NO136926B - Analogifremgangsm}te til fremstilling av terapeutisk aktive papaverinanaloger. - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifrem-

gangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive papaverin-

analoger med den generelle formel:

hvor n er et av tallene 0, 1 eller 2,

R1 og R2, som kan være like eller forskjellige, er hver en metyl- eller en etylgruppe eller sammen med oksygenatomene i 6-

og 7-stillingene, som de er bundet til, danner en metylendioksy-

kjede,

og Ar er

hvor A^, A2 og A^ er like eller forskjellige og er et hydrogen-

atom, en metoksygruppe eller en etoksygruppe, eller A^ og A2 kan sammen danne en metylendioksykjede når A^ er et hydrogenatom,

samt deres syreaddisjonssalter.

Det er kjent at papaverin eller 6,7-dimetoksy-l-(3,4-di-metoksybenzyl)-isokinolin og perparin eller 6,7-dietoksy-l-(3,4-dietoksybenzyl)-isokinolin har terapeutisk virkning med kort varighet.

Formålet med oppfinnelsen er å fremskaffe en analogifremgangsmåte til fremstilling av papaverinanaloger med meget lenger virkningsvarighet og med meget gode spasmolytiske og kardiovaskulære egenskaper.

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kjennetegnes ved at et substituert 3,4-dihydroisokinolin med den generelle formel:

( i

<-;-> i ' <: >hvor R-^, R2, Ar og n er som definert ovenfor/" (•. ;■"! -

dehydrogeneres, og at det således fremstilte isokinolin-derivat med formelen:

behandles med et hydrogeninneholdehde reduksjonsmiddel for å oppnå forbindelsen I, og, om øjiskes, omdannes sluttproduktet til syreaddisjonssalt. Dehydrogeneringen av utgangsproduktene II kan utføres ved hjelp av svovel. Fortrinnsvis utføres dehydrogeneringen henimot 15f$ fe?£. <^ jæE, væz-^ ja. yAja% r.^enn, ett - mol .svovel \ pr -, -jmol 3, ,,4-dehydro- y_\ : :isp k ino 1 i nd e r: i va t II• • • - ■ ; --.r , ;f;: _ ...,. Ti , mo.iS9i^r.hM#:0'g§QiniJeholdende, ;-r,eduks jpnsmiddel anvendes f .-,eks,. LiAlH^ , NaBH4, KBH^ og LiBH^-.-, iFortrinnsyis anvendes,>detf for ett mol-fes.te.r .-medjjfor-me-len riII -.'ett .y.mol -,-el-ler; -mer LiAlH^ •, f.NaBH^ , KBH^ -eller-iLi;BH4..i i ; .." -1; i.;.; -iiv-r-T;....-, i ;c.-:.:.x■•. i v-o,r,o?,:i-o sn: Dehydrogeneringen med svovel eller reduksjonen med et hydrogeneringsmiddel såsom LiAlH^, NaBH^, KBH^ og LiBH^ gir fordelen å ikke spalte gruppene OR^ og OR^ i 6- og 7-stilling i produktene som utgår fra formelen II. Fremstilling av et 3-hydroksymetylderivat av 1-arylisokinolin, kan foretas ved dir-ekte behandling med en 4 8 prosentig, vandig HBr-løsning i 8 timer under tilbakeløp av 3-fenoksymetyl-3,4-dihydro-l-arylisokinolin ifølge A. Bose et al, J. Ind. Chem. Soc. 38 nr, 4, 216

(1961). Men en slik behandling spalter alle substituenter 0R1 og 0R2• Denne fremgangsmåte kan derfor ikke anvendes for fremstilling av produkter med formelen I.

Forbindelsene med formelen I kan dessuten overføres til syreaddisjonssalter ved behandling med en mineralsyre eller en organisk syre. Blant syrene som kan anvendes for dette kan særlig nevnes saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, metansulfon-syre, paratoluensulfonsyre og perklorsyre.

Produktene som utgår fra formelen II er tilgjengelig ifølge flere fremgangsmåter. Man kan særlig anvende fremgangsmåten som er beskrevet av A. Galat, J. Chem. Soc., 7_2, 4436

(1950) og JA' 3654 (1951) for fremstilling av produkter med formelen

hvor R^ og R^ er som angitt foran.

Man kan likeledes anvende fremgangsmåten ifølge tysk patentskrift 399.805 for fremstilling av de andre utgangspro-dukter ved cyklisering av substituerte acyl-amino-eddiksyrer. Likeledes kan man anvende fremgangsmåten til Sasaki, Ber. 54, side 163 og 2056 (1921) ved å starte med diaceto-piperazin for å fremstille aminosyrene og deretter deres amider ved acylering før cyklisering.

Eksempel 1

6,7-dimetoksy-3-hydroksymetyl-l-(3,4-dimetoksybenzyl)-isokinolin. a) I en 250 ml Erlenmeyer—kolbe ble det fylt 5 g (12,5 mmol) 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-3-metoksykarbonyl-l-(3,4-dimetoksy-benzyl) -isokinolin og 0,6 g (18,7 mmol) finmalt svovel og blandet godt.

Kolben ble plassert i et oljebad som var oppvarmet til 150°C. Etter smelting begynte frigjøringen av H^ S hurtig. I løpet av noen minutter var den avsluttet'. Etter avkjøling ble massen opptatt igjen i 100 ml kald, 5 prosentig HCl. Det ble filtrert for å fjerne svovelet, deretter ble det utfelt med NH^OH, tørket, vasket med vann og tørket i tørkerom ved for eksempel 50°C. Det ble oppnådd 4,33 g av produktet som smeltet ved 179°C. Ved omkrystallisasjon av råproduktet i en blanding av metanol og aceton (2:1) ble det oppnådd 3,88 g 6,7-dimetoksy-3-metoksykarbonyl-l-(3,4-dimetoksybenzyl-isokinolin som smeltet ved 180-189°C. (Utbytte 78%).

b) 54 g (1 mol) natriumborhydrid ble fylt i 1 liter vannfri metanol under omrøring, og det ble litt etter litt tilsatt

43 g (1 mol) litiumklorid. Blandingens temperatur steg til 45-50°C. Til denne varme blanding ble det på en gang under omrøring tilsatt 15,3 g (0,038 mol) av esteren som var fremstilt ifølge

a), og deretter ble omrøringen fortsatt i fire timer. Tempera-turen gikk langsomt tilbake til omgivelsestemperatur. Det ble

deretter filtrert, mineralresten ble vasket i metanol og deretter opptatt i kloroform. Avdampingen av metanolen ved redusert trykk ga et første, krystallinsk produkt. De inndampete kloroform-løsninger ga et annet produkt. De to produkter ble omkrystal-lisert i en blanding av cyklohexan-benzen (1:1), og det ble oppnådd 10 g 6,7-dimetoksy-3-hydroksymetyl-l-(3,4-dimetoksy-benzyl) -isokinolin som smeltet ved 156-158°C (Utbytte: 70%).

Likeledes ble det fremstilt syreaddisjonssalter, nemlig hydrokloridet med et smeltepunkt på 253°C (under spalting) og metansulfonatet med et smeltepunkt på 196°C.

Det etterfølgende eksempel gis for å illustrere reduksjon med LiAlR"4 .

Eksempel 2 .6,7-dimetoksy-3-hydroksymetyl-l-(3,4-dimetoksybenzyl)-isokinolin.

I en to liters Erlenmeyer-kolbe som var utstyrt med en om-rører og et nitrogeninntak, ble det anbrakt 60 g (ca. 0,15 mol) 6,7-dimetoksy-l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-3-metoksykarbonyl-iso-kinolin, fremstilt ifølge eksempel la, i 750 ml vannfri tetra-hydrofuran. Det ble avkjølt ved hjelp av et bad med isvann, om-rørt og deretter tilsatt LiAlH4 i små porsjoner på 100 til 200 mg.

Reduksjonen var avsluttet når rødfargen som ble synlig ved hver tilsetning ble vedvarende, noe som krevet totalt omtrent 1 mol LiAlH^ pr. mol ester. Ved isolering og rensing av sluttproduktet, slik som ifølge eksempel 1, ble det oppnådd det ønskete produkt som smeltet ved 156-158°C med et utbytte på 72%.

Ved å anvende den ene eller den annen av fremgangsmåtene

i eksemplene 1 og 2 ble det fremstilt et visst antall forbindelser som er innført i den etterfølgende tabell I.

Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har spasmolytiske egenskaper som er overlegne egenskapene hos papaverin. De oppviser kardiovaskulær effekt som er analog til effekten hos papaverin, men effekten er av meget lenger varighet enn effekten hos papaverin.

De spasmolytiske egenskaper er helt klargjort in vitro og in vivo. In vitro er forsøkene på den ene side utført på isolert duodenum fra rotte i forhold til bariumklorid som krampefrembringende middel, og på den annen side på isolert tynntarm fra marsvin i forhold til bradakynin som krampefrembringende middel. Resultatene som er oppført i tabell II viser at produktene

ifølge oppfinnelsen er like aktive som papaverin in vitro.

Den kardiovaskulære virkning, særlig vasodilatoaktiviteten, er studert hos bedøvet hund. I den etterfølgende tabell V er resultatene sammenfattet vedrørende hjertefrekvens og gjennom-snittlig koronarkapasitet i forhold til sammenlikningsdyr, det vil si at man har angitt en stigning eller en minskning pro-sentvis. Resultatene er sammenliknet med resultatene med kjente produkter, nemlig papaverinhydroklorid og koronarvasodilatorer, persantin eller 2,6-bis-(dietanolamino)-4,8-dipiperidino-pyri-mido-(5,4-d)-pyrimidin og intensain eller 3-(g-diaminoatyl)-4-metyl-7-(karbetoksymetoksy)-2H-l-benzopyran-2-on-hydroklorid.

Tabell V gjør det mulig å bekrefte at forbindelsene med formel I og deres ikke-toksiske syreaddisjonssalter har aktivitet i samme størrelsesorden som papaverin, men med lengre varighet.

I den etterfølgende tabell VI er anført verdiene vedrørende sammenliknet toksisitet. Selv om papaverin som hydroklorid er

en lite toksisk substans, fremgår det av tabell VI at produktene fremstilt ifølge oppfinnelsen er enda mindre toksisk enn papaverinhydroklorid.

Som konklusjon er forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen tilsvarende som papaverin, anvendbare som vasodilator-middel, men har også interessante antispasmodiske egenskaper.

De spasmolytiske forsøk som er utført in vivo viser at produktene fremstilt ifølge oppfinnelsen i sin helhet er mer aktive enn papaverin. De spasmolytiske egenskaper in vivo ble på den ene side bestemt ved Konzetts metode som er modifisert av Halpern, Arch. Int. Pharmacodyn. (1942) 68_ s. 339-408, ved å studere bronospasmaen som ble fremkalt hos bedøvet marsvin med bradykinin, acetylkolin og histamin og på den annen side ved metoden til Levy og Apffel, Terapic 1967 , 2_2, 3 97, hos bedøvet kanin ved elektrisk stimulering av tomtarm. Resultatene er angitt i de etterfølgende tabeller III og IV.

Resultatene i tabell III viser at de to forbindelser ifølge US-patentskrift 2.683.713 og forbindelsen ifølge US-patentskrift 2.728.760 er like aktive som eller mindre aktive enn papaverin-■hydroklorid og at 3-hydroksymetylforbindelser er mer aktive enn papaverin og 3-ålkylderivater av papaverin. Erfaring med papaverin og derivater av dette som nedsetter med minst 50% virkningen av bradakinin i en dose på høyst 10 mg/kg og virkningen av histamin i en dose på høyst 400 mikrogram/kg er meget interessante når det gjelder spasmolytisk effekt.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive papaverinanaloger med den generelle formel:

   hvor n er et av tallene 0, 1 eller 2,

   og R2, som kan være like eller forskjellige,~er hver-" en metyl- eller en etylgruppe eller sammen' méd"oWs^gériåtbméne1 "i 6- og 7-stillingene, som de er bundet til, danner en metylen-dioksydkjede,

   og Ar er

   hvor A^, A2 og A^ er like eller forskjellige og er et hydrogenatom, en metoksygruppe eller en etoksygruppe, eller A^ og A2 kan sammen danne en metylendioksykjede når A^ er et hydrogenatom,

   samt deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at et substituert 2,3-dihydroisokinolin med den generelle formel:

   hvor R-^, R2, Ar og n er som definert-ovenfor, • dehydrogeneres, og at det således fremstilte isokinolin-derivat med formelen:

   behandles med et hydrogeninneholdende reduksjonsmiddel for å oppnå forbindelsen I, og, om ønskes, omdannes sluttproduktet til syreaddisjonssalt.