NO136712B

NO136712B -

Info

Publication number: NO136712B
Application number: NO3355/71A
Authority: NO
Inventors: T-Y Shen; C P Dorn; J P Li
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1970-09-10
Filing date: 1971-09-09
Publication date: 1977-07-18
Also published as: DD94814A5; NL174043B; CH572916A5; NO136712C; GB1352723A; NL7112437A; YU227971A; BE772395A; IE35599L; JPS5390258A; OA03911A; AT311964B; DE2145203C2; FR2106434A1; IE35599B1; IL37633A0; RO61539A; IL37633A; JPS544953B1; SU455542A3

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av en ny gruppe forbindelser som er nyttige ved be- The present invention relates to an analogous method for the production of a new group of compounds which are useful in

handling av inflammasjon, og som også oppviser potent analgetisk og antipyretisk aktivitet. Fremgangsmåteforbindelsene er 4-(benzoxazol-2-yl)-fenyleddiksyrer eller analoge a-fenylpropion- action of inflammation, and which also exhibits potent analgesic and antipyretic activity. The process compounds are 4-(benzoxazol-2-yl)-phenylacetic acids or analogous α-phenylpropion-

syrer. acids.

De nye fenyleddiksyreforbindelser som fremstilles ifølge The new phenylacetic acid compounds which are prepared according to

oppfinnelsen, har formelen: invention, has the formula:

hvor where

R og , som er like eller forskjellige, er hydrogen eller R and , which are the same or different, are hydrogen or

fluor, X og Y, som er like eller forskjellige, er hydrogen eller klor, og T er hydrogen eller methyl, fluorine, X and Y, which are the same or different, are hydrogen or chlorine, and T is hydrogen or methyl,

med det forbehold at ikke R,,, R^, X, Y og T alle er hydrogen, with the proviso that R,,, R^, X, Y and T are not all hydrogen,

og estere, amider og farmasøytisk godtagbare ikke-giftige addi- and esters, amides and pharmaceutically acceptable non-toxic additives

sjonssalter derav. sion salts thereof.

Spesifikke forbindelser av denne gruppe som er meget effektive antiinflammatoriske midler, innbefatter: 4-(benzoxazol-2-yl)-2-fluorfenyleddiksyre, Specific compounds of this group that are highly effective anti-inflammatory agents include: 4-(benzoxazol-2-yl)-2-fluorophenylacetic acid,

4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorfenyleddiksyre, og 4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophenylacetic acid, and

2-[4~(benzoxazol-2-yl)-fenylj-propionsyre. 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-phenylj-propionic acid.

Med hensyn til sistnevnte forbindelse er, foruten racematet og levo-isomeren, "d"- (dextro) isomeren; (d)-2-[4-(benzoxazol-2-yl)-fenyl]-propionsyre av interesse. With respect to the latter compound, besides the racemate and the levo isomer, the "d"-(dextro) isomer; (d)-2-[4-(benzoxazol-2-yl)-phenyl]-propionic acid of interest.

Det bør merkes at i tillegg til de frie syrer omfatter de foretrukne fremgangsmåteforbindelser de tilsvarende estere, amider og farmasøytisk godtagbare addisjonssalter. It should be noted that in addition to the free acids, the preferred process compounds include the corresponding esters, amides and pharmaceutically acceptable addition salts.

Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at en forbindelse med formelen: The compounds with formula I are prepared according to the invention by a compound with the formula:

hvor where

X, Y, R2 og R, er som ovenfor angitt, hydrolyseres, og når T er methyl, spaltes eventuelt den erholdte forbindelse i de d- og 1-optiske isomerer, og/eller eventuelt overføres den erholdte forbindelse til en ester, amid og/eller farmasøytisk godtagbart, ikke-giftig addis jonssalt derav,. X, Y, R2 and R, as indicated above, are hydrolysed, and when T is methyl, the compound obtained is optionally split into the d- and 1-optical isomers, and/or optionally the compound obtained is transferred to an ester, amide and /or a pharmaceutically acceptable, non-toxic addition ion salt thereof.

Uttrykket "farmasøytisk godtagbare addisjonssalter" betegner de salter som er avledet av farmakologisk godtagbare uorganiske og organiske baser. Passende salter innbefatter de av alkalimetaller som natrium, kalium eller lithium, de av jordalkalimetaller som magnesium og calcium, ammonium og salter av organiske aminer som ethylamin, triethylamin, ethanolamin, dietnanolamin, diethylamino-ethanol, ethylendiamin, benzylamin, procain, pyrrolidin, piperidin, morfolin, 1-ethyl-piperidin, 2-piperidinoethanol og lignende. The term "pharmaceutically acceptable addition salts" refers to those salts derived from pharmacologically acceptable inorganic and organic bases. Suitable salts include those of alkali metals such as sodium, potassium or lithium, those of alkaline earth metals such as magnesium and calcium, ammonium and salts of organic amines such as ethylamine, triethylamine, ethanolamine, dietnanolamine, diethylamino-ethanol, ethylenediamine, benzylamine, procaine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, 1-ethyl-piperidine, 2-piperidinoethanol and the like.

Det skal imidlertid pekes på at den spesielle frie However, it should be pointed out that the special free

syre med formel I hvori X, Y, T, R2 og R, er hydrogen, acid of formula I in which X, Y, T, R2 and R, are hydrogen,

altså 4-(benzoxazoyl-2-yl)-fenyleddiksyre, er ikke en av fremgangsmåteforbindelsene. i.e. 4-(benzoxazoyl-2-yl)-phenylacetic acid, is not one of the process compounds.

Benzoxazolene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, har en høy grad av antiinflammatorisk, analgetisk og antipyretisk aktivitet. De er verdifulle ved behandling av arthritiske og dermatologiske lidelser og lignende tilstander som er responsive overfor antiinflammatoriske midler. Generelt er de indikert for mange forskjellige tilstander hvor ett eller flere av symptomene på inflammasjon, feber og smerte opptrer. Innbefattet i denne kategori er sykdommer som rheumatoid arthritis, osteoarthritis, gikt, smittsom arthritis, rharumatisk feber og inf lammatoriske tilstander i det okulare system. Som nevnt ovenfor, har fremgangsmåteforbindelsene også en nyttig grad av analgetisk og antipyretisk aktivitet. The benzoxazoles produced according to the invention have a high degree of anti-inflammatory, analgesic and antipyretic activity. They are valuable in the treatment of arthritic and dermatological disorders and similar conditions responsive to anti-inflammatory agents. In general, they are indicated for many different conditions where one or more of the symptoms of inflammation, fever and pain occur. Included in this category are diseases such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis, gout, infectious arthritis, rheumatic fever and inflammatory conditions in the ocular system. As mentioned above, the process compounds also have a useful degree of analgesic and antipyretic activity.

Til disse formål kan fremgangsmåteforbindelsene administreres oralt, lokalt, parenteralt, ved inhalasjonsspray eller rektalt i doseringsenhetspreparater inneholdende konvensjonelle ikke-giftige farmasøytisk godtagbare bærere, hjelpemidler og medier. Uttrykket parenteralt er her anvendt for å innbefatte subcutane injeksjoner, intravenøs, intramuskulær og intrasternal injeksjon og infusjons-metoder. Foruten til behandling av varmblodige dyr som mus, rotter, hester, hunder, katter, etc, er fremgangsmåteforbindelsene effektive til behandling av mennesker. For these purposes, the method compounds may be administered orally, topically, parenterally, by inhalation spray, or rectally in dosage unit preparations containing conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants and media. The term parenteral is used here to include subcutaneous injections, intravenous, intramuscular and intrasternal injection and infusion methods. In addition to the treatment of warm-blooded animals such as mice, rats, horses, dogs, cats, etc., the process compounds are effective for the treatment of humans.

De farmasøytiske preparater som inneholder den aktive bestanddel, kan være i en form egnet for oral anvendelse, f.eks. som The pharmaceutical preparations containing the active ingredient may be in a form suitable for oral use, e.g. as

tabletter, pastiller, vandige eller oljeaktige suspensjoner, dis-pergerbare pulvere eller korn, emulsjoner, hårde eller myke kapsler eller siruper eller eliksirer. Preparatene inneholdende de aktive bestanddeler kan fremstilles på i farmasien i og for seg kjent vis. tablets, lozenges, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or grains, emulsions, hard or soft capsules or syrups or elixirs. The preparations containing the active ingredients can be prepared in the pharmacy in a manner known per se.

Doseringsmengder på 0,5 - 140 mg/kg legemsvekt pr. dag er nyttige ved behandling av ovennevnte tilstander (25 mg - 7 g pi. pasient pr. dag). Eksempelvis behandles inflammasjon effektivt og antipyretisk og analgetisk aktivitet oppvises ved administrasjon av fra ca. 0,1 til.50 mg av forbindelsen pr. kg legemsvekt pr. dag (5 mg til 3, 5 g pr. pasient pr. dag). Fra ca. 1 mg til ca. 15 mg/kg legemsvekt pr. daglig dose gir meget effektive resultater (50 mg til 1 g pr. pasient pr. dag). Dosage amounts of 0.5 - 140 mg/kg body weight per day are useful in the treatment of the above-mentioned conditions (25 mg - 7 g pi. patient per day). For example, inflammation is effectively treated and antipyretic and analgesic activity is demonstrated by administration of from approx. 0.1 to 50 mg of the compound per kg body weight per day (5 mg to 3.5 g per patient per day). From approx. 1 mg to approx. 15 mg/kg body weight per daily dose gives very effective results (50 mg to 1 g per patient per day).

Mengden av den aktive bestanddel som kan kombineres med bærermaterialene for å få en enkelt doseringsform, vil variere av-hengig av verten som behandle's og den spesielle administ ras jonsmåte. Eksempelvis kan et preparat beregnet på oral administrasjon til mennesker inneholde fra 5 mg til 5 g aktiv bestanddel sammen med en passende og bekvem mengde bærer som kan variere fra ca. 5 til ca. 95% av hele preparatet. Doseringsenhetsformer vil i alminnelighet inneholde fra ca. 25 mg til ca. 500 mg aktiv bestanddel. The amount of active ingredient that can be combined with the carrier materials to form a single dosage form will vary depending on the host being treated and the particular mode of administration. For example, a preparation intended for oral administration to humans can contain from 5 mg to 5 g of active ingredient together with a suitable and convenient amount of carrier which can vary from approx. 5 to approx. 95% of the entire preparation. Dosage unit forms will generally contain from approx. 25 mg to approx. 500 mg active ingredient.

Det vil imidlertid forståes at den spesifikke dosestørrelse for en bestemt pasient vil avhenge av en rekke faktorer innbe-fattende aktiviteten av den spesielle forbindelse som anvendes, alderen, legemsvekt, den alminnelige helse, kjønn, diett, admini-strasjonstid, administrasjonsvei, utskillelseshastighet, drogekom-binasjon og graden av den spesielle sykdom som er under behandling. However, it will be understood that the specific dose size for a particular patient will depend on a number of factors including the activity of the particular compound used, age, body weight, general health, sex, diet, time of administration, route of administration, rate of excretion, drug coma -bination and the degree of the particular disease being treated.

De nye fremgangsmåteforbindelser kan fremstilles som vist i det følgende skjema: The new process compounds can be prepared as shown in the following scheme:

hvor X, Y, R2, R^°9 T er som ovenfor angitt. where X, Y, R 2 , R 9 T are as indicated above.

Nedenfor er en beskrivelse av hvert av trinnene ovenfor: Below is a description of each of the above steps:

Trinn A Step A

Omsetning av en passende o-aminofenyl med et passende benzoe-syrehalogenid i pyridin ved værelsetemperatur i 1 - 12 timer for å få det tilsvarende amid. Reaction of an appropriate o-aminophenyl with an appropriate benzoic acid halide in pyridine at room temperature for 1 - 12 hours to give the corresponding amide.

Trinn B Step B

Oppvarmning av amidet dannet i trinn A over dets smeltepunkt ved en temperatur som er tilstrekkelig høy til å bevirke ring-slutning til benzoxazolen, en temperatur på 2/+0 - 250°C i 1 time er vanligvis tilstrekkelig. Heating the amide formed in step A above its melting point at a temperature sufficiently high to effect ring closure to the benzoxazole, a temperature of 2/+0 - 250°C for 1 hour is usually sufficient.

Trinn C Step C

Behandling av alkylfenyl-benzoxazolen dannet i trinn B med N-bromsuccinimid i carbontetraklorid under tilbakeløpskokning, fortrinnsvis i nærvær av en katalytisk mengde dibenzoylperoxyd for å få den tilsvarende brom-alkylfenyl-benzoxazol. Treatment of the alkylphenyl-benzoxazole formed in step B with N-bromosuccinimide in carbon tetrachloride under reflux, preferably in the presence of a catalytic amount of dibenzoyl peroxide to give the corresponding bromo-alkylphenyl-benzoxazole.

Trinn D Step D

Behandling av bromalkylfenyl-benzoxazolen dannet i trinn C med natriumcyanid i methanol eller DMSO ved 60 - 70°C i 1 - 3 timer for å få den tilsvarende cyanoalkylfenyl-benzoxazol. Treatment of the bromoalkylphenyl-benzoxazole formed in step C with sodium cyanide in methanol or DMSO at 60 - 70°C for 1 - 3 hours to obtain the corresponding cyanoalkylphenyl-benzoxazole.

Trinn E Step E

Sur hydrolyse av cyanoalkylfenyl-benzoxazolen dannet i Acid hydrolysis of the cyanoalkylphenyl-benzoxazole formed i

trinn D ved oppvarmning i 1 time ved 85 - 95°C i konsentrert saltsyre for å få den ønskede benzoxazol-fenyleddiksyre. step D by heating for 1 hour at 85 - 95°C in concentrated hydrochloric acid to give the desired benzoxazole-phenylacetic acid.

De ikke-giftige fenyleddiksyre-addisjonssalter av syren kan fremstilles fra syren ved en hvilken som helst kjent utbytnings-metode. Eksempelvis kan syren omsettes med en uorganisk base som natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, ammoniumhydroxyd, bariumhydroxyd og lignende. The non-toxic phenylacetic acid addition salts of the acid can be prepared from the acid by any known recovery method. For example, the acid can be reacted with an inorganic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonium hydroxide, barium hydroxide and the like.

Fremgångsmåteforbindelsene som er estere av forbindelsene med formel I, fremstilles ved en hvilken som helst forestrings-metode under anvendelse av et forestringsmiddel som inneholder den passende estergruppe. Eksempelvis kan eddiksyreforbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, omsettes med den passende laverealkanol (fortrinnsvis methanol) i nærvær av en sterk syre, som saltsyre, svovelsyre, p-toluensulfonsyre og lignende, for å danne den ønskede ester. Methylesteren kan også fremstilles ved å behandle syren med diazomethan. The process compounds which are esters of the compounds of formula I are prepared by any esterification method using an esterification agent containing the appropriate ester group. For example, the acetic acid compounds produced according to the invention can be reacted with the appropriate lower alkanol (preferably methanol) in the presence of a strong acid, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid and the like, to form the desired ester. The methyl ester can also be prepared by treating the acid with diazomethane.

Fremgangsmåteforbindelsene som er amider av forbindelsen med formel I, kan fremstilles ved en hvilken som helst passende amideringsreaksjon. Eksempelvis kan eddiksyreforbindelsen (fortrinnsvis methyl- eller ethylesteren) omsettes med ammoniakk, ammoniumhydroxyd eller en aminforbindelse, ved en passende temperatur (fra værelsetemperatur til tilbakeløpstemperatur). Når aminogruppen ønskes, foretrekkes det å utføre reaksjonen med ammoniakk i en bombe ved temperaturer over 100°C for å danne den ønskede amidforbindelse. Når der ønskes et amid som er avledet av en aminosyre, følges fortrinnsvis følgende reaksjonsrekke: eddiksyre-sluttforbindelsen omsettes med isobutylklorcarbonat under dannelse av det blandede anhydrid. Denne forbindelse omsettes så med den ønskede aminosyreester, og produktet hydrolyseres så for å danne det ønskede amid. The process compounds which are amides of the compound of formula I can be prepared by any suitable amidation reaction. For example, the acetic acid compound (preferably the methyl or ethyl ester) can be reacted with ammonia, ammonium hydroxide or an amine compound, at a suitable temperature (from room temperature to reflux temperature). When the amino group is desired, it is preferred to carry out the reaction with ammonia in a bomb at temperatures above 100°C to form the desired amide compound. When an amide derived from an amino acid is desired, the following reaction sequence is preferably followed: the acetic acid end compound is reacted with isobutyl chlorocarbonate to form the mixed anhydride. This compound is then reacted with the desired amino acid ester, and the product is then hydrolyzed to form the desired amide.

Eksempel 1 Example 1

4-( benzoxazol- 2- yl)- 2- fluorfenyleddiksyre 4-(benzoxazol-2-yl)-2-fluorophenylacetic acid

Fremstilling av utganosmateriale Production of expenditure material

Å~T ^ T' - hydroxy- 3- f luor - p- toluanilid Å~T ^ T' - hydroxy- 3- f luor - p- toluanilide

Til en oppløsning av 4,5 g o-aminofenol i 50 ml tørr pyridin tilsettes en oppløsning av 3-fluor-p-toluoylklorid (fremstilt fra 5 g 3-fluor-p-toluylsyre og thionylklorid) i 10 ml benzen. En eksoterm reaksjon finner sted, og reaksjonsblandingen omrøres over natten ved den omgivende temperatur. Reaksjonsblandingen ihndampes ,i vakuum og taes opp mellom 2,5 N saltsyre og kloroform. Det organiske skikt fraskilles, tørres over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Residuet omkrystalliseres fra methanol, hvorved man får 2'-hydroxy-3-fluor-p-toluanilid med sm.p. 195 - 197°C. To a solution of 4.5 g of o-aminophenol in 50 ml of dry pyridine is added a solution of 3-fluoro-p-toluoyl chloride (prepared from 5 g of 3-fluoro-p-toluylic acid and thionyl chloride) in 10 ml of benzene. An exothermic reaction takes place and the reaction mixture is stirred overnight at ambient temperature. The reaction mixture is evaporated in vacuo and taken up between 2.5 N hydrochloric acid and chloroform. The organic layer is separated, dried over sodium sulphate and evaporated to dryness. The residue is recrystallized from methanol, whereby 2'-hydroxy-3-fluoro-p-toluanilide is obtained with m.p. 195 - 197°C.

Når benzocyclobuten-4-carbonylklorid anvendes istedenfor 3-fluor-p-toluoylklorid i ovenstående eksempel, fåes N-(2-hydroxy-fenyl)-benzocyclobuten-4-carboxamid. When benzocyclobutene-4-carbonyl chloride is used instead of 3-fluoro-p-toluoyl chloride in the above example, N-(2-hydroxy-phenyl)-benzocyclobutene-4-carboxamide is obtained.

Når 2-amino-6-klorfenol og 2-amino-4,6-diklorfenol anvendes istedenfor o-aminofenol , og når p-toluoylklorid anvendes istedenfor 3-fluor-p-toluoylklorid i ovenstående eksempel, fåes 3'-klor-2'-hydroxy-p-toluanilid og 3',5'-diklor-2'-hydroxy-p-toluanilid. When 2-amino-6-chlorophenol and 2-amino-4,6-dichlorophenol are used instead of o-aminophenol, and when p-toluoyl chloride is used instead of 3-fluoro-p-toluoyl chloride in the above example, 3'-chloro-2' is obtained -hydroxy-p-toluanilide and 3',5'-dichloro-2'-hydroxy-p-toluanilide.

B . 2-( 3~ fluor- 4- methylfenyl)- benzoxazol B. 2-(3-fluoro-4-methylphenyl)-benzoxazole

7,0 g 2'-hydroxy-3-fluor-p-toluanilid oppvarmes i et Wood's metallbad i 1 time ved 225 - 245°C. Reaksjonsblandingen avkjøles så, taes opp i en blanding av ether:benzen (1:1) og vaskes efter hverandre med 2,5 N natriumhydroxyd og vann. Den organiske fase fraskilles, tørres over natriumsulfat og inndampes. Kromatografi på 200 g silicagel og eluering med ethor i hexan (0 - 2%) gir 2-(3-fluor-4-methylfenyl)-benzoxazol, sm.p. 121 - 122°C. 7.0 g of 2'-hydroxy-3-fluoro-p-toluanilide is heated in a Wood's metal bath for 1 hour at 225 - 245°C. The reaction mixture is then cooled, taken up in a mixture of ether:benzene (1:1) and washed successively with 2.5 N sodium hydroxide and water. The organic phase is separated, dried over sodium sulphate and evaporated. Chromatography on 200 g of silica gel and elution with ether in hexane (0 - 2%) gives 2-(3-fluoro-4-methylphenyl)-benzoxazole, m.p. 121 - 122°C.

Når 3•-klor-2'-hydroxy-p-toluanilid, 35'-diklor-2'-hydroxy-p-toluamid og N-(2-hydroxyfenyl)-benzocyclobuten-4-carboxamid anvendes istedenfor 2•-hydroxy-3-fluor-p-toluanilid i ovenstående eksempel, fåes 7-klor-2-(4-methylfenyl)-benzoxazol, 5,7-diklor-2-(4-methylfenyl)-benzoxazol og 4-(benzoxazol-2-yl)-benzocyclobuten. When 3•-chloro-2'-hydroxy-p-toluanilide, 35'-dichloro-2'-hydroxy-p-toluamide and N-(2-hydroxyphenyl)-benzocyclobutene-4-carboxamide are used instead of 2•-hydroxy-3 -fluoro-p-toluanilide in the above example, 7-chloro-2-(4-methylphenyl)-benzoxazole, 5,7-dichloro-2-(4-methylphenyl)-benzoxazole and 4-(benzoxazol-2-yl) -benzocyclobutene.

C. 2-( 4- brommethyl- 3- fluorfenyl)- benzoxazol C. 2-(4-bromomethyl-3-fluorophenyl)-benzoxazole

Til en oppløsning av 5,1 g 2-(3-fluor-4-methylfenyl)-benzo-oxazol i 60 ml carbontetraklorid tilsettes 6,23 g N-bromsuccinimid og 100 mg dibenzoylperoxyd. Reaksjonsblandingen kokes under til-bakeløp i 6 timer, filtreres for å fjerne succinimid og filtratet inndampes til tørrhet. Residuet kromatograferes på 500 g silicagel. Eluering med 1% ether i petrolether gir 2-(4-brommethyl-3-fluorfenyl)-benzoxazol, sm.p. 150 - 152°C. To a solution of 5.1 g of 2-(3-fluoro-4-methylphenyl)-benzo-oxazole in 60 ml of carbon tetrachloride, 6.23 g of N-bromosuccinimide and 100 mg of dibenzoyl peroxide are added. The reaction mixture is refluxed for 6 hours, filtered to remove succinimide and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is chromatographed on 500 g of silica gel. Elution with 1% ether in petroleum ether gives 2-(4-bromomethyl-3-fluorophenyl)-benzoxazole, m.p. 150 - 152°C.

Når 7-klor-2-(4-methylfenyl)-benzoxazol, 5,7"diklor-2-(4-methylfenyl)-benzoxazol og 4-(benzoxazol-2-yl)-benzocyclobuten anvendes istedenfor 2-(3-fluor-4-methylfenyl)-benzoxazol i ovenstående eksempel, fåes henholdsvis 7-klor-2-(4-brommethylfenyl)-benzoxazol, 5,7-diklor-2-(4-brommethylfenyl)-benzoxazol og 4-(benzoxazol-2-yl)-1- brombenzocyclobuten. When 7-chloro-2-(4-methylphenyl)-benzoxazole, 5,7"dichloro-2-(4-methylphenyl)-benzoxazole and 4-(benzoxazol-2-yl)-benzocyclobutene are used instead of 2-(3-fluoro -4-methylphenyl)-benzoxazole in the above example, 7-chloro-2-(4-bromomethylphenyl)-benzoxazole, 5,7-dichloro-2-(4-bromomethylphenyl)-benzoxazole and 4-(benzoxazole-2- yl)-1-bromobenzocyclobutene.

D . 4~( benzoxazol- 2- yl)- 2- fluorfenyl- acetonit ril D. 4~(benzoxazol-2-yl)-2-fluorophenyl-acetonitril

Til en oppløsning av 0,6 g natriumcyanid i 25 ml dimethyl-sulfoxyd forvarmet til 65 - 70°C tilsettes langsomt 2,5 g 2-(4-brommethyl-3-fluorfenyl)-benzoxazol. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 60 - 70°C i 1 time, avkjøles så og helles i vann. Det dannede bunnfall frafiltreres og kromatograferes på 300 g silicagel. Eluering med methylenklorid gir 4-(benzoxazol-2-yl)-2-fluorfenylacetonit ril. 2.5 g of 2-(4-bromomethyl-3-fluorophenyl)-benzoxazole is slowly added to a solution of 0.6 g of sodium cyanide in 25 ml of dimethyl sulfoxide preheated to 65 - 70°C. The reaction mixture is heated at 60 - 70°C for 1 hour, then cooled and poured into water. The precipitate formed is filtered off and chromatographed on 300 g of silica gel. Elution with methylene chloride gives 4-(benzoxazol-2-yl)-2-fluorophenylacetonitrile.

Når 7-klor-2-(4-brommethylfenyl)-benzoxazol, 5,7-diklor-2-(4-brommethylfenyl)-benzoxazol og 4-(benzoxazol-2-yl)-1-brombenzo-cyclobuten anvendes istedenfor 2-(4-brommethyl-3-fluorfenyl)-benzoxazol i ovenstående eksempel, fåes henholdsvis 4-(7-klorbenzoxa-zol-2-yl)-fenylacetonitril, 4-(5,7-diklorbenzoxazol-2-y1)-fenyl-acetonitril og 4-(benzoxazol-2-yl)-1-cyanobenzocyclobuten. When 7-chloro-2-(4-bromomethylphenyl)-benzoxazole, 5,7-dichloro-2-(4-bromomethylphenyl)-benzoxazole and 4-(benzoxazol-2-yl)-1-bromobenzo-cyclobutene are used instead of 2- (4-bromomethyl-3-fluorophenyl)-benzoxazole in the above example, 4-(7-chlorobenzoxa-zol-2-yl)-phenylacetonitrile, 4-(5,7-dichlorobenzoxazol-2-y1)-phenyl-acetonitrile are obtained respectively and 4-(benzoxazol-2-yl)-1-cyanobenzocyclobutene.

Fremstillin<g> av sluttprodukt Production<g> of final product

E. 4-( benzoxazol- 2- yl)- 2- fluorfenyleddiksyre E. 4-(benzoxazol-2-yl)-2-fluorophenylacetic acid

En oppløsning av 2,0 g 4-(benzoxazol-2-yl)-2-fluorfenylaceto-nitril i 30 ml konsentrert saltsyre oppvarmes på dampbad i 1 time. Reaksjonsblandingen filtreres så gjennom et sintret glassfilter i 200 ml vann. Bunnfallet som dannes, oppsamles ved filtrering og lufttørres. Omkrystallisasjon fra ethanol gir 4~(benzoxazol-2-yl)-2- fluorfenyleddiksyre, sm.p. 213 - 2l6°C. A solution of 2.0 g of 4-(benzoxazol-2-yl)-2-fluorophenylacetonitrile in 30 ml of concentrated hydrochloric acid is heated on a steam bath for 1 hour. The reaction mixture is then filtered through a sintered glass filter in 200 ml of water. The precipitate that forms is collected by filtration and air-dried. Recrystallization from ethanol gives 4~(benzoxazol-2-yl)-2-fluorophenylacetic acid, m.p. 213 - 216°C.

Når 4-(7-klorbenzoxazolyl-2-yl) -f enylacetonit ril eller 4-(5,7-diklorbenzoxazol-2-yl)-fenylacetonit ril When 4-(7-chlorobenzoxazolyl-2-yl)-phenylacetonitril or 4-(5,7-dichlorobenzoxazol-2-yl)-phenylacetonitril

anvendes istedenfor 4_(benzoxazol-2-yl)-2-fluorfenylacetonitril i ovenstående eksempel, fåes henholdsvis 4-( 7-klorbenzoxazol-2-yl) -fenyleddiksyre , sm.p."225 - 229°c og 4-(5,7-diklorbenzoxazol-2-yl)-fenyleddiksyre, sm.p. 205 - 210 C. is used instead of 4_(benzoxazol-2-yl)-2-fluorophenylacetonitrile in the above example, 4-(7-chlorobenzoxazol-2-yl)-phenylacetic acid, m.p.225 - 229°c and 4-(5, 7-dichlorobenzoxazol-2-yl)-phenylacetic acid, m.p. 205 - 210 C.

Eksempel 2 Example 2

4-( benzoxazol- 2- yl)- 3- fluorfenyleddiksyre 4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophenylacetic acid

Fremstilling av utqangsmateriale Production of output material

A. 2'- hydroxy- 2- fluor- p- toluanilid A. 2'-hydroxy-2-fluoro-p-toluanilide

Til en oppløsning av 3,3 g o-aminofenol i 50 ml tørr pyridin tilsettes en oppløsning av 4 g 2-fluor-p-toluylklorid (fremstilt fra 3,3 g 2-fluor-p-toluylsyre og 25 ml thionylklorid) i 25 ml benzen. En eksoterm reaksjon inntrer, og reaksjonsblandingen om-røres over natten ved den omgivende temperatur. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum og taes opp mellom 2,5 N saltsyre og en 1:1 blanding av kloroform-methylenklorid. Det organiske skikt fraskilles og vaskes med mettet natriumbicarbonatoppløsning og derpå med vann. Inndampning i vakuum fulgt av omkrystallisasjon fra methanol gir 2'-hydroxy-2-fluor-p-toluanilid, sm.p. l8l - l83°C. To a solution of 3.3 g of o-aminophenol in 50 ml of dry pyridine is added a solution of 4 g of 2-fluoro-p-toluyl chloride (prepared from 3.3 g of 2-fluoro-p-toluylic acid and 25 ml of thionyl chloride) in 25 ml of benzene. An exothermic reaction occurs, and the reaction mixture is stirred overnight at ambient temperature. The reaction mixture is evaporated in vacuo and taken up between 2.5 N hydrochloric acid and a 1:1 mixture of chloroform-methylene chloride. The organic layer is separated and washed with saturated sodium bicarbonate solution and then with water. Evaporation in vacuo followed by recrystallization from methanol gives 2'-hydroxy-2-fluoro-p-toluanilide, m.p. l8l - l83°C.

B. 2-( 2- fluor- 4- methylfenyl)- benzoxazol B. 2-(2-fluoro-4-methylphenyl)-benzoxazole

3,5 g 2'-hydroxy-2-fluor-p-toluanilid oppvarmes i 1 time i 3.5 g of 2'-hydroxy-2-fluoro-p-toluanilide are heated for 1 hour in

et Wood's metallbad forvarmet til 250°C. Reaksjonsblandingen av-kjøles, taes opp i kloroform, vaskes med fortynnet natriumhydroxyd og vann. Den organiske fase tørres over nat riumsulfat og inndampes i vakuum, hvorved man får 2,7 9 råprodukt. Kromatografi på 500 g silicagel og eluering med methylenklorid gir ren 2-(2-fluor-4-methylfenyl)-benzoxazol, sm.p. 115 - 117°C. a Wood's metal bath preheated to 250°C. The reaction mixture is cooled, taken up in chloroform, washed with dilute sodium hydroxide and water. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo, whereby 2.7 g of crude product is obtained. Chromatography on 500 g of silica gel and elution with methylene chloride gives pure 2-(2-fluoro-4-methylphenyl)-benzoxazole, m.p. 115 - 117°C.

C. 2 -( 4- brommet hyl - 2- f luorf enyl) - benzoxazol C. 2-(4-brominated hyl-2-fluorophenyl)-benzoxazole

Til en oppløsning av 5,0 g 2-(2-fluor-4-methylfenyl)-benzoxazol i 200 ml carbontetraklorid tilsettes 4,5 g N-bromsuccinimid og 50 mg dibenzoylperoxyd. Blandingen kokes under tilbakeløp i 2 timer, filtreres for å fjerne succinimid og inndampes i vakuum. Residuet krystalliseres fra toluen, hvorved man får 2-(4-brommethyl-2-fluorfenyl)-benzoxazol, sm.p. 170 - 173°C. To a solution of 5.0 g of 2-(2-fluoro-4-methylphenyl)-benzoxazole in 200 ml of carbon tetrachloride, 4.5 g of N-bromosuccinimide and 50 mg of dibenzoyl peroxide are added. The mixture is refluxed for 2 hours, filtered to remove succinimide and evaporated in vacuo. The residue is crystallized from toluene, whereby 2-(4-bromomethyl-2-fluorophenyl)-benzoxazole is obtained, m.p. 170 - 173°C.

D. 4-( benzoxazol- 2- yl)- 3- fluorfenylacetonit ril D. 4-(Benzoxazol-2-yl)-3-fluorophenylacetonitril

Til en blanding av 1,0 g 2-(4-brommethyl-2-fluorfenyl-benzoxazol i 50 ml tørr methanol avkjølt i et isbad, tilsettes 1,5 g natriumcyanid. Reaksjonsblandingen omrøres koldt i 10 minutter, To a mixture of 1.0 g of 2-(4-bromomethyl-2-fluorophenyl-benzoxazole in 50 ml of dry methanol cooled in an ice bath, 1.5 g of sodium cyanide is added. The reaction mixture is stirred cold for 10 minutes,

i in

tillates å oppvarmes til værelsetemperatur og oppvarmes til slutt på dampbad. Oppløsning av utgangsmaterialet inntrer, og efter 5 minutters tilbakeløpskokning avkjøles reaksjonsblandingen, inndampes til ca. 25 ml og helles i 100 ml iskold 2,5 N saltsyre. allowed to warm to room temperature and finally heated on a steam bath. Dissolution of the starting material occurs, and after refluxing for 5 minutes, the reaction mixture is cooled, evaporated to approx. 25 ml and poured into 100 ml of ice-cold 2.5 N hydrochloric acid.

Det erholdte bunnfall frafiltreres og lufttørres, hvorved man får rått 4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorfenylacetonitril. The resulting precipitate is filtered off and air-dried, whereby crude 4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophenylacetonitrile is obtained.

Fremstilling av sluttprodukt Production of final product

E. 4-( benzoxazol- 2- yl)- 3- fluorfenyleddiksyre E. 4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophenylacetic acid

En blanding av 0,7 g av ovenstående rå 4~(benzoxazol-2-yl)-3-fluorfenylacetonitril og 30 ml konsentrert saltsyre oppvarmes på dampbad i 1 time. Reaksjonsblandingen filtreres så gjennom et sintret glassfilter i isvann, og det dannede bunnfall oppsamles, hvorved man får 0,65 g råprodukt. Den rå syre omrøres med 50 - 60 ml mettet natriumbicarbonatoppløsning, en liten mengde trekull tilsettes, og blandingen filtreres så. Filtratet syres med konsentrert saltsyre, og det dannede bunnfall oppsamles og tørres, hvorved man får 4~(benzoxazol-2-yl)-3-fluorfenyleddiksyre, sm.p. 207 - 211°C, spaltning. A mixture of 0.7 g of the above crude 4~(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophenylacetonitrile and 30 ml of concentrated hydrochloric acid is heated on a steam bath for 1 hour. The reaction mixture is then filtered through a sintered glass filter in ice water, and the precipitate formed is collected, whereby 0.65 g of crude product is obtained. The crude acid is stirred with 50-60 ml of saturated sodium bicarbonate solution, a small amount of charcoal is added, and the mixture is then filtered. The filtrate is acidified with concentrated hydrochloric acid, and the precipitate formed is collected and dried, thereby obtaining 4~(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophenylacetic acid, m.p. 207 - 211°C, decomposition.

o o

Eksempel 3 Example 3

2-[ 4~( benzoxazol- 2- yl)- 3- fluorfenyl]- propionsyre 2-[4~(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophenyl]-propionic acid

Fremstilling av utgangsmateriale Production of starting material

A~! Ethyl - 2 - amino - 4 - ethylbenzoat Ah~! Ethyl - 2 - amino - 4 - ethyl benzoate

En blanding av 59,4 g 4-ethylanthranilsyre og 1000 ml ethanol mettes med tørr hydrogenkloridgass og kokes så under tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum, og residuet taes opp mellom ether og natriumbicarbonatoppløsning. Ether-ekstraktet tørres og inndampes i vakuum, hvorved man får ethyl-2-amino-4-ethylbenzoat som en olje (kjennetegnet ved IR og NMR). A mixture of 59.4 g of 4-ethylanthranilic acid and 1000 ml of ethanol is saturated with dry hydrogen chloride gas and then refluxed overnight. The reaction mixture is evaporated in vacuo, and the residue is taken up between ether and sodium bicarbonate solution. The ether extract is dried and evaporated in vacuo, whereby ethyl-2-amino-4-ethylbenzoate is obtained as an oil (characterized by IR and NMR).

B. Ethyl- 4- ethyl- 2- fluorbenzoat B. Ethyl-4-ethyl-2-fluorobenzoate

Til en suspensjon av 44 9 ethyl-2-amino-4-ethylbenzoat , To a suspension of 44 9 ethyl-2-amino-4-ethylbenzoate,

150 ml konsentrert saltsyre og 150 ml vann avkjølt til 0 til -5°C, tilsettes langsomt en oppløsning av 27,6 g natriumnitrit i 50 ml vann. Reaksjonsblandingen omrøres koldt inntil oppløsning inntrer, og derpå tilsettes 70 g 48%-ig fluorborsyre. Diazoniumfluor-boratet felles og oppsamles ved filtrering og lufttørres, hvilket gir 15,9 g materiale. Filtratet inndampes i vakuum ved lav temperatur, hvorved man får urent diazoniumsalt. Spaltning av ovenstående diazoniumfluorborater ved 150°C gir rå ethyl-4-ethyl-2-fluorbenzoat som en olje. 150 ml of concentrated hydrochloric acid and 150 ml of water cooled to 0 to -5°C, a solution of 27.6 g of sodium nitrite in 50 ml of water is added slowly. The reaction mixture is stirred cold until dissolution occurs, and then 70 g of 48% hydroboric acid is added. The diazonium fluoroborate is separated and collected by filtration and air dried to give 15.9 g of material. The filtrate is evaporated in a vacuum at a low temperature, whereby an impure diazonium salt is obtained. Cleavage of the above diazonium fluoroborates at 150°C gives crude ethyl-4-ethyl-2-fluorobenzoate as an oil.

C. 4- ethyl- 2- fluorbenzoesyre C. 4-ethyl-2-fluorobenzoic acid

En blanding av 22,8 g ethyl-4-ethyl-2-fluorbenzoat, 200 ml ethanol og 100 ml 2,5 N nat riumhydroxyd oppvarmes ved 6"0°C i 4 timer og inndampes så i vakuum. Residuet taes opp i vann, filtreres og filtratet syres med konsentrert saltsyre. Bunnfallet oppsamles og lufttørres for å få if-ethyl-2-f luorbenzoesyre. A mixture of 22.8 g of ethyl-4-ethyl-2-fluorobenzoate, 200 ml of ethanol and 100 ml of 2.5 N sodium hydroxide is heated at 6"0°C for 4 hours and then evaporated in vacuo. The residue is taken up in water , filtered and the filtrate acidified with concentrated hydrochloric acid.The precipitate is collected and air-dried to obtain if-ethyl-2-fluorobenzoic acid.

D. 4- ethyl- 2- fluor- 2'- hydroxybenzanilid D. 4-ethyl-2-fluoro-2'-hydroxybenzanilide

Til en oppløsning av 13,08 g o-aminofenol i 150 ml tørr pyridin avkjølt i isvann tilsettes en oppløsning av 4~ethyl-2-fluor-benzoylklorid (fremstilt fra 20,0 g syre og thionylklorid) i 30 ml tørr benzen. Blandingen omrøres ved værelsetemperatur over natten og inndampes så i vakuum. Residuet behandles med vann, og bunnfallet oppsamles ved filtrering, hvorved man får rått 4~ethyl-2-fluor-2<*->hydroxybenzanilid som kjennetegnes ved infrarødt spektrum, og anvendes så i følgende trinn. To a solution of 13.08 g of o-aminophenol in 150 ml of dry pyridine cooled in ice water is added a solution of 4-ethyl-2-fluoro-benzoyl chloride (prepared from 20.0 g of acid and thionyl chloride) in 30 ml of dry benzene. The mixture is stirred at room temperature overnight and then evaporated in vacuo. The residue is treated with water, and the precipitate is collected by filtration, whereby crude 4~ethyl-2-fluoro-2<*->hydroxybenzanilide is obtained which is characterized by an infrared spectrum, and is then used in the following step.

E. 2-( 4~ ethyl- 2- fluorfeny1)- benzoxazol E. 2-(4~ethyl-2-fluorophenyl)-benzoxazole

29,0 g 4-ethyl-2-fluor-2<*->hydroxybenzanilid oppvarmes i 29.0 g of 4-ethyl-2-fluoro-2<*->hydroxybenzanilide are heated in

40 minutter i et Wood<*>s metallbad ved 240°C. Reaksjonsblandingen avkjøles så', taes opp i kloroform, og kloroformoppløsningen be handles med kull, tørres over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum for å få 2-(4-ethyl-2-fluorfenyl)-benzoxazol. 40 minutes in a Wood<*>'s metal bath at 240°C. The reaction mixture is then cooled, taken up in chloroform, and the chloroform solution be treated with charcoal, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo to obtain 2-(4-ethyl-2-fluorophenyl)-benzoxazole.

F. 2- j 4-( l- bromethyl)- 2- fluorfenylT- benzoxazol F. 2-j 4-(1-bromomethyl)-2-fluorophenylT-benzoxazole

En blanding av 26 g.2-(4~ethyl-2-fluorfenyl)-benzoxazol, 19,76 g N-bromsuccinimid og 50 mg dibenzoylperoxyd i 150 ml carbontetraklorid kokes under tilbakeløp inntil N-bromsuccinimidet er forbrukt. Reaksjonsblandingen filtreres, og filtratet inndampes, hvorved man får 2-[4-(1-bromethyl)-2-fluorfenyl ]-benzoxazol, sm.p. 103 - io4°c. A mixture of 26 g of 2-(4~ethyl-2-fluorophenyl)-benzoxazole, 19.76 g of N-bromosuccinimide and 50 mg of dibenzoyl peroxide in 150 ml of carbon tetrachloride is refluxed until the N-bromosuccinimide is consumed. The reaction mixture is filtered, and the filtrate is evaporated, whereby 2-[4-(1-bromethyl)-2-fluorophenyl]-benzoxazole is obtained, m.p. 103 - 104°C.

G. 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorfenyl]-propionitril G. 2-[4-(Benzoxazol-2-yl)-3-fluorophenyl]-propionitrile

En blanding av 16 g 2-[4~(1-bromethyl)-2-fluorfenyl]-benzoxazol, 17 g natriumcyanid og 150 ml tørr methanol oppvarmes på dampbad i ca. 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, helles i isvann inneholdende 25 ml konsentrert saltsyre, og den erholdte blanding ekstraheres godt med kloroform. De forenede kloroformekstrakter vaskes med vann, tørres og inndampes i vakuum. Råproduktet (14 g) kromatograferes på 1000 g silicagel. Eluering med methylenklorid gir 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorfenyl]-propionitril. A mixture of 16 g of 2-[4~(1-bromomethyl)-2-fluorophenyl]-benzoxazole, 17 g of sodium cyanide and 150 ml of dry methanol is heated on a steam bath for approx. 2 hours. The reaction mixture is cooled, poured into ice water containing 25 ml of concentrated hydrochloric acid, and the mixture obtained is extracted well with chloroform. The combined chloroform extracts are washed with water, dried and evaporated in vacuo. The crude product (14 g) is chromatographed on 1000 g of silica gel. Elution with methylene chloride gives 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophenyl]-propionitrile.

Fremstilling av sluttprodukt Production of final product

H. 2-i 4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorfenyl]-propionsyre H. 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophenyl]-propionic acid

En blanding av 3,1 g 2-■ 4~(benzoxazol-2-y1)-3-fluorfenyl ,-propionitril og 25 ml konsentrert saltsyre oppvarmes ved 90°C i I, 5 timer. Reaksjonsblandingen helles i isvann og ekstraheres godt med ether. De forenede etherekstrakt er vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes i vakuum, hvorved man får 2-[4~A mixture of 3.1 g of 2-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophenyl,-propionitrile and 25 ml of concentrated hydrochloric acid is heated at 90° C. for 1.5 hours. The reaction mixture is poured into ice water and extracted well with ether. The combined ether extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo, whereby 2-[4~

(benzoxazol-2-yl)-3-fluorfenyli-propionsyre, sm.p. 168 - 171°C (benzoxazol-2-yl)-3-fluorophenyl-propionic acid, m.p. 168 - 171°C

Eksempel 4 Example 4

2-j 4-(benzoxazol-2-yl)-feny1J-propionsyre 2-j 4-(Benzoxazol-2-yl)-phenyl-1J-propionic acid

Fremstilling av utqanasmateriale Production of utqanas material

A. 4~ et hy 1- 2'- hydroxybenzanil id A. 4~ et hy 1- 2'- hydroxybenzanil id

Til en oppløsning av 8,2 g o-aminofenol i 70 ml tørr pyridin tilsettes en oppløsning av p-ethylbenzoylklorid (fremstilt fra 10 g p-ethylbenzoesyre og thionylklorid) i 20 ml benzen. En eksoterm reaksjon inntrer, og reaksjonsblandingen omrøres over natten ved den omgivende temperatur. Blandingen inndampes i vakuum og taes opp mellom en 1:1 blanding av benzen og ether og 2,5 N saltsyre. Det organiske skikt vaskes med mettet natriumbicarbonat, vann, tørres så og inndampes. Omkrystallisasjon fra benzen-hexan gir 4-ethy1-2'-hydroxybenzanilid, sm.p. 103 - 105°C. To a solution of 8.2 g of o-aminophenol in 70 ml of dry pyridine is added a solution of p-ethylbenzoyl chloride (prepared from 10 g of p-ethylbenzoic acid and thionyl chloride) in 20 ml of benzene. An exothermic reaction occurs, and the reaction mixture is stirred overnight at ambient temperature. The mixture is evaporated in vacuo and taken up between a 1:1 mixture of benzene and ether and 2.5 N hydrochloric acid. The organic layer is washed with saturated sodium bicarbonate, water, then dried and evaporated. Recrystallization from benzene-hexane gives 4-ethy1-2'-hydroxybenzanilide, m.p. 103 - 105°C.

B . 2-( 4~ ethy lfenyl)- benzoxazol B. 2-(4-ethylphenyl)-benzoxazole

IO,2 g 4-ethyl-2'-hydroxybenzanilid oppvarmes i 1 time i et Wood's motallbad ved 235 - 245°C. Reaksjonsblandingen avkjøles, taes opp i ethanol-ether (1:1) og vaskes med fortynnet natriumhydroxyd. Det organiske skikt vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Kromatografi over 500 g silicagel og eluering med ether i petrolether (1 - 2%) gir 2-(4~ ethylfenyl)-benzoxazol, sm.p. 84 - 86°C. 10.2 g of 4-ethyl-2'-hydroxybenzanilide is heated for 1 hour in a Wood's counter bath at 235 - 245°C. The reaction mixture is cooled, taken up in ethanol-ether (1:1) and washed with dilute sodium hydroxide. The organic layer is washed with water, dried over sodium sulphate and evaporated in vacuo. Chromatography over 500 g of silica gel and elution with ether in petroleum ether (1 - 2%) gives 2-(4~ ethylphenyl)-benzoxazole, m.p. 84 - 86°C.

C. 2-|4 -(1-bromethyl)-f enyl]-benzoxazol C. 2-[4-(1-bromomethyl)-phenyl]-benzoxazole

Til en oppløsning av 7,1 g 2-(4-ethylfeny1)-benzoxazol i 125 ml carbontetraklorid tilsettes 6,2 g N-bromsuccinimid og 50 mg benzoylperoxyd. Blandingen kokes under tilbakeløp i ca. 1/2 time på hvilket tidspunkt N-bromsuccinimidet er forbrukt. Filtrering fulgt av inndampning av filtratet gir 2-[4~(1-bromethy1)-fenyl]-benzoxazol, sm.p. 128 - 131°C. To a solution of 7.1 g of 2-(4-ethylphenyl)-benzoxazole in 125 ml of carbon tetrachloride, 6.2 g of N-bromosuccinimide and 50 mg of benzoyl peroxide are added. The mixture is boiled under reflux for approx. 1/2 hour at which time the N-bromosuccinimide is consumed. Filtration followed by evaporation of the filtrate gives 2-[4~(1-bromomethyl)-phenyl]-benzoxazole, m.p. 128 - 131°C.

D. 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-fenylj-propionitril D. 2-[4-(Benzoxazol-2-yl)-phenylj-propionitrile

Til en oppløsning av 2,45 g natriumcyanid i lOO ml dimethyl-sulfoxyd oppvarmet til 70°C i et oljebad tilsettes 10,0 g 2-[4~To a solution of 2.45 g sodium cyanide in 100 ml dimethyl sulfoxide heated to 70°C in an oil bath, 10.0 g 2-[4~

(1-bromethyl)-fenyl]-benzoxazol. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 65 - 75°C i 1,5 timer i løpet av hvilken tid den blir rødbrun av farve. Reaksjonsblandingen helles i isvann og ekstraheres godt med methylenklorid. De forenede methylenkloridekstrakter vaskes godt med vann, tørres og inndampes, hvorved man får et råprodukt. Kromatografi av råproduktet på 4O0 g silicagel og eluering med methylenklorid gir rent 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-fenylJ-propionitril, sm.p. 116 - 117°C (methylenklorid-hexan). (1-bromomethyl)-phenyl]-benzoxazole. The reaction mixture is heated at 65 - 75°C for 1.5 hours during which time it turns reddish brown in colour. The reaction mixture is poured into ice water and extracted well with methylene chloride. The combined methylene chloride extracts are washed well with water, dried and evaporated, whereby a crude product is obtained. Chromatography of the crude product on 4O0 g of silica gel and elution with methylene chloride gives pure 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-phenylJ-propionitrile, m.p. 116 - 117°C (methylene chloride-hexane).

Fremstilling av sluttprodukt Production of final product

É~i 2-L4-(benzoxazol-2-yl) -f enyl ] -propionsyre É~i 2-L4-(benzoxazol-2-yl)-phenyl]-propionic acid

En blanding av 1,8 g 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-fenyl]-propio-nitril og 20 ml konsentrert saltsyre oppvarmes på dampbad i 1 time. Blandingen filtreres så gjennom sintret glass i 200 ml isvann, og det erholdte bunnfall filtreres og lufttørres for å få råproduktet. Omkrystallisasjon fra methanol gir 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-fenyl]-propionsyre, sm.p. 174 - 178°C. A mixture of 1.8 g of 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-phenyl]-propionitrile and 20 ml of concentrated hydrochloric acid is heated on a steam bath for 1 hour. The mixture is then filtered through sintered glass in 200 ml of ice water, and the precipitate obtained is filtered and air-dried to obtain the crude product. Recrystallization from methanol gives 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-phenyl]-propionic acid, m.p. 174 - 178°C.

Eksempel 5 Example 5

Spaltning av 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-fenyl]-propionsyre Cleavage of 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-phenyl]-propionic acid

A. 1- isomer A. 1-isomer

Til en oppløsning av 3,0 g 2-[4-(benzoxazol-2-yl]-fenylJ-propionsyre i 200 ml ether-methylenklorid (1:1) tilsettes 3,0 ml (-) -ct-methylbenzylamin. Det dannede salt felles og oppsamles ved filtrering, hvorved man får 4,0 g av aminsaltet av syren. Gjen-tatt omkrystallisasjon fra aceton (5 ganger fra lOO - 150 ml aceton) gir 0,666 g salt som når det oppløses i methanol-vann og behandles med konsentrert saltsyre, gir l-2-[4-(benzoxazol-2-yl)-fenyl]-propionsyre, sm.p. 175 - 177°C, [a]D = -45,1 I 0,8°. To a solution of 3.0 g of 2-[4-(benzoxazol-2-yl]-phenylJ-propionic acid in 200 ml of ether-methylene chloride (1:1) is added 3.0 ml of (-)-ct-methylbenzylamine. The formed salt is separated and collected by filtration, whereby 4.0 g of the amine salt of the acid is obtained. Repeated recrystallization from acetone (5 times from 100 - 150 ml of acetone) gives 0.666 g of salt which, when dissolved in methanol-water and treated with concentrated hydrochloric acid, gives 1-2-[4-(benzoxazol-2-yl)-phenyl]-propionic acid, mp 175 - 177°C, [α]D = -45.1 I 0.8°.

B. d- isomer B. d-isomer

En blanding av 2,0 g d-anriket 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-fenyl]-propionsyre utvunnet fra morlutene av ovenstående omkrystallisasjoner, og 2,5 g cinchonidin oppvarmes i 50O ml kloroform inntil oppløsning inntrer og inndampes så i vakuum, hvorved man får et gulhvitt, fast stoff. Gjentatte omkrystallisasjoner fra aceton (5 ganger) gir 1,6 g salt som, når det taes opp mellom benzen-ether og fortynnet saltsyre, gir fra det organiske skikt d-2-[4-(benzoxazol-2-yl)-fenyl]-propionsyre. Omkrystallisasjon fra methanol-vann gir det rene produkt, sm.p. 175 - 178°C, [a] = +44,2 t o° A mixture of 2.0 g of d-enriched 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-phenyl]-propionic acid recovered from the mother liquors of the above recrystallizations, and 2.5 g of cinchonidine is heated in 500 ml of chloroform until dissolution occurs and evaporated then in vacuum, whereby a yellowish-white solid is obtained. Repeated recrystallizations from acetone (5 times) give 1.6 g of salt which, when taken up between benzene ether and dilute hydrochloric acid, gives from the organic layer d-2-[4-(benzoxazol-2-yl)-phenyl] -propionic acid. Recrystallization from methanol-water gives the pure product, m.p. 175 - 178°C, [a] = +44.2 t o°

Da a-methyl-fenyleddiksyreforbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, har asymmetriske carbonatomer, er de vanligvis til-stede i form av en racemisk blanding. Spaltningen av slike race-mater kan utføres ved en lang rekke kjente metoder. således kan noen racemiske blandinger felles som eutectica istedenfor blandede krystaller og kan således hurtig skilles og i slike tilfelle kan de av og til skilles ved selektiv feining. Den mere alminnelige metode med kjemisk spaltning kan anvendes. Ved denne metode dannes diastereomere fra den racemiske blanding ved omsetning med et optisk aktivt spaltningsmiddel. Således kan en optisk aktiv base omsettes med carboxylgruppen. Forskjellen i oppløselighet mellom de dannede diastereomerer tillater selektiv krystallisasjon av en form, og regenerering av den optisk aktive syre fra blandingen. As the α-methyl-phenylacetic acid compounds produced according to the invention have asymmetric carbon atoms, they are usually present in the form of a racemic mixture. The splitting of such race-feeds can be carried out by a wide range of known methods. thus some racemic mixtures can be precipitated as eutectica instead of mixed crystals and can thus be quickly separated and in such cases they can occasionally be separated by selective refining. The more common method of chemical cleavage can be used. In this method, diastereomers are formed from the racemic mixture by reaction with an optically active resolving agent. Thus, an optically active base can be reacted with the carboxyl group. The difference in solubility between the diastereomers formed allows selective crystallization of one form, and regeneration of the optically active acid from the mixture.

Der er imidlertid en tredje spaltningsmetode som lover meget. Denne innbefatter biokjemiske metoder under anvendelse av selektiv enzymatisk omsetning. Den racemiske syre kan således utsettes for en asymmetrisk oxydase eller decarboxylase som ved oxydasjon eller decarboxylering vil ødelegge den ene form og efterlate den annen form uendret. Av interesse er anvendelsen av en hydrolysase på et derivat av den racemiske blanding for å danne fortrinnsvis en form av syren. Således kan estere eller amider av syrene utsettes for en esterase som selektivt vil forsåpe en enantiomorf og efterlate den annen uforandret. There is, however, a third cleavage method that holds great promise. This includes biochemical methods using selective enzymatic turnover. The racemic acid can thus be exposed to an asymmetric oxidase or decarboxylase which, by oxidation or decarboxylation, will destroy one form and leave the other form unchanged. Of interest is the application of a hydrolyse to a derivative of the racemic mixture to form preferably one form of the acid. Thus, esters or amides of the acids can be exposed to an esterase which will selectively saponify one enantiomorph and leave the other unchanged.

Videre bør det merkes at ovenstående spaltningsmetoder kan anvendes på ethvert trinn av syntesen på slike mellomprodukter som har et asymmetrisk carbonatom. Furthermore, it should be noted that the above cleavage methods can be applied at any step of the synthesis to such intermediates which have an asymmetric carbon atom.

Som tidligere nevnt, er (d)-isomeren av 2-[4~(benzoxazol-2-yl)-fenylJ-propionsyre og 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorfenyl]-propionsyre av særlig interesse. Den ønskede (d)-isomer av den frie syre kan fremstilles ved en hvilken som helst av de ovenfor beskrevne spaltningsmetoder, idet man fortrinnsvis arbeider ut fra den frie syre som utgangsmateriale. Eksempelvis kan amid- eller salt-diastereomerer av den frie syre dannes med optisk aktive aminer som kinin, brucin, cinchonidin, cinchonin, hydroxyhydrind-amin, menthylamin, morfin, a-fenylethylamin, fenyloxynafthyl-methylamin, kinidin, 1-fenchylamin, stryknin, basiske aminosyrer som lysin, arginin, aminosyreestere og lignende. Likeledes kan ester-diastereomerer av den frie syre dannes med optisk aktive alkoholer som borneol, menthol, 2-octanol og lignende. Særlig foretrukket er anvendelsen av cinchonidin for å få det lett spalt-bare diastereomersalt som så kan spaltes ved oppløsning i et opp-løsningsmiddel som aceton, og avdestillering av oppløsningsmidlet ved atmosfæretrykk inntil krystaller begynner å komme tilsyne, og videre krystallisasjon bevirkes ved å tillate blandingen å avkjøle til værelsetemperatur, hvorefter de to enantiomorfer skilles, (d)-syren kan så utvinnes fra (d)-saltet ved å ekstrahere saltet mellom et organisk oppløsningsmiddel som ether, og fortynnet saltsyre. As previously mentioned, the (d)-isomer of 2-[4~(benzoxazol-2-yl)-phenylJ-propionic acid and 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophenyl]-propionic acid is of particular interest . The desired (d)-isomer of the free acid can be prepared by any of the cleavage methods described above, preferably starting from the free acid as starting material. For example, amide or salt diastereomers of the free acid can be formed with optically active amines such as quinine, brucine, cinchonidine, cinchonine, hydroxyhydrindamine, menthylamine, morphine, α-phenylethylamine, phenyloxynaphthylmethylamine, quinidine, 1-phenylamine, strychnine, basic amino acids such as lysine, arginine, amino acid esters and the like. Likewise, ester diastereomers of the free acid can be formed with optically active alcohols such as borneol, menthol, 2-octanol and the like. Particularly preferred is the use of cinchonidine to obtain the easily cleavable diastereomer salt which can then be cleaved by dissolving in a solvent such as acetone, and distilling off the solvent at atmospheric pressure until crystals begin to appear, and further crystallization is effected by allowing the mixture to cool to room temperature, after which the two enantiomorphs are separated, the (d)-acid can then be recovered from the (d)-salt by extracting the salt between an organic solvent such as ether, and dilute hydrochloric acid.

Ror å summere opp kan spaltningen av syren i "d"- og "1"-formene utføres under anvendelse av i og for seg kjente metoder. Se f.eks. "Stereochemistry of Carbon Compounds", E. L. Eliel, McGraw Hill (1962), side 47 - 85, som beskriver spaltningsmetoder som kan anvendes ved utførelse av foreliggende oppfinnelse. Illu-strerende for slike metoder er følgende: To summarize, the cleavage of the acid in the "d" and "1" forms can be carried out using methods known per se. See e.g. "Stereochemistry of Carbon Compounds", E. L. Eliel, McGraw Hill (1962), pages 47-85, which describes cleavage methods that can be used in the practice of the present invention. Illustrative of such methods are the following:

(a) Spaltning ved mekanisk adskillelse av krystaller. (a) Cleavage by mechanical separation of crystals.

(b) Spaltning ved dannelse av diastereoisomerer. (b) Cleavage by formation of diastereoisomers.

(c) Spaltning ved likevekts-asymmetriske overføringer. (c) Cleavage by equilibrium-asymmetric transfers.

(d) Spaltning ved kinetisk asymmetrisk overføring. (d) Cleavage by kinetic asymmetric transfer.

(e) Biokjemisk asymmetrisk overføring. (e) Biochemical asymmetric transfer.

(f) Absolutt asymmetrisk syntese. (f) Absolutely asymmetric synthesis.

(g) Asymmetrisk syntese som involverer symmetriske forbindelser. (g) Asymmetric synthesis involving symmetrical compounds.

Eksempel 6 Example 6

Methyl- 4-( benzoxazol- 2- yl)- fenylacetat Methyl-4-(benzoxazol-2-yl)-phenylacetate

Til en oppløsning av diazomethan i 75 ml ether tilsettes por-sjonsvis i fast form 1,0 g 4~(benzoxazol-2-yl)-fenyleddiksyre. Nitrogen utvikles, og efter 1 time forbrukes overskuddet av diazomethan ved tilsetning av eddiksyre. Reaksjonsblandingen filtreres og filtratet inndampes til et gult, fast stoff. Omkrystallisasjon fra methanol gir methyl-4-(benzoxazol-2-yl)-fenylacetat, sm.p. To a solution of diazomethane in 75 ml of ether, 1.0 g of 4-(benzoxazol-2-yl)-phenylacetic acid is added in portions in solid form. Nitrogen is evolved, and after 1 hour the excess of diazomethane is consumed by the addition of acetic acid. The reaction mixture is filtered and the filtrate is evaporated to a yellow solid. Recrystallization from methanol gives methyl 4-(benzoxazol-2-yl)-phenylacetate, m.p.

109 - 112°C. 109 - 112°C.

Som tidligere nevnt, kan estere fremstilles ved i og for seg kjente metoder. Eksempelvis kan estere fremstilles fra de tilsvarende syrer ved overføring til de tilsvarende syrehalogenider og behandling med det ønskede amin. As previously mentioned, esters can be produced by methods known per se. For example, esters can be prepared from the corresponding acids by transfer to the corresponding acid halides and treatment with the desired amine.

Eksempel 7 Example 7

4~( benzoxazol- 2- yl)- fenylacetamid 4~(benzoxazol-2-yl)-phenylacetamide

En oppløsning av O.l g 4~(benzoxazol-2-yl)-fenylacetonitril i 2 ml konsentrert saltsyre hensettes ved værelsetemperatur over natten. Reaksjonsblandingen filtreres så gjennom et sintret glassfilter i 50 ml koldt vann. Det erholdte bunnfall oppsamles og lufttørres, hvorved man får 4~(benzoxazol-2-yl)-fenylacetamid, sm.p. 251 - 255°C. A solution of 0.1 g of 4-(benzoxazol-2-yl)-phenylacetonitrile in 2 ml of concentrated hydrochloric acid is left at room temperature overnight. The reaction mixture is then filtered through a sintered glass filter in 50 ml of cold water. The precipitate obtained is collected and air-dried, thereby obtaining 4-(benzoxazol-2-yl)-phenylacetamide, m.p. 251 - 255°C.

Amidene fremstilles ifølge oppfinnelsen bekvemt ved konvensjonelle metoder. Eksempelvis kan amidene fremstilles fra de tilsvarende syrer ved overføring til de tilsvarende syrehalogenider og behandling med det ønskede amin. According to the invention, the amides are conveniently prepared by conventional methods. For example, the amides can be prepared from the corresponding acids by transfer to the corresponding acid halides and treatment with the desired amine.

Eksempler på forskjellige metoder som kan anvendes ved fremstilling av de nye benzoxazoler ifølge oppfinnelsen,er som følger: Examples of different methods that can be used in the production of the new benzoxazoles according to the invention are as follows:

(A) Dannelse av benzoxazolringen (A) Formation of the benzoxazole ring

1. Via o-aminofenol. 1. Via o-aminophenol.

Bekvemme metoder for fremstilling av benzoxazolfenyleddiksyrene er angitt i Heterocyclic Chem., Elderfield, Vol. 5, side 422, Convenient methods for the preparation of the benzoxazolephenylacetic acids are given in Heterocyclic Chem., Elderfield, Vol. 5, page 422,

et seq. (1957) og innbefatter omsetningen, av o-aminofenol med et hvilket som helst passende carboxylsyrederivat som er istand til å kondenseres med o-aminofenolen under dannelse av benzoxazolringen. Eksempler på slike carboxylsyreenheter innbefatter syren, syre-halogenidene, syreanhydridene, amidene, substituerte amider, hydrazider, estere, orthoestere og iminoestere. Representative eksempler på disse enheter innbefatter følgende: a seq. (1957) and involves the reaction of o-aminophenol with any suitable carboxylic acid derivative capable of condensing with the o-aminophenol to form the benzoxazole ring. Examples of such carboxylic acid units include the acid, the acid halides, the acid anhydrides, the amides, substituted amides, hydrazides, esters, orthoesters and iminoesters. Representative examples of these devices include the following:

[Jour. Organic Chem. 26, 274, (1961)] og hvor R er [Dour. Organic Chem. 26, 274, (1961)] and where R is

Foruten ovenstående metoder kan aldehyder som Besides the above methods, aldehydes such as

CH, CH,

Abs., 62, 1639, (I965)] og ketoner som Abs., 62, 1639, (I965)] and ketones which

[jour. Amer. Chem. [on duty. Amer. Chem.

Soc, 23., II55 (1951)], hvor R er som ovenfor angitt, anvendes for ' Soc, 23., II55 (1951)], where R is as above, is used for '

å fremstille benzoxazolfenyleddiksyrene ved kondensasjon med o-aminofenol. to prepare the benzoxazole phenylacetic acids by condensation with o-aminophenol.

(B) Dannelse av carboxylsyregruppen (B) Formation of the carboxylic acid group

Foruten hydrolysen av nitrilet beskrevet i de ovenstående Besides the hydrolysis of the nitrile described in the above

eksempler, kan fremgangsmåteforbindelsene fremstilles fra benzoxa-zolf enyleddiksyre-forløpere som bekvemt kan overføres til den frie syre ved anvendelse av i og for seg kjente metoder. 1 - Hydrolyse av nit riler, estere, amider, syrekloridei, hydrazider, orthoestere, iminoestere, etp. examples, the process compounds can be prepared from benzoxazolphenylacetic acid precursors which can be conveniently transferred to the free acid using methods known per se. 1 - Hydrolysis of nitriles, esters, amides, acid chlorides, hydrazides, orthoesters, iminoesters, etc.

Hydrolyse av benzoxazolfenylacetonitril. til den tilsvarende syre kan utføres ved en rekke velkjente metoder, f.eks. ved sur eller basisk katalysert hydrolyse av et nitril til en syre. Alter-nativt kan hydrolyse av amidet til syren utføres ved kjente metoder, dvs. basisk eller sur hydrolyse. Det foretrekkes imidlertid at hydrolysen utføres på nitrilet under sure betingélser, som anvendelse av en mineralsyre, fortrinnsvis svovelsyre, med eller uten et inert oppløsningsmiddel ved forhøyede temperaturer (fortrinnsvis ved eller nær tilbakeløpstemp= råturen for systemet) inntil reaksjonen er i det vesentlige fullstendig. Det bør imidlertid merkes at langvarig oppvarmning med sterk syre kan bevirke spaltning av benzoxazolringen. Hydrolysis of benzoxazole phenylacetonitrile. to the corresponding acid can be carried out by a number of well-known methods, e.g. by acid or base catalyzed hydrolysis of a nitrile to an acid. Alternatively, hydrolysis of the amide to the acid can be carried out by known methods, i.e. basic or acidic hydrolysis. However, it is preferred that the hydrolysis is carried out on the nitrile under acidic conditions, such as using a mineral acid, preferably sulfuric acid, with or without an inert solvent at elevated temperatures (preferably at or near the reflux temperature of the system) until the reaction is substantially complete. However, it should be noted that prolonged heating with a strong acid can cause cleavage of the benzoxazole ring.

Claims

1. Analogy method for the preparation of therapeutically active compounds with the general formula: where R 2 and R 2 , which are the same or different, are hydrogen or fluorine, X and Y, which are the same or different, are hydrogen or chlorine, and T is hydrogen or methyl, with the proviso that R 2 , R 1 , X, Y and T are not all hydrogen; and esters, amides and pharmaceutically acceptable, non-toxic addition salts thereof, characterized in that a compound of the formula: where X, Y, R2 and R^ are, as stated above, hydrolysed, and when T is methyl, the resulting compound is optionally split into the d- and

1- optical isomers, and/or optionally the compound obtained is transferred to an ester, amide and/or pharmaceutically acceptable, non-toxic addition salt thereof.

2. Process according to claim 1 for the production of ^(benzoxazol-2-yl)-2-fluorophenylacetic acid, characterized in that a starting material is used where X, Y, R_ and T are hydrogen, and R is fluorine in the 2-position on the phenyl ring.

3. Process according to claim 1 for the production of 4-benzoxazol-2-yl)-3-fluorophenylacetic acid, characterized in that a starting material is used where X, Y, and T are hydrogen, and R^ is fluorine in the 3~ position on the phenyl ring.

4-Procedure according to claim 1 for the production of 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-phenyl]-propionic acid, characterized in that a starting material is used where X, Y, and R^ are hydrogen, and T is methyl.