NO135666B

NO135666B -

Info

Publication number: NO135666B
Application number: NO3609/71A
Authority: NO
Inventors: H Gries
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1970-10-02
Filing date: 1971-10-01
Publication date: 1977-01-31
Also published as: SE396073B; AU3302271A; PL81720B1; FR2110179B1; ZA715707B; DE2050217A1; CS170548B2; ES395602A1; SU501667A3; GB1369999A; AT309670B; FI51766B; IT1019517B; FR2110179A1; FI51766C; IL37829A; PL82567B1; BE773417A; DD96831A5; AT319208B

Description

Foreliggende oppfinnelse angår amino^trijodfenylforbindelser samt en fremgangsmåte ved fremstilling av disse. De nye monomethylaminoforbindelser omfattes av den generelle formel:

hvori R betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, og X betyr en rett eller forgrenet alkylengruppe med 1-4 carbonatomer, eller

hvori Y betyr en rett eller forgrenet alkylengruppe med 1-4 carbonatomer, og alkyl betyr en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, eller salter derav med fysiologisk akseptable baser.

Anvendbare salter med fysiologisk akseptable baser er

såvel metallsalter, slike som f.eks. natrium-, lithium-, kalsium-og magnesiumsalter som aminsalter, fortrinsvis N-methylglucamin-, N,N-dimethylglucamin-, ethanolamin-, diethanolamin- eller morfo-linsalter.

Forbindelsene av generell formel I er verdifulle rønt-genkontrastmidler. Således viser forbindelsene ved oral administrering en utmerket utskillelse via galden samt en gunstigtoksi-sitet.

Ved utskillelses-test på rotter med f,eks. ravsyre-mono-3-methylamino-2,4,6-trijod-N-ethylanilid var efter to timer 62 % av den inngitte forbindelse utskilt via galden, mens tilsvarende 46 % av det i handelen foreliggende natriumsalt av 3-(3-dimethylamino-methhlenamino-2,4-trijodfenyl)-propionsyre ("natrium-iopodat")

var utskilt. Ved tilsvarende te'st med a-ethyl-&- (3-methylamino-2,4,6-trijodfenyl)-propionsyre var efter 2 timer 71 % utskilt, mot 57 % av den i handelen foreliggende a-ethyl-(3-(3-amino-2 , 4 , 6-tri-jodfenyl)-propionsyre ("iopansyre"). Radiologiforsøk på hunder ga for de nye forbindelser efter relativt kort tid en utmerket skyggegivning med god toleranse. Disse egenskaper gjør de nye forbindelser særdeles godt egnet til "hurtig-cholecystografi"

ved oral administrering.

Den praktiske anvendelse av esteren av disse forbindelser ligger i første rekke innen området myelografi og broncho-grafi.

Foreliggende oppfinnelse angår også en fremgangsmåte ved fremstilling av de nye forbindelser. Den nye fremgangsmåte er karakterisert ved at en forbindelse av generell formel II

hvori R og X har ovennevnte betydninger, behandles med en blanding av svovelsyre og formaldehyd, og at- de erholdte forbindelser eventuelt forsåpes, forestres eller omdannes til salter.

Det som methyleringsmiddel anvendte formaldehyd kan foreligge som monomert eller polymert formaldehyd eller som vandig formalinoppløsning. Svovelsyren anvendes fortrinsvis i konsentrert form. For å oppnå en mest mulig fullstendig monomethylering er det gunstig å anvende formaldehyd i overskudd. Omsetningen kan gjennomføres innen et; temperaturområde fra 30 til 80°C. Efter ca. 2-10 timer ved 40 - 60°C er omsetningen slutt. Isoler-ing av sluttproduktene følger vanlige fremgangsmåter, som f.eks. utfelling med isvann og eventuelt ekstraksjon med egnet oppløsningsmiddel.

De vanlige fremgangsmåter ved direkte methylering av en primær aminogruppe fører i alminnelighet over monomethyl-trin-net. I tysk utlegningsskrift nr. 1.924,249 er riktignok beskrevet monomethylering av nitroaniliner under anvendelse av formaldehyd og svovelsyre. Utligningsskriftet henviser imidlertid til bare ganske spesielle forbindelser som er tilgjengelige i fremgangs-måten.

Det er ganske overraskende at aminogruppen, som på grunn av de steriske og elektroniske forhold i 2,4,6-trijodfenyl-forbindelsene utviser en fullstendig anderledes karakter enn i ikke-joderte aniliner og således f.eks. ikke er titrerbare med syrer, reagerer nøyaktig slik som i nitroaniliner. Ytterligere overraskende er det at de ømtålige jodforbindelser kan utsettes for disse drastiske reaksjonsbetingelser uten at de spaltes.

Eksempel 1 a) R = H, X = alkylen med 1-4 carbonatomer

Til 108 g 3-(3-amino-2,4,6-trijodfenyl)-propionsyre ble tilsatt ved 50°C 400 ml konsentrert svovelsyre,og 200 ml av en 38 vekt%'s vandig formaldehydoppløsning ble derefter dråpevis tilsatt i løpet av 30 minutter under svak avkjøling ved en indre temperatur på 50 - 55°C. Bunnfallet ble holdt 6 timer ved 50°C, hvorefter det ble avkjølet. Blandingen ble efter avkjøling over-ført i 5 liter isvann, omrørt 2 timer, hvorefter bunnfallet ble fraskilt og vasket med vann. Det tørkede urene produkt (103 g, smeltepunkt 141°C) ble i 200 ml vann innstillet på pH = 11 ved tilsetning av 5N natronlut. Tilsetning av 200 ml aceton bevirket utfelling. Filtratet ble omrørt med aktivt kull, på nytt filtrert og derefter overført i 2 liter iskoldt aceton. Efter flere timers omrøring ble bunnfallet fraskilt.

Utbytte: 97 g = 84 % av det teoretiske av natriumsaltet av methylamino-2,4,6-trijodfenyl)-propionsyre med smeltepunkt 285°C (spaltning).

Ved å surgjøre en vandig oppløsning av Na-saltet til pH = 3 - 4, felles 0-(3-methylamino-2,4,6-trijodfenyl)-propion-syre ut, smeltepunkt 193 - 195°C (spaltning). Det tilsvarende hydroklorid smeltet ved 176 - 177°C (spaltning).

b) R = CH3, X = alkylen med 1-4 carbonatomer Ved forestring av 3-(3-methylamino~2,4,6-trijodfenyl) -

propionsyre med dimethylsulfat erholdes 3-(3-methylamino-2,4,6^ trijodfenyl)-propionsyremethylester med smeltepunkt 79 - 81°C.

Eksempel 2

63,6 g av natriumsaltet av ravsyre-mono-3-amino-2,4,6-trijod-N-ethylanilid ble ved 50°C oppløst i 200 ml konsentrert svovelsyre. Ved denne temperatur ble under svak avkjøling tilsatt 100 ml av en 38 vekt%'s formaldehydoppløsning tilsatt dråpevis, og blandingen ble holdt ved 50°C ytterligere 4 timer. Efter henstand over natten ved romtemperatur ble blandingen overført i 3 liter isvann, og reaksjonsproduktet ble ekstrahert med methylenklorid. Oppløsningen ble derefter tørket over natriumsulfat, eks-traksjonsmidlet avdampet og det faste produkt behandlet på et dampbad 1 time med en blanding av 400 ml dioxan, 400 ml vann og 80 ml 2N natronlut. Efter tilsetning av 800 ml vann ble den klare oppløsning inndampet til det halve volum i vakuum, hvorved pH-verdien ikke skulle overstige 10,5. Den inndampede oppløsning ble efter behandling med 5 g aktivt kull innstillet på en pH = 1-2 ved tilsetning av konsentrert saltsyre, og litt efter hvert omkrystallisert med 200 ml eddikester til en stiv krystallgrøt. Utbytte: 52 g = 83 % av det teoretiske av ravsyre-mono-3-methyl-amino-2,4,6-trijod-N-ethylanilid med formelen

Smeltepunkt 133 - 135°C.

b) R = H, X = alkynyl jried 1-4 carbonatomer Tilsvarende ble der fra, a-eth<y>l-H3-M3-ajnino^2, 4 , 6-trijodfenyl)-propionsyre erholdt a-ethyl-3-(3-methylamino-2,4,6-trijodfenyl)-propionsyre med smeltepunkt 133°C (fra methanol). Eksempel 3 30 g N-acetyl-N-(3-amino-2,4,6-trijodfenyl)-2-methyl- (3-alanin med formelen ble omsatt i 98 ml konsentrert svovelsyre med 49 ml av en 38 vekt%'s vandig formaldehydoppløsning. Blandingen ble efter avkjøling overført i 1,5 liter isvann, omrørt 2 timer, hvorefter bunnfallet ble fraskilt og vasket med vann. For å forsåpe del-vis dannet methylester ble den fuktige substans oppløst under litt oppvarmning i 14 5 ml dioxan. Efter tilsetning av 50 ml vann ble blandingen oppvarmet til 90°C, og 8 ml av en 35 vekt%'s natronlut tilsatt dråpevis slik at oppløsningens pH lå mellom 10,5 og 11. Da reaksjonen var fullført, ble der ved sterk fortynning med vann ikke observert noen grumsethet. Blandingen ble derefter tilsatt ytterligere 200 ml vann, og dioxan ble fjernet ved de-stillasjon. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og behandlet med 3 g aktivt kull, og efter filtrering innstillet på en pH = 4,2 ved tilsetning av 12 ml iseddik. Det utfeldte bunnfall ble fraskilt, vasket med vann og tørket ved 50°C. Der ble erholdt 20 g = 63,5 % av det teoretiske N-acetyl-N-(3-methylamino-2,4,6-trijodfenyl)-2-methyl-3-alanin med smeltepunkt 172 - 174°C (spaltning). Eksempel 4 100 g Ø-N-(3-amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-fenylamino-propionsyre ble oppløst i 400 ml konsentrert svovelsyre ved 50°C under omrøring. 200 ml av en 38 vekt%'s vandig formaldehydopp-løsning ble derefter dråpevis tilsatt under avkjøling slik at reaksjonstemperaturen ble opprettholdt ved 50 - 55°C. Reaksjons-blandingen fikk stå under omrøring ved 50°C i 4 timer, og ble derefter overheldt på is. Ved tilsetning av kaliumcarbonat ble pH innstillet på 1, og bunnfallet ble uttømmende ekstrahert med methylenklorid. Methylenkloridoppløsningen ble vasket nøytral med vann, og ble efter tørking over natriumsulfat filtrert og inndampet til tørrhet. Det gjenværende produkt ble oppløst i 200 ml isopropanol, og ble efter tilsetning av vann ved 90°C dråpevis behandlet med konsentrert natriumlut slik at oppløsnin-gens pH lå mellom 10 og 10,5. Efter at der var oppnådd en konstant pH på 10,5, ble blandingen fortynnet med 500 ml vann, og isopropanolen ble fjernet ved vakuumdestillasjon. Den klare, svakt alkaliske oppløsning ble behandlet med 20 g aktivt kull, filtrert og under god avkjøling og omrøring bragt til en pH på 4,2 ved dråpevis tilsetning av halvkonsentrert saltsyre. Efter flere timers omrøring i isbad ble det utfeldte bunnfall fraskilt, vasket med vann og tørket ved romtemperatur i et vakuumtørkeskap til konstant vekt. Der ble erholdt 87 g (= 85 % av teoretisk) av 3-N-(3-methylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-fenylamino-propionsyre med smeltepunkt 95 - 98°C (spaltning). Eksempel 5

Til en oppløsning av 61,4 g glutarsyre-mono-3-amino-2,4,6-trijod-N-methylanilid i ,200 ml konsentrert svovelsyre ved 50°C ble tilsatt 71 ml 3( %'s formalinoppløsning, og blandingen ble oppvarmet 4 timer, og fikk derefter stå over natten, hvorefter blandingen ble heldt over i 3 liter isvann. Opparbeidelse over methylenklorid ga en rest som ble behandlet i 1 time på dampbad i en blanding av 700 ml dioxan og vann under tilsetning av ca. 50 ml 2N natriumlut til pH 10. Oppløsningen ble befridd for dioxan i vakuum og tilsatt saltsyre til pH 1 - 2. Bunnfallet ble opparbeidet over methylenklorid og derefter omkrystallisert fra eddikester. Utbytte: 30 g = 48 % av teoretisk av glutarsyre-mono-2,4,6-trijod-3-methylamino^N^methylanilid med smeltepunkt 120 - 122°C.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er egnet for oral anvendelse. Forbindelsenes toksisitet er liten. De i den føl-gende tabell angitte LD^-verdier svarer til den 30- til 60-dobbelte diagnostiske dosis for mennesker.

Tabell over oral toksisitet

Eksempel 6

1,25 kg ravsyre-mono-3-røt±iylamino-2,4,6-tri jod-N-ethylanilid ble sammen med 0,5 liter stivelsesklister, sem inneholdt 25 g maisstivelse, opparbeidet til en pasta i en eltemaskin. Den fuktige masse ble granulert på van-lig måte og tørket i vakuum. Det ferdige granulat ble derefter blandet med 125 g maisstivelse og 6 g magnesiumstearat og presset til tabletter med et aktivt stoffinnhold på 500 mg.

Eksempel 7

750 g a-ethyl-0-(3-methylamino-2,4,6-trijodfenyl)-propionsyre ble fyllt i stikkapsler av gelatin. Der ble erholdt 1000 gelatinkapsler med et aktivt stoffinnhold på 750 mg pr. kapsel. Ved maskinell kapselfremstilling opparbeidet man den kontrastgivende substans med 40 % paraffinolje til en lettflytende pasta.

Eksempel 8

Det i eksempel 6 erholdte granulat med ravsyre-mono-3 -methyl-amino-2,4,6-trijod-N-ethylanilid som kontrastgivende substans ble pålagt 20 % av sin vekt av en sukkersirup i et drageringskar og derefter vasket.

Claims

1. Amino-trijodforbindelser for anvendelse som røntgen-kontrastmidler, karakterisert ved at de er monomethylaminoforbindelser av den generelle formel hvori -R betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, og X betyr en rett eller forgrenet alkylengruppe med 1-4 carbonatomer, eller hvori Y betyr en rett eller forgrenet alkylengruppe med 1-4 carbonatomer, og alkyl betyr en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, eller salter derav med fysiologisk akseptable baser.

2. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene ifølge krav 1 av den generelle formel hvori R og X har de i krav 1 angitte betydninger, samt salter derav med fysiologisk akseptable baser, karakterisert ved at en forbindelse av den generelle formel hvori R og X har ovennevnte betydninger, behandles med en blanding av svovelsyre og formaldehyd, og at de erholdte forbindelser eventuelt forsåpes, forestres eller omdannes til salter.