NO134095B

NO134095B -

Info

Publication number: NO134095B
Application number: NO741978A
Authority: NO
Inventors: A-G Dahlberg; K-G Hoegberg; S Lindvall; T O V Rydh
Original assignee: Astra Laekemedel Ab
Priority date: 1971-10-06
Filing date: 1974-05-31
Publication date: 1976-05-10
Also published as: NO134095C

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ti.l fremstilling av et jernholdig legemiddelpreparat egnet for parenteral - intramuskulær og intravenøs - injeksjon hos mennesker og dyr. The present invention relates to a method for the production of an iron-containing medicinal preparation suitable for parenteral - intramuscular and intravenous - injection in humans and animals.

Ved behandlingen av jernunderskudd hos pattedyr heri innbefattet mennesket, kan jern tilføres oralt med en etterfølgende absorbsjon via tarmkanalen, eller parenteralt ved intravenøs eller intramuskulær injeksjon av en oppløsning inneholdende jern. I In the treatment of iron deficiency in mammals, including humans, iron can be administered orally with subsequent absorption via the intestinal tract, or parenterally by intravenous or intramuscular injection of a solution containing iron. IN

slike oppløsninger for parenteral tilførsel må jernet være tilstede som treverdig jern i en stabilisert form for å hindre en geldannelse og utfelling, f.eks. en utfelling av jern(III)-hydrat ved fysiologisk such solutions for parenteral administration, the iron must be present as trivalent iron in a stabilized form to prevent gel formation and precipitation, e.g. a precipitation of iron(III) hydrate by physiol

pH. Jernet må også være tilstede i en slik form at det ikke opptrer toksiske sidereaksjoner, verken lokale eller rent ålmenne reaksjoner, ved injeksjon av doser på opptil 1000 mg jern. Oppløsninger av salter eller jern kan ikke brukes for parenteral tilførsel på grunn av deres relativt høye toksisitet. pH. The iron must also be present in such a form that no toxic side reactions, either local or purely general, occur when doses of up to 1000 mg of iron are injected. Solutions of salts or iron cannot be used for parenteral administration because of their relatively high toxicity.

Forskjellige stoffer har tidligere vært foreslått og anvendt som stabiliseringsmidler i jernpreparater for parenteral tilførsel. For å hindre en utfelling av jern(III)-hydrat ved en alkalisering av en vandig oppløsning av en jern(III)-saltoppløsning, anvendte man tidligere karbohydrater som stabiliseringsmidler. Således besto et tidlig preparat for parenteral tilførsel i alt vesentlig av en vandig oppløsning av et sakkaridoksyd av jern. For å hindre en utfelling av jern(III)-hydroksyd måtte imidlertid pH Various substances have previously been proposed and used as stabilizers in iron preparations for parenteral administration. In order to prevent a precipitation of iron (III) hydrate during an alkalization of an aqueous solution of an iron (III) salt solution, carbohydrates were previously used as stabilizers. Thus, an early preparation for parenteral administration essentially consisted of an aqueous solution of a saccharide oxide of iron. To prevent a precipitation of iron(III) hydroxide, however, the pH had to

i dette jernpreparat være alkalisk, og en parenteral tilførsel av preparatet førte ofte til uønskede bivirkninger. in this iron preparation be alkaline, and parenteral administration of the preparation often led to unwanted side effects.

Andre typer stabiliseringsmidler som hittil har vært anvendt i preparater av jern for intramuskular injeksjon, er dekstriner og dekstraner. Anvendelsen av dekstriner og dekstraner gjorde det mulig å fremstille injeksjonsoppløsninger med en fysiologisk pH. Preparater som inneholder et kompleks av lavmolekylært dekstran og jern, har imidlertid vist seg å gi uønskede bivirkninger såsom lokal smerte og misfarging av huden omkring injeksjonsstedet, se. f.eks. Acta Medica Scandinavica Suppl. 342 T. Karlefors og Å. Norden "Studies on irondextran complex". Dekstrin som er en nedbrudd stivelse, inneholder reduserende grupper som kan redusere noe treverdig jern i jernpreparatet til toverdig jern. Nærvær av toverdig jern i preparatene er uønsket og en begrensende faktor som kan gi opphav til bivirkninger ved tilførsel av høye doser på grunn av sin toksisitet. Other types of stabilizers that have so far been used in preparations of iron for intramuscular injection are dextrins and dextranes. The use of dextrins and dextrans made it possible to prepare injection solutions with a physiological pH. However, preparations containing a complex of low molecular weight dextran and iron have been shown to cause unwanted side effects such as local pain and discoloration of the skin around the injection site, see e.g. Acta Medica Scandinavica Suppl. 342 T. Karlefors and Å. Norden "Studies on irondextran complex". Dextrin, which is a broken down starch, contains reducing groups that can reduce some trivalent iron in the iron preparation to divalent iron. The presence of divalent iron in the preparations is undesirable and a limiting factor that can give rise to side effects when high doses are administered due to its toxicity.

En annen type stabiliseringsmiddel som har vært anvendt ved fremstillingen av jernpreparater for intramuskular tilførsel, Another type of stabilizer that has been used in the manufacture of iron preparations for intramuscular administration,

er en kombinasjon av sorbitol, sitronsyre og dekstrin, se f.eks. norsk patent nr. 103.604. Man fant at en slik kombinasjon av sorbitol, sitronsyre og dekstrin kunne brukes for å stabilisere treverdig1 jern, slik at man kunne oppnå et jernkompleks med en midlere molekylvekt på ca~- 5000, mens tidligere anvendte jern-dekstran og jern-dekstrinkomplekser hadde molekylvekber på over 150 000. Den akutte toksisitet, ED 5'0, ved intraperitonal tilførsel is a combination of sorbitol, citric acid and dextrin, see e.g. Norwegian patent no. 103,604. It was found that such a combination of sorbitol, citric acid and dextrin could be used to stabilize trivalent1 iron, so that an iron complex could be obtained with an average molecular weight of approx. 5000, while previously used iron-dextran and iron-dextrin complexes had molecular weights of over 150,000. The acute toxicity, ED 5'0, by intraperitoneal administration

til mus av dette jernkompleks var ca. 50 mg pr. kg kroppsvekt, og denne toksisitet skjønt den er høyere enn toksisiteten av j ern-dekstrin og jern-dekstranpreparater, gjorde det mulig å tilføre mennesker doser på opptil 200 mg jern. Jernet i dette preparat som selges under varemerket "Jectofer", er tilstede i form av partikler med så liten størrelse at de raskt suges opp både via lymfekarene og blodkarene. Den lille partikkelstørrelsen og den relativt lave molekylvekten betyr imidlertid også at ca. ~$ 0% av det tilførte jern utskilles via nyrene. Den gjenværende del av det tilførte jern ble utnyttet i meget høy grad ved blodoppbygningen. Skjønt mange av de ulemper man opplevet med jern-dekstran og jern-dekstrin således kunne unngås ved å anvende "Jectofer",.så hadde man stadig visse ulemper, nemlig de relativt høye tap av det tilførte jern via nyrene og den akutte toksisitet. Dette -begrenser imidlertid ikke anvendelsen av "Jectofer" da man kunne tilføre pasienter enkle doser på opptil 200 mg jern, men dette igjen kunne gjøre det nødvendig å anvende et .stort antall injeksjoner til en enkelt pasient. Tilstedeværelsen av reduserende grupper i dekstrinet kan omdanne deler av det treverdige jern til toverdig jern, og dette kan frembringe uønskede bivirkninger hvis man tilfører pasientene meget høye doser. to mice of this iron complex was approx. 50 mg per kg body weight, and this toxicity, although it is higher than the toxicity of iron-dextrin and iron-dextran preparations, made it possible to supply humans with doses of up to 200 mg of iron. The iron in this preparation, which is sold under the brand name "Jectofer", is present in the form of particles of such a small size that they are quickly absorbed both via the lymphatic vessels and the blood vessels. However, the small particle size and relatively low molecular weight also mean that approx. ~$ 0% of the supplied iron is excreted via the kidneys. The remaining part of the added iron was utilized to a very high extent by the blood build-up. Although many of the disadvantages experienced with iron-dextran and iron-dextrin could thus be avoided by using "Jectofer", there were still certain disadvantages, namely the relatively high losses of the added iron via the kidneys and the acute toxicity. However, this does not limit the use of "Jectofer" as one could give patients single doses of up to 200 mg of iron, but this in turn could make it necessary to use a large number of injections to a single patient. The presence of reducing groups in the dextrin can convert parts of the trivalent iron into divalent iron, and this can produce unwanted side effects if very high doses are given to the patients.

Som nevnt ovenfor, har de hittil anvendte stabiliseringsmidler i jernpreparater for intramuskulær injeksjon inneholdt sukker eller polymerer av sukker såsom dekstrin eller dekstran, As mentioned above, the hitherto used stabilizers in iron preparations for intramuscular injection have contained sugar or polymers of sugar such as dextrin or dextran,

som har en stabiliserende effekt på et jern-III-kolloid ved nøytral pH. Disse tidligere anvendte stabiliseringsmidler har hatt det til felles, at de inneholder reduserende grupper som til en viss grad omdanner treverdig jern i injeksjonsoppløsningeh til toverdig jern. Toverdig jern er en uønsket komponent i jernpreparater for intramuskulær injeksjon, noe som skyldes dets toksisitet og fordi det kan frembringe uønskede bivirkninger ved tilførsel av oppløsninger til pasientene. Mengden av toverdig jern i injeksjonsoppløsningen kan which has a stabilizing effect on an iron III colloid at neutral pH. These previously used stabilizers have had in common that they contain reducing groups which to a certain extent convert trivalent iron in the injection solution into divalent iron. Divalent iron is an undesirable component in iron preparations for intramuscular injection, which is due to its toxicity and because it can produce unwanted side effects when solutions are administered to patients. The amount of divalent iron in the injection solution can

på grunn av sin toksisitet være .en begrensende faktor for den because of its toxicity be .a limiting factor for it

maksimale dose jern som kan tilføres pasienten i hver injeksjon. maximum dose of iron that can be administered to the patient in each injection.

Hensikten med foreliggende oppfinnelse er å fremstille The purpose of the present invention is to produce

et jernholdig preparat for intramuskulær tilførsel som inneholder som stabiliseringsmiddel en ny polymer som an iron-containing preparation for intramuscular administration which contains as a stabilizing agent a new polymer which

(i) har evne til å stabilisere treverdig jern ved fysiologisk pH, (ii) gir en ubetydelig reduksjon av treverdig jern til toverdig jern i en injeksjonsoppløsning, (iii) som har evnen til å danne et kompleks med treverdig jern som har lav toksisitet og som etter en intramuskulær injeksjon suges opp i meget høy grad fra et intramuskulært depot samtidig som bare en liten del skilles ut via nyrene, (iiii) som har evnen til å danne et kompleks med treverdig jern hvor nevnte kompleks har en slik toksisitet at man kan tilføre doser på mer enn 500 mg jern uten alvorlige bivirkninger. (i) has the ability to stabilize trivalent iron at physiological pH, (ii) provides a negligible reduction of trivalent iron to divalent iron in an injection solution, (iii) has the ability to form a complex with trivalent iron that has low toxicity and which after an intramuscular injection is absorbed to a very high degree from an intramuscular depot while only a small part is excreted via the kidneys, (iiii) which has the ability to form a complex with trivalent iron where said complex has such toxicity that one can add doses of more than 500 mg of iron without serious side effects.

Det nye jernpreparat blir meget godt resorbert (suget opp) og har lav toksisitet, noe som gjør det mulig å tilføre enhetsdoser inneholdende mer enn 500 mg jern uten at det opptrer alvorlige bivirkninger. The new iron preparation is very well resorbed (sucked up) and has low toxicity, which makes it possible to administer unit doses containing more than 500 mg of iron without serious side effects.

Den benyttede polymer har også evne til å danne komplekser med ioner av tunge metaller såsom jern, kobolt, nikkel, aluminium, etc. En spesielt verdifull egenskap ved polymeren er dens evne til å stabilisere treverdig jern ved fysiologisk pH, noe som gjør det mulig å danne et jernkompleks som har fordel-aktige terapeutiske egenskaper og som kan brukes for intramuskulær eller intravenøs injeksjon i pattedyr inkludert mennesket. The polymer used also has the ability to form complexes with ions of heavy metals such as iron, cobalt, nickel, aluminium, etc. A particularly valuable property of the polymer is its ability to stabilize trivalent iron at physiological pH, which makes it possible to form an iron complex which has beneficial therapeutic properties and which can be used for intramuscular or intravenous injection in mammals including man.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveie-bragt en fremgangsmåte til fremstilling av et stabilt, lavtoksisk jernholdig legemiddelpreparat beregnet for parenteral administrasjon innen human- og veterinærmedisinen, og som utgjøres av en vannoppløsning av et kompleks av treverdig jern og en kompleksdanner, og denne fremgangsmåte er kjennetegnet ved at man i vannoppløsning bringer a) en vannoppløselig treverdig jernforbindelse slik som f.eks. jern(III)klorid, jern(III)sulfat eller jern(III)ammonium-sulfat, og b) en fysiologisk akseptabel, i vann svellbar polymer oppnådd ved reaksjon i vannoppløsning mellom: According to the present invention, there is thus provided a method for the production of a stable, low-toxic iron-containing drug preparation intended for parenteral administration in human and veterinary medicine, which consists of a water solution of a complex of trivalent iron and a complex former, and this method is characterized by bringing a) a water-soluble trivalent iron compound such as e.g. iron (III) chloride, iron (III) sulfate or iron (III) ammonium sulfate, and b) a physiologically acceptable, water-swellable polymer obtained by reaction in water solution between:

i) sakkarose i) sucrose

ii) en heksitol og ii) a hexitol and

iii) et polymeriseringsmiddel som utgjøres av en dihalogenhydrin, epihalogenhydrin, et av disse avledet diepoksyd eller en blanding derav, iii) a polymerizing agent consisting of a dihalohydrin, epihalohydrin, one of these derived diepoxide or a mixture thereof,

hvoretter karbonylgruppene i den oppnådde polymer blir overført til karboksylgrupper'yed omsetning i vannoppløsning ved pH 7-11 med et cy_anid og hydrolyse av den derved oppnådde cyanhydrinf orbindelse ■, til å reagere ved en temperatur på 0-100°C og ved en pH-verdi som suksessivt forhøyes ved tilsetning av alkali slik at pH-verdien ved sluttført reaksjon er 10-14, hvoretter det oppnådde jernholdige produkt utfelles, hensiktsmessig med etanol, og, om ønsket, ytterligere renses ved eventuelt gjentatt oppløsning og utfelling, hvorved eventuelt ytterligere polymer i alkalisk oppløsning tilsettes ved hver gjenoppløsning av jernkomplekset, hvoretter det oppnådde jernkomplekset eventuelt etter tørking oppløses i vann under sterile betingelser. after which the carbonyl groups in the obtained polymer are transferred to carboxyl groups'yed reaction in water solution at pH 7-11 with a cyanide and hydrolysis of the thereby obtained cyanhydrinf orbind ■, to react at a temperature of 0-100°C and at a pH- value which is successively increased by the addition of alkali so that the pH value at the end of the reaction is 10-14, after which the iron-containing product obtained is precipitated, suitably with ethanol, and, if desired, further purified by possibly repeated dissolution and precipitation, whereby possibly additional polymer in alkaline solution is added at each re-dissolution of the iron complex, after which the obtained iron complex is eventually dissolved in water under sterile conditions after drying.

De forbindelser som inngår i betegnelsen "heksitol" The compounds included in the term "hexitol"

er alifatiske alkoholer inneholdende 6 karbonatomer og med 2-10 alkoholiske hydroksylgrupper. Foruten slike alkoholer som bare inneholder ikke-foretrede grupper, så kan man også som en reak-tant i polymerisasjonsprosessen også anvende heksitoler som er delvis foretret. I slike foretrede alkoholer vil en eller flere, men ikke alle av de alkoholiske hydroksylgrupper være foretret, f.-eks. med alkylgrupper som egnet inneholder 1-5 karbonatomer, eller med hydroksyalkylgrupper, egnet med 1-5 karbonatomer i alkyldelen av hydroksyalkylgruppen. En meget godt egnet delvis foretret alkohol er hydroksypropylsorbitol. are aliphatic alcohols containing 6 carbon atoms and with 2-10 alcoholic hydroxyl groups. Besides such alcohols which only contain non-etherified groups, hexitols which are partially etherified can also be used as a reactant in the polymerization process. In such etherified alcohols, one or more, but not all, of the alcoholic hydroxyl groups will be etherified, e.g. with alkyl groups which suitably contain 1-5 carbon atoms, or with hydroxyalkyl groups, suitable with 1-5 carbon atoms in the alkyl part of the hydroxyalkyl group. A very suitable partially etherified alcohol is hydroxypropyl sorbitol.

Eksempler på heksitoler er forbindelser med struktur-formlene: Examples of hexitols are compounds with the structural formulas:

Heksitolene som er nevnt ovenfor, opptrer i forskjellige steriske konfigurasjoner og rasemiske former såvel som i form av optiske isomerer. Ved betegnelsen "heksitol" forstås alle slike steriske og optiske isomerer såvel som blandinger av disse. The hexitols mentioned above occur in various steric configurations and racemic forms as well as in the form of optical isomers. The term "hexitol" refers to all such steric and optical isomers as well as mixtures thereof.

Forbindelser som inngår i betegnelsen "dihalogenhydrin, epihalogenhydrin, et av disse avledet diepoksyd eller en blanding derav" er forbindelser med formelen: Compounds included in the designation "dihalohydrin, epihalohydrin, one of these derived diepoxide or a mixture thereof" are compounds with the formula:

hvor n er et tall fra 0 til 4, X er valgt fra Cl, Br og I, R<1> er valgt fra OH, Cl, Br og I,.og R2 .betyr H, og når R"*" er OH, også radikalet - CH^^) hvor X har samme betydning som angitt ovenfor. Formel I omfatter forbindelser med formelen: hvor n og X har samme betydning som angitt ovenfor, og hvor forbindelsene i en alkalis.k oppløsning omdannes til et diepoksyd med formelen: hvor n har samme betydning som angitt ovenfor, såvel sorr.. dihalogen-hydriner med følgende formel: hvor X har samme betydning som angitt ovenfor, og hvor forbindelsene i alkalisk oppløsning omdannes til forbindelser med formelen: hvor X har samme betydning som angitt ovenfor, samt forbindelser med formelen: hvor forbindelsene i alkalisk oppløsning omdannes til forbindelser med formelen: where n is a number from 0 to 4, X is selected from Cl, Br and I, R<1> is selected from OH, Cl, Br and I, and R2 is H, and when R"*" is OH , also the radical - CH^^) where X has the same meaning as stated above. Formula I includes compounds with the formula: where n and X have the same meaning as stated above, and where the compounds in an alkaline solution are converted to a diepoxide with the formula: where n has the same meaning as stated above, as well as dihalo-hydrins with the following formula: where X has the same meaning as stated above, and where the compounds in alkaline solution are converted into compounds with the formula: where X has the same meaning as stated above, as well as compounds with the formula: where the compounds in alkaline solution are converted into compounds with the formula:

hvor n har samme betydning som angitt ovenfor. where n has the same meaning as stated above.

Epoksydene med formlene III, V og VII er videre illu-strerende eksempler på reaktanter. Det er et vanlig trekk ved polymeriseringsmidler med formlene I-VII at de inneholder minst to reaktive grupper som er istand til å delta ved dannelsen av eter-bindinger. The epoxides with the formulas III, V and VII are further illustrative examples of reactants. It is a common feature of polymerization agents with the formulas I-VII that they contain at least two reactive groups which are able to participate in the formation of ether bonds.

Den foretrukne heksitol er sorbitol. Av polymeriserings-midlene' er epihalogenhydriner, spesielt epiklorhydrin foretrukket. Den foretrukne kombinasjon av reaktanter for fremstillingen av polymeren er sakkarose, sorbitol og epiklorhydrin. The preferred hexitol is sorbitol. Of the polymerization agents, epihalohydrins, especially epichlorohydrin, are preferred. The preferred combination of reactants for the preparation of the polymer is sucrose, sorbitol and epichlorohydrin.

Den nye polymer som brukes som stabiliseringsmiddel for treverdig jern blir ifølge fore'liggénde oppfinnelse som nevnt fremstilt ved omsetning av en heksitol, et polymerisasjonsmiddel som definert ovenfor, samt sakkarose. Som eksempler på mulige variasjoner medhensyn til de relative mengdeforhold av reaktantene, kan det nevnes at pr. mol heksitol kan man bruke fra 0;1 til The new polymer which is used as a stabilizer for trivalent iron is, according to the present invention, as mentioned, produced by reacting a hexitol, a polymerization agent as defined above, and sucrose. As examples of possible variations with regard to the relative proportions of the reactants, it can be mentioned that per moles of hexitol can be used from 0.1 to

1,0 mol sakkarose og fra 0,05 til 5 mol polymerisasjonsmiddel. Reaksjonstemperaturen holdes fordelaktig fra 75 til B5°C. 1.0 mol of sucrose and from 0.05 to 5 mol of polymerization agent. The reaction temperature is advantageously kept from 75 to B5°C.

Den mengde alkali som bør- være tilstede eller som tilsettes under reaksjonen vil være avhengig av mengden tilsatt polymerisasjonsmiddel. Vanligvis vil den totale mengde hydroksylioner som er tilstede under reaksjonen være fra 1,5 til 4,5 mol pr. mol heksitol. Polymeriseringen kan utføres i nærvær av alkali som The amount of alkali that should be present or that is added during the reaction will depend on the amount of polymerisation agent added. Generally, the total amount of hydroxyl ions present during the reaction will be from 1.5 to 4.5 moles per mole. moles of hexitol. The polymerization can be carried out in the presence of alkali such as

som NaOH eller KOH. Nevnte alkali kan enten anvendes i form av en oppløsning eller i fast tilstand," f.eks. i form av tabletter. Man kan også anvende jordalkalimetallhydroksyder slik som BaCOH)^, men disse er vanligvis mindre egnet. Det foretrukne alkali er natriumhydroksyd. Den således fremstilte polymer inneholder "beskyttet" aldehyd og ketogrupper som stammer fra sakkarosen (sakkarose redu-serer Pehling's væske). Disse aldehyd- og ketogrupper blir deretter i et annet reaksjonstrinn bragt over i en reaktiv tilstand ved tilsetning av syre. Hydrolysen har sannsynligvis kun begrenset effekt på eterbindingene som forbinder monomerene i den polymere struktur, og polymerens hovedstruktur blir derfor intakt etter denne surgjøring. I et tredje reaksjonstrinn blir polymeren inneholdende aktiverte aldehyd- og ketogrupper omsatt med cyanidioner, hvorved cyanidionene adderes til karbonylgruppene i polymeren med dannelsen av en cyanohydrinforbindelse. I et fjerde reaksjonstrinn blir cyanohydrinforbindelsen hydrolysert, hvorved cyanogruppene blir omdannet til karboksylgrupper. Ved å anvende denne firetrinnsmetode kan man fremstille en polymer inneholdende en bestemt mengde karboksylgrupper uten å anvende en hydroksy-karboksylisk syre som utgangsmateriale: such as NaOH or KOH. Said alkali can either be used in the form of a solution or in a solid state," e.g. in the form of tablets. Alkaline earth metal hydroxides such as BaCOH)^ can also be used, but these are usually less suitable. The preferred alkali is sodium hydroxide. The the polymer produced in this way contains "protected" aldehyde and keto groups originating from the sucrose (sucrose reduces Pehling's liquid). These aldehyde and keto groups are then in another reaction step brought into a reactive state by the addition of acid. The hydrolysis probably only has limited effect on the ether bonds that connect the monomers in the polymeric structure, and the main structure of the polymer therefore remains intact after this acidification. In a third reaction step, the polymer containing activated aldehyde and keto groups is reacted with cyanide ions, whereby the cyanide ions are added to the carbonyl groups in the polymer with the formation of a cyanohydrin compound. In a fourth reaction step, the cyanohydrin compound undergoes hydrolysis rt, whereby the cyano groups are converted into carboxyl groups. By using this four-step method, a polymer containing a certain amount of carboxyl groups can be produced without using a hydroxy-carboxylic acid as starting material:

Skjematisk kan disse tre siste reaksjonstrinn illustreres på følgende måte: Schematically, these last three reaction steps can be illustrated as follows:

Reaksjonen mellom den karbonylholdige polymer og The reaction between the carbonyl-containing polymer and

cyanidet (ligning 1) vil nå bli beskrevet noe mer detaljert. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved å anvende et alkalimetallcyanid såsom KCN eller NaCN, men kan også utføres ved å anvende hydrogen-cyanid og ammoniakk. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i vandig oppløsning, men kan også utføres i sterkt polare organiske opp-løsningsmidler såsom pyridin eller dimetylformamid. Reaksjonen med cyanidioner blir egnet utført ved en pH fra 7 til 11, fortrinnsvis ved en pH på 9- Reaksjonstemperaturen kan varieres, men man anvender vanligvis en temperatur i området fra 20 til 50°C. Reaksjonshastigheten øker med temperaturen, men ved temperaturer over ca. 50°C kan cyanidreaktanten bli hydrolysert. the cyanide (equation 1) will now be described in more detail. The reaction is preferably carried out by using an alkali metal cyanide such as KCN or NaCN, but can also be carried out by using hydrogen cyanide and ammonia. The reaction is preferably carried out in aqueous solution, but can also be carried out in highly polar organic solvents such as pyridine or dimethylformamide. The reaction with cyanide ions is suitably carried out at a pH from 7 to 11, preferably at a pH of 9. The reaction temperature can be varied, but a temperature in the range from 20 to 50°C is usually used. The reaction rate increases with temperature, but at temperatures above approx. 50°C the cyanide reactant can be hydrolysed.

Når reaksjon (2) ovenfor i alt vesentlig er fullstendig, blir reaksjonsproduktet hydrolysert. Denne hydrolyse blir fortrinnsvis utført ved å oppvarme reaksjonsoppløsningen til en temperatur fra 90 til 100°C. Hydrolysen lettes ved at man bobler et gassformet medium såsom luft eller nitrogen gjennom oppløsningen for å fjerne den ammoniakk som dannes under hydrolysen. When reaction (2) above is substantially complete, the reaction product is hydrolysed. This hydrolysis is preferably carried out by heating the reaction solution to a temperature of from 90 to 100°C. The hydrolysis is facilitated by bubbling a gaseous medium such as air or nitrogen through the solution to remove the ammonia formed during the hydrolysis.

Det er ikke nødvendig å isolere cyanohydrinproduktet It is not necessary to isolate the cyanohydrin product

før hydrolysen. Det reaksjonsprodukt som oppnås i ligning 1 ovenfor, kan hydrolyseres direkte. -Hvis det er ønskelig kan imidlertid hydrolysen lettes ved at man fjerner, f. eks. ved ioneutveksling et overskudd av cyanidioner før hydrolysen utføres. before the hydrolysis. The reaction product obtained in equation 1 above can be hydrolysed directly. -If it is desired, however, the hydrolysis can be facilitated by removing, e.g. in ion exchange an excess of cyanide ions before the hydrolysis is carried out.

Reaksjonsproduktet som oppnås ved hydrolysen kan brukes direkte for fremstilling av jernkomplekset. The reaction product obtained by the hydrolysis can be used directly for the preparation of the iron complex.

Man har funnet at den akutte i.p. toksisitet hos mus for den benyttede polymer er ca. 15 g organisk tørrstoff pr. kg kroppsvekt. Polymeren er således i praksis ikke-toksisk. It has been found that the acute i.p. toxicity in mice for the polymer used is approx. 15 g organic dry matter per kg body weight. The polymer is thus practically non-toxic.

I en polymerisasjon for fremstilling av den benyttede polymer vil man oppnå en blanding av reaksjonsprodukter med en sterkt varierende molekylvekt. Det er således ikke,mulig å til-skrive reaksjonsproduktene en presis og enhetlig kjemisk struktur. Opparbeidelsen av det umiddelbare reaksjonsprodukt som oppnås In a polymerization for the production of the polymer used, a mixture of reaction products with a widely varying molecular weight will be obtained. It is thus not possible to attribute a precise and uniform chemical structure to the reaction products. The processing of the immediate reaction product that is obtained

etter polymerisasjonsprosessen, betyr også at molekylvektsfordelingen i det umiddelbare reaksjonsprodukt forandres ved at lavmolekylære komponenter.fjernes. Por å karakterisere produktet har man derfor anvendt de fremgangsmåter som er beskrevet nedenfor. Med betegnelsen "sluttprodukt" forstås her det polymere produkt som er oppnådd etter after the polymerization process, also means that the molecular weight distribution in the immediate reaction product is changed by the removal of low molecular weight components. To characterize the product, the methods described below have therefore been used. The term "end product" is understood here as the polymeric product that has been obtained after

en opparbeidelse, inkludert en eventuell tilsetning av vann. a preparation, including any addition of water.

A. Vekttap under tørking oppnås ved at man tørker sluttproduktet ved ca. 105°C inntil man oppnår en konstant vekt. Vekttapet er gitt som vekt-? beregnet på basis av det endelige produkt. A. Weight loss during drying is achieved by drying the final product at approx. 105°C until a constant weight is reached. The weight loss is given as weight-? calculated on the basis of the final product.

B. Vanninnholdet i sluttproduktet bestemmes ved B. The water content of the final product is determined by

Karl Fischer's metode, som blant annet er beskrevet i Pharmacopoeia Nordica volum 1, side 75- Vanninnholdet er gitt som vekt-? Karl Fischer's method, which is described among other things in Pharmacopoeia Nordica volume 1, page 75- The water content is given as weight-?

beregnet på basis av det endelige produkt. calculated on the basis of the final product.

C. Innholdet av natrium (Na<+>) i det endelige produkt bestemmes ved å anvende et flammespektrofotometer,• og angis i vekt-? beregnet på basis av sluttproduktet i tørket form. D. Innholdet av kloridioner (Cl ) bestemmes ved potentiometrisk titrering og angis som vekt-? beregnet på basis av sluttproduktet eller på basis av sluttproduktet i tørket form. Mengdene Na<+> og Cl som er angitt, indikerer mengden av salter C. The content of sodium (Na<+>) in the final product is determined by using a flame spectrophotometer,• and stated in weight-? calculated on the basis of the final product in dried form. D. The content of chloride ions (Cl ) is determined by potentiometric titration and is given as weight? calculated on the basis of the final product or on the basis of the final product in dried form. The amounts of Na<+> and Cl indicated indicate the amount of salts

som er tilstede i polymerpreparatet, og betyr således ikke at kloridionene er bygget inn i polymeren. which is present in the polymer preparation, and thus does not mean that the chloride ions are built into the polymer.

E. Innholdet av organiske tørrstoff i sluttproduktet beregnes som vekten av sluttproduktet eksklusivt vekttapet ved tørking og eksklusivt vekten av Na<+> og Cl , og angis i gram eller som vekt-? beregnet på basis av sluttproduktet. E. The content of organic solids in the final product is calculated as the weight of the final product excluding the weight loss during drying and excluding the weight of Na<+> and Cl , and is stated in grams or as weight-? calculated on the basis of the final product.

F. Gelfiltrering. Molekylvektsfordelingen i sluttproduktet beregnes ved gelfiltrering på "Sephadex @' G:15, G:25 eller G:50. En prøve som består av en mengde av sluttproduktet som tilsvarer ca. 100 mg organisk tørrstoff oppløses i 4 ml vann, tilsettes kolonnen av "Sephadex ®" og elueres med vann. Eluatet analyseres for innhold av organiske tørrstoff ved å måle eksting-sjonen ved 700 my av en blanding av 0,5 ml eluat og 5 ml av en F. Gel filtration. The molecular weight distribution in the final product is calculated by gel filtration on "Sephadex @' G:15, G:25 or G:50. A sample consisting of an amount of the final product corresponding to approximately 100 mg of organic solids is dissolved in 4 ml of water, added to the column by " Sephadex ®" and eluted with water. The eluate is analyzed for the content of organic solids by measuring the extinction at 700 m of a mixture of 0.5 ml of eluate and 5 ml of a

oppløsning bestående av 0,8 g K2Cr20^ i 10 ml H20 og 200 ml konsentrert f^SO^. Den målte ekstingsjon korrigeres mot en kontroll-prøve og avsettes mot eluatets volum. Det oppnådde diagram er et mål for molekylvektfordelingen'. 1 Eluatet'prøves^ også for innhold av Cl". solution consisting of 0.8 g of K2Cr20^ in 10 ml of H20 and 200 ml of concentrated f^SO^. The measured extinction is corrected against a control sample and plotted against the volume of the eluate. The obtained diagram is a measure of the molecular weight distribution'. 1 The eluate is also tested for Cl".

G. Innholdet av karboksyliske grupper i sluttoppløsningen G. The content of carboxylic groups in the final solution

blir også bestemt. is also determined.

H. Sluttproduktets evne til å danne jernkompleks kan bestemmes på følgende måte: H. The ability of the end product to form an iron complex can be determined as follows:

Følgende oppløsninger ble anvendt: The following solutions were used:

Separate oppløsninger av jernklorid, natriumhydroksydet og polymeren ble fremstilt. Melkesyren (90 ml), 2/3 av vannvolumet (150 ml) og natriumhydroksydet (148 ml) ble blandet separat før polymeren'ble tilsatt. Resten av vannet (75 ml) ble brukt for å rense de kar som var anvendt, hvoretter det ble tilsatt opp-løsningen. Den således oppnådde -blanding I ble oppvarmet til 80°C under omrøring. Blandingen ble så alternerende under kraftig omrøring tilsatt 9 x 90 ml prosjon natriumhydroksydoppløsning (II) totalt 4,86 mol NaOH og 9 x 60 ml porsjoner av den treverdige jernkloridoppløsning III, totalt 1,0 mol. Tilsetningen ble utført dråpevis i løpet av 1 minutt for natriumhydroksydet og dråpevis i løpet av 2 minutter for jernkloridoppløsningen. Mellom hver. tilsetning var det et opphold på ca. 2 minutter. Ett minutt etter den sluttlige tilsetning av jernkloridoppløsningen ble 167 ml (0,98 mol) natriumhydroksyd tilsatt. Temperaturen på reaksjonsblandingen ble deretter holdt på 80°Ci 35 minutter, hvoretter blandingen ble avkjølt til 2 5°C. Så ble volumet på reaksjonsblandingen justert til 2250 ml ved å anvende destillert vann, hvoretter 5100 ml etanol ble tilsatt i løpet av 15-30 minutter under kraftig omrøring. Deretter ble omrøringen fortsatt i 10 minutter eller mer. Det oppnådde bunnfall ble hensatt for sedimentasjon i fra 30 til 60 minutter, hvoretter moderluten ble suget av. Bunnfallet ble frafiltrert og vasket en gang med 900 ml fortynnet etanol (2 volumer med etanol og 1 volum destillert vann). Deretter ble bunnfallet oppløst ved at det under omrøring ble tilsatt 1350 ml destillert vann oppvarmet til 40°C. Etter tilsetning av bunnfallet ble oppløsningen oppvarmet til 80°C i ca. 30 minutter. Blandingen ble holdt på denne temperatur under omrøring i ca. Separate solutions of ferric chloride, the sodium hydroxide and the polymer were prepared. The lactic acid (90 ml), 2/3 of the volume of water (150 ml) and the sodium hydroxide (148 ml) were mixed separately before the polymer was added. The rest of the water (75 ml) was used to clean the vessels that had been used, after which it was added to the solution. The mixture I thus obtained was heated to 80°C with stirring. The mixture was then alternately added with vigorous stirring to 9 x 90 ml portions of sodium hydroxide solution (II) totaling 4.86 mol NaOH and 9 x 60 ml portions of the trivalent ferric chloride solution III, totaling 1.0 mol. The addition was carried out dropwise over 1 minute for the sodium hydroxide and dropwise over 2 minutes for the ferric chloride solution. Between each. addition, there was a stay of approx. 2 minutes. One minute after the final addition of the ferric chloride solution, 167 mL (0.98 mol) of sodium hydroxide was added. The temperature of the reaction mixture was then maintained at 80°C for 35 minutes, after which the mixture was cooled to 25°C. Then the volume of the reaction mixture was adjusted to 2250 ml using distilled water, after which 5100 ml of ethanol was added over 15-30 minutes with vigorous stirring. Then the stirring was continued for 10 minutes or more. The precipitate obtained was set aside for sedimentation for from 30 to 60 minutes, after which the mother liquor was sucked off. The precipitate was filtered off and washed once with 900 ml of diluted ethanol (2 volumes of ethanol and 1 volume of distilled water). The precipitate was then dissolved by adding 1350 ml of distilled water heated to 40°C while stirring. After addition of the precipitate, the solution was heated to 80°C for approx. 30 minutes. The mixture was kept at this temperature with stirring for approx.

30 minutter eller mer. Den ble så avkjølt til 25°C og nøytralisert 30 minutes or more. It was then cooled to 25°C and neutralized

ved at man dråpevis under kraftig omrøring tilsatte 6 n saltsyre i løpet av 20 til 25 minutter, inntil blandingens pH var 6,2. Vanligvis var det for dette formål nødvendig å anvende fra 140 til 150 ml saltsyre. Uoppløste stoffer ble fjernet fra reaksjonsblandingen hvoretter volumet ble justert med destillert vann til 2100 ml. En annen utfelling ble utført ved at oppløsningen ble tilsatt under omrøring 4575 ml etanol i løpet av 15 til 20 minutter. Omrøring ble fortsatt i 2 minutter eller mer. Bunnfallet ble hensatt for sedimentasjon over natten. Deretter ble moderluten suget av og det faste stoff frafiltrert og vasket tre ganger ved at man anvendte 900 ml fortynnet etanol (etanol:vann 2:1) og tre ganger med ufortynnet etanol (900 ml) hvoretter det ble tørket i vakuum ved 40°C i 4 til 5 timer eller over natten. by adding 6 n hydrochloric acid dropwise with vigorous stirring over the course of 20 to 25 minutes, until the pH of the mixture was 6.2. Usually for this purpose it was necessary to use from 140 to 150 ml of hydrochloric acid. Undissolved substances were removed from the reaction mixture after which the volume was adjusted with distilled water to 2100 ml. Another precipitation was carried out by adding to the solution with stirring 4575 ml of ethanol over 15 to 20 minutes. Stirring was continued for 2 minutes or more. The precipitate was set aside for sedimentation overnight. The mother liquor was then sucked off and the solid was filtered off and washed three times by using 900 ml of diluted ethanol (ethanol:water 2:1) and three times with undiluted ethanol (900 ml), after which it was dried in a vacuum at 40°C for 4 to 5 hours or overnight.

Følgende parametere ble bestemt i det tørkede jernpreparat: The following parameters were determined in the dried iron preparation:

1. Utbyttet av tørket jernpreparat målt i g. 1. The yield of dried iron preparation measured in g.

2. Utbyttet av kompleksbundet jern beregnet i ?.'på basis av den totale mengde treverdig jern tilsatt under reaksjonen. 3. Jerninnhold i det tørkede jernpreparat på vekt-? 2. The yield of complexed iron calculated in ?.'on the basis of the total amount of trivalent iron added during the reaction. 3. Iron content in the dried iron preparation by weight -?

beregnet på basis av det tørkede jernpreparat. calculated on the basis of the dried iron preparation.

I. Oppsugning i kanin av en intramuskulært tilført injeksjonsoppløsning fremstilt ved å anvende det tørkede jernpreparat oppnådd under avsnitt H ovenfor. I. Absorption in Rabbit of an Intramuscularly Administered Injection Solution Prepared Using the Dried Iron Preparation Obtained in Section H Above.

Injeksjonsoppløsningen av det tørkede jernpreparat oppnådd og beskrevet under avsnitt H ovenfor, ble fremstilt ved hjelp av følgende fremgangsmåte. 125 ml destillert vann ble oppvarmet til 80°C i en trehalskolbe utstyrt med kjøler, termometer og rører. Tørket jernpreparat fremstilt som beskrevet ovenfor ble tilsatt i små mengder i løpet av 15 minutter under kraftig omrøring. Totalt ble det tilsatt tørket preparat tilsvarende 7, 5 g jern. The injection solution of the dried iron preparation obtained and described under section H above was prepared by means of the following procedure. 125 ml of distilled water was heated to 80°C in a three-necked flask equipped with a condenser, thermometer and stirrer. Dried iron preparation prepared as described above was added in small amounts over 15 minutes with vigorous stirring. In total, a dried preparation corresponding to 7.5 g of iron was added.

Den således fremstilte oppløsning ble holdt på 80°C i 50 minutter og deretter avkjølt til 25°C. Etter fortynning med destillert vann til 150 ml ble oppløsningen filtrert, fylt på 10 ml ampuller og sterilisert ved 120°C i 20 minutter. Injeksjonsoppløsningen hadde et totalt jerninnhold på ca. 50 mg/ml. The solution thus prepared was kept at 80°C for 50 minutes and then cooled to 25°C. After dilution with distilled water to 150 ml, the solution was filtered, filled into 10 ml ampoules and sterilized at 120°C for 20 minutes. The injection solution had a total iron content of approx. 50 mg/ml.

Oppsugningsprøvene hos kaniner ble utført på følgende måte. Injeksjonsoppløsningen ble injisert i doser på 20 mg Fe/kg kroppsvekt i setemuskelen hos kaninene. Man brukte hele tiden albino hannkaniner med en kroppsvekt på fra 2 til 3 kg. Dyrene ble drept på forskjellige tidspunkter etter injeksjon, og sete-musklene ble dissekert vekk fra benet. Muskulatur og skinn omkring injeksjonsstedet ble oksydert med svovelsyre og salpeter-syre, hvoretter jerninnholdet ble bestemt ved hjelp av en kolori-metrisk rodanidmetode. Man f-ant at jernet ble oppsuget meget raskt. I de fleste tilfelle hadde mer enn 60% av det tilførte jern blitt oppsuget etter 24 timer, mer enn 85% av jernet som var blitt suget opp etter 7 døgn og mer enn 90% av jernet var suget opp etter 14 dager. Man fant også at jernmengden som ble utskilt etter 24 timer maksimalt var 15%- Det er således inn-lysende at jernpreparater for intramuskulære injeksjoner fremstilt ved å anvende den definerte polymer som stabiliseringsmiddel, er meget gunstige sammenlignet med foreliggende eksisterende og markedsførte jernpreparater for intramuskulær tilførsel. The absorption tests in rabbits were carried out in the following way. The injection solution was injected in doses of 20 mg Fe/kg body weight into the gluteal muscle of the rabbits. Albino male rabbits with a body weight of 2 to 3 kg were always used. The animals were killed at various times after injection, and the gluteal muscles were dissected away from the leg. Muscle and skin around the injection site were oxidized with sulfuric and nitric acid, after which the iron content was determined using a colorimetric rhodanide method. It was thought that the iron was absorbed very quickly. In most cases, more than 60% of the supplied iron had been absorbed after 24 hours, more than 85% of the iron that had been absorbed after 7 days and more than 90% of the iron had been absorbed after 14 days. It was also found that the amount of iron that was secreted after 24 hours was a maximum of 15% - It is thus obvious that iron preparations for intramuscular injections prepared by using the defined polymer as a stabilizer are very favorable compared to existing and marketed iron preparations for intramuscular administration .

J. Egenviskositeten for polymeren var i mange tilfeller i området fra 0,020 til 0,080 dl/g. J. The intrinsic viscosity of the polymer was in many cases in the range from 0.020 to 0.080 dl/g.

Mengden av karboksyliske grupper i polymeren som anvendes som stabiliseringsmiddel i foreliggende oppfinnelse, er vanligvis fra 0,2 til 1,5 milliekvivalenter beregnet pr. gram organisk tørrstoff bestemt som beskrevet under E ovenfor. The amount of carboxylic groups in the polymer used as stabilizer in the present invention is usually from 0.2 to 1.5 milliequivalents calculated per grams of organic dry matter determined as described under E above.

Polymerisasjonen kan utføres i et medium som er indiffe-rent med hensyn til reaktantoppløsningene. Eksempler på slike indifferente media er benzen og white spirit. En vandig oppløsning er imidlertid det foretrukne medium. The polymerization can be carried out in a medium which is indifferent with respect to the reactant solutions. Examples of such indifferent media are benzene and white spirit. However, an aqueous solution is the preferred medium.

Polymeren som anvendes ifølge foreliggende oppfinnelse er en ny forbindelse som The polymer used according to the present invention is a new compound which

a) er oppløselig eller svellbar i vann, a) is soluble or swellable in water,

b) er fysiologisk ufarlig, b) is physiologically harmless,

c) har evnen til å omsette seg med flerverdige metallkationer c) has the ability to react with polyvalent metal cations

såsom Fe<3+>, Al<3+>, Cr<3+>, Sb<3+>, Bi3+, Zr4+, Sn<4+>, Ti<4+>, Bi<2+> og such as Fe<3+>, Al<3+>, Cr<3+>, Sb<3+>, Bi3+, Zr4+, Sn<4+>, Ti<4+>, Bi<2+> and

Ca eller blandinger av disse under dannelsen av et kompleks mel-lom polymeren og metallkationet. Ca or mixtures thereof during the formation of a complex between the polymer and the metal cation.

d) har evnen til å stabilisere treverdig jern i vandige oppløs-ninger som kan brukes for intramuskulær eller intravenøs d) has the ability to stabilize trivalent iron in aqueous solutions that can be used for intramuscular or intravenous

injeksjon i pattedyr inkludert mennesket. injection into mammals including humans.

Jernet som anvendes i foreliggende oppfinnelse må være i treverdig form, ettersom jern(II)-forbindelser ikke gir den ønskede stabilitet. Egnede jern(III)-forbindelser er jern-(Ill)-klorid, som er foretrukket, jern(III)-nitrat, -sulfat og The iron used in the present invention must be in trivalent form, as iron (II) compounds do not provide the desired stability. Suitable iron(III) compounds are iron(III) chloride, which is preferred, iron(III) nitrate, sulphate and

-acetat samt dobbeltsalter såsom jern(III)-ammoniumsulfat.. -acetate as well as double salts such as iron(III)-ammonium sulphate..

Den eventuelle tørking som kan foretas gir komplekser som kan inneholde fra 5 til 40 %, mer spesielt fra 20 til 36 vekt-? jern, og de injiserbare oppløsninger kan inneholde fra 5 til 100 mg jern pr. ml, mer spesielt 50 mg jern pr. ml. Det er vanligvis ønskelig at jernkonsentrasjonen i den injiserbare oppløsning bør være så høy som mulig slik at det injiserte volum kan være lite. I visse tilfeller kan imidlertid mindre konsentrerte preparater være mer egnet. Any drying which may be carried out gives complexes which may contain from 5 to 40%, more particularly from 20 to 36 wt. iron, and the injectable solutions can contain from 5 to 100 mg of iron per ml, more specifically 50 mg of iron per ml. It is usually desirable that the iron concentration in the injectable solution should be as high as possible so that the injected volume can be small. In certain cases, however, less concentrated preparations may be more suitable.

Det tørre jernpreparat oppnås ved at man i en vandig oppløsning omsetter en polymer fremstilt som beskrevet ovenfor, med en vannoppløselig jern(III)-forbindelse, fortrinnsvis treverdig jernklorid, hvoretter det oppnådde jernholdige kompleks utfelles, hvoretter det utfelte stoff renses, og hvis det er ønskelig kan det tørkes. pH i reaksjonsblandingen justeres slik at man ved slutten av reaksjonen har en pH fra 10 til 14. Den mengde polymer som anvendes i reaksjonen kan variere fra 1 til 15 g, fortrinnsvis fra 3 - 6 g, beregnet på basis av tørr-produkt, pr. gram jern, noe avhengig av den spesielle polymer som anvendes. Reaksjonstemperaturen holdes egnet i området fra 0 til 100°C alt avhengig av hvilken utførelse man anvender. I den første utførelse som er beskrevet nedenfor, er temperaturen fortrinnsvis omkring ca. 80°C. pH i den sure reaksjonsblanding blir suksessivt øket under reaksjonen til en verdi på fra 10 til 14. Som alkali kan man fordelaktig anvende natriumhydroksyd. Utfell-ingen av jernkomplekset fra reaksjonsoppløsningen utføres ved å anvende et ikke-oppløsningsmiddel for nevnte kompleks. Man kan i denne forbindelse egnet bruke etanol. Hvis oppløsningen av jernkomplekset skal brukes direkte, ble komplekset ikke utfelt etter den avsluttende oppløsning. The dry iron preparation is obtained by reacting a polymer prepared as described above in an aqueous solution with a water-soluble iron (III) compound, preferably trivalent iron chloride, after which the iron-containing complex obtained is precipitated, after which the precipitated substance is purified, and if it is if desired, it can be dried. The pH of the reaction mixture is adjusted so that at the end of the reaction the pH is from 10 to 14. The amount of polymer used in the reaction can vary from 1 to 15 g, preferably from 3 - 6 g, calculated on the basis of dry product, per . grams of iron, somewhat depending on the particular polymer used. The reaction temperature is suitably kept in the range from 0 to 100°C, depending on which version is used. In the first embodiment described below, the temperature is preferably around approx. 80°C. The pH of the acidic reaction mixture is successively increased during the reaction to a value of from 10 to 14. Sodium hydroxide can advantageously be used as an alkali. The precipitation of the iron complex from the reaction solution is carried out by using a non-solvent for said complex. Ethanol can be suitably used in this connection. If the solution of the iron complex is to be used directly, the complex was not precipitated after the final solution.

Foruten lett vannoppløselige jern(III)-forbindelser kan raan også anvende jern(III)-forbindelser som bare er svakt eller meget dårlig oppløselige i vann, f.eks. nylig fremstilt jern(III)-hydroksyd, ^-karbonat og -laktat. In addition to easily water-soluble iron (III) compounds, raan can also use iron (III) compounds that are only slightly or very poorly soluble in water, e.g. newly prepared iron(III) hydroxide, ^-carbonate and -lactate.

For rensing av bunnfallet kan man hensiktsmessig utføre en gjenoppløsning ved å tilsette bunnfallet til destillert vann ved en temperatur på ca. 40°C. Temperaturen heves suksessivt til 80°C og holdes på denne temperatur i et visst tidsrom. Deretter blir oppløsningen avkjølt til romtemperatur, og pH justert fra 5»5 til 10, fortrinnsvis fra 6 til 8 med en egnet syre såsom saltsyre. For cleaning the precipitate, a re-dissolution can be conveniently carried out by adding the precipitate to distilled water at a temperature of approx. 40°C. The temperature is successively raised to 80°C and held at this temperature for a certain period of time. The solution is then cooled to room temperature, and the pH adjusted from 5 to 10, preferably from 6 to 8, with a suitable acid such as hydrochloric acid.

I en utførelse oppnås et tørt jernpreparat ved at In one embodiment, a dry iron preparation is obtained by

man fremstiller en alkalisk, vandig oppløsning av polymeren og eventuelt melkesyre. Melkesyre kan tilsettes i mengder fra 0 til 10 g/g jern. Blandingen blir deretter oppvarmet til ca. 80°C, og man tilsetter porsjoner av jern(III)-forbindelsen i en vandig oppløsning samt porsjoner av alkali også i vandig oppløsning. an alkaline, aqueous solution of the polymer and possibly lactic acid is prepared. Lactic acid can be added in amounts from 0 to 10 g/g iron. The mixture is then heated to approx. 80°C, and portions of the iron (III) compound in an aqueous solution are added as well as portions of alkali also in aqueous solution.

På denne måte blir pH i reaksjonsblandingen holdt konstant på den alkaliske siden. Polymeren tilsettes i tilsvarende mengder på fra 1 til 15 g beregnet på basis av tørrstoff pr. g jern. In this way, the pH of the reaction mixture is kept constant on the alkaline side. The polymer is added in corresponding amounts of from 1 to 15 g calculated on the basis of dry matter per g of iron.

Man anvender fortrinnsvis fra 3 til 6 g polymer beregnet på basis av tørrstoff pr. anvendt gram jern. Reaksjonsblandingen blir deretter hensatt i en viss tid og så avkjølt til romtemperatu Det jernkompleks som dannes blir så utfelt ved å anvende et ikke-oppløsningsmiddel for komplekset, meget godt egnet- er etanol. One preferably uses from 3 to 6 g of polymer calculated on the basis of dry matter per grams of iron used. The reaction mixture is then allowed to stand for a certain time and then cooled to room temperature. The iron complex that is formed is then precipitated by using a non-solvent for the complex, very well suited - is ethanol.

Det dannede bunnfall utskilles og renses ved gjentatte oppløsninge i vann, utfelling og vasking og blir så tilslutt tørket. The precipitate formed is separated and purified by repeated dissolution in water, precipitation and washing and is then finally dried.

Det tørre jernpreparat kan også oppnås ved at man The dry iron preparation can also be obtained by

først fremstiller en oppløsning inneholdende polymeren og den totale mengde av det treverdige salt som skal brukes. Man bruker fra . 1 til 15 g polymer pr. g jern i denne første vandige oppløsning. Det foretrukne forhold er fra " 3 til .- 6 g polymer pr. g jern. Den oppnådde sure oppløsning som melkesyre fortrinnsvis ikke er tilsatt, blir så suksessivt tilsatt alkali ved en egnet temperatur fra ca. 0 'til 60°C. Når alt alkali er blitt tilsatt, heves temperaturen på reaksjonsblandingen til ca. 80°C, holdes der i en viss tid og blir så senket til ca. 25°C. Det dannede jernkompleks kan deretter opparbeides ved utfelling first prepare a solution containing the polymer and the total amount of the trivalent salt to be used. One uses from . 1 to 15 g of polymer per g of iron in this first aqueous solution. The preferred ratio is from 3 to 6 g of polymer per g of iron. The acid solution obtained, to which lactic acid is preferably not added, is then successively added with alkali at a suitable temperature from about 0' to 60°C. When all alkali has been added, the temperature of the reaction mixture is raised to about 80° C, held there for a certain time and then lowered to about 25° C. The iron complex formed can then be worked up by precipitation

og gjenoppløsning som beskrevet tidligere, med det unntak at ytterligere polymer i den alkaliske vandige oppløsning blir egnet tilsatt etter hver gjenoppløsning. Hvis man f.eks. har utført to utfellinger og to gjenoppløsninger, kan man ved -hver gjenoppløsning av bunnfallet tilsette ca. 1/4 del av den opp-rinnelige tilsatte mengde polymer. and redissolution as described previously, with the exception that additional polymer in the alkaline aqueous solution is suitably added after each redissolution. If you e.g. have carried out two precipitations and two re-dissolutions, you can add approx. 1/4 part of the liquidable added amount of polymer.

Når man fremstiller en injeksjonsoppløsning av det When preparing an injection solution from it

tørre jernpreparat blir dette oppløst i vann og sterilisert ved autoklavering. Det tørre jernpreparat blir tilsatt i porsjoner under omrøring til destillert vann på en temperatur på ca. 80°C. Når alt det tørre jernpreparat er blitt tilsatt, blir temperaturen holdt på 80°C i en viss tid, f.eks. ca. 50 minutter, hvoretter oppløsningen avkjøles til ca. 25°C, kan så eventuelt fortynnes med destillert vann, filtreres og fylles på flasker eller ampuller som så autoklaveres ved ca. 120°C i ca. 20 minutter. Et typisk preparat som man kan fremstille på denne måte, inneholder ca. 50 dry iron preparation, this is dissolved in water and sterilized by autoclaving. The dry iron preparation is added in portions while stirring to distilled water at a temperature of approx. 80°C. When all the dry iron preparation has been added, the temperature is kept at 80°C for a certain time, e.g. about. 50 minutes, after which the solution is cooled to approx. 25°C, can then optionally be diluted with distilled water, filtered and filled into bottles or ampoules which are then autoclaved at approx. 120°C for approx. 20 minutes. A typical preparation that can be prepared in this way contains approx. 50

mg jern pr. ml. mg iron per ml.

Som det vil fremgå av de etterfølgende eksempler vil jernpreparatene i form av steriliserte injeksjonsoppløsninger bli meget godt oppsuget ved prøving på kaniner samtidig som utskillelsen av jern vil være meget liten, dvs. mindre enn ca. 15% 24 timer etter tilførselen. Den akutte i.p.toksisitet i mus av de injiserbare jernpreparater ligger i området fra 300 til 500 mg/kg kropps-(R)" As will be apparent from the following examples, the iron preparations in the form of sterilized injection solutions will be very well absorbed when tested on rabbits, while the excretion of iron will be very small, i.e. less than approx. 15% 24 hours after supply. The acute i.p. toxicity in mice of the injectable iron preparations lies in the range from 300 to 500 mg/kg body (R)"

vekt. Den akutte i.p. toksisitet i mus av "Jectofer som ble prøvet på samme musestamme, er ca. 50 mg/kg kroppsvekt. Den lave toksitet på jernpreparater fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse i kombinasjon med dens høye oppsugning og lave utskillelse gjør weight. The acute i.p. toxicity in mice of "Jectofer, which was tested on the same mouse strain, is approximately 50 mg/kg body weight. The low toxicity of iron preparations produced according to the present invention in combination with its high absorption and low excretion makes

det mulig å tilføre enhetsdoser inneholdende mer enn 500 mg jern. To slike doser kan gis hver pasient ved en enkelt anledning. it is possible to add unit doses containing more than 500 mg of iron. Two such doses can be given to each patient on a single occasion.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. The following examples illustrate the invention.

Eksempel 1. Fremstilling av polymer SEG 35/71 fra sorbitol, Example 1. Production of polymer SEG 35/71 from sorbitol,

sakkarose og epiklorhydrin sucrose and epichlorohydrin

En rundkolbe med et volum på 5 liter og utstyrt med A round flask with a volume of 5 liters and equipped with

rører, dråpetrakt, termometer og kjøler ble ved 45°C tilsatt: stirrer, dropping funnel, thermometer and cooler were added at 45°C:

150 ml destillert vann 150 ml distilled water

34 g NaOH 34 g of NaOH

300 g sorbitol 300 g of sorbitol

150 g sakkarose 150 g of sucrose

200 ml epiklorhydrin ble så tilsatt kontinuerlig i løpet av 55 minutter. Temperaturen ble hevet til 75°C i løpet av 20 minutter beregnet fra første tilsetning av epiklorhydrinet. Temperaturen ble holdt her under resten av polymerisasjonen som ble utført under effektiv omrøring, ettersom reaksjonsblandingen ble meget viskøs under det siste trinnet av syntesen. 200 ml of epichlorohydrin was then added continuously over 55 minutes. The temperature was raised to 75°C within 20 minutes calculated from the first addition of the epichlorohydrin. The temperature was maintained here during the rest of the polymerization, which was carried out under effective stirring, as the reaction mixture became very viscous during the last step of the synthesis.

Følgende forbindelser ble tilsatt i porsjoner etter The following compounds were added in portions after

følgende tabell. the following table.

85 g NaOH i fast form 85 g NaOH in solid form

20 g NaOH oppløst i destillert vann til et volum på 28 ml 20 g of NaOH dissolved in distilled water to a volume of 28 ml

55 ml epiklorhydrin. 55 ml of epichlorohydrin.

250 ml benzen og 200 ml destillert vann ble også tilsatt på grunn av reaksjonsblandingens økende viskositet under reaksjonen 250 ml of benzene and 200 ml of distilled water were also added due to the increasing viscosity of the reaction mixture during the reaction

Etter 285 minutter startet man avkjølingen av reaksjonsblandingen samtidig som man langsomt tilsatte 50 ml 4 M HC1. 100 ml 6 M HC1 ble så tilsatt, hvorved polymeren danner en lett bevegbar suspensjon i benzen-vannblandingen. Etter 305 minutter var temperaturen 56°C, og etter 330 minutter ble avkjølingen stoppet-. Temperaturen var da 30°C. 70 ml 2 M NaOH ble tilsatt, og pH var After 285 minutes, cooling of the reaction mixture was started at the same time as 50 ml of 4 M HCl was slowly added. 100 ml of 6 M HCl was then added, whereby the polymer forms an easily mobile suspension in the benzene-water mixture. After 305 minutes the temperature was 56°C, and after 330 minutes the cooling was stopped. The temperature was then 30°C. 70 mL of 2 M NaOH was added and the pH was

< 0 målt etter 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom dobbelte filterpapirer. Filtreringen var meget langsom og fortsatte over natten. Neste dag ble filtreringen fortsatt, < 0 measured after 15 minutes. The reaction mixture was filtered through double filter papers. The filtration was very slow and continued overnight. The next day the filtration was continued,

og filtratet hadde dannet to faser. På filtrerpapiret var det en liten mengde av en klebrig rest. De forskjellige fraksjoner ble bestemt med følgende resultat'. and the filtrate had formed two phases. On the filter paper there was a small amount of a sticky residue. The different fractions were determined with the following result'.

Filtrat, benzenfase F 1, kassert. Filtrate, benzene phase F 1, discarded.

Filtrat, vannfase F 2. Filtrate, water phase F 2.

Rest på filter, F 3, kassert. Residue on filter, F 3, discarded.

•F 2 var meget ugjennomskinnelig og ble derfor filtrert gjennom en Seitz filterplate Ko2. Filtratet ble stadig ugjennomskinnelig, men i langt mindre grad enn tidligere. •F 2 was very opaque and was therefore filtered through a Seitz filter plate Ko2. The filtrate became increasingly opaque, but to a far lesser extent than before.

Betegnelser filtrat F 4, volum 1070 ml. Designations filtrate F 4, volume 1070 ml.

Rest på filteret, F 5, meget liten mengde, Kassert. Residue on the filter, F 5, very small amount, Discarded.

F 4 ble fortynnet med vann til 1200 ml, pH var 0,02, 3000 ml etanol 99, 5% ble tilsatt under kraftig omrøring, hvoretter blandingen ble hensatt i 60 minutter. F 4 was diluted with water to 1200 ml, pH was 0.02, 3000 ml of ethanol 99.5% was added with vigorous stirring, after which the mixture was allowed to stand for 60 minutes.

Betegnelse: moderlut F 6, kassert. Designation: mother liquor F 6, discarded.

Rest F 7 volum 750 ml. Rest F 7 volume 750 ml.

F 7 ble blandet med 150 ml destillert vann og 1500 ml etanol 99, 5%- Blandingen ble hensatt i 2 timer. F 7 was mixed with 150 ml of distilled water and 1500 ml of ethanol 99.5%. The mixture was left for 2 hours.

Betegnelse: moderlut F 8. Designation: mother liquor F 8.

Rest F 9 volum 650 ml. Rest F 9 volume 650 ml.

F 9 ble blandet med 325 ml destillert vann, blandingen ble omrørt i 10 minutter hvorpå man tilsatte 1300 ml etanol 99, 5%-Blandingen ble hensatt i 30 minutter. F 9 was mixed with 325 ml of distilled water, the mixture was stirred for 10 minutes, after which 1300 ml of ethanol 99.5% was added. The mixture was allowed to stand for 30 minutes.

Betegnelse: moderlut F 10. Designation: mother liquor F 10.

Rest F 11, volum 630 ml. Rest F 11, volume 630 ml.

F 11 ble blandet med 315 ml destillert vann og 1260 ml etanol 99, 5%, hvoretter blandingen ble hensatt i 40 minutter. F 11 was mixed with 315 ml of distilled water and 1260 ml of ethanol 99.5%, after which the mixture was left for 40 minutes.

Betegnelse: moderlut F 12. Designation: mother liquor F 12.

Rest F 13, volum 500 ml. Rest F 13, volume 500 ml.

F 13 ble blandet med 100 ml destillert vann og 1000 ml etanol 99, 5%- Blandingen ble så hensatt i 30 minutter. F 13 was mixed with 100 ml of distilled water and 1000 ml of ethanol 99.5%. The mixture was then allowed to stand for 30 minutes.

Betegnelse: moderlut F 14. Designation: mother liquor F 14.

Rest F 15- Rest F 15-

F 15 ble vasket tre ganger med 250 ml etanol, 99,5?»F 15 was washed three times with 250 ml of ethanol, 99.5?

og ble så tørket i vakuum ved 50°C i 60 minutter for å fjerne restene av etanolen. Den tørkede F 15 ble fortynnet med destillert vann til 493 g og betegnet SEG 35/71 F 16. and was then dried in vacuum at 50°C for 60 minutes to remove the residues of the ethanol. The dried F 15 was diluted with distilled water to 493 g and designated SEG 35/71 F 16.

Analyse av SEG 35/ 71 F 16 Analysis of SEG 35/ 71 F 16

Vekttap ved tørking 32,7? Weight loss on drying 32.7?

Innhold av Na 4,7? beregnet på tørr prøve. Innhold av Cl 7,2? beregnet på tørr prøve. Content of Na 4.7? calculated on a dry sample. Content of Cl 7.2? calculated on a dry sample.

Produktet SEG 35/71 F 16 ble brukt som utgangsmateriale i syntesen av SEG 36/71 hvor cyanhydrinreaksjonen ble utført. The product SEG 35/71 F 16 was used as starting material in the synthesis of SEG 36/71 where the cyanohydrin reaction was carried out.

Eksempel 2. Fremstilling av polymer SEG 36/71 ved en reaksjon mellom SEG 35/ 7- 1 og kaliumcyanid Example 2. Production of polymer SEG 36/71 by a reaction between SEG 35/7-1 and potassium cyanide

Utgangsmaterialer: Starting materials:

I. 273 g polymer SEG 35/71 F 16. I. 273 g polymer SEG 35/71 F 16.

Dette stoff inneholder reduserende grupper som tilsvarer 18 g glukose. This substance contains reducing groups equivalent to 18 g of glucose.

500 ml destillert vann, 0,5 ml 25? NH^OH. 500 ml distilled water, 0.5 ml 25? NH^OH.

II. En oppløsning av 15 g KCN som tilsvarer dobbelt ekvivalent mengde av glukose pluss ca. 10? glukose i overskudd beregnet på basis av 18 g glukos-e, i 50 ml destillert vann. II. A solution of 15 g of KCN which corresponds to twice the equivalent amount of glucose plus approx. 10? glucose in excess calculated on the basis of 18 g of glucose-e, in 50 ml of distilled water.

Oppløsning I ble tilsatt en rundkolbe utstyrt med magnetrører, dråpetrakt, termometer og kjøler med mottager. Opp-løsning II "ble tilsatt oppløsning I ved romtemperatur og ble så hensatt i 30 minutter. Deretter ble temperaturen hevet til 4o°C Solution I was added to a round flask equipped with a magnetic stirrer, dropping funnel, thermometer and cooler with receiver. Solution II" was added to solution I at room temperature and then left for 30 minutes. The temperature was then raised to 40°C

og holdt her i 120 minutter. Oppløsningen ble avkjølt og så hensatt ved romtemperatur i 3 døgn. Temperaturen ble så hevet til 70°C i løpet av 90 minutter samtidig som en liten luftstrøm ble ført gjennom oppløsningen. Etter 15 minutter ved 70°C ble oppvarmingen avbrutt, og temperaturen senket til 30°C. 2 M HOI and held here for 120 minutes. The solution was cooled and then left at room temperature for 3 days. The temperature was then raised to 70°C over the course of 90 minutes while a small stream of air was passed through the solution. After 15 minutes at 70°C, the heating was stopped and the temperature lowered to 30°C. 2 M HOI

ble langsomt tilsatt under kraftig omrøring til man fikk en pH på ca. 6. Oppløsningen ble igjen oppvarmet til ca. 70°C under samtidig gjennomluftning. Etter denne gjentatte oppvarmning og gjennomluftning som ble utført i løpet av 60 minutter, ble oppløsningen avkjølt til romtemperatur og pH justert til ca. 1 med 2 M HC1. was slowly added with vigorous stirring until a pH of approx. 6. The solution was again heated to approx. 70°C with simultaneous ventilation. After this repeated heating and aeration which was carried out during 60 minutes, the solution was cooled to room temperature and the pH adjusted to approx. 1 with 2 M HCl.

Den surgjorte oppløsning ble hensatt til neste dag og ble så oppvarmet til 70°C i løpet av 30 minutter. Etter avkjøling ble opp-løsningen prøvet for et nærvær av cyanidioner. Prøven indikerte at ingen cyanidioner var tilstede. Oppløsningen ble fordampet i vakuum til ca. halvparten av sitt volum, hvoretter pH ble justert til 5 med NaHCOy 1-0 g aktivt karbon ble tilsatt under omrøring. Etter 15 minutter ble blandingen filtrert gjennom en Seitz filterplate nr. Ko2. Filterplaten ble vasket med destillert vann. Vaskevannet ble blandet med filtratet, og den oppnådde blanding The acidified solution was set aside for the next day and then heated to 70°C over 30 minutes. After cooling, the solution was tested for the presence of cyanide ions. The sample indicated that no cyanide ions were present. The solution was evaporated in vacuo to approx. half of its volume, after which the pH was adjusted to 5 with NaHCOy 1-0 g of activated carbon was added with stirring. After 15 minutes, the mixture was filtered through a Seitz filter plate No. Ko2. The filter plate was washed with distilled water. The washing water was mixed with the filtrate, and the resulting mixture

ble fordampet i vakuum til ca. 250 ml. 2 volumer 99,5? etanol ble tilsatt, og hele blandingen hensatt i 30 minutter. Det dannet seg to faser som ble gitt følgende betegnelser: was evaporated in vacuo to approx. 250 ml. 2 volumes 99.5? ethanol was added, and the entire mixture was allowed to stand for 30 minutes. Two phases formed which were given the following designations:

Lett fase: F 1 Light phase: F 1

Tung fase: F 2, volum 230 ml. Heavy phase: F 2, volume 230 ml.

F 2 ble blandet med 1/5 volum destillert vann og med 2 volumer etanol 99,5?- Blandingen ble hensatt i 30 minutter, hvoretter det dannet seg to faser som fikk følgende betegnelse: ■ F 2 was mixed with 1/5 volume of distilled water and with 2 volumes of ethanol 99.5?- The mixture was left for 30 minutes, after which two phases formed which were given the following designation: ■

Lett fase: F 3. Light phase: F 3.

Tung fase: F 4. Heavy phase: F 4.

F 4 ble blandet med 1/2 volum destillert vann og 2 volumer etanol 99,5?. Blandingen ble hensatt i 30 minutter hvoretter det dannet seg to faser som fikk følgende betegnelse: F 4 was mixed with 1/2 volume of distilled water and 2 volumes of ethanol 99.5%. The mixture was allowed to stand for 30 minutes, after which two phases formed which were given the following designation:

Lett fase: F 5- Light phase: F 5-

Tung fase: F 6, volum 210 ml. Heavy phase: F 6, volume 210 ml.

F 6 ble blandet med 21 ml destillert vann og 105 ml F 6 was mixed with 21 ml of distilled water and 105 ml

etanol 99,5?. Etter 30 minutter ble den lette fase (F 7) frahelt. Den tunge fase .(F 8) ble vasket to ganger med 105 ml etanol 99,5?, tre ganger med aceton og ble så tørket i vakuum for å fjerne restene av acetonen. Den tørkede fraksjon ble fortynnet med destillert vann til 231 g og betegnet SEG 36/71 F 9- ethanol 99.5?. After 30 minutes, the light phase (F 7) was withdrawn. The heavy phase (F 8) was washed twice with 105 ml of ethanol 99.5?, three times with acetone and was then dried in vacuum to remove the rest of the acetone. The dried fraction was diluted with distilled water to 231 g and designated SEG 36/71 F 9-

Analyse: Analysis:

Vekttap ved tørking 35,5? Weight loss on drying 35.5?

Innhold av K 3,3? beregnet på tørr prøve. Content of K 3.3? calculated on a dry sample.

Innhold av Na<+> 2,6? beregnet på tørr prøve. Content of Na<+> 2.6? calculated on a dry sample.

Innhold av Cl -6,2? beregnet på tørr prøve. Content of Cl -6.2? calculated on a dry sample.

Innhold av karboksylgrupper 0,54 milliekvivalenter/g organisk tørrstoff. Content of carboxyl groups 0.54 milliequivalents/g organic dry matter.

Eksempel 3- Fremstilling av tørrjernpreparat SEM 67-71 inneholdende SEG- polymer 36- 71 F 9» Example 3 - Production of dry iron preparation SEM 67-71 containing SEG polymer 36-71 F 9"

En mengde SEG-polymer 36-71 F 9 som tilsvarte 60 g organisk tørrstoff ble oppløst i 300 ml destillert vann ved romtemperatur. En oppløsning inneholdende 60 g FeCl^ . 6 E^ O i 100 ml destillert vann ble blandet med polymeroppløsningen ved romtemperatur. Den oppnådde blanding ble under omrøring tilsatt 1000 ml 1 M NaOH. Etter 70 minutter ved romtemperatur ble temperaturen hevet til 80°C. Blandingen ble holdt på denne temperatur i 20 minutter og ble så avkjølt til romtemperatur og filtrert gjennom en Seitz filterplate Ko2. Filtratet ble fortynnet med destillert vann til 1900.ml, hvoretter man under kraftig omrøring tilsatte 3800 ml 99,5? etanol. An amount of SEG polymer 36-71 F 9 corresponding to 60 g of organic dry matter was dissolved in 300 ml of distilled water at room temperature. A solution containing 60 g of FeCl^ . 6 E^O in 100 ml of distilled water was mixed with the polymer solution at room temperature. The resulting mixture was added with stirring to 1000 ml of 1 M NaOH. After 70 minutes at room temperature, the temperature was raised to 80°C. The mixture was held at this temperature for 20 minutes and was then cooled to room temperature and filtered through a Seitz filter plate Ko 2 . The filtrate was diluted with distilled water to 1900 ml, after which, with vigorous stirring, 3800 ml of 99.5? ethanol.

Etter 20 minutter ble det dannede bunnfall frafiltrert og oppløst i After 20 minutes, the precipitate formed was filtered off and dissolved in

en blanding av 600 ml destillert vann, 15 g polymer beregnet på a mixture of 600 ml of distilled water, 15 g of polymer calculated on

basis av organisk tørrstoff, og 20 ml 1 M NaOH. Temperaturen ble hevet til 80°C og holdt her .i 25 minutter hvoretter oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur. Den avkjølte oppløsning ble tilsatt basis of organic solids, and 20 ml of 1 M NaOH. The temperature was raised to 80°C and held here for 25 minutes, after which the solution was cooled to room temperature. The cooled solution was added

1 M HC1 under kraftig omrøring inntil pH var ca. 6,7. Oppløsningen ble filtrert gjennom en Seitz filterplate EKS. Filterplaten ble vasket med destillert vann som ble blandet med filtratet. Blandingens pH ble justert fra 7,7 til 7,3 med 1 M HC1, hvoretter volumet ble justert med destillert vann til 1000 ml. 2000 ml etanol 99,5? ble -så tilsatt under kraftig omrøring. Etter 30 minutter ble det dannede bunnfall frafiltrert og vasket med 100 ml etanol fortynnet til samme konsentrasjon som moderluten, og så med 100 ml etanol fortynnet til 75? og endelig tre ganger med 150 ml etanol 99,5?. Det vaskede bunnfall ble tørket i vakuum ved 50°C. 1 M HC1 with vigorous stirring until the pH was approx. 6.7. The solution was filtered through a Seitz filter plate EKS. The filter plate was washed with distilled water which was mixed with the filtrate. The pH of the mixture was adjusted from 7.7 to 7.3 with 1 M HCl, after which the volume was adjusted with distilled water to 1000 ml. 2000 ml ethanol 99.5? was then added with vigorous stirring. After 30 minutes, the precipitate formed was filtered off and washed with 100 ml of ethanol diluted to the same concentration as the mother liquor, and then with 100 ml of ethanol diluted to 75? and finally three times with 150 ml ethanol 99.5?. The washed precipitate was dried in vacuum at 50°C.

Utbytte: 74 g. Yield: 74 g.

Totalt innhold av Fe: 22,8? beregnet på basis av opprinnelig prøve. Total content of Fe: 22.8? calculated on the basis of the original sample.

Eksempel 4. Fremstilling av injeksjonsoppløsning SEM 67/ 71 A. Example 4. Preparation of injection solution SEM 67/71 A.

En rundkolbe på 500 ml utstyrt med rører, termometer A round flask of 500 ml equipped with stirrer, thermometer

og kjøler ble tilsatt 130 ml destillert vann på 80°C. 32,9 g tørrjernpreparat SEM 67/71 fremstilt som angitt i forrige eksempel, ble tilsatt vannet i løpet av 10 minutter under omrøring. Blandingens temperatur ble holdt på 80°C i 70 minutter beregnet fra første tilsetning av tørrj .ernpreparatet. Den oppnådde oppløsning ble så avkjølt til romtemperatur og pH justert til 7,6 med 1 M HC1, hvorpå volumet ble justert til 150 ml med destillert vann. Opp-løsningen ble så filtrert gjennom en Seitz filterplate Ko2 og gjennom et Pyrex glassfilter. Filtratet ble fylt på ampuller og autoklavert ved 120°C i 20 minutter. and cooler, 130 ml of distilled water at 80°C was added. 32.9 g of dry iron preparation SEM 67/71, prepared as indicated in the previous example, was added to the water during 10 minutes while stirring. The temperature of the mixture was kept at 80°C for 70 minutes calculated from the first addition of the dry iron preparation. The solution obtained was then cooled to room temperature and the pH adjusted to 7.6 with 1 M HCl, after which the volume was adjusted to 150 ml with distilled water. The solution was then filtered through a Seitz filter plate Ko2 and through a Pyrex glass filter. The filtrate was filled into ampoules and autoclaved at 120°C for 20 minutes.

Analyse: Analysis:

Total jernmengde 50,5 mg/ml Total amount of iron 50.5 mg/ml

Mengde av Fe 2 +0,98 mg/ml Amount of Fe 2 +0.98 mg/ml

Viskositet. 10,7 eps Viscosity. 10.7 eps

PH 7,7 PH 7.7

Oppsugning av Fe fra kaninmuskel etter 7 døgn 86? Utskilling av Fe i kaninurin i løpet av de Absorption of Fe from rabbit muscle after 7 days 86? Excretion of Fe in rabbit urine during de

første 24 timer etter injeksjonen 2?. first 24 hours after the injection 2?.

Claims

1. Process for the production of a stable, low-toxic, iron-containing drug preparation intended for parenteral administration in human and veterinary medicine, and which consists of a water solution of a complex of trivalent iron and a complex former, characterized by bringing a) a water-soluble trivalent iron compound such as e.g. ferric chloride, ferric sulfate or ferric ammonium sulfate, and b) a physiologically acceptable water-swellable polymer obtained by reaction in aqueous solution between: i) sucrose ii) a hexitol and iii) a polymerizing agent which consists of a dihalohydrin, epihalohydrin, one of these derived diepoxide or a mixture thereof, after which the carbonyl groups in the polymer obtained are transferred to carboxyl groups by reaction in water solution at pH 7-11 with a cyanide and hydrolysis of the cyanohydrin compound thus obtained; to react at a temperature of 0-100°C and at a pH value which is successively increased by the addition of alkali so that the pH value- at the end of the reaction is 10-14, after which the iron-containing product obtained is precipitated, suitably with ethanol, and, if desired, further purified by possibly repeated dissolution and precipitation, whereby any further polymer in alkaline solution is added at each re-dissolution of the iron complex, after which the obtained iron complex is optionally dissolved in water under sterile conditions after drying.

2. Method according to claim 1, characterized in that the physiologically acceptable water-swellable polymer is a polymer obtained by reaction in water solution between sucrose, sorbitol and epichlorohydrin.

3. Method according to claim 1 or 2, characterized in that the obtained iron complex is dissolved in water under sterile conditions in an amount corresponding to 5 - 100, suitably 50 mg of iron per ml of water.