NO136752B

NO136752B -

Info

Publication number: NO136752B
Application number: NO2366/71A
Authority: NO
Inventors: F Asinger; H Offermanns; K-H Gluzek
Original assignee: Degussa
Priority date: 1970-07-03
Filing date: 1971-06-22
Publication date: 1977-07-25
Also published as: ZA714357B; DE2032952A1; DE2032952B2; YU173971A; NO136752C; DE2032952C3; EG10524A; YU39160B; CS191251B2

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til frem-, stilling av penicillamin eller dets homologe på grunnlag av ved a-karbonatornet forgrenede alifatiske aldehyder, svovel, ammoniakk og hydrogencyanid. The invention relates to a method for the preparation of penicillamine or its homologue on the basis of aliphatic aldehydes branched at the α-carbonate, sulphur, ammonia and hydrogen cyanide.

Det er kjent en fremgangsmåte til fremstilling av penicillamin, ifølge hvilke man ved omsetning a<y> isobutyraldehyd med svovel og ammoniakk kommer til 2-isopropyl-5,5-dimetyl-tiazolin-A^, overfører dette med hydrogencyanid i 2-isopropyl-5,5-dimetyl-tiazolidin-iJ-karbonitril, hydrolyserer dette nitril under oksygenutelukkelse med saltsyre ved temperaturer mellom 70 og 100°C til 2-isopropyl-5,5-dimetyl-tiazolidin-<1>4-karboksyl-syrehydroklorid, og overfører dette videre ved hydrolytisk avbygning i penicillamin-hydroklorid (belgisk patent nr. 738.520). Uheldig ved denne fremgangsmåten er at hydrolysen av nitriler A method for the production of penicillamine is known, according to which, by reacting a<y> isobutyraldehyde with sulfur and ammonia, 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazoline-A^ is obtained, this is transferred with hydrogen cyanide into 2-isopropyl- and transfers this further by hydrolytic decomposition in penicillamine hydrochloride (Belgian patent no. 738,520). The unfortunate thing about this method is that the hydrolysis of nitriles

til karboksylsyre bare gir et dårlig utbytte. to carboxylic acid only gives a poor yield.

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av penicillamin eller dets homologe ved omsetning av ved a-karbonatpmet forgrénede aldehyder med svovel og ammoniakk til tiazoliner-(3), overføring av tiazolinene-(3) ved hjelp av vannfritt hydrogencyanid i tiazolidin-4-karbonitriler, hydrolyse av nitrilene til tiazolidin-4-karbonamider ved hjelp av mineralsyrer, hydrolyse av amidene til tiazolidin-4-karboksylsyrer ved hjelp av mineralsyre og ringspaltning ved hjelp av vanndamp, idet fremgangsmåten er karakterisert ved at tiazolidin-4-karbo-nitrilene overføres ved 0 til 80°C i saltene av tiazolidin-4-karbonamider. The invention relates to a process for the production of penicillamine or its homologue by reaction of aldehydes branched at the α-carbonate with sulfur and ammonia to thiazolines-(3), transfer of the thiazolines-(3) using anhydrous hydrogen cyanide into thiazolidine-4-carbonitriles, hydrolysis of the nitriles to thiazolidine-4-carbonamides using mineral acids, hydrolysis of the amides to thiazolidine-4-carboxylic acids using mineral acid and ring cleavage using steam, the process being characterized by the thiazolidine-4-carbonitrile being transferred at 0 to 80°C in the salts of thiazolidine-4-carbonamides.

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ved den trinnvise hydrolyse overføres tiazolidin-4-karbonitrilene med meget gode utbytter i tiazolidin-4-karboksylsyrer. Tilsvarende oppnås gunstige utbytter av penicillamin resp. av homologene av penicillamin. Produktene er renere enn de som er fremstillet In the method according to the invention, the thiazolidine-4-carbonitriles are transferred with very good yields by the stepwise hydrolysis into thiazolidine-4-carboxylic acids. Correspondingly, favorable yields are obtained from penicillamine or of the homologues of penicillamine. The products are cleaner than those manufactured

etter den kjente fremgangsmåte. according to the known method.

Fremgangsmåten anvendes fortrinnsvis for fremstilling av penicillaminet a-amino-B-merkapto-iso-valerian-syre. Dette tjener som tilleggsformiddel, eksempelvis for kyllinger og grisunger og som legemiddel, eksempelvis for behandling av Wilsonsk sykdom eller cystinuri. The method is preferably used for the production of the penicillamine a-amino-B-mercapto-iso-valeric acid. This serves as an additional agent, for example for chickens and piglets and as a medicine, for example for the treatment of Wilson's disease or cystinuria.

Por dannelse av tiazolin-A3 oppvarmes en blanding For the formation of thiazoline-A3, a mixture is heated

av fortrinnsvis støkiometriske mengder aldehyd og svovel med overskytende mengder ammoniakk, eventuelt i nærvær av et amin ved 50-100°C. Det ved omsetningen dannede vann fjernes herved ved hjelp av et ekstraksjonsmiddel som med vannet danner en azeotropisk blanding. Unnvikende aldehyd tilføres igjen til omsetningsblandingen. Tiazolin-A<3> kan fåes i ren form fra omsetningsblandingen ved destillasjon under nedsatt trykk og luftutélukke-lsé." of preferably stoichiometric amounts of aldehyde and sulfur with excess amounts of ammonia, optionally in the presence of an amine at 50-100°C. The water formed during the reaction is removed by means of an extraction agent which forms an azeotropic mixture with the water. Elusive aldehyde is again added to the reaction mixture. Thiazoline-A<3> can be obtained in pure form from the reaction mixture by distillation under reduced pressure and air exclusion lsé.

Som aldehyder kommer det på tale de ved a-karbonatomet forgrenede alifatiske. Isobutyraldehyd fører eksempelvis til penicillamin, a-metylbutyraldehyd til homopenicillamin. Istedenfor svovel i elementær form, som fortrinnsvis anvendes, kan anvendes forbindelser som under omsetningsbetingelsene av-spalter svovel som polysulfider eller forbindelser av typen 7-fenyl-7-alkyl-amino-8-tiokso-l,2,3,4,5,6-heksatiocan. Ammoniakk kommer fortrinnsvis på tale i gassform. Istedenfor ammoniakk kan det anvendes Divers oppløsning (NH^NO^.2NH-j). Aldehydes include those branched at the a-carbon atom. For example, isobutyraldehyde leads to penicillamine, α-methylbutyraldehyde to homopenicillamine. Instead of sulfur in elemental form, which is preferably used, compounds can be used which, under the reaction conditions, split off sulfur as polysulphides or compounds of the type 7-phenyl-7-alkyl-amino-8-thioxo-1,2,3,4,5, 6-Hexathiocane. Ammonia is preferably used in gaseous form. Diverse solution (NH^NO^.2NH-j) can be used instead of ammonia.

Som aminer er det spesielt egnet sekundære og tertiære aminer, spesielt ikke med vann blandbare, hvis kokepunkt ligger mellom ca. ko og ca. 150°C, eksempelvis trialkylaminer, som trietylamin, eller hetérocykliske aminer som pyridin. Pr. mol aldehyd anvendes 0,1 til 0,5 mol amin. Som ekstraksjonsmiddel for det ved omsetningen dannede vann kan det eksempelvis benyttes benzen, cykloheksan eller et klorert hydrokarbon som kloroform, eller selve aldehydet.' As amines, secondary and tertiary amines are particularly suitable, especially not miscible with water, whose boiling point is between approx. cow and approx. 150°C, for example trialkylamines, such as triethylamine, or heterocyclic amines such as pyridine. Per mole of aldehyde, 0.1 to 0.5 mole of amine is used. For example, benzene, cyclohexane or a chlorinated hydrocarbon such as chloroform, or the aldehyde itself, can be used as an extraction agent for the water formed during the reaction.'

For dannelse av tiazolidin-4-karbonitriler behandles tiazolin-A<3> med overskytende eller fortrinnsvis omtrent støkio-; metriske mengder hydrogéncyånid. Eksempelvis blandes for dette forhold tiazolin-A<3> med organiske oppløsningsmidler, vanligvis med alkanoler som etanol, etere som dietyleter, alifatiske eller aromatiske hydrokarboner som lettbensin eller halogenerte hydrokarboner som tetraklormetan-blandingen blandes i første rekke ved temperaturer under 10°C med hydrogencyanid og underkastes deretter'en ettérreaksjon ved værelsestemperatur. Fra denne om-setningsblanding utskilles tiazolidin-^-karbonitrilene, idet enten blandingen avkjøles til lave temperaturer, eksempelvis til under -30°C eller blandingen befris eksempelvis ved hjelp av en inertgasstrøm eller under undertrykk, fra oppløsnings-midlet og eventuelt overskytende hydrogencyanid. De således fremstilte nitriler kan vanligvis umiddelbart anvendes til videreforarbeidelse til karboksylsyrer. Hvis nødvendig kan det eventuelt ved en gjenutfelling fra eksempelvis hydrokarboner, renses. Mår fremstillingen av nitrilene i alkanoler foregår som oppløsningsmiddel, kan omsetningsblandingen umiddelbart tilføres hydrolysen "g utski] 1 e.lsen av nitrilene er over-flødig 3 dette tilfellet. For the formation of thiazolidine-4-carbonitriles, thiazoline-A<3> is treated with excess or preferably approximately stoichio-; metric amounts of hydrogen cyanide. For example, for this ratio, thiazoline-A<3> is mixed with organic solvents, usually with alkanols such as ethanol, ethers such as diethyl ether, aliphatic or aromatic hydrocarbons such as light petrol or halogenated hydrocarbons such as the tetrachloromethane mixture is primarily mixed at temperatures below 10°C with hydrogen cyanide and is then subjected to an after-reaction at room temperature. From this reaction mixture, the thiazolidine-3-carbonitrile is separated, either the mixture is cooled to low temperatures, for example below -30°C or the mixture is freed, for example by means of an inert gas flow or under reduced pressure, from the solvent and any excess hydrogen cyanide. The nitriles produced in this way can usually be immediately used for further processing into carboxylic acids. If necessary, it can possibly be purified by reprecipitation from, for example, hydrocarbons. If the preparation of the nitriles in alkanols takes place as a solvent, the reaction mixture can be immediately added to the hydrolysis "g separation" 1 or the nitriles are superfluous in this case.

Ifølge oppfinnelsen hydrolyseres tiazolidin-1*-karbonitrilene i to trinn til tiazolidin-^-karboksylsyrer. Omsetningen foregår i nærvær av, referert til nitrilet, minst støkiometriske mengder vann under innvirkning av mineralsyrer. Det kommer på tale sterke mineralsyrer som riktignok innvirker hydrolyserende,- men ikke spaltende på tiazolidinforbindelsene. Disse er eksempelvis svovelsyre, halogenhydrogensyre eller deres blandinger, saltsyre foretrekkes. Det anvendes minst støkio-metriske mengder syrer, referert til nitrilene. ;Hydrolysen fører i første trinn til mineralsyre-saltene av tiazolidin-4-karbonamidene. Den utføres fortrinnsvis i nærvær av organiske oppløsningsmidler, spesielt alkanoler, som eksempelvis metanol, ved temperaturer fra ca. 0 til 80°C ved omsetningens begynnelse, spesielt ved temperaturer fra ca. 0 til 20°C og i omsetningens videre forløp mest hensiktsmessig under langsom økning av temperaturen, ved inntil 50°C, fortrinnsvis ved inntil 80°C. I annet trinn overføres saltene av tiazolidin-^-karbonamidene i saltene av tiazolidih-^-karboksylsyrene. Hertil oppvarmes karbonamidene i mineralsyren etter fjerning av eventuelt i første trinn anvendt oppløsningsmiddel til temperaturer fra 80 til 150°C. ;I en utførelsesform av fremgangsmåten ved anvendelse av saltsyre oppslemmes tiazolidin-4-karbonitril enten ;a) i konsentrert saltsyre eller fortrinnsvis ;b) oppløses i en lavere alkanol, spesielt metanol. ;I blandingen ifølge punkt a) forløper nitrilets ;hydrolyse under omrøring ved værelsestemperatur. Pr. mol nitril anvendes minst ca. 200 ml, fortrinnsvis ca. ^00 til 1000 ml, ;konsentrert saltsyre. ;I oppløsning ifølge b) utføres hydrolysen mest hensiktsmessig til å begynne med ved temperaturer fra 0 til 20°C, i det videre forløp ved inntil ca. 50°C, fortrinnsvis ved inntil 80°C, spesielt ved ca. 50 til 65°C, nemlig i nærvær av en, referert til nitrilet, fortrinnsvis omtrent støkiometrisk mengde vann ved gassbehandling med hydrogenklorid.. Pr. mol . nitril anvendes vanligvis ca. 100 til 1000. ml alkanol. Det frafiltreres de eventuelt ved avdampning til tørrhet utskilte tiazolidin-4-karbpnamidhydroklorider og hvis nødvendig, etter vasking med et oppløsningsmiddel,.fortrinnsvis aceton, opptas pr. mol med minst ca. 200 ml, fortrinnsvis med ca. 400 til 1000 ml,, omtrent halvkonsentrert klorhydrogensyre, således at, referert tii karbonamid, foreligger overst.økiometriske mengder vann.. ;De ifølge a) eller b) dannede tiazolidin-lj-karbonamid-hydroklorider behandles for videre hydrolyse til tiazolidin-4-karboksylsyre-hydroklorider i saltsyre ved temperaturer på ;ca. 100°C. Hensiktsmessig oppvarmes blandingen til kokning under tilbakeløp, således at det gir seg temperaturer på ca. 105°C. Fortrinnsvis innstilles saltsyren således at den har 10 til 15 vekt# innhold av hydrogenklorid og foreligger pr. ;mol karbonamid i mengder fra 300 til 3000 ml, spesielt fra 1000 til 2000 ml. Saltsyre anvendes på den omtalte måte spesielt for hydrolysen av 2-isopropyl-5,5-dimetyl-tiazolidin-4-karbo-nitril. ;De fra hydrolysen av tiazolidin-^-karbonitriler resp..-karbonamider dannede mineralsure reaksjonsblandinger inneholder tiazolidin-^-karboksylsyrene, som salter bundet til mineralsyrer og ammoniumsalter. For opparbeidelse av disse blandinger og til overføring av saltene av tiazolidin^-4-karboksylsyrene i penicillamin resp.- .i dets homologer er det nødvendig med adskillelse av ammoniumsaltene, nøytralisering■av mineral-syrene og hydrolytisk avbygning av ringforbindelsen ved hjelp av en vanndampde stillas jon. Disse fremgangsmåtetri-nn kan ut-føres på forskjellig måte og rekkefølge: 1) Reaksjonsblandingen blandes umiddelbart med alkaliske forbindelser som alkalikarbonater eller -hydrogenkarbonater eller alkalihydroksyder, fortrinnsvis natronlut* i den grad at ■' saltene av tiazolidin-4-karboksylsyrene overføres i de frie. tiazolidin-4-karboksylsyrer. Det tilsettes så meget vann at ammoniumsaltene og de øvrige salter oppløses, imidlertid for-blir tiazolidin-4-karboksylsyrene uoppløst. Disse frafiltreres og underkastes en vanndampdestillasjon. 2) Reaksjonsblandingen bringes til tørrhet, fortrinnsvis under nedsatt trykk. Denne fremgangsmåte egner seg, så vidt de herved i reaksjonsblandingen inneholdte mineralsyrer ikke forårsaker en spaltning av karboksylsyrene. Spesielt anvendes fremgangsmåten når hydrogenklorid foreligger som mineralsyre. Residuet blandes med en vannfri lavere alkanol med inntil ca. 5 karbonatomer, fortrinnsvis med n-butanol, og de som salter inneholdte tiazolidin-4-karboksylsyrer overføres på vanlig måte, f.eks. ved oppvarmning i nærvær av sure stoffer som svovelsyre eller saltsyre i tiazolidin-4-karboksylsyreestere. Den dannede blanding hvori esteren foreligger som salter, nøy-traliseres med alkaliske forbindelser som aminer, alkaliacetater, alkalikarbonater eller hydrogenkarbonater eller alkalihydroksyder, fortrinnsvis natronlut, til de frie estere. Disse ekstraheres med organiske oppløsningsmidler, som eksempelvis hydrokarboner, halogenerte hydrokarboner eller etere, destilleres under nedsatt trykk og underkastes en vanndampdestillasjon i nærvær av mineralsyrer, 3) En ifølge punkt 2) til tørrhet.bragt reaksjonsblanding underkastes en vanndampdestillasjon. Residuet inndampes til tørrhet og ekstraheres enten med en alkanol, som metanol eller etanol, eller fortrinnsvis med én flytende, i vann blandbar karbonylforbindelse, spesielt aceton. I tilfelle anvendelsen av en karbonylforbindelse ekstraheres residuet varmt eventuelt etter oppkokning av residuet i karbonylforbindelsen og ekstraktet oppkokes etter avdampning av karbonylforbindelsen med vann. 4) En ifølge punkt 2) til tørrhet bragt reaksjonsblanding kokes opp i en flytende, med vann blandbar karbonylforbindelse, spesielt aceton. Etter avkjølingen frafiltreres det faste stoff, viderebehandles etter valg som følger: Det ekstraheres enten varmt med en karbonylforbindelse, fortrinnsvis aceton og ekstraktet underkastes en vanndampdestillasjon eller According to the invention, the thiazolidine-1*-carbonitrile are hydrolyzed in two steps to thiazolidine-2-carboxylic acids. The reaction takes place in the presence of, with reference to the nitrile, at least stoichiometric amounts of water under the influence of mineral acids. We are talking about strong mineral acids which do indeed have a hydrolysing, but not splitting effect on the thiazolidine compounds. These are, for example, sulfuric acid, hydrohalic acid or their mixtures, hydrochloric acid being preferred. At least stoichiometric amounts of acids are used, referred to the nitriles. The hydrolysis leads in the first step to the mineral acid salts of the thiazolidine-4-carbonamides. It is preferably carried out in the presence of organic solvents, especially alkanols, such as for example methanol, at temperatures from approx. 0 to 80°C at the beginning of the reaction, especially at temperatures from approx. 0 to 20°C and in the further course of the reaction most appropriately during a slow increase in temperature, at up to 50°C, preferably at up to 80°C. In the second step, the salts of the thiazolidine-^-carbonamides are transferred into the salts of the thiazolidih-^-carboxylic acids. To this end, the carbonamides in the mineral acid are heated to temperatures from 80 to 150°C after removal of any solvent used in the first step. In one embodiment of the method using hydrochloric acid, thiazolidine-4-carbonitrile is either suspended in concentrated hydrochloric acid or, preferably, b) dissolved in a lower alkanol, especially methanol. In the mixture according to point a), the hydrolysis of the nitrile proceeds with stirring at room temperature. Per mole of nitrile, at least approx. 200 ml, preferably approx. ^00 to 1000 ml, ;concentrated hydrochloric acid. In solution according to b), the hydrolysis is most appropriately carried out initially at temperatures from 0 to 20°C, in the further course at up to approx. 50°C, preferably at up to 80°C, especially at approx. 50 to 65°C, namely in the presence of a, referred to the nitrile, preferably approximately stoichiometric amount of water by gas treatment with hydrogen chloride.. Per mol . nitrile is usually used approx. 100 to 1000. ml alkanol. The thiazolidine-4-carbanamide hydrochlorides, possibly separated by evaporation to dryness, are filtered off and, if necessary, after washing with a solvent, preferably acetone, taken up per moles with at least approx. 200 ml, preferably with approx. 400 to 1000 ml, approximately half-concentrated hydrochloric acid, so that, referred to the carbonamide, there are at most stoichiometric amounts of water. carboxylic acid hydrochlorides in hydrochloric acid at temperatures of approx. 100°C. Appropriately, the mixture is heated to boiling under reflux, so that temperatures of approx. 105°C. Preferably, the hydrochloric acid is adjusted so that it has 10 to 15% hydrogen chloride content by weight and is present per ;mol of carbonamide in amounts from 300 to 3000 ml, especially from 1000 to 2000 ml. Hydrochloric acid is used in the manner described in particular for the hydrolysis of 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carbonitrile. The mineral acid reaction mixtures formed from the hydrolysis of thiazolidine-^-carbonitrile resp..-carbonamides contain the thiazolidine-^-carboxylic acids, which are salts bound to mineral acids and ammonium salts. For the preparation of these mixtures and for the transfer of the salts of the thiazolidine-4-carboxylic acids in penicillamine or its homologues, it is necessary to separate the ammonium salts, neutralize the mineral acids and hydrolytically break down the ring compound using a steam scaffold ion. These method steps can be carried out in different ways and in different order: 1) The reaction mixture is immediately mixed with alkaline compounds such as alkali carbonates or hydrogen carbonates or alkali hydroxides, preferably caustic soda to the extent that the salts of the thiazolidine-4-carboxylic acids are transferred into the free . thiazolidine-4-carboxylic acids. So much water is added that the ammonium salts and the other salts dissolve, but the thiazolidine-4-carboxylic acids remain undissolved. These are filtered off and subjected to steam distillation. 2) The reaction mixture is brought to dryness, preferably under reduced pressure. This procedure is suitable, as long as the mineral acids contained in the reaction mixture do not cause a cleavage of the carboxylic acids. In particular, the method is used when hydrogen chloride is present as mineral acid. The residue is mixed with an anhydrous lower alkanol with up to approx. 5 carbon atoms, preferably with n-butanol, and the thiazolidine-4-carboxylic acids contained as salts are transferred in the usual way, e.g. by heating in the presence of acidic substances such as sulfuric acid or hydrochloric acid in thiazolidine-4-carboxylic acid esters. The resulting mixture in which the ester is present as salts is neutralized with alkaline compounds such as amines, alkali acetates, alkali carbonates or hydrogen carbonates or alkali hydroxides, preferably caustic soda, to the free esters. These are extracted with organic solvents, such as hydrocarbons, halogenated hydrocarbons or ethers, distilled under reduced pressure and subjected to steam distillation in the presence of mineral acids, 3) A reaction mixture brought to dryness according to point 2) is subjected to steam distillation. The residue is evaporated to dryness and extracted either with an alkanol, such as methanol or ethanol, or preferably with one liquid, water-miscible carbonyl compound, especially acetone. In the case of the use of a carbonyl compound, the residue is extracted hot, possibly after boiling the residue in the carbonyl compound and the extract is boiled after evaporating the carbonyl compound with water. 4) A reaction mixture brought to dryness according to point 2) is boiled in a liquid, water-miscible carbonyl compound, especially acetone. After cooling, the solid is filtered off, further processed as follows: It is either extracted hot with a carbonyl compound, preferably acetone, and the extract is subjected to steam distillation or

den underkastes i første rekke en vanndampdestillasjon og forarbeides forøvrig videre som ifølge punkt 3), eller it is first subjected to steam distillation and otherwise further processed as per point 3), or

det ekstraheres umiddelbart med en vannfri alkanol -som metanol eller etanol, og ekstraktet underkastes en vanndamp-destillas j on. it is immediately extracted with an anhydrous alkanol -such as methanol or ethanol, and the extract is subjected to a steam distillation ion.

De omtalte utførelsesformer for opparbeidelse av karboksylsyren kan, hvis nødvendig, kombineres på egnet annen måte med hverandre. Vanndampdestillasjonen utføres eventuelt i nærvær av mindre mengder mineralsyre, fortrinnsvis saltsyre. Por ekstraheringen anvendes hensiktsmessig et Sochlet-apparat. The mentioned embodiments for working up the carboxylic acid can, if necessary, be combined in a suitable other way with each other. The steam distillation is optionally carried out in the presence of small amounts of mineral acid, preferably hydrochloric acid. A Sochlet apparatus is suitably used for the extraction.

Det eventuelt som salt til hydrogenklorid eller andre syrer bundne dannede penicillamin resp. dets homologer overføres på vanlig måte f.eks. ved behandling med alkalilut eller hydrogenkarbonater eller ved hjelp av ioneutvekslere i den fri syre. Ved arbeidsprosessene hvori penicillamin resp. dets homologer eller salter oppstår eller foreligger, kan det være hensiktsmessig ved luftutelukkelse ved hjelp av inertgass som nitrogen. Racematenes oppspaltning foregår, hvis nødvendig, etter kjente fremgangsmåter, eksempelvis etter Brucin-metoden. The possibly formed penicillamine resp. bound as a salt to hydrogen chloride or other acids. its homologues are transferred in the usual way e.g. by treatment with alkaline lye or hydrogen carbonates or by means of ion exchangers in the free acid. In the work processes in which penicillamine resp. its homologues or salts occur or are present, it may be appropriate to exclude air using an inert gas such as nitrogen. The separation of the racemates takes place, if necessary, according to known methods, for example according to the Brucin method.

I modifikasjon av den omtalte fremgangsmåte kan In modification of the described method can

de ved hydrolysen av tiazolidin-4-karbonitrilene i første rekke frembragte salter av tiazolidin-4-karbonamider under omgåelse av trinnet med tiazolidin-4-karboksylsyrer umiddelbart ved hjelp av en vanndampdestillasjon overføres i saltene av peni-cillaminamid resp. dets homologer. Disse underkastes for omsetning til saltene av penicillamin resp. dets homologer på the salts of thiazolidine-4-carbonamides produced by the hydrolysis of the thiazolidine-4-carbonitrile in the first place while bypassing the step with thiazolidine-4-carboxylic acids are immediately transferred by means of steam distillation into the salts of penicillamine amide resp. its homologues. These are submitted for conversion to the salts of penicillamine or its homologues on

samme måte for en hydrolyse med mineralsyrer, som tiazolidin-4-karbonamider til omsetning i tiazolidin-4-karboksylsyrer, imidlertid er omsetningen å utføre under inertgass, som eksempelvis nitrogen. Til opparbeidelse av den ved hydrolysen dannede reaksjonsblanding som inneholder penicillamin eller dets homo-, loger som salter og dessuten ammoniumsalter og adskillelsen av ammoniumsaltene kan foregå etter de forskjellige, for adskillelse av ammoniumsalter fra tiazolidin-4-karboksylsyrer an-gitte fremgangsmåter. Eksempelvis inndampes omsetningsblandingen til tørrhet og residuet ekstraheres med en alkanol som metanol eller etanol, eller fortrinnsvis med en flytende med vann blandbar karbonylforbindelse, spesielt aceton. I tilfelle anvendelse av en karbonylforbindelse ekstraheres varmt, eventuelt etter oppkokning av residuet i karbonylforbindelsen, og ekstraktet oppkokes etter karbonylforbindelsens avdampning med vann. the same way for a hydrolysis with mineral acids, such as thiazolidine-4-carbonamides for reaction in thiazolidine-4-carboxylic acids, however, the reaction is to be carried out under an inert gas, such as nitrogen for example. The preparation of the reaction mixture formed by the hydrolysis which contains penicillamine or its homologues as salts and also ammonium salts and the separation of the ammonium salts can be carried out according to the various methods specified for the separation of ammonium salts from thiazolidine-4-carboxylic acids. For example, the reaction mixture is evaporated to dryness and the residue is extracted with an alkanol such as methanol or ethanol, or preferably with a liquid water-miscible carbonyl compound, especially acetone. If a carbonyl compound is used, the residue in the carbonyl compound is extracted hot, possibly after boiling, and the extract is boiled after the carbonyl compound has evaporated with water.

Eksempler. Examples.

A. Fremstilling av 2-isopropyl-5,5-dimetyl-tiazolidin-4-karbonitril. A. Preparation of 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carbonitrile.

En blanding av 1442 g (20 mol) nydestillert isobutyraldehyd, som var fri for trimer isobutyraldehyd, 101 g (1 mol) trietylamin og 320 g (10 mol) svovel gassbehandles med ammoniakk. Blandingen ble herved holdt ved koketemperatur og avvannet azeo-tropt. Omsetningen krevet 7 timer. I løpet av denne tid ble det fjernet 400 ml vann. Ved en destillering under nedsatt trykk på 20 torr over en kolonne ble det fra blandingen utvunnet 1247 g 2-isopropyl-5,5-dimetyl-tiazolin-(3J, tilsvarende 79% utbytte. A mixture of 1442 g (20 mol) of freshly distilled isobutyraldehyde, which was free of trimer isobutyraldehyde, 101 g (1 mol) of triethylamine and 320 g (10 mol) of sulfur is gas treated with ammonia. The mixture was thereby kept at boiling temperature and dewatered azeotropically. The turnover required 7 hours. During this time, 400 ml of water was removed. By distillation under a reduced pressure of 20 torr over a column, 1247 g of 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazoline-(3J), corresponding to a 79% yield, were recovered from the mixture.

I et kar med tilbakeløpskjøler, som ble matet med kjølevæske av -15°C ble det gassbehandlet en blanding av 1573 g (10 mol) av 2-isopropyl-5,5-dimetyl-tiazolin-(3) og 1000 ml metanol i 2 timer med 300 g (11 mol) hydrogencyanid. Temperaturen i omsetningsblandingen ble herved ved avkjøling holdt ved 5°C. Etter avslutning av gassbehandlingen ble blandingen uten avkjøling hensatt 4 timer. Deretter ble det avdrevét metanol og overskytende hydrogencyanid under nedsatt trykk. A mixture of 1573 g (10 mol) of 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazoline-(3) and 1000 ml of methanol in 2 hours with 300 g (11 mol) hydrogen cyanide. The temperature in the reaction mixture was thereby kept at 5°C during cooling. After completion of the gas treatment, the mixture was left for 4 hours without cooling. Methanol and excess hydrogen cyanide were then distilled off under reduced pressure.

B. Hydrolyse av 2-isopropyl-5>5-dimetyl-tiazolidin-4-karbonitril. 1. Dfet ifølge A frembragte rå 2-isopropyl-5,5-dimetyl-tia-zolidin-4-karbonitril ble opptatt i 4000 ml metanol. Denne oppløsning ble blandet med 300 ml konsentrert vandig klorhydrogensyre og gassbehandlet med hydrogenklorid. Oppløs-ningens temperatur, som i første rekke utgjorde 15°C øket herved i løpet av kort tid til ca. 65°C, således at opp-løsningen kom til kokning. Hydrogenkloridinnmatningen foregikk i 2 timer. Deretter ble oppløsningen hensatt 5 timer under omrøring. 2-isopropyl-5,5-dimetyl-tiazoli-din-4-karbonamid-hydrokloridet adskilte seg derved kry-stallinsk. Det ble frafiltrert og vafeket med aceton. B. Hydrolysis of 2-isopropyl-5>5-dimethyl-thiazolidine-4-carbonitrile. 1. The crude 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carbonitrile produced according to A was taken up in 4000 ml of methanol. This solution was mixed with 300 ml of concentrated aqueous hydrochloric acid and gassed with hydrogen chloride. The temperature of the solution, which was primarily 15°C, was thereby increased within a short time to approx. 65°C, so that the solution came to boiling. The hydrogen chloride feed took place for 2 hours. The solution was then allowed to stand for 5 hours with stirring. The 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carbonamide hydrochloride thereby separated crystalline. It was filtered off and washed with acetone.

Fra moderluten ble det ved inndampning utvunnet en ytterligere mengde karbonamidhydroklorid. Dette ble likeledes vasket med aceton. Det samlede utbytte av karbonamidhydroklorid utgjorde 2070 g. Det er, referert til anvendt nitril, 97%. Karbonamid-hydrokloridet hadde et smeltepunkt (spaltningspunkt) på 240 til 24'2°C. A further amount of carbonamide hydrochloride was recovered from the mother liquor by evaporation. This was likewise washed with acetone. The total yield of carbonamide hydrochloride was 2070 g. This is, with reference to the nitrile used, 97%. The carbonamide hydrochloride had a melting point (decomposition point) of 240 to 24'2°C.

239 g (1 mol) av 2-isopropyl-5,5-dimetyl-tiazolidin-4-karbonamid-hydrokloridet ble oppløst i en blanding av 100 ml vann med 300 ml konsentrert klorhydrogensyre og 239 g (1 mol) of the 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carbonamide hydrochloride was dissolved in a mixture of 100 ml of water with 300 ml of concentrated hydrochloric acid and

denne oppløsning ble holdt i 40 timer under tilbakeløp ved koketemperatur (105°C). En vesentlig del av omsetningsproduktet ble utskilt ved oppløsningens avkjøling. Det ble frafiltrert; fra filtratet ble det ved avdampning til tørr-het under nedsatt trykk utvunnet den øvrige urene mengde av produktet. Mengdene ble forenet og vasket med 300 ml aceton. Det derved avfarvede stoff inneholdt ved siden av 50 g ammoniumklorid 223 g 2-isopropyl-5,5-dimetyl-tiazolidin-4-karboksylsyre-hydroklorid, tilsvarende 90% utbytte, referert til anvendt nitril og hadde et smeltepunkt (spaltningspunkt) fra 211 til 213°C. Karboksylsyrehydrokloridets renhet var 96%. this solution was kept for 40 hours under reflux at boiling temperature (105°C). A substantial part of the turnover product was excreted when the solution cooled. It was filtered out; the remaining impure amount of the product was recovered from the filtrate by evaporation to dryness under reduced pressure. The amounts were combined and washed with 300 ml of acetone. The thus decolorized substance contained next to 50 g of ammonium chloride 223 g of 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid hydrochloride, corresponding to a 90% yield, referred to the nitrile used and had a melting point (decomposition point) from 211 to 213°C. The purity of the carboxylic acid hydrochloride was 96%.

2. Det ifølge A frembragte rånitril ble oppløst i 5000 ml metanol. Oppløsningen ble gassbehandlet etter tilsetning av 300 ml konsentrert klorhydrogensyre i 3 dager med hydrogenklorid. Temperaturen ble under de første 6 timer under av- 2. The crude nitrile produced according to A was dissolved in 5000 ml of methanol. The solution was gas treated after adding 300 ml of concentrated hydrochloric acid for 3 days with hydrogen chloride. During the first 6 hours, the temperature was below

kjøling holdt ved 5°C; i det videre forløp innstilte det seg uten avkjøling en temperatur på 35 til 45°C. Det utskilte cooling maintained at 5°C; in the further course, a temperature of 35 to 45°C was established without cooling. It secreted

tiazolidin-4-karbonamid-hydroklorid ble frafiltrert...Filtratet ble inndampet under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet ble vasket med 2000 ml aceton. Det ble tilsammen utvunnet 2125 g 2-isopropyl-5,5-dimetyl-tiazolidin-4-karbonamid-hydroklorid, tilsvarende et utbytte på 97%, referert til anvendt nitril. Smeltepunktet (spaltningspunktet) av tiazolidin-4-karbonamid-hydrokloridet utgjorde 240 til 242°C. Thiazolidine-4-carbonamide hydrochloride was filtered off...The filtrate was evaporated under reduced pressure to dryness. The residue was washed with 2000 ml of acetone. A total of 2125 g of 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carbonamide hydrochloride were recovered, corresponding to a yield of 97%, referred to the nitrile used. The melting point (decomposition point) of the thiazolidine-4-carbonamide hydrochloride was 240 to 242°C.

2124 g (8,9 mol) 2-isopropyl-5,5-dimetyl-tiazolidin-4-karbonamid-hydroklorid ble oppløst i en blanding av 1000 ml vann med 3000 ml konsentrert, klorhydrogensyre og denne oppløs-ning ble holdt 40 timer under, tilbakeløp ved koketemperatur, (105°C). En vesentlig mengde av omsetningsproduktet ble utskilt ved oppløsningens avkjøling. Det ble frafiltrert, fra filtratet ble det ved avdampning til tørrhet under nedsatt 2124 g (8.9 mol) of 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carbonamide hydrochloride was dissolved in a mixture of 1000 ml of water with 3000 ml of concentrated hydrochloric acid and this solution was kept for 40 hours under , reflux at boiling temperature, (105°C). A significant amount of the reaction product was excreted when the solution cooled. It was filtered off, from the filtrate it was reduced to dryness by evaporation

trykk utvunnet den øvrige urene mengde av produktet. Mengdene ble forenet og vasket med 3000-ml aceton. Det derved avfarvede stoff inneholdt ved siden. av.450 g ammoniumklorid 2015 .g 2-isopropyl-5> 5~dimetyl-tiazolidin-4-karboksylsyre-hydroklorid, tilsvarende 88% utbytte, referert til-2-isppropyl-5,5-dimetyl-tiazolidin-4-karbonitril. Karboksy-lsyre-hydrokloridet hadde et smeltepunkt (spaltningspunkt) fra 211 til 213°C. Renheten var 97%• 3. Det ifølge A frembragte rånitril ble langsomt under avkjøling ved 5°C blandet med 8000 ml konsentrert klorhydrogensyre. Denne blanding ble under omrøring langsomt oppvarmet til 35°G og holdt ytterligere i første rekke i 16 timer ved 35 til 38°C og deretter i 12 timer under tilbakeløp ved koketemperatur, (ca. 105°C) og endelig inndampet til tørrhet. Residuet ble blandet med 2000 ml aceton, oppkokt kort, avkjølt og fil-trert. Det således fremstilte gulaktige farvede faste stoff inneholdt ved siden av 530 g ammoniumklorid 2000 g 2-isopropy 1-5» 5-dimetyl-tiazolidin-4-karboksylsyre-hydroklor id, tilsvarende 84$ utbytte, referert til anvendt nitril. Kar-boksylsyrens renhet var 97% > 4. I en blanding av 185 g (1 mol) 2-isopropy1-5,5-dimetyl-tiazolidin-4-karbonitril, 700 ml etanol og 20 ml pressure extracted the remaining impure amount of the product. The amounts were combined and washed with 3000-ml acetone. The thereby de-dyed fabric contained next to it. of.450 g ammonium chloride 2015 .g 2-isopropyl-5> 5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid hydrochloride, corresponding to 88% yield, referred to 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carbonitrile. The carboxylic acid hydrochloride had a melting point (decomposition point) of 211 to 213°C. The purity was 97%• 3. The crude nitrile produced according to A was slowly mixed with 8000 ml of concentrated hydrochloric acid while cooling at 5°C. This mixture was, with stirring, slowly heated to 35°C and kept further initially for 16 hours at 35 to 38°C and then for 12 hours under reflux at boiling temperature, (about 105°C) and finally evaporated to dryness. The residue was mixed with 2000 ml of acetone, boiled briefly, cooled and filtered. The yellowish colored solid thus produced contained, in addition to 530 g of ammonium chloride, 2000 g of 2-isopropyl 1-5»5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid hydrochloride, corresponding to an 84% yield, referred to the nitrile used. The purity of the carboxylic acid was 97% > 4. In a mixture of 185 g (1 mol) 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carbonitrile, 700 ml ethanol and 20 ml

vann ble det under omrøring i 13 timer innført hydrogenklorid. water, hydrogen chloride was introduced while stirring for 13 hours.

Derved ble temperaturen i første rekke holdt 1 time under av-kjøling ved 5 til 20°C og deretter i det videre forløp -ved 40 til 50°C. Det utskilte 2-isopropyl-5,5-dimetyl-tiazoli-din-4-karbonamidhydroklorid ble frafiltrert. Fra filtratet ble det ved inndampning under nedsatt trykk utvunnet ytterligere karbonamid-hydrokloridet. Utbyttet utgjorde tilsammen 225 g, tilsvarende 94%, referert til anvendt nitril. Karbonamid-hydrokloridet ble holdt i 2000 ml konsentrert klorhydrogensyre i 24 timer under omrøring ved 80 til 90°C. ' Blandingen ble deretter bragt til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet, hvori 2-isopropyl-5,5_dimetyl-tiazolidin-4-karboksylsyre-hydroklorid forelå ved siden .av ammoniumklorid ble ekstrahert med metanol. Fra ekstraktet tilbakeblir etter avdestillering av metanolen 210 g 2-isopropy1-5,5-dimetyl-tiazolidin-4-karboksylsyre-hydroklorid. Utbyttet utgjorde 8855, referert til anvendt nitril. Slik det ble fastslått ved tynnsjikt-kromatografi hadde det dannede karboksy.lsyre-hydroklorid en renhet på 93%. 5. Det ble anvendt en blanding av 185 g (1 mol) 2-isopropyl-5»5-dimetyl-tiazolidin-4-karbonitril, 1000 ml propanol-(2) og 50 ml konsentrert vandig klorhydrogensyre. I denne blanding ble det i 18 timer innført under omrøring hydrogenklorid. Temperaturen økte derved til å begynne med fra 20°C til 30°C og ble i det videre forløp holdt ved 30 til 35°C. Utbyttet av 2-isopropyl-5,5_dimetyl-tiazolidin-4-karbonamid^hydroklorid utgjorde 217 g, tilsvarende 91%, referert til anvendt nitril. Det dannede karbonamidhydroklorid ble anvendt i 1500 ml 20%-ig vandig klorhydrogensyre. Blandingen ble holdt 10 timer under til-bakeløp ved koketemperatur. Forøvrig ble det gått frem som ifølge eksempel B 4. Utbytte av 2-isopropy1-5,5-dimetyl-tiazolidin-4-karboksylsyre-hydroklorid utgjorde 200 g, tilsvarende 84%, referert til anvendt nitril. Karboksylsyrehydrokloridets renhet var 94%. 6. I85 g 2-isopropy1-5,5-dimetyl-tiazolidin-4-karbonitril ble under avkjøling ved 0°C blandet med 800 ml konsentrert vandig klorhydrogensyre. Blandingen "ble under omrøring holdt 1 time ved 0 til 10°C og ytterligere 15 timer ved 45 til 50°C. Thereby, the temperature was primarily maintained for 1 hour during cooling at 5 to 20°C and then in the further course at 40 to 50°C. The separated 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carbonamide hydrochloride was filtered off. The carbonamide hydrochloride was further recovered from the filtrate by evaporation under reduced pressure. The yield was a total of 225 g, corresponding to 94%, referred to the nitrile used. The carbonamide hydrochloride was kept in 2000 ml of concentrated hydrochloric acid for 24 hours with stirring at 80 to 90°C. The mixture was then brought to dryness under reduced pressure. The residue, in which 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid hydrochloride was present next to ammonium chloride, was extracted with methanol. After distilling off the methanol, 210 g of 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid hydrochloride remain from the extract. The yield was 8855, referred to nitrile used. As determined by thin-layer chromatography, the carboxylic acid hydrochloride formed had a purity of 93%. 5. A mixture of 185 g (1 mol) of 2-isopropyl-5'5-dimethyl-thiazolidine-4-carbonitrile, 1000 ml of propanol-(2) and 50 ml of concentrated aqueous hydrochloric acid was used. Hydrogen chloride was introduced into this mixture for 18 hours with stirring. The temperature thereby increased initially from 20°C to 30°C and was subsequently kept at 30 to 35°C. The yield of 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carbonamide^hydrochloride was 217 g, corresponding to 91%, referred to nitrile used. The carbonamide hydrochloride formed was used in 1500 ml of 20% aqueous hydrochloric acid. The mixture was maintained for 10 hours under reflux at boiling temperature. Otherwise, the procedure was as in Example B 4. The yield of 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid hydrochloride was 200 g, corresponding to 84%, referred to the nitrile used. The purity of the carboxylic acid hydrochloride was 94%. 6. 185 g of 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carbonitrile were mixed with 800 ml of concentrated aqueous hydrochloric acid while cooling at 0°C. The mixture was stirred for 1 hour at 0 to 10°C and a further 15 hours at 45 to 50°C.

Ved inndampning av blandingen ble 2-isopropy 1.-5,5-dimetyl-tiazolidin-4-karbonamid-hydroklorid utskilt. Utbyttet utgjorde 220 g, tilsvarende 92%. Karbonamid-hydrokloridet ble blandet med 1500 ml 15%-ig vandig klorhydrogensyre. Blandingen ble holdt 12 timer under tilbakeløp ved.koketemperatur. Forøvrig ble det gått frem som ifølge B 4. Utbyttet av 2-isopropyl-5)5-dimetyl-tiazolidin-4-karboksylsyre-hydroklorid utgjorde 210 g, tilsvarende 88%, referert til anvendt nitril. On evaporation of the mixture, 2-isopropyl 1,-5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carbonamide hydrochloride was separated. The yield was 220 g, corresponding to 92%. The carbonamide hydrochloride was mixed with 1500 ml of 15% aqueous hydrochloric acid. The mixture was kept under reflux for 12 hours at the boiling temperature. Otherwise, the procedure was as in B 4. The yield of 2-isopropyl-5)5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid hydrochloride was 210 g, corresponding to 88%, referred to the nitrile used.

Karboksylsyrehydrokloridets renhet var 92%. The purity of the carboxylic acid hydrochloride was 92%.

7. 185 g 2-isopropyl-5,5-dimetyl-tiazolidin-4-karbonitril ble blandet med 1200 ml konsentrert vandig klorhydrogensyre. Blandingen ble i første rekke under omrøring holdt 15 timer ved 40 til 45°C og deretterl5 timer under tilbakeløp ved koketemperatur. Forøvrig ble det gått frem som ifølge B 4. Utbyttet av 2-isopropyl-5,5-dimetyl-tiazolidin-4-karboksylsyre-hydroklorid utgjorde 215-g, tilsvarende 90%, referert til anvendt nitril. Karboksylsyre-hydrokloridets. renhet var 7. 185 g of 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carbonitrile was mixed with 1200 ml of concentrated aqueous hydrochloric acid. The mixture was initially kept under stirring for 15 hours at 40 to 45°C and then 15 hours under reflux at boiling temperature. Otherwise, the procedure was as per B 4. The yield of 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid hydrochloride amounted to 215 g, corresponding to 90%, referred to the nitrile used. of the carboxylic acid hydrochloride. purity was

95%. 95%.

8. I en blanding av 185 g 2-isopropyl-5,5_dimetyl-tiazolidin-4-karbonitril, 500 ml metanol og 500 ml konsentrert vandig klorhydrogensyre ble det i 16 timer innført hydrogenklorid, først ved 20°C og deretter ved 4.0 til 50°C. Blandingen ble deretter blandet med 500 ml vann.. Under avdestillering av metanolet ble blandingen oppvarmet til 100 til 105°C og deretter holdt under tilbakeløp 14 timer ved koketemperatur. Utbyttet av 2^isopropyl~5,5-dimetyl-tiazolidin-4-karboksylsyre-hydroklorid utgjorde 208 g, tilsvarende 87%, referert til anvendt nitril. Karboksylsyre-hydrokloridets renhet var 95%. 8. In a mixture of 185 g of 2-isopropyl-5,5_dimethyl-thiazolidine-4-carbonitrile, 500 ml of methanol and 500 ml of concentrated aqueous hydrochloric acid, hydrogen chloride was introduced for 16 hours, first at 20°C and then at 4.0 to 50 °C. The mixture was then mixed with 500 ml of water. While distilling off the methanol, the mixture was heated to 100 to 105°C and then kept under reflux for 14 hours at boiling temperature. The yield of 2^isopropyl~5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid hydrochloride was 208 g, corresponding to 87%, referred to the nitrile used. The purity of the carboxylic acid hydrochloride was 95%.

C. Fremstilling av D,L-penicillamin. C. Preparation of D,L-penicillamine.

1. 59 g av det ifølge Bl fremstilte faste stoff (innhold av karboksylsyre-hydroklorid 0,2 mol) ble oppløst i 100 ml varmt vann og i denne oppløsning ble det innført en varm oppløsning av 10,6 g natriumkarbonat i 20 ml vann. Den frie 2-isopropyl-5,5-dime.tyl-tiazolidin-4-karboksylsyre falt derved ut.. Ved oppkokning med vann ble det fjernet, de _ennu vedhengende rester av uorganiske salter. Karboksylsyren hadde et smeltepunkt (spaltningspunkt) fra l8l,til l83°C Utbyttet utgjorde; 36,5 g, tilsvarende 90%, referert til anvendt 2-isqpropyl-5,5-dimetyl-tiazolidin-4-karboksylsyre-hydroklorid.. 40,6 g (0,2 mol) 2-isqpropyl-5,5-dimetylrtiazolidin-4-karboksylsyre ble under nitrogen underkastet en.vanndampdestillasjon så lenge inntil det ikke mere gikk over isobutyraldehyd. Destillasjonsresiduet ble inndampet. under nitrogen ved nedsatt trykk til tørrhet og tørket videre over difosforpentoksyd. Det ble tilbake 28,6 g rent D,L-penicillamin, tilsvarende 96% utbytte, referert til tia-zolidin-4-karboksylsyre. D,L-penicillaminet har et 1. 59 g of the solid produced according to B1 (content of carboxylic acid hydrochloride 0.2 mol) was dissolved in 100 ml of hot water and a hot solution of 10.6 g of sodium carbonate in 20 ml of water was introduced into this solution. The free 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid thereby precipitated out. By boiling with water, the still adhering residues of inorganic salts were removed. The carboxylic acid had a melting point (decomposition point) from 181 to 183°C. The yield was; 36.5 g, corresponding to 90%, referred to 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid hydrochloride used.. 40.6 g (0.2 mol) 2-isopropyl-5,5-dimethylthiazolidine -4-carboxylic acid was subjected to a steam distillation under nitrogen until no more isobutyraldehyde passed over. The distillation residue was evaporated. under nitrogen at reduced pressure to dryness and further dried over diphosphorus pentoxide. 28.6 g of pure D,L-penicillamine remained, corresponding to a 96% yield, referred to thiazolidine-4-carboxylic acid. The D,L-penicillamine has a

smeltepunkt (spaltningspunkt) fra 201 til 202°C. melting point (decomposition point) from 201 to 202°C.

2. 59 g av det ifølge B 1 fremstilte stoff (0,2 mol innhold av 2-isopropy1-5,5-dimetyl-tiazolidin-4-karboksylsyre-hydroklorid) ble blandet med 500 ml vannfri n-propanol, 5 g kensentrert svovelsyre og 50 ml benzen. Blandingen 2. 59 g of the substance prepared according to B 1 (0.2 mol content of 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid hydrochloride) was mixed with 500 ml of anhydrous n-propanol, 5 g of concentrated sulfuric acid and 50 ml of benzene. The mixture

ble holdt 2 dager ved koketemperatur. Vannet som dannet seg ble fortløpende fjernet som azeotrop blanding. Omsetningsblandingen ble blandet for nøytralisasjon så lenge med natriumkarbonat inntil det farvet seg blått og ble deretter ekstrahert tre ganger med hver gang 100.ml dietyleter. Ekstraktet ble. tørket med kalsiumklorid. Deretter ble det derifra etter avdampning av opp.løsningsmidlet av-destillert esteren under nedsatt trykk.. Det ble dannet 30,4 g av 2-isopropyl-5,5-dimetyl-tiazolidin-:4-karboksylsyre-n-propylester, som ved 0,1 torr hadde et. kokepunkt på 83°C. Utbyttet utgjorde 62%, referert til anvendt tiazolidin-4-karboksylsyre-hydroklorid. 49 g (0,2 mol) av esteren ble blandet med 100 ml konsentrert klorhydrogensyre og 300 ml vann og blandingen ble under nitrogen was kept for 2 days at boiling temperature. The water that formed was continuously removed as an azeotropic mixture. The reaction mixture was mixed for neutralization with sodium carbonate until it turned blue and was then extracted three times with each time 100 ml of diethyl ether. The extract was dried with calcium chloride. Then, after evaporation of the solvent, the ester was distilled off under reduced pressure. 30.4 g of 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidine-:4-carboxylic acid-n-propyl ester were formed, as in 0.1 torr had a. boiling point of 83°C. The yield was 62%, referred to thiazolidine-4-carboxylic acid hydrochloride used. 49 g (0.2 mol) of the ester was mixed with 100 ml of concentrated hydrochloric acid and 300 ml of water and the mixture was under nitrogen

så lenge underkastet en vanndampdestillasjon, inntil det ikke mere gikk over isobutyraldehyd. Destillasjonsresiduet ble inndampet under nitrogen ved nedsatt trykk til tørrhet og tørket videre over difosforpentoksyd. Utbyttet utgjorde 35 g av D,L-penicillamin-hydroklorid, tilsvarende 9^%, referert til anvendt tiazolidin-4-kar-boksylsyreester. so long subjected to a steam distillation, until no more isobutyraldehyde passed over. The distillation residue was evaporated under nitrogen at reduced pressure to dryness and further dried over diphosphorus pentoxide. The yield was 35 g of D,L-penicillamine hydrochloride, corresponding to 9%, referred to the thiazolidine-4-carboxylic acid ester used.

3- 59 g av det ifølge B 1 fremstilte stoff (0,2 mol innhold av 2-isopropy1-5,5-dimetyl-tiazolidin-4-karboksylsyre-hydroklorid) ble opptatt i 100 ml vannfri metanol under oppvarmning. Etter avkjøling ble det uoppløste gjenbliv-ende ammoniumklorid (9,8 g) frafiltrert. Oppløsningen ble avdampet under nedsatt trykk.' Residuet ble vasket med acéton.. Det ble tilbake 44 g 2-isopropyl-5,5~di-.metyl-tiazolidin-4-karboksylsyré-h<y>droklorid med 0,4% innhold av ammoniumklorid. Utbyttet av rent karboksyl-syrehydroklorid utgjorde således 92$ av det med det rå stoff anvendte karboksylsyre-hydroklorid, 48 g (0,2 mol) 2-isopropy1-5,5-tiaz61idin-4-karboksylsyre-hydroklorid ble under nitrogen så lenge underkastet en vanndampdestillasjon inntil det ikke mere gikk over isobutyraldehyd. Destillasjonsresiduet ble inndampet under nedsatt trykk til tørrhet. Det ble tilbake 35,4 g faststoff, som til 99,5% besto av D,L-penicillamin-hydroklorid og til 0,5% av ammoniumklorid, tilsvarende 95% utbytte av D,L-penicillamin-hydroklorid, referert til anvendt tiazdlidin-4-karboksylsyre-hydroklorid. 3-59 g of the substance prepared according to B 1 (0.2 mol content of 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid hydrochloride) was taken up in 100 ml of anhydrous methanol while heating. After cooling, the undissolved remaining ammonium chloride (9.8 g) was filtered off. The solution was evaporated under reduced pressure.' The residue was washed with acetone. 44 g of 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid hydrochloride with a 0.4% content of ammonium chloride remained. The yield of pure carboxylic acid hydrochloride thus amounted to 92% of the carboxylic acid hydrochloride used with the raw material, 48 g (0.2 mol) of 2-isopropyl-5,5-thiazolidine-4-carboxylic acid hydrochloride was subjected to nitrogen for as long as a steam distillation until no more isobutyraldehyde passed over. The distillation residue was evaporated under reduced pressure to dryness. 35.4 g of solid remained, which consisted of 99.5% of D,L-penicillamine hydrochloride and 0.5% of ammonium chloride, corresponding to a 95% yield of D,L-penicillamine hydrochloride, referred to thiazdlidin used -4-carboxylic acid hydrochloride.

Claims

1. Process for the production of penicillamine or its homologue by reaction of aldehydes branched at the α-carbon atom with sulfur and ammonia to thiazolines-(3), transfer of the thiazolines-(3) using anhydrous hydrogen cyanide into thiazolidine-4-carbonitrile, hydrolysis of the nitriles to thiazolidine-4-carbonamides using mineral acids, hydrolysis of the amides to thiazolidine-4-carboxylic acids using mineral acids such as ring cleavage using steam, characterized in that the thiazolidine-4-carbonitrile is transferred at 0 to 80°C into the salts of thiazolidine-4-carbonamides.

2. Method according to clause 1, characterized in that at the beginning of the conversion, one works at temperatures from 0 to 20°C.