NO136727B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av 16a-methyIsteroidforbindelser.

Denne oppfinnelse angår fremstillingen av steroidforbindelser, og mer spesielt fremstillingen av 16a-methylsteroidforbin-j deiser som har anti-inflammatorisk og/ eller adrenocorticoid virkning.

Forskjellige steroider som har en me-thylgruppe i a- eller ^-konfigurasjonen i 16-stillingen er i litteraturen angitt å ha viktige farmakologiske egenskaper og an-taes i alminnelighet å ha mere fremtred-ende anti-inflammatoriske egenskaper og færre uønskede 'bivirkninger enn de tilsvarende steroider som ikke har 16-methyl-gruppen. Det er derfor blitt av viktighet å kunne fremstille slike forbindelser.

Fremstillingen av 16-methylsteroider fra 11-ketosteroider av 5|3-pregnan-rekken er tidligere beskrevet. Enkelte forbindelser som er lett tilgjengelige og hittil har vært anvendt som utgangsmaterialer for fremstillingen av adrenocorticoide hormoner tilhører imidlertid 5a-rekken. Hecogenin er et viktig eksempel på en slik forbindelse.

Det er derfor generelt en gjenstand for foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fordelaktig fremgangsmåte til fremstillingen av steroider av 5a-rekken som er karakteristiske ved en 17a-hydroksy-16a-methyl-20-keto-struktur, fra tilsvarende steroider av 5ct-rekken som har 16Tmethyl-16-en-20-ketostruktur.

Steroide forbindelser av 5a-pregnan-rekken som har en 16-methyl-16-en-20-ketostruktur kan bli fremstilt fra utgangs-stoffer som hecogenin på forskjellige kjen-te måter avhengig av naturen av de øvrige deler av molekylet. Således kan f. eks. he-cogeninacetat bli overført i en rekke trinn til 3(3-acyloksy-5a-pregna-9(ll) :16-dien-20-in-forbindelser (konfr. Djerassi et al, J. Org. Chem. 1951, 16, 1278 og Callow og James J.C.S., 1956, 4739) som kan bli over-ført til 3(3-acyloksy-16-methyl-5a-pregna-9(11) :16-dien-20-on-forbindelser.

Disse sistnevnte mellomprodukter er analoge forbindelser med mellomprodukter som hittil har vært anvendt ved syntesene av anti-inflammatoriske forbindelser. Andre lignende mellomprodukter i 5a-pregnan-rekken som har 16-methyl-20-keto-struktur, er de tilsvarende 9 : 11-diklorfor-bindelser og de tilsvarende forbindelser som inneholder en mettet ring C og en oksygenfunksjon i 11-stillingen.

17a-hydroksy-16a-methyl-20-keto-forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, kan bli overført til forbindelser som inneholder en mettet ring C og en oksygenfunksjon i 11-stillingen.

17a-hydroksy-16a-methyl-20-keto-for-bindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, kan bli overført til forbindelser som har anti-inflammatorisk og/ eller adrenocorticoid virkning etter forskjellige fremgangsmåter som er kjent for slike overføringer. Således kan man f. eks. fra produktene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, fremstille 16a-me-

thyl-analoge forbindelser av cortison, hy-drocortison, prednison, prednisolon, 9-ha-logenderivatene av slike forbindelser, 9 : 11-diklor-ll-desoksyprednisolon osv. Som det vil sees, kan fremstillingen av slike forbindelser fra produktene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kreve dannelsen av 3-ketogruppen, innføring av umettethet i ring A, innføringen av den (de) ønskede substitu-ent(er) i ring C og innføringen av en hydroksy- (eller acyloksy)gruppe i 21-stillingen, idet alle disse trinn i prinsippet kan bli utført ved fremgangsmåter som hittil har vært anvendt ved fremstillingen av anti-inflammatoriske og/eller adreno-cor-ticoide hormoner. F. eks. kan forbindelsen 16a-methyl-9a-fluor-prednisolon-acetat

som er av spesiell interesse bli fremstilt fra 3|3-acyloksy-17a-hydroksy-16a-methyl-5a-pregn-9(il)-en-20-on ved hydrolyse av 3-acyloksygruppen, bromering fulgt av ace-toksylering ved 21-stillingen, dannelsen av 3-ketogruppen, dibromering og dehydro-bromering i ring A til A1'<4->struktur, epok-sydering av 9(ll)-dobbeltbindingen og deretter omsetning av 9,11-epoksygruppen med hydrogenfluorid til 16a-methyl-9a-fluor-prednisolonacetat. I en del av eller alle re-aksjonene i denne rekkefølge opptil og om-fattende acetoksyleringen i 21-stillingen, kan dobbeltbindingen i 9(ll)-stillingen bli beskyttet ved diklorering, idet kloratomene senere blir fjernet f. eks. ved hydrering.

I australsk patent 238.088 er det åpen-bart en fremgangsmåte for omleiring av 16 : 17-epoksy-16|3-methylsteroider av 5(3-serien under anvendelse av perklorsyre og vandig dioksan, og det resulterende produkt inneholder et 16-methylensteroid og et 16-methyl A<]5->steroid i forholdet 1 : 1.

I henhold til foreliggende oppfinnelse er det funnet at omleiringen av 16 : 17-epoksy-16|3-methylsteroider av 5a-serien kan utføres ved hjelp av en sur katalysator i et ioniserende medium slik at det fåes en relativt høy andel av 16-methyl-A15-steroidet og dette produkt kan etter D-homo-ringdannelse for å fjerne 16-methylensteroid, hydreres katalytisk i nærvær av palladium for å få et relativt høyt utbytte av 16a-methylsteroid.

I overensstemmelse med det foran an-førte går fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ut på fremstilling av 17ct-hydroksy-16a-methyl-20-ketosteroider av 5a-rekken ved omleiring av et 16,17-epoksy-16(3-methyl-20-ketosteroid av 5a-rekken med føl-gende generelle formel:

hvor R er hydrogen eller en acylgruppe, X er en keto-, acyloksy-, hydroksy- eller halogengruppe, Y er hydrogen eller halogen eller X og Y tilsammen betegner en karbon-karbon-binding, i et ioniserende oppløsningsmedium i nærvær av en sur katalysator så at det dannes en blanding av et 16-methyl-A<1>5-steroid og et 16-methylensteroid, nevnte steroid(er), som fortrinnsvis har en dobbelebinding i 9(11)-stillingen, hydreres deretter i nærvær av en palladium-hydreringskatalysator, og det karakteristiske ved fremgangsmåten er at nevnte blanding av 16-methyl-A,<5->steroidet og 16-methylensteroidet behandles med bortrifluorid for D-homo-ringdannelse av sistnevnte forbindelse, hvoretter 16-methyl-A15-steroidet fraskilles den resulterende blanding og utsettes for nevnte hydrering.

Som Ioniserende oppløsningsmedium anvendes fordelaktig et hydroksylisk opp-løsningsmiddel, f. eks. en lavere alkohol som methanol, ethanol eller et vandig medium som vandig dioksan, vandig tetrahydrofuran eller vandig eddiksyre.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan med formler illustreres på følgende måte, idet bare ring D i molekylet er opp-tegnet:

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen skal i det følgende klargjøres ved en del eksempler.

Omleiring av 16 :17- epoksy- forbindelsen.

Denne omleiring går ut på behandling av 16 : 17-epoksydet i et ioniserende opp-løsningsmiddel med en sur katalysator, som fortrinnsvis er en sterk eller middels sterk syre. Egnede syrer er f. eks. hydrogenbromid, hydrogenklorid, svovelsyre, perklorsyre eller maursyre. Mineralsyrer blir i alminnelighet foretrukket.

Det ble funnet at når omleiringen ut-føres i nærvær av et oppløsningsmiddel med en relativt sterk ioniseringsevne, f. eks. når den anvendte syre kan ioniseres fritt, er omleiringsproduktet generelt i det vesentlige A15-forbindelsen. Slike oppløs-ningsmidler eller media omfatter hydrok-sydholdige oppløsningsmidler, f. eks. methanol eller ethanol. De sistnevnte opp-løsningsmidler kan blandes med andre oppløsningsmidler som ikke i større grad nedsetter ioniseringsevne av mediet, men tjener til å forbedre oppløseligheten av steroidet deri, f. eks. methylenklorid, kloroform, dioksan, tetrahydrofuran etc. Media med høy ioniseringsevne omfatter også vandige blandinger av med vann blandbare oppløsningsmidler for steroidet, f. eks. dioksan, tetrahydrofuran og eddiksyre, idet omdannelsen i slike tilfelle fordelaktig blir utført ved å løse steroidepoksydet i det med vann blandbare oppløsningsmiddel og tilsetning av vandig syre for å få reaksjonen i stand.

Omleiringsproduktet som er en blanding av A15- og 16-methylenforbindelsen, kan bli adskilt f. eks. ved fraksjonert krystallisasjon. Imidlertid blir A15-forbindelsen lett befridd for 16-methylenforbindelsen p.g.a. det faktum at den sistnevnte forbindelse blir lettere D-homo-annulert enn A15-forbindelsen. A15-forbindelsen blir således lett adskilt fra den dannede blanding. Således bevirker behandling av blandingen av 16-methylenforbindelsen og A15-forbindelse med bortrifluorid i et oppløsnings-middel, f. eks. dioksan, tetrahydrofuran etc. under milde betingelser overraskende nok i det vesentlige bare D-homo-annulering av 16-methylenforbindelsen.

16-methylenforbindelsene kan fordelaktig bli skjelnet fra A<13->forbindelsene ved sammenligning av infrarøde spektra. Spesielt 16-methylenforbindelsene har et mar-kert bånd ved omtrent 910 cm-<1>.

Hydrering av det dannede produkt til en 16- methylenforoindelse.

Hydreringen blir utført under anvendelse av en palladiumkatalysator.

Når hydreringen blir utført med forbindelser som også har en dobbeltbinding i 9 (11)-stillingen er det vanligvis best å ut-føre reaksjonen under nøytrale eller basi-ske betingelser, fortrinsvis i nærvær av en organisk base, f. eks. pyridin, N-methyl-morfolin og collidin, idet relativt sterke baser, som f. eks. triethylamin eller tri-ethanolamin blir foretrukket. Palladium-katalysatorer på bærere, f. eks. trekull, kal-siumkarbonat eller kiselgur, er fordelaktige. Metallisk palladium kan eventuelt bli anvendt. Sure betingelser kan også bli anvendt, men disse gir økende tendens til dannelse av uønskede biprodukter.

Hydreringen blir fordelaktig utført i et inert oppløsningsmiddel. Egnede opp-Jøsningsmidler er f. eks. tetrahydrofuran, dioksan, ethanol, ethylacetat, tert. butanol, methanol og lignende eller blandinger av ett eller flere av disse oppløsningsmidler. Reaksjonen blir videre fordelaktig utført ved atmosfærisk temperatur og trykk.

Hydreringsreaksjonen kan naturligvis medføre noen forandring i andre deler av molekylet. Således medfører f. eks. hydrering av 9 : 11-diklorforbindelsene med palladiumkatalysator vanligvis fjernelse av kloratomene under dannelse av en dobbeltbinding. En 9 : 11-binding er imidlertid ganske motstandsdyktig overfor hydrering og under de foretrukkede hydreringsbetin-gelser som er angitt her forblir den vanligvis uforandret.

Når hydreringsproduktet inneholder litt av 16(3-methylforbindelsen kan adskillelse om ønskes bli utført f. eks. ved rekry-stallisasjon. Små forandringer i molekylet kan av og til lette denne adskillelse.

Således kan f. eks. 3|3,17a-dihydroksy-16a-methyl-5ct-pregn-9(ll)-en-20-on når den er forurenset med den 16|3-epimere forbindelse bli renfremstilt ved (a) krystallisasjon av 3|3,17a-diolet (som blir foretrukket fremfor 3-acetatet) eller (b) kontrollert behandling av de blandede 3-acetater med bortrifluoretherat i dioksan som påvirker 16(3-isomeren raskere enn 16a-isomeren.

16ct-forbindelsen kan bli skjelnet fra 16|3-forbindelser på forskjellige måter, f. eks. ved forskjell i spesifikk dreining, infrarøde spektra og papirkromatografi. Således er vanligvis den spesifikke dreining for en 16|3-methylforbindelse mer positiv enn for den tilsvarende 16a-epimere forbindelse. Ved papirkromatografering beve-ger vanligvis en 16a-forbindelse seg raskere enn den tilsvarende 16(3-epimere forbindelse.

De følgende eksempler er angitt for å belyse oppfinnelsen og lette forståelsen av denne.

Eksempel 1.

Omleiring av 3fi- acetoksy- 16fi- methyl-16a:17a- epoksy- 5a- pregn- 9( 11) - en- 20- on.

3(3-acetoksy-16-methyl-16a:17a-epoksy-5a-pregn-9(ll)-en-20-on (5 g) i eddiksyre (110 ml) ble under omrøring ved romtemperatur behandlet med 3,1 vektprosent hydrogenbromid i eddiksyre (3,55 ml). Blandingen ble omrørt i 10 minutter inntil blandingen ble gulfarvet og deretter ble vannfritt kaliumacetat (0,15 g) tilsatt for å fjerne farven og stoppe reaksjonen. Det utskilte faste stoff ble filtrert fra, vasket med vann og tørket in vacuo ved 100° C. Vekt = 1,8 g (36 pst.), smp. 180—182° C, (a)D = — 69° (eli CHC13). Filtratet ble konsentrert under redusert trykk inntil fast stoff begynte å skille seg ut. Blandingen ble satt til side ved romtemperatur i 2 timer, isolert ved filtrering, vasket med fortynnet eddiksyre, vann og deretter tørket ved 100° C i vakuum.

Vekt = 1,9 g (38 pst.), smp. 178—181° C (a)D = 68,5 (c, 1 i CHC13).

Filtratet ble fortynnet med vann (200 ml), ekstrahert med methylenklorid (4x 25 ml) og de organiske sjikt samlet, vasket med vann (1x50 ml), mettet natriumbi-karbonatoppløsning (1x50 ml) og vann (1x50 ml). Oppløsningsmidlet ble avdam-pet ved nedsatt trykk og residuet omkrystallisert fra petrolether (kp. 100—120° C).

Vekt = 0,36 g, smp. (166) 175—180° C, (a)n = _ 60° (c, 1 i CHC13). Produktet bestod av omtrent 40 pst. 16-methylenforbin-delse og 60 pst. 16-methyl-A<15->forbindelse.

Eksempel 2.

3|3-acetoksy-16p-methyl-16a:17a-epoksy-5a-pregn-9(ll)-en-20-on (1,0 g) ble behandlet som i eksempel 1, men ved 56 pst. vandig jodhydrogensyre (0,04 ml) i steden for bromhydrogensyre. Det samme produkt (0,56 g) ble oppnådd, smp. 180—182° C, (a)n = 68° (c, 1 i CHC13).

Eksempel 3.

3p-acetoksy-16|3-methyl-16a,17a-epoksy-5a-pregn-9(ll)-en-20-on ble behandlet med 0,02 vektprosent klorhydrogensyre i eddiksyre som ovenfor i eksempel 1 og dette ga det samme produkt (0,61 g), smp. 178—180° C, (a)D = 68° (c, 1 i CHC13).

Eksempel 4.

3|3-acetoksy-16|3-methyl-16<x, 17cc-epoksy-5a-pregn-9(ll)-en-20-on (0,94 g) i methylenklorid (10 ml) ble behandlet med 50 pst. vandig bromhydrogensyre (10 ml)

ved romtemperatur i 1 time og ga et produkt (0,55) smp. 178—182° C, (a)D = -70°

(c, 1 i CHC1.,) som ble antatt å inneholde omtrent 40 pst. av 16-methylenforbindelsen og omtrent 60 pst. av 16-methyl-A15-forbindelsen.

Eksempel 5.

3p-acetoksy-16-methyl-16a, 17a-epoksy-5a-pregn-9(ll)-en-20-on (0,5 g) i eddiksyre (11 ml) ble behandlet med N-svovelsyre (1 ml) og satt til side ved romtemperatur i iy2 time. Produktet (0,3) ble isolert ved opparbeidelse, smp. 178—181° C, (a)D = 67° (c, 1 i CHC13) og inneholdt omtrent 70 pst. av 16-methyl-A<15->forbindelsen.

Eksempel 6.

3p-acetoksy-16(3-methyl-16a, 17ct-epoksy-5a-pregn-9(ll)-en-20-on(0,5 g) ble opp-løst i eddiksyre (20 ml) som inneholdt 2 dråper av perklorsyre. Reaksjonen ble fulgt polarometrisk:

Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av vannfritt kaliumacetat og opparbeidet på samme måte hvorved det ble dannet et produkt (0,15 g) med smp. 180—182° C, (;a)D = -71° (C, 1 i CHC13).

Eksempel 7.

Fremstilling av 3fi- acetoksy- 17a- hydroksy-16a- methyl- 5a- pregn- 9 ( 11) - en- 20- on.

En katalysator som bestod av 10 pst.

Pd/C (0,25 g) ble redusert i tetrahydrofuran (2 ml) (9,7 ml hydrogen absorbert etter 30 minutter) og omdannelsesproduktet fra eksempel 1 (1,0 g) ble deretter tilsatt i tetrahydrofuran (7 ml) og triethylamin (0,15 ml). Ytterligere 1 ml tetrahydrofuran ble anvendt til vasking og hydreringen begynte. Den teoretiske mengde hydrogen (62,8 ml ved 22° C) ble absorbert etter omtrent 4 timer og katalysatoren ble deretter filtrert fra, vasket med tetrahydrofuran (4 x 5 ml) og filtratet inndampet under redusert trykk til nesten tørrhet og vann (50 ml) tilsatt. Det faste stoff ble .filtrert fra, vasket med vann og tørket ved 100° C i vakuum.

Vekt = 0,95 g, smp. 158—163° C.

Steroidet (0,95 g) ble oppløst i methanol, filtrert i varm tilstand, inndampet til omtrent 10 ml og underkastet krystallisasjon. Dette produkt (smp. 162—166° C) ble omkrystallisert fra petrolether (kp. 100— 120° C) (15 ml), satt til side natten over ved romtemperatur, filtrert fra, vasket med litt petrolether (kp. 100—120° C) og tørket ved 100° i vakuum.

Vekt = 0,58 g, smp. 165—170° C (aD)

= -17,4° (c, 1 i CHC13).

Eksempel 8.

Eksempel 7 ble gjentatt uten anvendelse av triethylamin, idet det ble anvendt steroid (0,5 g),'tetrahydrofuran (6,0 ml) og på forhånd redusert 10 pst. Pd/C katalysator (0,25 g). Hydreringen var fullstendig etter omtrent 1 time. Produktet ble isolert ved fullstendig utskillelse fra vann.

Vekt = 0,47 g, smp. 169—174° C, (a)D = -17,0° (c, 1 i CHCI.3). Produktet (0,4 g) ble omkrystallisert fra cykloheksan (25 ml) og tørket i vakuum ved 100° C.

Vekt = 0,25 g, smp. 174—177° C, (a)n = -18,6° (c, 1 i CHC13).

Eksempel 9.

Omleiringsproduktet fra eksempel 1 (0,5 g) i eddiksyre (8 ml) og methylen-klorid (2 ml) ble tilsatt til en katalysator som besto av 10 pst. Pd/C (0,25 g) som var redusert på forhånd i eddiksyre (2 ml). Hydrogenopptagelsen var avsluttet etter iy2 time og produktet ble opparbeidet som i eksempel 7.

Vekt = -0,47 g, smp. 167—172° C, (a)D = -15° (c. 1 i CHClg).

Eksempel 10.

(a) Til en oppløsning av 3(3-acetoksy-16|3-methyl-16a, 17a-oksido-5a-pregn-9 (ll)-en-20-on (20 g) i tetrahydrofuran (400 ml) ble tilsatt 9 N svovelsyre (100 ml). Den resulterende homogene oppløsning ble satt til side ved romtemperatur i 72 timer hvorunder a-avlesningen av en prøve som ble fulgt polarometrisk avtok fra + 4,61° til 3,1°. Kloroform (600 ml) og vann (400 ml) ble tilsatt, den organiske fase skilt fra, vasket med natriumbikarbonatoppløsning, vann og inndampet. Residuet ble acetylert ved 95° C i 15 minutter med eddiksyreanhydrid (40 ml) og pyridin (40 ml). Overskudd av eddiksyreanhydrid ble spaltet ved tilsetning av litt vann og steroidet utskilt av ytterligere tilsetning av vann på i alt 480 ml. Produktet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket (19,5 g), (a)D = -51,2°

(CHC13). Infrarød undersøkelse antydet at det inneholdt omtrent 80 pst. av 16-methyl-15-en og 20 pst. av 16-methylen-en-forbindelsen. Produktet ble omkrystallisert to ganger fra methanol og ga rent 3(3-acetoksy-17a-hydroksy-16-methyl-5a-pregna-9(11) :dien-20-on, smp. 184—188° C, (a)D = -60° (CHCI3).

Det foregående forsøk ble gjentatt med forskjellige oppløsningsmiddel/syre-kombinasjoner og resultatene var følgende:

(b) En oppløsning av det samme 16a, 17a-oksyd som i (a) (30 g) i tetrahydrofuran (120 ml) og eddiksyre (6 ml) ble omrørt ved 19° C og behandlet med konsentrert (11N) saltsyre (12 ml). Etter iy2 time ble reaksjons-blandingen helt i et overskudd av vann som inneholdt litt natriumacetat, og produktet ble oppsamlet, vasket med vann, tørket og omkrystallisert to ganger fra methanol og ga 16-methyl-15-en-forbindelsen (14,44 g, 48,1 pst.) smp. 184— 189° C, (a)D = -60,2° (c, 1,0 i CHC13), -46,4°

(c, 1,0 i dioksan).

(c) 10 pst. palladium på trekull (1,25 g) i tertiær butanol (20 ml) ble redusert 1 hydrogen og en oppløsning av 16-methyl-15-en-forbindelsen fra (b) (2,5 g) i tertiær butanol (100 ml) og methylenklorid (25 ml) ble tilsatt. Blandingen ble hydrert i 2 timer, katalysatoren fjernet ved filtrering og filtratet inndampet til tørrhet, hvorved det ble oppnådd et krystallinsk residuum (2,43 g)„ (a).D = +7,7° (dioksan). Omkrystallisasjon fra methanol ga plater som i det vesentlige besto av 16a-methyl-forbindelsen, smp. 173—176° C, (a)D = +6,8° (c, 1,0 i dioksan),

-22° (c, ljO i CHC13).

Eksempel 11.

(a) Fremstilling av 3fi- acetoksy- 17a-hydroksy- 16- methyl- 5a- pregna-9( 11), 15- dien- 20- on. (i) 3|3-acetoksy-16a, 17a-epoksy-16|3-methyl-5a-pregn-9(ll)-en-20-on (1,0 g) i methanol (20 ml) og methylen-klorid (11 ml) ble behandlet med hydrogenbromid i eddiksyre (3,2N, 1,0 ml). Rotasjonen falt fra a» = +2,0 til aD = -1,25° i løpet av 22 timer og forble stabil i ytterligere 2 timer. Opp-løsningen ble deretter rystet med vann (200 ml) og methylenklorid (50 ml), og det vandige sjikt ble ekstrahert med mer methylenklorid (3 x 10 ml). De samlede me-thylenkloridekstrakter ble vasket med vandig natriumhydrogenkarbonat og vann og tørket over magnesiumsulfat. Fjernelse av oppløsningsmidlet fra det tørkede eks-trakt i vakuum etterlot et residuum (922 mg), (cOjj = -59,5° (c, 0,86 i CHC13) som ut fra dets infrarøde spektrum inneholdt ca.

40 pst. av 3|3-acetatet.

Det faste stoff ble oppvarmet ved 100° C i 30 minutter i tørr pyridin (10 ml) og eddiksyreanhydrid (10 ml) og blandingen ble heldt i isvann (200 ml). Det utskilte produkt (952 mg), smp. 158—166° C, (a)D = -55° (c, 0,99 i CHC13) ble oppsamlet ved filtrering. Krystallisasjon av en del (800 mg) fra ethylacetat ga nåler (516 mg) av 3|3-acetoksy-17a-hydroksy-16-methyl-5a-pregna-9(ll), 15-dien-20-on, smp. 179— 182° C, (a)D = -63,5° (c, 0,93 i CHC1S) som inneholdt litt av den 16-methylenisomere forbindelse.

(ii) 16a, 17a-epoksy-3|3-hydroksy-16[3-methyl-5a-pregn-9(ll)-en-20-on (5,0 g) ble behandlet som i det foregående forsøk (i) og ga etter acetylering et urent produkt (5,824 g) (a)D = -33° (CHClg). Krystallisasjon fra ethylacetat ga urent 16-methyl-A15-steroid i to porsjoner, idet den første porsjon (3,30 g) hadde smp. 179—182° C, (<x)D= -64,3° (C 1,5 i CHC13), (a)D<=> -<4>2,5°

(c, 2,0 i dioksan) og den annen porsjon (573 mg), smp. 178—182° C, (a)D = -64,1°

(c, 1,92 i CHC13). Produktet fra moderluten ble skilt i heksanuoppløselige (460 mg) og heksanoppløselige (1,2 g) fraksjoner. Den uoppløselige fraksjon krystalliserte fra methanol og ga renere 16-methyl-A<15->forbindelse (200 mg), (a)D = -60,6° C (c, 1,56 i CHClg) .

Det urene 16-methyl-A15-steroid (3,0

g) fra den første porsjonen som inneholdt noe av den 16-methylenisomer forbindelse

ble i oppløsning i ren dioksan (150 ml) behandlet med bortrifluoridether (3,0 ml) ved romtemperatur. I løpet av 75 minutter

forandret oppløsningens rotasjon seg jevnt fra (<x)D = -42,5° til (a) = -28° og fort-satte å stige. D-homo-annulering av 16-methylenforbindelsen er fullstendig under disse betingelser. Oppløsningen ble deretter helt i isvann (1200) ml og etter 2 timer ble det utskilte produkt (2,91 g), (a)D = -42°

(CHClg) oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket. En krystallisasjon fra heksan (1000 ml konsentrert til 400 ml) ga l6-methyl-A15-forbindelsen som nåler (1,98

g), smp. 182—184° C, (a)D = -63° (0,124 i CHClg). Ytterligere krystallisasjoner fra

heksan, deretter fra methanol ga en ana-lyseprøve (1,10 g), smp. 183,5—185° C (a)D = -61,4° (c, 1,22 i CHC13). (Funnet: C, 75,0;

H 9,0; <C>24H3404 krever 74,6 % C. 8,9 % H). (b) Hydrering av 3$- acetoksy- 17a- hydroksy- 16- methyl- 5a- pregna- 9 ( 11), 15- dien- 20- on.

3|3-acetoksy-17a-hydroksy-16-methyl-5a-pregna-9(ll), 15-dien-on (152 mg) i ethylacetat (15 ml) ble redusert over en 5 pst. palladium-på-trekull-katalysator (56

mg). Hydreringen opphørte etter opptagel-se av bare 0,8 mol hydrogen i løpet av 3 timer. Produktet hadde etter at det var opparbeidet på vanlig måte (a)D = +10° (c, 1,12 i dioksan). Tre krystallisasjoner fra petrolether ga en blanding (46 mg) av 16a-og 16p-methylisomere forbindelser, smp. 171—174° C (a)D = +7,5° (c, 2,36 i dioksan) og som inneholdt 80—90 pst. av den først-nevnte forbindelse.

Det urene acetat (260 mg) fra et lignende forsøk ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 3 timer med kaliumbikarbonat (3 ml). 3,17-diolet (168 mg), (a)D = +8,5°

(c, 1,1 i dioksan) som skilte seg ut og ble filtrert fra den varme oppløsning, vasket med varm vandig methanol og tørket ved 100° C/0,5 mm. Fire krystallisasjoner fra vandig methanol ga en ren prøve av 3|3, 17a-dihydroksy-16a-methyl-5a-pregn-9(ll)-en-20-on (68 mg), smp. 233—237° C (a)D = +2,8° (c, 0,6 i dioksan).

Det omkrystalliserte diol (60 mg) ble acetylert med eddiksyreanhydrid og pyridin ved 100° C i 15 min. og det urene produkt ble krystallisert fra petrolether (kp. 60—80° C) og ga 3|3-acetoksy-17a-hydroksy-16a-methyl-5a-pregn-9(ll)-en-20-on (46 mg) smp. 175—177° C (a)D = + 3° (c, 2,0 i dioksan).

Eksempel 12.

Fremstilling av rent 3fi- acetoksy- 17a- hydroksy- 16a- methyl- 5a- pregn- 9 ( 11)- en- 20-on ved partiell D- homo- annulering av blandingen av 16a- og 16fi-methyl-3$-acetoksy-17a-hydroksy-5a-pregn-9(ll)-en-20- on.

En blanding av 16a- og 16(3-methyl-3(3-acetoksy-17a-hydroksy-5a-pregn-9(ll)-en-20-on (265 mg) (ca. 1 : 1) i dioksan (10 ml) ble behandlet med bortrifluoridetherat (0,2 ml) og lagret ved romtemperatur. Etter 15 minutter, da rotasjonen var blitt konstant ved +4,9° C, ble blandingen fortynnet med vann, ekstrahert med ether, vasket med fortynnet natriumbikarbonat-oppløsning og vann og inndampet i vakuum til tørrhet og ga en blanding av krystaller og olje (270 mg). To krystallisasjoner fra petrolether ga 3[3-acetoksy-17a-hydroksy-16a-methyl-5a-pregn-9(ll)-en-20-on (50 mg) som nåler, smp. 177—180° C etter foregående fuktning, (a)D = +4,1°

(c, 2,21 i dioksan).

Eksempel 13.

3(3, 17a- dihydroksy- 17a- methyl- 5a- pregn-9( ll)- en- 20- on.

3(3-acetoksy-17a-hydroksy-16-methylen-5a-pregn-9(ll)-en-20-on (5,0 g) i ethylacetat (50 ml) ble tilsatt til en på forhånd redusert suspensjon av 5 pst. palladium på trekull (1,66 g) i ethylacetat (200 ml). Et mol hydrogen ble opptatt i løpet av 9 minutter og reaksjonen var avsluttet etter opptagelsen av 1,13 mol etter 30 minutter. Produktet som ble isolert på vanlig måte hadde (a)n = +16,5° (c, 157 i dioksan). Det infrarøde spektrum og den op-tiske dreining tydet på nærvær av ca. 60— 70 pst. av den 16a-isomere forbindelse.

Hydreringsproduktet (1,0 g) i methanol (30 ml) ble oppvarmet under tilbake-løpskjøling i 3 timer med en oppløsning av kaliumkarbonat (600 mg) i vann (12 ml). Reaksionsblandingen ble filtrert varm og ga hvite kubiske krystaller (583 mg, 65 pst.), smp. 215—230° C (<x)n = +1,3° (c, 1,58 i dioksan). Krystallisasjon fra vanlig methanol ga 33, 17a-dihydroksy-16a-methyl-5a-pregn-9(ll)-en-20-on (351 mg, 40 pst), smp. 225—235° C (a),, = +1° (c, 1,10 i dioksan).

Filtratet fra den nevnte hydrolyse ble satt til side for å avkjøles og ga nåler (190 mg, smp. 201—208° C (a)n = +29° C, (c, 1,3 i dioksan) som i det vesentlige (ca. 75 pst.) bestod av 36. 17a-dihydroksy-16a-methyl-5a-pregn-9(ll)-en-20-on.

En del (202 mg) av 3(3, 17a-dihydroksy-16a-methyl-5a-pregn-9 (11) -en-20-onet som ble fremstilt som ovenfor ble acetylert med eddiksyreanhydrid i pyridin i 6 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet på vanlig måte og krystallisert fra petrolether og ga et litt urent 3(3-acet-oksy-17a-hydroksy-16«-methyl-5a-pregn-9(ll)-en-20-on (192 mg, 87 pst.), smp. 160—165° C, («)„ = +1° (c, 2,2 i dioksan).

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 17a-hydroxy-16a-methyl-20-ketosteroider av 5a-rekken ved omleiring av et 16,17-epoxy-16|3-methyl-20-ketosteroid av 5a-rekken med følgende generelle formel:

   hvor R er hydrogen eller en acylgruppe, X er en keto-, acyloksy-, hydroksy- eller halogengruppe, Y er hydrogen eller halogen eller X og Y tilsammen betegner en karbon-karbonbinding, i et ioniserende opp-løsningsmedium i nærvær av en sur katalysator så at det dannes en blanding av et 16-methyl-A<15->steroid og et 16-methylensteroid, hvilket steroidprodukt, som fortrinsvis har en dobbeltbinding i 9 (11)-stillingen, deretter hydreres i nærvær av en palladium-hydreringskatalysator, karakterisert ved at nevnte blanding av 16-methyl-A<15->steroidet og 16-methylensteroidet behandles med bortrifluorid for D-homo-ringdannelse av sistnevnte forbindelse, hvoretter 16-methyl-A<t3->steroidet fraskilles den resulterende blanding og utsettes for nevnte hydrering.