhalogenid kan fortrinnsvis anvendes til å fremstille etyl- og propyl-17/3-karboksylatestrene og høyere alkylestere.
Alternativt kan 17a-hydroksy-17/3-karboksylsyre-utgangs-forbindelsene for forbindelsene med formel I forestres på kjent måte for å danne de tilsvarende 17a-hydroksy-17/3-karboksylatestere. F.eks. kan 17|3-karboksylsyren omsettes med et diazoalkan eller et O-alkyl-dicykloheksyl-isourinstoff, eller et salt av 17/3-karboksylsyren kan omsettes med et alkyleringsmiddel som beskrevet ovenfor for fremstilling av 17£-karboksylatestrene. 17a-hydroksy-17/3-karboksylatestrene kan deretter forestres videre på kjent måte for å danne de nye forbindelser med formel I.
Forestringen av 17o!-hydroksygruppen ved den ovenfor beskrevne fremstilling av de nye androstanforbindelser kan utføres på kjent måte, f.eks. ved omsetning av 17a-hydroksy-utgangsforbindelsen med en passende karboksylsyre, hensiktsmessig i nærvær av trifluoreddiksyreanhydrid og fortrinnsvis i nærvær av en syrekatalysator, f.eks. p-toluensulfonsyre eller sulfosalicylsyre.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et organisk medium
så som benzen, metylenklorid eller et overskudd av den anvendte karboksylsyre, og omsetningen utføres hensiktsmessig ved en temperatur på 20-100°C.
Alternativt kan 17a-hydroksygruppen forestres ved at 17a-hydroksy-utgangsforbindelsen omsettes med det passende syre-anhydrid eller syreklorid, eventuelt i nærvær av ikke-hydroksyl-holdige oppløsningsmidler, f.eks. kloroform, metylenklorid eller benzen, og fortrinnsvis i nærvær av en sterk syrekatalysator,
f.eks. perklorsyre, p-toluensulfonsyre eller en sterkt sur katiqne^-bytterharpiks, f.eks. "Amberlite IR 120" h idet omsetningen hensiktsmessig utføres ved en temperatur fra 25 - 100°C.
For fremstilling av 17a-estrene av 17/3-karboksylsyrene som kan anvendes ved fremstillingen av de nye forbindelser, foretrekkes det ofte å behandle 17a-hydroksy-utgangsforbindelsen med det passende karboksylsyreanhydrid for å få 17a-esteren av det blandede anhydrid av androstan-17/3-karboksylsyren og karboksylsyren i utgangsanhydridet, idet denne omsetning hensiktsmessig utføres ved forhøyet temperatur, hvoretter det resulterende anhydrid solvolyseres under sure betingelser (f.eks. under anvendelse av vandig eddiksyre) eller under basiske betingelser (f.eks. under anvendelse av vandig pyridin eller et sekundært amin så som dietylamin i aceton).
Alternativt kan 17o;-hydroksy-utgangsf orbindelsen behandles med det passende karboksylsyreklorid, fortrinnsvis i et oppløsnings-middel så som ét halogenert hydrokarbon, f . eks. metylenklorid, og hensiktsmessig i nærvær av en base så som trietylamin, fortrinnsvis ved en lav temperatur, f.eks. 0°C.
Forbindelser hvor 11-stillingen inneholder en ketogruppe, kan f. eks. fremstilles ved oksydasjon av en tilsvarende 11/3-hydroksyforbindelse, f.eks. ved hjelp av kromtrioksyd, hensiktsmessig i et inert oppløsningsmiddel så som aceton, fortrinnsvis i nærvær av svovelsyre. Alternativt kan man anvende kromtrioksyd i nærvær av pyridin.
Den ovenfor beskrevne oksydasjon av en 11/3-hydroksygruppe til en 11-ketogruppe kan utføres på et hvilket som helst passende trinn ved syntesen av androstanforbindelsene, f.eks. før eller etter den oksydative fjernelse av 21-karbonatomet i det ovennevnte pregnan-utgangsmateriale eller forestringen av 17a-hydroksygruppen.
De forbindelser med formel I hvor R4 betyr en lavere alkylgruppe substituert med minst ett halogenatom eller en lavere alkoksykarbonylgruppe; eller en lavere alkylgruppe substituert med en lavere acyloksygruppe, kan f.eks. fremstilles ved at et salt av 17/3-karboksylsyre-utgahgsforbindelsen omsettes med en passende halogenforbindelse som tjener til å innføre den ønskede gruppe R. i forbindelsen med formel I.
Som saltet av 17/3-karboksylsyre-utgangsforbindelsen anvendes hensiktsmessig et alkalimetall- f.eks. litium-, natrium-eller kalium-salt eller et kvartært ammoniumsalt så som et trietylammonium- eller tetrabutylammoniumsalt, hensiktsmessig i et polart oppløsningsmiddel så som aceton, metyletylketon eller dimetylformamid.
De substituerte lavere alkylgrupper betegnet med R^ i formel I kan eventuelt modifiseres på passende måte etter vanlige metoder.
Når R4 i formel I betyr en alkylgruppe substituert med en lavere alkoksykarbonylgruppe, kan således den resulterende forbindelse eventuelt omdannes til en forbindelse hvor R^ betyr en alkylgruppe med en forskjellig alkoksykarbonylsubstituent ved esterveksling, f.eks. ved behandling med metanol i nærvær av en syrekatalysator så som perklorsyre, for å omdanne en etoksykarbonyl-forbindelse til den tilsvarende metoksykarbonylforbindelse.
Den ovenfor beskrevne omsetning av saltet av en 17/3-karboksylsyre med en halogenforbindelse kan dessuten anvendes til å fremstille forbindelser av den type med formel I hvor R^ betyr en lavere alkylgruppe inneholdende minst to karbonatomer substituert med en hydroksygruppe (på annet sted enn i a-stilling), hvilke forbindelser kan omdannes til de tilsvarende halogensubstituerte forbindelser via de tilsvarende sulfonyloksyalkyl- f.eks. metyloksyalkyl-derivater, idet slik omdannelse kan utføres på vanlig måte.
Sulfonyloksyalkylforbindelsen kan således hensiktsmessig omsettes med et alkalimetall-, jordalkalimetall- eller kvartært ammoniumhalogenid, fortrinnsvis litiumklorid, hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel som f.eks. inneholder aceton, dimetylformamid eller etanol.
Alternativt kan de ovennevnte hydroksyalkylderivater acyleres, f.eks. med det passende karboksylsyreklorid eller -anhydrid, for å danne forbindelser med formel I hvor R4 betyr en fc2_4) alkylgruppe substituert med en lavere acyloksygruppe.
Forbindelser med formel I hvor R4 betyr en lavere alkylgruppe substituert med et halogenatom ved karbonatomet bundet til oksygenatomet i 17/3-karboksylatet, kan f.eks. fremstilles ved at 17/3-karboksylsyre-utgangsforbindelsen omsettes med et passende aldehyd i nærvær av en hydrogenhalogensyre. Omsetningen kan hensiktsmessig utføres i nærvær av en katalysator, f.eks. sink-klorid.
A 4 forbindelsene med formel I kan hensiktsmessig frem-
1 4
stilles ved delvis reduksjon av den tilsvarende A ' forbindelse, f.eks. ved hydrogenering under anvendelse av en palladiumkatalysator, hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel, f.eks. etylacetat, eller ved homogen hydrogenering under anvendelse av f.eks. tris(trifenyl-fosfin)rodiumklorid, hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som benzen, eller ved utvekslingshydrogenering under anvendelse av f.eks. cykloheksen i nærvær av en palladiumkatalysator i et oppløsningsmiddel, f.eks. etanol, fortrinnsvis under tilbakeløps-kj øling.
Det skal legges merke til at androstanforbindelser svarende til de nye 17o;-acyloksyforbindelser av androstanserien med formel I, men som har en fri hydroksygruppe i 17-stilling i Q!-konfigurasjon, er nye forbindelser, bortsett fra de forbindelser hvor X og R ? begge er hydrogen, R^ er en metylgruppe, er en enkeltbinding og R^ er en /3-hydroksy- eller oksogruppe. Disse nye forbindelser er nyttige mellomprodukter for fremstilling av de
nye 17a-acyloksyforbindelser.
Andre nye androstanforbindelser som er nyttige som mellomprodukter ved fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I, omfatter 17/3-karboksylsyre-utgangsforbindelsene for slike forbindelser, og deres anhydrider, f.eks. deres blandede anhydrider med lavere alkansyrer, særlig lavere alkansyrer så som eddiksyre og propionsyre.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
I eksemplene 1 - 38 er fremstillingen av forbindelsene beskrevet med henvisning til de følgende generelle fremstillings-måter A til F, idet detaljene for forbindelsen fremstilt i hvert tilfelle og dens fysikalske konstanter er gitt i de etterfølgende tabeller. Av disse eksempler angår 1-4, 16, 18, 19, 24-26 og
35-36 fremstilling av utgangsmaterialer.
Metode A Fremstilling av androstan- 17/ 3- karboksylsyrer
En oppløsning av 20-keto-2i^nydroksy-pregriansterbidet
(1 del) i metanol (50 deler vekt/volum) ble behandlet med en oppløsning, av perjodsyre (1,5 deler, vekt/vekt) i vann (10 deler vekt/volum) ved.romtemperatur inntil omsetningen ble bedømt å være fullstendig (tynnsjiktkromatografi).. Mesteparten.av metanolen-
ble avdampet, og. etter tilsetning av vann ble det faste 17/3-karboksylsyre-steroid fjernet ved-filtrering og renset ved krystallisasjon.
Metode B
Metylering av androstan- 17/ 3- karboksylsyrér.
Androstan-17/3-karboksylsyren (1 del) ble oppløst i metanol (62-75 deler vekt/volum) og behandlet ved 0°C med en eteroppløsning av diazometan inntil en gul farge holdt seg, og omsetningen ble funnet å være fullstendig ved tynnskiktkromatografi. Etter ødeleggelse av overskudd av diazometan med noen få dråper eddiksyre ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet i vakuum, og residuet ble renset ved krystallisasjon.
Metode C
Etylering og propylering av androstan- 17/ 3- karboksylsyrer.
Androstan-17/3-karboksylsyren (1 del) i aceton (100 deler vekt/volum) ble behandlet med trietylamin (1,2-5,0 ekvivalenter basert på steroidet) og deretter etyl- eller propyljodid
(5 ekvivalenter basert på steroidet). Blandingen ble tilbakeløps-behandlet inntil tynnskiktkromatografi viste at omsetningen var fullstendig. Mesteparten av oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble fortynnet med vann for å gi produktet som ble fjernet ved filtrering og renset ved krystallisasjon.
Metode D
Fremstilling av C- 17- estere ved acylering av 17a- hydroksy- androstan-17/ 3- karboksylater.
17a-hydroksy-17/3-karboksylatet (1 del) ble blandet med den passende alifatiske karboksylsyre (10 deler vekt/volum), trifluoreddiksyreanhydrid (1-2,4 deler vekt/volum) og toluen-p-sulfonsyre (0,005-0,03 del vekt/vekt tilsatt som en vannfri oppløsning i klorform), og blandingen ble oppvarmet i et oljebad ved 80°C inntil omsetningen ble bedømt å være fullstendig ved tynnskiktkromatografi. Den avkjølte reaksjonsblanding ble hellet i overskudd av fortynnet
natriumbikarbonatoppløsning og omrørt inntil alt overskudd av anhydrid var spaltet. Det utfelte produkt ble fjernet ved filtrering og renset ved krystallisasjon.
Metode E
17a-hydroksy-17/3-karboksylatet (1 del) i den passende alifatiske karboksylsyre ( ca. -20 deler vekt/volum) ble behandlet med trifluoreddiksyreanhydrid (5 deler vekt/volum) og toluen-p-sulfonsyre (ca. 6 mg som vannfri oppløsning i kloroform), og blandingen ble holdt ved romtemperatur inntil omsetningen ble bedømt å være fullstendig (tynnskiktkromatografi). Blandingen ble hellet i fortynnet natriumbikarbonatoppløsning, og det utfelte produkt ble fjernet ved filtrering, tørret og omkrystallisert.
Metode F
Oksydasjon av 11/ 3- hydroksysteroider til 11- ketoner.
11/3-hydroksysteroidet (1 del) ble oppløst i aceton
(25-150 deler vekt/volum), avkjølt i et isbad, og en oppløsning av kromtrioksyd (fremstilt ved tilsetning av konsentrert svovelsyre (53,3 ml) til kromtrioksyd (66,7 g) i vann og fortynning opp til 250 ml ved tilsetning av vann) (1,6-2,08 ekvivalenter) ble tilsatt. Da omsetningen ved tynnskiktkromatografi ble bedømt å være fullstendig, ble blandingen fortynnet med eter eller eter og etylacetat og vasket omhyggelig med vann. Avdampning av oppløsningsmidlet ga det urensede 11-keton som ble renset ved krystallisasjon.
Eksempel 39 (fremstilling av utgangsmateriale)
Metyl- 9a- fluor^ llff, 17a- dihydroksy- 16/ 3- metyl- 3- okso- androsta- l, 4-dien- 17/ 3- karboksylat
Metyljodid (12 ml) ble satt til en oppløsning av 9a-fluor-11/3,17a-dihydroksy-16/3-metyl-3-okso-androsta-l, 4-dien-17j3-karboksylsyre (10,045 g) i aceton (500 ml) inneholdende trietylamin (4,6 ml), og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet, idet mer metyljodid (6 ml) ble tilsatt etter 4 timer. Etter 5,25 timer ble mesteparten av oppløsningsmidlet avdampet i vakuum, og residuet ble fortynnet med natriumbikarbonatoppløsning. Det utfelte, faste materiale ble fjernet ved filtrering og ble etter tørring filtrert gjennom en kort plugg av grad III nøytralt aluminiumoksyd i etylacetat inneholdende litt metanol. Inndampning av eluatet ga metyl-9a-f luor-11/3,17a-dihydroksy-16/3-metyl-3-okso-androsta-l, 4-dien-17/3-karboksylat med infrarøde og kj ernemagnetiske spektra svarende til hva man fikk for metylesteren fremstilt med diazometan.
Eksempel 40 (fremstilling av utgangsmateriale)
17a- acetoksy- 9o!- fluor- ll/ 3- hydroksy- 16j3- metyl- 3- oksoandrosta- l, 4-dien- 17/ 3- karboksyl- eddiksyre.
9a-fluor-ll/3,17a-dihydroksy-16/3-metyl-3-oksoandrosta-l, 4-dien-17/3-karboksylsyre (1 g) ble suspendert i eddiksyreanhydrid
(15 ml) og oppvarmet på dampbad i 45 minutter og deretter ved 115°C
i 1 time, i løpet av hvilken tid alt steroidet var oppløst. Blandingen ble avkjølt, og de utfelte materialer ble fjernet ved filtrering og omkrystallisert fra aceton-heksan for å gi 17a-acetoksy-9a-f luor-ll/3-hydroksy-16/3-metyl-3-oksoandrosta-l, 4-dien-17/3-karboksyl-eddiksyre-anhydrid, sm.p. 218-220°C, [ a] Q +42,4°
(c 0,8, dioksan), Xmaks 238 nm (£ 15.900)
(Funnet: C 64,65, H 6,5. C25H31F07 krever C 64,9, H 6,7%).
Eksempel 41 (fremstilling av utgangsmateriale)
17a- acetoksy- 9a- fluor- ll/ 3- hydroksy- 16/ 3- metyl- 3- oksoandrosta- l, 4-dien- 17/ 3- karboksylsyre (1) 17a-acetoksy-9a-fluor-ll/3-hydroksy-16/3-metyl-3-oksoandrosta-1, 4-dien-17/3-karboksyl-eddiksyre-anhydrid (5 30 mg) ble oppløst i eddiksyre (100 ml), og vann (50 ml) ble tilsatt, og blandingen ble holdt ved romtemperatur inntil omsetningen var fullstendig (45 minutter). Inndampning i vakuum ga produktet,
som etter krystallisasjon fra aceton-petroleter ga 17a-acetoksy-9a!-f luor-ll/3-hydroksy-16/3-metyl-3-oksoandrosta-l, 4-dien-17/3-karboksylsyre, sm.p. 212-214°C, la] +22,2° (c 0,8, dioksan), *maks#239 nm
(£ 14.700) (Funnet: C 64,1, H 7,1. C23H29F°6 krever C 64,3,
H 7,05%). (2) 17a-acetoksy-9a-f luor-lli3-hydroksy-16/3-metyl-3-oksoandrosta-1, 4-dien-17/3-karboksyl-eddiksyre-anhydrid (57 mg) ble oppløst i 50% vannfri pyridin (8 ml) og holdt ved romtemperatur i 45 minutter. Avdampning av oppløsningsmidlet ga et fast stoff hvis infrarøde og kjernemagnetiske spektra var lik de man fikk for materialet fremstilt i (1) ovenfor.
Eksempel 42 (fremstilling av utgangsmateriale)
9a- fluor- llj3- hydroksy- 16/ 3- metyl- 3- okso- 17a- propionyloksy- androsta-1, 4- dien- 17j3- karboksyl- propionsyre- anhydrid.
9a-f luor-11/3,17a-dihydroksy-16/3-metyl-3-oksoandrosta-l, 4-dien-17/3-karboksylsyre (1 g) ble suspendert i propionsyreanhydrid (15 ml) og oppvarmet i et oljebad ved 115° i 15 minutter, i løpet av hvilken tid steroidet ble oppløst. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med petroleter (100 ml) for å gi et hvitt, krystallinsk, fast stoff som ble fjernet ved filtrering og tørret. Omkrystallisasjon fra aceton-heksan ga 9a-fluor-ll/3-hydroksy-16/3-metyl-3-okso-17a-propionyloksy-androsta-l, 4-dien-17i3-karboksyl-propionsyreanhydrid, sm.p. 180-182°, [ a]^ + 50,5° (c 0,7, dioksan) Xmaks 238 nm (t 15.700) (Funnet: C 66,4, H <7,1>. C27H35FO? krever C 66,1, H 7,2%),
Eksempel 43 (fremstilling av utgangsmateriale)
9a- fluor- ll/ 3- hydroksy- 16ff- metyl- 3- okso- 17a- propionyloksy- androsta-1, 4- dien- 17/ 3- karboksylsyre
(1) 9a-fluor-lli3-hydroksy-16j3-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-1,4-dien-17/3-karboksyl-propionsyre-anhydrid
(342 mg) ble oppløst i eddiksyre (25 ml) og vann (15 ml) ble tilsatt, og blandingen ble holdt ved romtemperatur inntil omsetningen ble funnet å være fullstendig (tynnskiktkromatografi). Avdampning av mesteparten av oppløsningsmidlet og fortynning med vann ga produktet som ble omkrystallisert fra aceton-heksan for å gi 9a-fluor-ll/3-hydroksy-16/3-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l, 4-dien-17/3-karboksylsyre, sm.p. 188-190°, Xmaks 239 nm (t 15.600)
(Funnet: C 65,1, H 7,5. C^H^FOg.Me^O krever C 65,8, H 7,6%).
(2) 9a-f luor-ll/3-hydroksy-16/3-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-1, 4-dien-17/3-karboksyl-propionsyre-anhydrid (6, 93 g)
i aceton (150 ml) ble behandlet med dietylamin (5 ml), og blandingen ble holdt ved romtemperatur i ca. 1/2 time. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, og residuet ble oppløst i vann, surgjort og ekstrahert med etylacetat. Det vaskede, organiske lag ble inndampet
i vakuum for å gi et fast stoff som ble utgnidd med eter for å gi 9a- fluor-ll/3-hydroksy-16/3-metyl-3-okso-17o!-propionyloksy-androsta-1,4-dien-17/3-karboksylsyre.
Eksempel 44
Metyl- 9g?- f luor- 16- metylen- 3 , ll- diokso- 17af- propionyloksyandrosta- l, 4-dien- 17/ 3- karboksylat
Metyl-9c^-fluor-ll/3-hydroksy-16-metylen-3-okso-17d!-propionyloksyandrosta-1,4-dien-17/3-karboksylat (204 mg) i aceton
(4 ml) ble behandlet ved romtemperatur med en oppløsning av kromtrioksyd [0,23 ml; fremstilt ved tilsetning av konsentrert svovelsyre (53,3 ml) til kromtrioksyd (66,7 g) i vann og fortynning til 250 nil med vann] . Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med eter og vasket suksessivt med vann, natriumbikarbonat-oppløsning og vann. Den tørrede eteroppløsning ble inndampet i vakuum, og residuet ble omkrystallisert fra metanol for å gi den i tittelen angitte forbindelse, sm.p. 194-195°, IcdD -37,8°
(c 1,06, dioksån) , X iUa.v .K S •234,5 nm (£, 15.800), (Funnet: C 67,3,
H 6,7. C25H29F06 krever C 67,55, H 6,58%).
Eksempel 45
Metyl- 17a- benzoyloksy- 9a- fluor- ll/ 3- hydroksy- 16/ 3- metyl- 3- okso- andros ta-1, 4- dien- 17/ 3- karboksylat.
En suspensjon av metyl-9a-f luor-11/3,17a-dihydroksy-16j3-metylandrosta-1,4-dien-17/3-karboksylat (439 mg) i metylenklorid
(15 ml) ble behandlet med benzoesyre (573 mg), trifluoreddiksyreanhydrid (0,6 ml) og toluen-p-sulfonsyre (12 mg), og blandingen ble omrørt ved 80°. Etter 48 timer ble blandingen avkjølt og fortynnet med metylenklorid, og oppløsningen ble vasket med natriumbikarbonat og vann. Inndampning av den tørrede, organiske oppløsning ga et residuum som ble renset ved preparativ tynnskiktkromatografi og krystallisasjon fra metanol for å gi det i tittelen angitte benzoat med sm.p. 166-168°, [ a] D +3,3° (c 1,09, dioksan). Xmaks 232 nm
(£, 27.800). (Funnet: C 70,0, H 6,6. C29H33F06 krever C 70,14,
H 6,7%) .
Eksempel 46
Metyl- 9a- fluor- ll/ 3- hydroksy- 16/ 3- metyl- 3- okso- 17a- propionyloksyandrost- 4- en- 17/ 3- karboksylat.
En oppløsning av metyl-9a-fluor-llj8-hydroksy-16/3-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l, 4-di en-17/3-karboksyl at (454 mg) i etanol (45 ml) ble behandlet med 5% palladium-trekull (453 mg) og cykloheksen (0,9 ml), og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 15 minutter. Filtrering av den avkjølte blanding og avdampning av oppløsningsmidlet i vakuum ga et skum som etter rensning ved preparativ tynnskiktkromatografi og krystallisasjon fra aceton-petroleter ga den i tittelen angitte forbindelse, sm.p. 204-208°.
"Snaks 237,5 nm (£ 15.400) (Funnet: C 66,8, H 7,8. C25H35F06
krever C 66,65, H 7,8%). t.
Eksempel 47
Metyl- 9a?- fluor- 16j3- metyl- 3 , ll- diokso- 17 a - propionyloksy- androst- 4- en-17/ 3- karboksylat.
En oppløsning av metyl-9o!-fluor-ll/3-hydroksy-16/3-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrost-4-en-17/3-karboksylat (100 mg) i aceton (7 ml) ble behandlet, ved 0°C, med en oppløsning av kromtrioksyd [0,09 ml; fremstilt ved tilsetning av konsentrert svovel-
syre (53,3 ml) til kromtrioksyd (66,7 g) i vann og fortynning opp til 250 ml med vann]. Etter 1,25 timer ble blandingen fortynnet med eter og etylacetat og vasket omhyggelig'' med vann. Avdampning av det organiske oppløsningsmiddel ga deretter et hvitt, fast stoff som ble krystallisert fra aceton-petroleter for å gi den i tittelen angitte forbindelse, sm.p. 218-220°C etter forutgående mykning, . Vaks 234 nm ^£ 16.000) (Funnet: C 66,55, H 7,<4.> C^H^FOg krever
C 66,95, H 7,4%).
Eksempel 48
Metyl- 17af- acetoksy- llj3- hydroksy- 3- oksoandrosta- l, 4- dien- 17/ 3- karboksylat
Perjodsyre (14,163 g) i vann (80 ml) ble satt til en opp-løsning av prednisolon (8,286 g) i metanol (800 ml), og den resulterende blanding ble holdt ved romtemperatur. Etter 1 time ble mesteparten av metanolen avdampet i vakuum, residuet ble for-
tynnet med vann, og den krystallinske 11/3,17o;-dihydroksy-3-oksoandrosta-1, 4-dien-17/3-karboksylsyre ble fjernet ved filtrering. Den analytiske prøve som ble krystallisert fra fuktig aceton og petroleter, hadde sm.p. 264-266° (Funnet: C 69,2, H 7,4. <C>20<H>26°5 krever C 69,3, H 7,5%) .
Den ovenstående karboksylsyre (3,6 g) i metanol (200 ml) ble behandlet ved 0°C med en eteroppløsning av diazometan inntil blandingen var gul. Avdampning av mesteparten av det organiske oppløsningsmiddel i vakuum og fortynning av residuet med vann ga krystallinsk metyl-11/3,17a-dihydroksy-3-oksoandrosta-l, 4-dien-17/3-karboksylat, sm.p. 203-206°c. En prøve krystallisert fra aceton-
heksan hadde sm.p. 202-205°, [a]D + 59,6° (c 0,8, dioksan),
^maks. 242, 5 nm (£ 15.100) (Funnet: C 70,0, H 7,9. C21H2<g0>5 krever C 69,98, H 7,83%).
Den ovenstående metylester (464 mg) i eddiksyre (5 ml) ble behandlet med trifluoreddiksyreanhydrid (1 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur. Etter 1 time ble toluen-p-sulfonsyre (7 mg) tilsatt, og blandingen ble holdt ved romtemperatur i ytterligere 2,5 timer. Fortynning av oppløsningen med natrium-bikarbonatoppløsning ga et bunnfall som ble fjernet ved filtrering og renset ved preparativ tynnskiktkromatografi og krystallisasjon for å gi den i tittelen angitte forbindelse med sm.p. 284-286°C, la] D + 8,9° (C 0,7, dioksan), "Xmaks 243 nm (£15.000).
(Funnet: C 68,6, H 7,6. c23H3o°6 krever C 68,65, H 7,5%).
Eksempel 49
Metyl- 9a- fluor- llff , 17Q?- dihydroksy- 16/ 3- metyl- 3- oksoandrosta- l, 4-dien- 17/ 3- karboksylat
En oppløsning av natrium-9a-f luor-11/3 ,17a-dihydroksy-16i3-metyl-3-oksoandrosta-l, 4-dien-17j3-karboksylat [fremstilt ved titrering av en oppløsning av 9a-fluor-ll/3,17a-dihydroksy-16/3-metyl-3-oksoandrosta-l, 4-dien-17/3-karboksylsyre (103 mg) i metanol (20 ml) med vandig-metanolisk N natriumhydroksydoppløsning til pH 8,3] ble behandlet med metyljodid (0,085 ml), og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet. Etter 16 timer ble oppløsningsmidlet
avdampet i vakuum, residuet ble utgnidd med vann, og det uoppløselige materiale ble fjernet ved filtrering.
Det kjernemagnetiske resonansspektrum for dette materiale i (CD-J-SO viste metylsignaler ved f 6,36, 8,47, 8,84 og 8,92 som følge av den i tittelen angitte forbindelse.
Eksempel 50 (fremstilling av utgangsmateriale)
2 ' - hydroksyetyl- 9o?- f luor- liP- hvdroksv- 16B- metyl- 3- okso- 17a- propionvl-oksy andros ta- 1, 4- dien- 17B- karboksylat
En oppløsning av 9a;-fluor-lli3-hydroksy-16/3-metyl-3-okso-17a-propionyloksy-androsta-l, 4-dien-17/?-karboksylsyre (200 mg) i aceton (20 ml) ble behandlet med redestillert trietylamin (0,38 ml) og 2-jodetanol (0,36 ml), og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet ! i 20 timer, og omsetningen ble da funnet å være fullstendig (tynnskiktkromatografi). Mesteparten av oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og vann (45 ml) ble tilsatt for å gi produktet som ble omkrystallisert, først fra metanol og deretter fra aceton for
å gi den i tittelen angitte forbindelse, sm.p. 171-173°,
39,7° (c 0,99, dioksan), X. , 237,5 nm (fc 15.650).
XJ IU9.K. S •
(Funnet: C 64,95, H 7,2. C»,HocF0_ krever C 65,3, H 7,4%).
Eksempel 51 (fremstilling av utgangsmateriale)
2 ' - metansulf onyloksyetyl- 9o!- f luor- ll/ 3- hydroksv- 16/ 3- metyl- 3- okso-17o;- propionyloksyandrosta- l, 4- dien- 17/ 3- karboksylat
En oppløsning av 2 ' -hydroksyetyl-9o!-f luor-ll/3-hydroksy-16/3-metyl-3-okso-17o!-propionyloksyandrosta-l, 4-dien-17/3-karboksylat (240 mg) i tørr pyridin (1 ml) ble behandlet dråpevis ved -1 til
-10°C med redestillert metansulfonylklorid (0,2 ml). Etter 40
minutter ble blandingen hellet i 2N svovelsyre (8 ml) og utgnidd for å gi et fast stoff som ble renset ved preparativ tynnskikt-kromatograf i og omkrystallisasjon fra metanol for å gi den i tittelen angitte forbindelse med sm.p. 129-131°, x ^ 238 nm (£ 15.850) (Funnet: C 58,5, H 6,7. C27H3?FOgS krever C 58,3,
H 6,7%) .
Eksempel 52
2 ' - kloretyl- 9o!- fluor- llj3- hydroksy- 16) 3- metyl- 3- okso- 17a- propionyloksyandrosta- 1, 4- dien- 17/ 3- karboksylat
En blanding av 2 '-metansulf onyloksyetyl-9o!-f luor-11/3-hydroksy-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l, 4-dien-l7/3-karboksylåt (223 mg) og tørt litiumklorid (170 mg) i aceton (9 ml) ble tilbake-løpsbehandlet i 22 timer. Etter fjernelse av oppløsningsmidlet i vakuum ble residuet utgnidd med vann for å gi et fast stoff som ble renset ved preparativ tynnskiktkromatografi og krystallisasjon fra
eter for å gi den i tittelen angitte kloretylester,. sm.p. 194-196°C, la] + 43,4° (c 0,99, dioksan), Xmaks 237 nm .(£. 15.800).
(Funnet: C 62,9, H 6,9, Cl 7,<0.> C26H34ClF06 krever C 62,8,
H 6,9, Cl 7,1%) .
Eksempel 5 3
2 ' - brometyl- 9a- fluor- ll/ 3- hydroksy- 16/ 3- metyl- 3- okso- 17Q!- propionyloksyandrosta- 1, 4- dien- 17/ 3- karboksylat
Behandling av 2 1-metansulfonyloksyetyl-9o!-fluor-11/3-hydroksy-3-okso-17o!-propionyloksyandrosta-l, 4-dien-17/3-karboksylat (222 mg) med tørt litiumbromid (348 mg) i aceton (9 ml) i 2 timer fulgt av bearbeidelse som beskrevet i eksempel 52, med rensning fra eter ga den i tittelen angitte brometylester, sm.p. 182-184,5°C , mykning over 122°C la] + 38,8° (c 1,02, dioksan), Xmaks 237,5 nm (£.16.000). (Funnet: C 57,9, H 6,3, Br 14,6. C26H34BrF06 krever C 57,7, H 6,3, Br 14,8%).
Eksempel 54 (fremstilling av utgangsmateriale)
9o?- klor- ll73, 17a- dihydroksy- 16/ 3- metyl- 3- oksoandrosta- l, 4- dien- 17/ 3-karboksylsyre
Behandling av 9a-klor-ll/3 ,17a-21-trihydroksy-16/3-metyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion ved fremgangsmåten beskrevet i metode A, ga etter omkrystallisasjon fra aceton-etanol-bensin den i tittelen angitte karboksylsyre, sm.p. 247-249°C, [ a] + 93,0° (c 0,7, dioksan), Xmaks 238'5 nm ( t 14.300). (Funnet: C 63,3, H 7,1.
C2lH27Cl04 krever c 63., 85, H 6,9%).
Eksempel 55 (fremstilling av utgangsmateriale)
9a- klor, -. ll. / 3- h, ydroksy- 16j3- metyl- 3- okso- 17Q!- propionyloksyandrosta--i 1, 4- dien- 17/ 3- karboksylsyre. En blanding av 9a-klor-llB-, 17a-dihydroksy-16B-metyl-3-okso-androsta-l,4-dien-17B~karboksylsyre (1,42 g) og trietylamin (1,66 ml) i tørr metylenklorid (35 ml) ble omrørt
ved 0°C og behandlet dråpevis med propionylklorid (1,32 ml). Etter 35 minutter ved 0°C ble oppløsningen fortynnet med metylenklorid, vasket suksessivt med 3% natriumbikarbonatoppløsning, Nsaltsyre og vann, og etter tørring (magnesiumsulfat) ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum for å gi et fargeløst, krystallinsk, fast stoff.
Dette faste stoff ble oppløst i aceton (40 ml) og behandlet med redestillert dietylamin (1,3 ml); konsentrering i vakuum ga det krystallinske dietylaminsalt som ble oppsamlet, tørret, oppløst
i vann, og oppløsningen ble surgjort med 2N saltsyre. Produktet ble ekstrahert med etylacetat, og oppløsningsmidlet ble fjernet for å gi krystallinsk 9a-klor-ll/3-hydroksy-16/3-metyl-3-okso-17a!-propionyloksyandrosta-1, 4-dien-17i3-karboksylsyre (1,49 g), sm.p. 187-188°C (spaltn.)., [a]D + 52,0° (c 0,95, dioksan),
X n 238 nm {eY/o 315) . 'inaks. lem. j Eksempel 56
Metyl- 9a- klor- ll| 3- hydroksy- 16| 6- metyl- 3- okso- 17Q;- propionyloksyandrosta- 1, 4- dien- 17j3- karboksylat
En oppløsning av 9a-klor-ll/3-hydroksy-16/3-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l, 4-dien-17j3-karboksylsyre (501 mg) i aceton (20 ml) ble avkjølt i is og behandlet med en eteroppløsning av diazometan i henhold til metode B. Etter å ha vært underkastet kromatografi på silikagel ble produktet omkrystallisert fra
metanol for å gi den i tittelen angitte metylester, sm.p. 214-217°C (spaltn.), [ a] + 60,3° (c 0,97, dioksan), Xmaks 237 nm (£.15.700).
(Funnet: C 64,5, H 7,2, Cl 7,5. C25H33C106 krever C 64,6,
H 7,15, Cl 7,6%) .
Eksempel 57 (fremstilling av utgangsmateriale)
11/ 3, 17a- dihydroksy- 16/ 3- metyl- 3- oksoandrosta- l, 4- dien- 17/ 3-karboksylsyre
En oppløsning av 11/3,17a, 21-trihydroksy-16/3-metylpregna-1,4-dien-3,20-dion (640 mg) i dioksan (28 ml) ble omrørt og behandlet med en oppløsning av perjodsyre (1,76 g) i vann (14 ml). Etter 40 minutter ble oppløsningen fortynnet med vann (14 ml) og konsentrert i vakuum. Det krystallinske produkt (579 mg) ble omkrystallisert fra aceton for å gi den i tittelen angitte syre,
sm.p. 226-229°C (spaltn.), [ a] + 78,0° (c 0,50, dimetylsulfoksyd), Xmaks 242 nm (fc 14.850), (Funnet: C 70,1, H 8,<0.> c2iH28°5 krever
C 70,0, H 7,8%) .
Eksempel 58 (fremstilling av utgangsmateriale)
ll/ 3- hydroksy- 16/ 3- metyl- 3- okso- 17a- propionyloksyandrosta- l, 4- dien-17/ 3- karboksylsyre
Behandling av 11/3,17a-dihydroksy-16/3-metyl-3-okso-andros.ta-1,4-dien-17/3-karboksylsyre (310 mg) med propionylklorid (0,269 ml) fulgt av solvolyse av det resulterende produkt med dietylamin ved metoden beskrevet i eksempel 55, ga krystallinsk ll/3-hydroksy-16/3-metyl-3-okso-17a-propionylqksyandrosta-l, 4-dien-17/3-karboksylsyre, sm.p. 202-205°C (spaltn.), [ a] + 24,4° (c 0,97, dioksan),
^maks. 242'5 nm (£ 14-820)-
Eksempel 59
Metyl- ll| 3- hvdroksy- 16j3- metyl- 3- okso- 17a- propionyloksyandrosta- l, 4-dien- 17/ 3- karboksylat
En suspensjon av ll/3-hydroksy-16/3-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-1, 4-dien-17/3-karboksylsyre (250 mg) i aceton (10 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med en eter-oppløsning av diazometan i henhold til metode B. Etter å ha vært underkastet preparativ tynnskiktkromatografi på silikagel ble produktet krystallisert fra metanol for å gi den i tittelen angitte metylester, sm.p. 223-226°C, [a]D+45,4° (c 0,98, dioksan),
Xmaks 242 nm (t 14.820). (Funnet: C 69,4, H 7,<9.><C>25<H>34°6 krever C 69,7, H 8,0%).
Eksempel 60
t- butyl- 9a- fluor- ll/ 3- hydroksy- 16/ 3- metyl- 3- okso- 17a!- propionyloksyandrosta- 1, 4- dien- 17/ 3- karboksylat
En suspensjon av 9a-fluor-ll/3-hydroksy-16/3-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l, 4-dien-17/3-karboksylsyre (400 mg) i etylacetat (5 ml) ble behandlet med 0-t-butyl-N,N'-dicykloheksyl-isourinstoff (1,14 g) og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 10 1/4 time. 2N saltsyre ble tilsatt, og blandingen ble omhyggelig omrørt. Fast materiale ble fjernet og vasket omhyggelig med etyl-- acetat og vann. De samlede etylacetatoppløsninger ble vasket med mettet natriumbikarbonatoppløsning og vann, tørret over magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Det resulterende produkt (398 mg) ble renset ved kromatografi på silikagel og krystallisert først fra aceton-bensin og deretter fra metanol for å gi den i tittelen angitte t-butylester, sm.p. 200-207°C,
■ la]- + 35,2° (c 0,95, dioksan), *maks 238-238,5 nm ( £, 14.600), (Funnet: C 68,8, H 8,1. C28H39F06 krever C 68,55, H 8,0%).
Eksempel 61 (fremstilling av utgangsmateriale)
11/ 3, 17a?- dihydroksy- 3- okso- androst- 4- en- 17j3- karboksylsyre
Omsetning av 11/3,17a, 21-trihydrbksypregn-4-en-3 , 20-dion
(5,0 g) med perjodsyre i henhold til metode A ga et urenset produkt som ble fordelt mellom etylacetat og mettet natriumbikarbonat. Den vandige fase ble fraskilt og surgjort med for-
tynnet svovelsyre, og det resulterende bunnfall ble oppsamlet,
vasket med vann og tørret i vakuum. Omkrystallisasjon fra metanol ga den i tittelen angitte syre, sm.p. 235-239°C (spaltn.)
[al + 123,5° (c 0,57, dioksan), X , 241,5 nm (£15.650).
jj rricLKs •
(Funnet: C 68,4, H 7,8. c2oH28°5 krever C 68,9, H 8,1%).
Eksempel 62 (fremstilling av utgangsmateriale)
17a- butyryloksy- ll/ 3- hydroksy- 3- oksoandrost- 4- en- 17/ 3- karboksylsyre
11/3,17a-dihydroksy-3-oksoandrost-4-en-17/3-karboksylsyre
(1,5 g) ble behandlet med n-butyrylklorid (3,0 ml), og produktet ble solvolysert med dietylamin ved metoden beskrevet i eksempel 55
for å gi, etter omkrystallisasjon fra metanol, 17a-butyryloksy-ll/?-hydroksy-3-oksoandrost-4-en-17/8-karboksylsyre, sm.p. 222-223°C (spaltn.), la] + 45,1° (c 0,98, dioksa<n>), X-maks 240 nm (£ 16.300).
(Funnet: C 68,3, H 8,2. C24H34<0>6 krever C 68,9, H 8,2%).
Eksempel 63
Metvl- 17a- butyryloksy- ll/ 3- hydroksy- 3- oksoandrost- 4- en- 17/ 3-karboksyl at
Behandling av 17a-butyryloksy-ll/3-hydroksy-3-okso-androst-4-en-17/3-karboksylsyre (400 mg) i metanol (40 ml) med eterisk diazometan i henhold til metode B ga, etter omkrystallisasjon fra metanol, den i tittelen angitte metylester, sm.p. 162-165°C,
la] D + 49,4° (c 0,71, dioksan), Xmaks> 240 nm (L 16.550).
(Funnet: C 69,05, H 8,3. C25H3606 krever C 69,4, H 8,4%).
Eksempel 64 (fremstilling av utgangsmateriale)
ll/ 3- hydroksy- 3- okso- 17Q!- propionyloks yan dros t- 4- en- 17/ 3- karboksylsyre
Behandling av 11/3,17a-dihydroksy-3-oksoandrost-4-en-17/3-karboksylsyre (3,0 g) med propionylklorid (2,7 ml) og solvolyse av produktet med dietylamin (3,25 ml) ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 55 ga etter omkrystallisas jon fra aceton-bensin 11)3-hydroksy-3-okso-17o!-propionyloksy- andros t-4-en-17/3 -karboksyl syre, sm.p. 225-226°C (spaltn.), [ a] + 46,2° (c 0,98, dioksan),
\maks 240,5 nm ( t 15.500). (Funnet: C 67,1, H 7,8. C23H32°6" 1// 2H2° krever C 66,8, H 7,8%)-.
Eksempel 65
Metyl- ll/ 3- hydroksy- 3- okso- 17o!- propionyloksyandrost- 4- en- 17/ 3-karboksylat
Behandling av ll./3-hydroksy-3-okso-17o;-propionyloksyandrost-4-en-17/3-karboksylsyre (2,5 g) i metanol (400 ml) med eterisk diazometan i henhold til metode B ga et urenset produkt;
kromatografi av del på kiselsyre ga etter omkrystallisasjon fra metanol den i tittelen angitte metylester, sm.p. 176-178°C,
[ a] + 51,1° (c 0,59, dioksan), Xmaks 240 nm (£15.800).
(Funnet: C 68,9, H 8,3. <C>24<H>34°6 krever c 68-9, H 8,2%) .
Eksempel 66 (fremstilling av utgangsmateriale)
17a- acetoksy- ll/ 3- hydroksy- 3- oksoandrost- 4- en- 17/ 3- karboksylsyre
Omsetning av 11/3,17a-dihydroksy-3-oksoandrost-4-en-17/3-karboksylsyre (3,0 g) med acetylklorid (2,2 ml) og solvolyse av produktet med dietylamin (3,0 ml) ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 55 ga, etter kromatografi på silikagel og omkrystallisasjon fra aceton-bensin, den i tittelen angitte 17/3-karboksylsyre,
sm.p. 161-167°C, la]^ D + 42,8° (c 0,25, dioksan), X ma. Ks. 241 nm (£ 14.550). (Funnet: C 64,6, H 7,5. C22H30°6 krever c 64'7' H 7 - 9%) •
Eksempel 67
Metyl- 17a- acetoksy- ll/ 3- hvdroksy- 3- oksoandrost- 4- en- 17/ 3- karboksylat
Omsetning av 17a-acetoksy-ll/3-hydroksy-3-oksoandrost-4-en-17/3-karboksylsyre (2,3 g) i metanol (368 ml) med eterisk diazometan i henhold til metode B ga etter omkrystallisasjon fra metanol den
i tittelen angitte metylester, sm.p. 250-252°C, t«lD + 54,4°
(c 0,61, dioksan) Xmaks 240 nm (£,15.350). (Funnet: C 67,9,
H 8,<0.> C_oH-„0c krever C 68,3, H 8,0%).
Eksempel 68 .
2 1 - acetoksyetvl- 9o?- f luor- llj3- hydroksy- 16/ 3- metyl- 3- okso- 17o?-propionyloksyandrosta- 1, 4- dien- 17/ 3- karboksylat
En oppløsning av 2 ' -hydroksyetyl-9a-f luor-llj3-hydroksy-16/3-metyl-3-okso-17o!-propionyloksyandrosta-l, 4-dien-17/3-karboksylat (300 mg) i tørr pyridin (6 ml) ble behandlet med eddiksyreanhydrid (0,6 ml). Etter å ha vært holdt ved romtemperatur i 2 3/4 time ble blandingen hellet i godt omrørt N svovelsyre for å gi et farge-løst, fast stoff (311 mg) som ble renset ved preparativ tynnskikt-kromatograf i på silikagel. To omkrystallisasjoner fra aceton ga fargeløse krystaller av den i tittelen angitte etoksyetylester,
sm.p. 156-158°C, [ a] D _ + 31,9° (c 0,98, dioksan), X mak, s. 237 nm ( £ 15.800). (Funnet: C 64,6, H 7,<3.> C^H^FOg krever C 64,6,
H 7, 2%).
Eksempel 69
Metyl- lip- hydroksy- 16p- metyl- 3- okso- 17a- propionyloksy- androst-4- en- 17 3- karboksylat
5% Pd/C (50mg) i etylacetat (30 ml), vann (6,02 ml) og pyridin (20^ul) ble forhåndsredusert. Metyl-llp-hydroksy-16p-metyl-3-okso-17o-propionyloksyandrosta-l,4-dien-17p-karboksylat (1,1 g) oppløst i etylacetat (130 ml) ble tilsatt, og blandingen ble hydrogenert inntil tynnsjiktkromatografi viste fullstendig fravær av utgangsmateriale (86 ml). Katalysatoren ble frafiltrert
gjennom.kiselgur, og oppløsningsmiddelet ble avdampet. Preparativ tykksjiktkromatografi under anvendelse av etylacetat-kloroform 1:7 som oppløsningsmiddel og eluering med etylacetat fulgt av krystallisasjon fra vandig metanol gav den i tittelen angitte forbindelse (150 mg) sm.p. 184-186°C, [<z]D + 72° (C, 0,18 dioksan),
X (EtoH) 241,5 nm, (e 15.800).
max
\
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-okso-17a-acyloksyandrost-4-en-173-karboksylsyreestere med den generelle formelhvor a) X betyr et hydrogen-, klor- eller fluoratom;betyr en hydroksygruppe i 3-konfigurasjon eller (når X betyr et kloratom) B.^ kan også bety et kloratom i 3-konfigurasjon;R2 betyr et hydrogenatom, en metylengruppe eller en metylgruppe (i enten a- eller 3-konfigurasjon);R^ betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe inneholdende 1-3 karbonatomer eller en fenylgruppe;R4 betyr en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer substituert med minst ett halogenatom eller minst én alkoksykarbonylgruppe med 1-4 karbonatomer i alkoksydelen; eller en (C2-4) lavere alkylgruppe substituert med en acyloksygruppe med 2-5 karbonatomer; og betyr en enkelt- eller dobbeltbinding, med den unntagelse at R^ ikke er en n-propyl-, isopropyl-eller n-butylgruppe, med mindre én eller flere av gruppene X, R2 og R^ er annet enn et hydrogenatom, og/ellerbetyr en dobbeltbinding; eller b) X betyr et klor- eller fluoratom; R^ betyr en oksogruppe;R2 betyr et hydrogenatom, en metylengruppe eller en metylgruppe (i enten a- eller 3-konfigurasjon); R^ betyr en metyl- eller etylgruppe;betyr en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer,en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer.substituert med minst ett halogenatom eller minst én alkoksykarbonylgruppe med 1-4 karbonatomer i alkoksydelen; eller en (^ 2- 4^ lavere alkylgruppe substituert med en acyloksygruppe med 2-5 karbonatomer og betyr en enkelt- eller dobbeltbinding, karakterisert ved at a) en passende 17a-monoester-17B-karboksylsyre (eller et funksjonelt derivat derav) eller et 17a-hydroksy-17B-karboksylat forestres for å innføre en av gruppene 3 4R eller R for å danne den ønskede forbindelse med formel I, eller b) en forbindelse med formel I hvor R^ betyr en B-hydroksygruppe, oksyderes, for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R^ betyr en oksogruppe, eller c) en forbindelse med formel I hvor betyr en dobbeltbinding, reduseres delvis for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor betyr en enkeltbinding, eller d) • en forbindelse med formel I hvor R^ betyr en lavere alkylgruppe med minst 2 karbonatomer substituert med en hydroksygruppe, som ikke er i a-stilling, sulfoneres for fremstilling av den tilsvarende sulfonyloksyalkyl-173-karboksylatforbindelse, som halogeneres for fremstilling av den tilsvarende forbindelse med formel I hvor R^ betyr en lavere alkylgruppe med minst 2 karbonatomer substituert med et halogenatom, som ikke er i a-stilling, eller e) en forbindelse med formel I hvor R^ betyr en ^ 2- 4^ ~ alkylgruppe substituert med en hydroksygruppe, acyleres for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R^ betyr en (C„_^) alkylgruppe substituert med en lavere acyloksygruppe.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB278771A GB1384372A (en) | 1971-01-20 | 1971-01-20 | Dereivatives of 17alpha-hydroxyandrost-4-ene-17beta-carboxylic acids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO137321B true NO137321B (no) | 1977-10-31 |
| NO137321C NO137321C (no) | 1978-02-08 |
Family
ID=9745890
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO111/72A NO137321C (no) | 1971-01-20 | 1972-01-19 | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 3-okso-17alfa-acyloksyandrost-4-en-17beta-karboksylsyreestere |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5611720B1 (no) |
| AU (1) | AU473868B2 (no) |
| BE (1) | BE778285A (no) |
| CA (1) | CA1003820A (no) |
| CH (1) | CH602786A5 (no) |
| DE (1) | DE2202691A1 (no) |
| DK (1) | DK132894C (no) |
| ES (1) | ES399057A1 (no) |
| FR (1) | FR2122539B1 (no) |
| GB (1) | GB1384372A (no) |
| HK (1) | HK34278A (no) |
| IE (1) | IE36000B1 (no) |
| IL (1) | IL38589A (no) |
| NL (1) | NL172511C (no) |
| NO (1) | NO137321C (no) |
| SE (1) | SE383522B (no) |
| ZA (1) | ZA72401B (no) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1438940A (en) * | 1972-07-19 | 1976-06-09 | Glaxo Lab Ltd | 17beta-haloalkoxycarbonyl-17alpha-oxysteroids |
| DE2444618C2 (de) * | 1974-09-16 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue Pregnan-21-säure-Derivate |
| DE2365102C2 (de) * | 1973-12-21 | 1982-12-02 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue Pregnansäure-Derivate |
| DE2319479C2 (de) * | 1973-04-14 | 1982-10-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Pregnansäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| GB1514476A (en) * | 1974-08-30 | 1978-06-14 | Glaxo Lab Ltd | Alkyl and haloalkyl androst-4-ene and androsta-1,4-diene-17beta-carboxylates |
| SE427276B (sv) * | 1975-04-03 | 1983-03-21 | Hoffmann La Roche | Forfarande for framstellning av d-homosteroider |
| CH628355A5 (de) * | 1976-02-24 | 1982-02-26 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung neuer androstadien-17beta-carbonsaeuren und ihrer ester und salze. |
| IT1114534B (it) * | 1978-02-08 | 1986-01-27 | Glaxo Group Ltd | Steroide anti-infiammatorio della serie dell'androstano composizioni che lo contengono e procedimento per produrlo |
| CA1138857A (en) * | 1979-01-24 | 1983-01-04 | Leo Alig | D-homosteroids |
| SE449106B (sv) * | 1980-07-10 | 1987-04-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Steroid med anti-inflammatorisk verkan samt komposition innehallande denna |
| JPS59139315A (ja) * | 1983-01-31 | 1984-08-10 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | クリ−ム剤 |
| US4607028A (en) * | 1983-08-18 | 1986-08-19 | Ciba-Geigy Corporation | Novel carboxylic acid esters |
| US5981517A (en) * | 1996-05-09 | 1999-11-09 | Soft Drugs, Inc. | Androstene derivatives |
| GB0015876D0 (en) * | 2000-06-28 | 2000-08-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| SK287576B6 (sk) | 2000-08-05 | 2011-03-04 | Glaxo Group Limited | S-fluórmetylester kyseliny 6alfa, 9alfa-difluór-17alfa-[(2- furanylkarboxyl)oxy]-11beta-hydroxy-16alfa-metyl-3-oxo-androsta- 1,4-dién-17beta-karbotiovej, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom, jeho použitie a medziprodukty |
| US6759398B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| US6777399B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6777400B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6858593B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6787532B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
| GB0019172D0 (en) | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US6858596B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| US6750210B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| UA77656C2 (en) | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| IL158222A0 (en) | 2001-04-30 | 2004-05-12 | Glaxo Group Ltd | Anti-inflammatory 17. beta-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17. alpha |
| GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| ATE369138T1 (de) | 2003-06-19 | 2007-08-15 | Nicholas S Bodor | Verstärkung der aktivität und/oder wirkdauer von ausgewählten entzündungshemmenden steroiden |
| JP4893305B2 (ja) | 2003-06-19 | 2012-03-07 | ボーダー、ニコラス・エス | 局所又は他の局部投与用のソフト抗炎症性ステロイドの活性及び／又は作用持続性の増強 |
| GB0316290D0 (en) | 2003-07-11 | 2003-08-13 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| JP5281291B2 (ja) | 2005-01-10 | 2013-09-04 | グラクソ グループ リミテッド | 新規化合物 |
| US7691811B2 (en) | 2006-05-25 | 2010-04-06 | Bodor Nicholas S | Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye |
| US7687484B2 (en) | 2006-05-25 | 2010-03-30 | Bodor Nicholas S | Transporter enhanced corticosteroid activity |
| DE102010029875A1 (de) | 2010-06-09 | 2011-12-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 1,4-Pregna-diensäure-Derivaten |
| DE102010029877A1 (de) | 2010-06-09 | 2011-12-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 1,4-Pregna-diensäure-Derivaten |
| US8835410B2 (en) | 2011-05-10 | 2014-09-16 | Bodor Laboratories, Inc. | Treatment of eyelid dermatitis |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3636010A (en) * | 1968-12-23 | 1972-01-18 | Ciba Geigy Corp | Esters of steroid-17-carboxylic acids |
-
1971
- 1971-01-20 GB GB278771A patent/GB1384372A/en not_active Expired
-
1972
- 1972-01-19 NO NO111/72A patent/NO137321C/no unknown
- 1972-01-19 IL IL38589A patent/IL38589A/en unknown
- 1972-01-20 JP JP735572A patent/JPS5611720B1/ja active Pending
- 1972-01-20 AU AU38110/72A patent/AU473868B2/en not_active Expired
- 1972-01-20 DE DE19722202691 patent/DE2202691A1/de not_active Ceased
- 1972-01-20 SE SE7200662A patent/SE383522B/xx unknown
- 1972-01-20 DK DK29672*#A patent/DK132894C/da active
- 1972-01-20 CH CH84372A patent/CH602786A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-01-20 CA CA132,814A patent/CA1003820A/en not_active Expired
- 1972-01-20 BE BE778285A patent/BE778285A/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-01-20 FR FR7201852A patent/FR2122539B1/fr not_active Expired
- 1972-01-20 IE IE82/72A patent/IE36000B1/xx unknown
- 1972-01-20 ES ES399057A patent/ES399057A1/es not_active Expired
- 1972-01-20 ZA ZA720401A patent/ZA72401B/xx unknown
- 1972-01-20 NL NLAANVRAGE7200818,A patent/NL172511C/xx not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-06-29 HK HK342/78A patent/HK34278A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2122539A1 (no) | 1972-09-01 |
| CA1003820A (en) | 1977-01-18 |
| AU473868B2 (en) | 1976-07-08 |
| NL172511C (nl) | 1983-09-16 |
| JPS5611720B1 (no) | 1981-03-16 |
| IL38589A (en) | 1976-06-30 |
| CH602786A5 (no) | 1978-08-15 |
| HK34278A (en) | 1978-07-07 |
| IE36000B1 (en) | 1976-07-21 |
| NL7200818A (no) | 1972-07-24 |
| IE36000L (en) | 1972-07-20 |
| SE383522B (sv) | 1976-03-15 |
| BE778285A (fr) | 1972-07-20 |
| AU3811072A (en) | 1973-07-26 |
| DE2202691A1 (de) | 1972-08-03 |
| DK132894C (da) | 1976-07-26 |
| ES399057A1 (es) | 1974-11-01 |
| IL38589A0 (en) | 1972-03-28 |
| NL172511B (nl) | 1983-04-18 |
| DK132894B (da) | 1976-02-23 |
| FR2122539B1 (no) | 1975-11-28 |
| NO137321C (no) | 1978-02-08 |
| GB1384372A (en) | 1975-02-19 |
| ZA72401B (en) | 1973-09-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO137321B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 3-okso-17alfa-acyloksyandrost-4-en-17beta-karboksylsyreestere | |
| US3705179A (en) | Antiandrogenic steroids | |
| US3170919A (en) | A-nor derivatives of the pregnane series and intermediates in the production thereof | |
| US2805230A (en) | Esters of 17alpha-hydroxy progesterone | |
| US3254074A (en) | Spiroxenones | |
| US2734897A (en) | Chacoo | |
| US3471480A (en) | Process for the manufacture of 3-substituted delta**5-6-methyl-steroid compounds | |
| US2656349A (en) | 14,15-oxides of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene and polyhydrochrysene series | |
| US2684376A (en) | Process for the simultaneous oxidation and halogenation of steroids and compounds obtained thereby | |
| US2985650A (en) | 6alpha-ammonio-derivatives of 11-keto cortical hormones | |
| US2897219A (en) | delta5-20-keto-3:16:21-trihydroxy-pregnenes and esters thereof | |
| US3271390A (en) | Sulfurenic acid and derivatives thereof | |
| US2813882A (en) | delta-3, 20-diketo-17-hydroxy-11, 21-bis oxygenated-pregnadiene compounds and processes of preparing the same | |
| US3627757A (en) | 6-alkanoylthio-4-en-3-oxo steroids and process for production thereof | |
| US3074932A (en) | 7-substituted thio steroids | |
| Ziegler et al. | The Stereochemistry of Steroidal Sapogenins. II1 | |
| US3657434A (en) | 21-(tetrahalocyclobutyl carboxylic acid) steroid esters | |
| US3094521A (en) | Alkanoylthio and pyrazolo androstane derivatives | |
| US3103510A (en) | Cx c cx o oej | |
| US3158629A (en) | 6alpha, 16alpha-dimethyl-delta4-pregnen-17alpha-ol-3, 20-dione-17-acylates | |
| US3067213A (en) | 6, 16-dihalo-17-acyloxy-progesterones | |
| US3096350A (en) | 6, 16alpha-dimethyl-delta1, 4, 6-pregnatriene-17alpha-ol-3, 20-dione and esters thereof | |
| US4220588A (en) | Chemical processes | |
| US2562030A (en) | Production of 17-hydroxy 20-keto steroid compounds | |
| US3083200A (en) | 22-halo-20-spirox-4-ene-3, 21-diones and process for preparation |