NO132236B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO132236B NO132236B NO2345/69A NO234569A NO132236B NO 132236 B NO132236 B NO 132236B NO 2345/69 A NO2345/69 A NO 2345/69A NO 234569 A NO234569 A NO 234569A NO 132236 B NO132236 B NO 132236B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- max
- dione
- acetate
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 150000007522 mineralic acids Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 claims 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 38
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 38
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical class C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N Deoxycorticosterone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N 0.000 description 20
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 19
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 18
- RJKFOVLPORLFTN-UHFFFAOYSA-N progesterone acetate Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)C1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical class CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical class CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical class C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 8
- -1 3F2 etherate Chemical class 0.000 description 7
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical class C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N Hydrocortisone Natural products O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 5
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 5
- 150000003126 pregnane derivatives Chemical class 0.000 description 5
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BTOAYZVUZVTWMC-JTPZPXLFSA-N C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H](CC[C@]23C)[C@@H]1[C@]31CC[C@@]2(CC)OCO1 Chemical class C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H](CC[C@]23C)[C@@H]1[C@]31CC[C@@]2(CC)OCO1 BTOAYZVUZVTWMC-JTPZPXLFSA-N 0.000 description 4
- QIEPWCSVQYUPIY-LEKSSAKUSA-N Delta(1)-progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QIEPWCSVQYUPIY-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical group CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKAVAGKRWFGIEA-DADBAOPHSA-N 11-Ketoprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2=O WKAVAGKRWFGIEA-DADBAOPHSA-N 0.000 description 3
- WKAVAGKRWFGIEA-UHFFFAOYSA-N 11-Ketoprogesterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)C1(C)CC2=O WKAVAGKRWFGIEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000122824 Aspergillus ochraceus Species 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical class CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Chemical group 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical class C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- AJUFFWPPBYNJTF-BVENNLSPSA-N (8s,9s,10s,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-11-ol Chemical class C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2O AJUFFWPPBYNJTF-BVENNLSPSA-N 0.000 description 2
- YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanal Chemical compound CC(C)CC=O YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanal Chemical compound O=CCCC1=CC=CC=C1 YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000010216 Cunninghamella blakesleeana Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Chemical class COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- WTWBUQJHJGUZCY-UHFFFAOYSA-N cuminaldehyde Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 WTWBUQJHJGUZCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- GYHFUZHODSMOHU-UHFFFAOYSA-N nonanal Chemical compound CCCCCCCCC=O GYHFUZHODSMOHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N paraldehyde Chemical compound CC1OC(C)OC(C)O1 SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003868 paraldehyde Drugs 0.000 description 2
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N pentanal Chemical compound CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- JHKNNJGCLLEOBK-DOBITEAFSA-N (1R,2S,8R,9R,12S,13S)-8-ethyl-9,13-dimethyl-4,6-dioxapentacyclo[10.8.0.02,9.03,7.013,18]icosane Chemical class C1OC2[C@@H]3[C@]([C@H](C2O1)CC)(C)CC[C@H]1[C@H]3CCC3CCCC[C@]13C JHKNNJGCLLEOBK-DOBITEAFSA-N 0.000 description 1
- XCESQNFRBAHSGO-WRJHFWDFSA-N (8s,10s,13s,14s,17s)-17-acetyl-10,13-dimethyl-6,7,8,12,14,15,16,17-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)C3=CC[C@]4(C)[C@@H](C(=O)C)CC[C@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XCESQNFRBAHSGO-WRJHFWDFSA-N 0.000 description 1
- SUPOKHOQAKXOHJ-BYZMTCBYSA-N (8s,9s,10r,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-2,3,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2=CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 SUPOKHOQAKXOHJ-BYZMTCBYSA-N 0.000 description 1
- JGMOKGBVKVMRFX-LEKSSAKUSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-17-acetyl-10,13-dimethyl-1,2,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 JGMOKGBVKVMRFX-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- OKUWFSWDZQMETE-LEKSSAKUSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-17-acetyl-10,13-dimethyl-8,9,11,12,14,15,16,17-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 OKUWFSWDZQMETE-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical group C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CC=CC2=C1 SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N 11-deoxycortisol Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CC=C1 MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000235389 Absidia Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000223211 Curvularia lunata Species 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465185 Drechslera avenae Species 0.000 description 1
- 241000427940 Fusarium solani Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000193386 Lysinibacillus sphaericus Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000203720 Pimelobacter simplex Species 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000235546 Rhizopus stolonifer Species 0.000 description 1
- 101100332151 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) POL1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100224230 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) cdc17 gene Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- MIBQYWIOHFTKHD-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carbonyl chloride Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)Cl)C3 MIBQYWIOHFTKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- MLUCVPSAIODCQM-NSCUHMNNSA-N crotonaldehyde Chemical compound C\C=C\C=O MLUCVPSAIODCQM-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- MLUCVPSAIODCQM-UHFFFAOYSA-N crotonaldehyde Natural products CC=CC=O MLUCVPSAIODCQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCCC1 KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CC1 JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N decanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCC(Cl)=O IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- CKFAFJGSVBYGIM-UHFFFAOYSA-N ethanol;2-methylpropan-2-ol Chemical compound CCO.CC(C)(C)O CKFAFJGSVBYGIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000640 hydroxylating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- CUILPNURFADTPE-UHFFFAOYSA-N hypobromous acid Chemical compound BrO CUILPNURFADTPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000013048 microbiological method Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004816 paper chromatography Methods 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003130 pregnenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/911—Microorganisms using fungi
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/911—Microorganisms using fungi
- Y10S435/913—Aspergillus
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en an~logifrengangsmåte
til fremstilling av anti-inflammatorisic virksomme l4a,l'7a-aretylen-dioksypregnanderivater med den generelle formel:
hvor de stiplede linjer i stillingene 1-2 og 6-7 angir den eventuelle tilstedeværelse av en ytterligere binding, og hvor R" er en rett-kjedet eller forgrenet alifatisk hydrokarbongruppe, hvilken gruppe har høyst 8 karbonatomer og kan være substituert med en a.lkoksy-karbonylgruppe méd høyst 3 karbonatomer; eller en aryigruDne, hvilken gruppe har høyst 10 karbonatomer og kan være substituert med et halogenatom eller en alkyl- eller alkoksvgruppe med høyst 3 karbonatomer; eller en arylalkyIgruppe, hvor alkyldelen har hcSyst 3 karbonatomer, en cykloalkylgru<p>ne med 3-6 karbonatomer, furylgruppe eller tienylgruppe, R" er et a-hydrogenatom eller et a-halogenatom,
R^ er et a-hydrogenatom sammen med en p-hydroksvlgruppe eller et g-halogenatom, eller R er en oksogruppe, og R er et hydrogenatom eller en acylgrup<p>e med høyst 11 karbonatomer eller en uorganisk syrerest.
Som det fremgår av formel I, er karbonatomene lH og 17
i steroidskjelettet broforbunnende ved hjelp av et karbonatom og to oksygenatomer, som er anordnet på en slik måte at de danner et 1,3-dioksan ringsystem med karbonatomene 14, 13 og 17 i steroid-
skj elettet .
Pregnanderivater med formel I har som nevnt anti^ inflammatorisk aktivitet og disse egenskaper gjør at forbindelsene er egnet ved behandling av allergiske eller reumatiske lidelser og forskjellige hudsykdommer. Nevnte forbindelser kan anvendes på mennesker såvel som husdyr, de kan tilføres oralt såvel som parenteralt og de kan videre anvendes lokalt, f.eks. på huden.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelser med formel I ved at man omsetter et l4a, 17oc-dihydroksypregnanderi-vat med den generelle formel:
hvori de forskjellige symboler har den ovenfor angitte betydning,
idet dog 11-stillingen også kan være usubstituert (R = H,H), med et aldehyd med den generelle formel R^CHO eller dets acetal med
15 1
den generelle formel R CH(OR ) 2> hvor R har den ovenfor angitte betydning, og R^ er en lavere alkylgruppe, hvoretter man i en erholdt forbindelse, hvori 11-stillingen er usubstituert, innfører en llg-hydroksylgruppe, hvoretter man eventuelt i en erholdt forbindelse med formel I, hvori 1-2-stillingen eller 6-7-stillingen er mettet, innfører en dobbeltbinding i den aktuelle stilling, og hvoretter man eventuelt i en erholdt forbindelse med formel I,
hvori 11-stillingen er substituert med en 118-hydroksylgruppe,
oksyderer denne til en oksogruppe eller dehydrogenerer til det tilsvarende 9(H)-dehydroderivat, som deretter omdannes til- det tilsvarende 9ct-halogen-llB-hydroksyderivat eller 9a ,llfi-dihalogenderivat, hvorhos man eventuelt i en erholdt forbindelse, med formel I, hvori R^ er et hydrogenatom eller en acylgruppe eller uorganisk syrerest, henholdsvis innfører en acylgruppe eller en uorganisk syrerest eller fjerner acylgruppen eller den uorganiske syrerest.
Når R1* i formel II er et hydrogenatom, beskyttes 21-hydroksylgruppen fortrinnsvis, f-.eks. ved forestring,' før omsetningen i den angitte fremgangsmåte.
Reaksjonen mellom et l4a,17a-dihydroksypregnanderivat
med formel II og et aldehyd med formel R<1>CHO, utføres fortrinnsvis
ved romtemperatur ved å anvende en sterk syre som katalysator,
og hvis ønskelig, et inért organisk medium (Chem. & Ind. (London) 196l, 465), mens man i de tilfeller hvor man anvender et acetal med formelen R^CHCOR^) har man funnet det egnet å utføre reaksjonen ved en temperatur mellom 20 og 100 C i nærvær av en sterk syre som katalysator, samtidig som den dannede lavere alkohol fradestilleres etter hvert som den dannes, hvis nødvendig, under redusert trykk (Tetrahedron Letters 19^1, ^ '■'-),
Foretrukne katalysatorer'er perki rsyre3 p-toluensulfon-syre, svovelsyre og saltsyre. Lewis-syre,' f.eks 3F^-eterat, eller salter såsom CuSO^ eller ZnClg, er også egnet. 3om opp-løsningsmiddel kan man f. eks,, anvende halogenerte alkaner, metylacetat, etylacetat, dioksan, tetrahydrofuran, benzen eller dimetylformamid.
Når man har fremstilt en forbindelse med formel I som angitt ovenfor, så kan denne hvis ønskelig, omdannes til et annet derivat tilhørende samme klasse forbindelser som definert ved den generelle formel I på en måte som i seg selv er kjent.
Forbindelser med generell formel I hvor 6- J- stiIlingen er mettet, kan omdannes til de tilsvarende 6-dehydroderivater med kloranil eller 2,3~diklor-5,6-dieyano-benzokinon. Hvis man anvender kloranil i reaksjonen bør denne fortrinnsvis utføres i et oppløsningsmiddel.som koker mellom 30 og 150°C, og reaktantene blir vanligvis oppvarmet til oppløsningsmidlets koketemoeratur (J.A.C.S. 81 (1959), 5991 og 82 (196O), 4293). Egnede oppløsnings-midler er f.eks. etanol tertiær butanol, tertiær pentanol, metylacetat, dioksan, tetrahydrofuran, iseddik, benzen og aceton. De samme oppløsningsmidlet kan brukes når reaksjonen utføres med 2,3~diklor-5,6-dicyano-benzokinon i steden for med kloranil, og det er i dette tilfelle foretrukket å utføre reaksjonen i nærvær av en sterk syre, f.eks. paratoluénsulfonsyre, og reaktantene blir også i dette tilfelle vanligvis oppvarmet til oppløsningens koketemperatur (Chem. & Ind. 1962, 211).
Pregnanderivater med generell formel I, hvor 1-2-stillingen er mettet, kan omdannes til de tilsvarende 1-dehydroderivater ifølge vanlige kjemisk-mikrobiologiske metoder. Egnede-kjemiske dehydrogeneringsmidler er 2,3~diklor-5,6-dicyanobenzokinon og selendioksyd. 1,2-dehydrogeneringen ved hjelp av 2,3-diklor-5, 6^dicyano*-benzokinon kan utføres i samme oppløsningsmidler som anvendt ved 6-7-dehydrogeneringen med kloranil. Det er fordel-aktig at reaksjonsblandingen tilsettes en mindre mengde nitrofenol. Avhengig av det anvendte oppløsningsmiddel og det anvendte utgangsmateriale, vil reaksjonen ta fra 1,5 til 48 timer for å bli fullstendig (Proe.Chem.Soc. 1960, 14). Når man anvender selenoksyd er de mest egnede oppløsningsmidler"tertiær butanol, etylacetat eller tertiær pentanol. Reaksjonen kan akselereres ved mindre tilsetninger av iseddik. Også i dette tilfelle utføres omdannelsen fortrinnsvis ved oppløsningens koketemperatur. Reaksjonen er fullstendig i løpet av 10 til 48 timer (J.A.C.S. 8l (1959), 1235 og 5991).
Den mikrobiologiske 1-dehydrogenering kan utføres ved hjelp av en passende mikroorganisme, f,eks. Corynebacterium simplex (J.A.C.S. 77 (1955, 4l84), Bacillus sphaericus (Arch. Bioch. 59
(1955), 304) og Fusarium solani (Heiv.Chim.Acta 38 (1953), 835).
Utgangsmaterialet kan tilsettes en kultur av den anvendte mikroorganisme som dyrkes på et egnet næringsmedium ved optimal temperatur og under sterk luftgjennomgang. I steden for denne fermenterings-kultur kan man anvende suspensjoner av mikroorganismer i bufrede oppløsninger. Omdannelsen følges kromatografisk, og fermenterings-væsken ekstraheres, f.eks. med diklormetan, eller en fullstendig omdannelse av utgangsmaterialet.
Noen av de dehydrogeneringsreaksjoner som er beskrevet ovenfor kan man også utføre med l4a,17a-dihydroksypregnanderivater med formel II, hvor de forskjellige symboler er som definert ovenfor, og hvor 1-2 og/eller 6-7-stillingene er mettet. Reaksjonene som utføres ved sterkt sure betingelser blir imidlertid fortrinnsvis utført etter at l4a,17a-dihydroksypregnanderivatene er omdannet
til de tilsvarende l4a,17a-metylendioksypregnanderivater, ettersom man under nevnte betingelser får avspaltet vann ved l4-stillingen.
6-dehydrogeneringsreaksjonen med 2,3-diklor-5,6-dicyano-benzokinon utføres i nærvær av en sterk syre, og blir følgelig fortrinnsvis utført etter at l4a- og 17a-hydroksylgruppene i pregnanderivatet med formel II, er omdannet til en l4a,17a-metylendioksygruppe ifølge ovennevnte fremgangsmåter. Den samme situasjon oppstår når andre substituenter innføres for å fremstille pregnanderivater med generell formel ifølge fig. 1. En hydroksylgruppe i 11-stillingen kan f.eks. innføres på kjent måte i et l4a,17a-dihydroksypregnanderivat med formel II, såvel som i l4a,17a-
metylendioksypregnanderivater med formel I, hvor 11-stillingen er usubstituert og hvor'andre symboler er som angitt ovenfor.
Det samme gjelder de fleste andre nedenfor beskrevne reaksjoner, hvor man av hensiktsmessighetsgrunner bare refererer til utgangsmaterialer hvor den substituerte l4a,17a-metylendioksygrupt>e allerede er tilstede.
En hydroksylgruppe kan innfødes i 11-stillingen i l4a, 17a-metylendioksypregnanderivater mect forms". I, hvor 11-stillingen er usubstituert og hvor de andre symboler e. rom definert ovenfor, ved hjelp av passende mikroorganismer. Egnede iro. kroorganismer er f.eks. Gurvularia lunata (J.A.C.S. 77 (1955), 763), Cunninghamella blakesleeana (J.A.C.S. 75 (1953), 5369), Aspergillus ochraceus (Mycologia 47 (1955), 464) og Rhizopus nigricans (J.A.C.S. 75 (1953), 408).
Hvis utgangsmaterialet er en 21-ester kan acylgrunpen avspaltes ettersom mikroorganismer med hydroksylerende egenskaper også har en tendens til å ha hydrolyserende aktivitet. Por å utføre 11-hydroksyleringen kan utgangsmaterialet, enten suspendert i vann eller oppløst i et passende oppløsningsmiddel, f.eks. aceton eller dimetylformamid, tilsettés en kultur av den anvendte mikroorganisme som dyrkes i et egnet næringsmedium ved optimal temperatur og med sterk gjennomluftning. Omdannelsen følges kromatografisk. Etter en fullstendig omdannelse av utgangsmaterialet■blir fermen-teringsvæsken filtrert, og filtratet blir ekstrahert, f.eks. med metylisobutylketon.
De dannede 11-hydroksypregnanderivater kan brukes som utgangsmateriale for fremstilling av de tilsvarende 11-oksoderivater, og nevnte 11-hydroksyforbindelser hvor 21-stillingen bør være beskyttet, f.eks. ved forestring, og hvor R^ representerer et hydrogenatom, kan f.eks. oksyderes ved hjelp av CrO^ i eddiksyre.
11-hydroksypregnanderivater fremstilt ifølge de fremgangsmåter som er beskrevet ovenfor, kan også brukes ved fremstilling av de'tilsvarende 9a-halogen-llg^hydroksy og 9a,ll&-dihalogenforbindelser.
Først blir en 11-hydroksypregnanforbindelse med
formel I hvor 9-stillingen er usubstituert, omdannet til det tilsvarende 9(11)-dehydroderivat ved atman avspalter.et vann-molekyl. Forbindelser hvor 11-hydroksylgruppén er i g-stilling omsettes med tionylklorid eller med metansulfonylklorid i pyridin
(Heiv.Chim.Acta 43 (1960), 145 og J.Org.Chem. 25 (1960), 295).
Når 11-hydroksylgruppen i utgangsmaterialet er i a-stillingen, kan
denne hydroksylgruppe først omdannes til en estergruppe, f.eks.
med paratoluensulfonsyre eller ved hjelp av metansulfonsyre. Ester-gruppen kan deretter fjernes ved hjelp av natriumacetat i iseddik .
eller ved hjelp av litiumklorid i dimetylformid, hvorved man sam-
tidig danner en dobbeltbinding mellom karbonatomene i stillingene 9 og 11 (J.A.C.S. 79 (1957), 1130 og Heiv.Chim.Acta 42 (1959),
2548).
21-hydroksylgruppen i pregnanderivater med formel I
og hvor R representerer et hydrogenatom bør fortrinnsvis være beskyttet, f.eks. ved forestring under disse reaksjoner.
Ved å omsette de således fremstilte 9(11)-dehydro-pregnanforbindelser med f.eks. HC10 eller HBrO, kan man få fremstilt de tilsvarende 9a-halogen-113-hydroksypregnanderivater (J.A.C.S. 77 (1955), 4181 og 80 (1958), 2338).
9(ll)-dehydropregnanforbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen kan på lignende måte omdannes til d-e tilsvarende 9a,116-dihalogenderivater ved at man adderer to halogenatomer ved dobbelt-bindingen 9(11), f.eks. kan 9a,lip-diklorderivatene fremstilles ved at man omsetter den tilsvarende 9(11)-dehydroforbindelse med N-klor-succinimid og hydrogenklorid (Steroids 7 (1966), 234 og
J.A.C.S. 82 (1960), 2308 og 4001).
l4a,17a-metylendioksypregnanderivater med formel I
i 2 3 4 '
hvor RA, R og R er som definert ovenfor, mens R representerer et hydrogenatom, kan omdannes til de tilsvarende 21-estere ved hjelp av en vanlig anvendt forestringsmetode. Forskjellige karbon-syreestere kan f.eks. fremstilles ved å reagere 21-hydroksyderivatet med et karbonsyreanhydrid eller et karbonsyreklorid i pyridin (Heiv.Chim.Acta 34 (1951), 354), fosforsyreestrene kan fremstilles ved en reaksjon med g-cyanoetylfosfat og dicykloheksylkarbodiimid i pyridin, mens svovelsyreestrene kan fremstilles ved en reaksjon med (CH3)3NS03 i pyridin (Steroids 6 (1965), 247).
Alternativt kan l4a,17a-metylendioksypregnanderivater
12 3 4
med formel I hvor R , R og R" er som definert ovenfor, mens R representerer en acylgruppe, omdannes til de tilsvarende 21-hydroksyl-derivater på i og for seg kjent måte, f.eks. ved alkoholyse ved hjelp av natriummetanolat og metanol.
Når man fremstiller 14a,17a-metylendioksypregnanderivater med formel I og de tilsvarende 14a,17a-dihydroksyforbindelser med formel II, skulle man teoretisk vente to stereoisomere, ettersom en sammenbinding av l4a- og 17a-oksygenatomene ved hjelp av en substituert metylengruppe, innfører et nytt asymmetrisk karbonatom. Inntil nå har man imidlertid ikke kunnet påvise to stereoisomere.
Ut fra data oppnådd ved hjelp av papir og tynnsjiktskromatografi, smeltepunkter, optiske rotasjoner og N.M.R. spektra av de fremstilte produkter, synes to isomere ikke å ha blitt dannet.
l4a , 17cx-dihydroksypregnanf orbindelser med -den generelle formel II og som anvendes som utgangsmaterialer i foreliggende fremgangsmåter, er kjente forbindelser og kan fremstilles ifølge kjente fremgangsmåter for fremstilling av analoge forbindelser,
En forbindelse med formel il hvor R 2 og R"^ V hver r•epresen-
h
terer et a-hydrogenatom, mens R representerer et hydrogenatom, f.eks. l4a,17a,21-trihydroksy-4-pregnen-3,20-dion, kan f.eks. fremstilles ved en mikrobiologisk omdannelse av Reichsteins forbindelse S, dvs. 17a,21-dihydroksy 4-pregnen-320-dion. Egnede mikroorganismer er f.eks. Absidia regnieri ' (Chem. & Pharm. Bull. Japan 9 (1961), 59), Cunninghamella blakesleeana (Vit. & Horm. 14 (1956), 359) og Helminthosporium avenae (J. Agr. Chem. Soc. Japan 34 (1960), 762 og 35 (1961), 521).
Andre egnede utgangsmaterialer i foreliggende fremgangsmåte er den kjente forbindelse l4a-hydroksy hydrokortison (hollandsk patent nr. 95.601). Den tilsvarende lla-isomer av l4a-hydroksy hydrokortison kan fremstilles ved mikrobiologisk omdannelse av l4a-hydroksyforbindelse S, og hvor fremstillingen av nevnte derivat er antydet ovenfor. Ved behandl:'ng av dette derivat f. eks. med Aspergillus ochraceus oppnår man den ønskede forbindelse, dvs. lla,l4a,17ot, 21-tetrahydroksy 4-pr egnen-3, 20-dion.
De således fremstilte l4a,17a-dihydroksy pregnenforbindel-ser kan igjen omdannes i andre derivater med formel II, vanligvis
på samme måte som beskrevet ovenfor for de tilsvarende omdannelser av l4a,17a-metylendioksypregnenforbindelser med formel I.
Som nevnt 'ovenfor, kan forskjellige substitusjoner og dehydrogeneringsreaksjoner beskrevet for omdannelsen av forbindelser med formel I, også anvendes overfor l4a,17a-dihydroksypregnen-derivater med formel II. I noen av disse reaksjoner er det foretrukket å beskytte 21-hydroksylgruppen, f.eks. ved forestring, før man utfører substitusjonen eller dehydrogeneringsreaksjonen.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
En blanding av 5,0 g l4a-hydroksy hydrokortison 21-acetat, 5 ml paraldehyd, 1,3 ml perklorsyre ( 705?), 3 ml vann og 30 ml renset dioksan ble i 46 timer holdt på romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble. deretter tilsatt 500 ml metylisobutylketon,
og den resulterende oppløsning ble suksessivt vasket med 100 mmol av en oppløsning av kaliumkarbonat i vann og deretter tre ganger med 50 ml vann. Oppløsningsmidlet ble fullstendig fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra metanol, og dette ga 3,2 g .113,21-dihydroksy l4ct, 17a-etylidendioksy 4-pregnen-3,20-dion 21-acetat. Omkrystallisasjon fra etylacetat/ heptan ga et rent produkt.
Smeltepunkt: l83°C, /g7D= +190° (C = 0,5, i CHCl-j)
X maks. (i CH^OH) = 242 my, ^ cm = 381
I.R. (i CHCl3)v maks. = 3610, 1745, 1730, 1663, l6l5, 1138 og
1110 cm<-1>.
N.M.R. (i CDC13)6 = 1,11, 1,30 (dublett), 1,42, 2,15, 4,47, 4,84, 5,13 (kvadruplett), 5,67 ppm.
Elementæranalyse:
Beregnet for C^H^O,-,: C 67,26%, H 7, 62%
Funnet_ : C 67,57 og 67,59*, H 7,83 og 7,77?.
Eksempel 2
På samme måte som beskrevet i eksempel 1 ble l4a-hydroksy hydrokortison 21-acetat omdannet ved hjelp av cyklopropyl formaldehyd til 113 ,21-dihydroksy l4a, 17ct-cyklopropylmetylendioksy 4-pregnen-3,20-dion-21-acetat. Smeltepunkt: 120-135°C, /a7D = +146° (C = 0,5, i CHCl-j)
\ maks. (i CH^OH) = 240 my, <E**>cm <=><3>05
I.R. (i CHC13) v.-maks. = 3612, 1745, 1730, 1660, 1615, 1130, 1102, 1012 cm"1.
N.M.R. (i CDClj) 6 = 0,3-0,6 (multiplet), 1,12, 1,44, 2,15, 4,50, 4,67 (dublett), 4,90, 5,72 p<p>m.
Elementæranalyse:
Beregnet for C^ E^^ O^ : C 68, 645?., H 7,637»
Funnet : C 68,75 og 68,71%, H 7,51 og 7, 55%
Eksempel 3
På analog måte til det som er beskrevet i eksempel 1, ble l4a-hydroksy hydrokortison 21-aceta"t omdannet ved hjelp av propanal til 118-21-dihydroksy l4a,17a-propylidendioksy 4-pregnen-3,20-dion 21-acetat.
Smeltepunkt: 110-112°C, /S7D = +173° (C = 0,5, i CHCl-j)
X maks. (i CH^OH) = 242 my, E<1>J>^ = 296
I.R. (i CHCl^) v maks. = 3610, 1743, l7^ ?s 1662, 1612, 1140 cm<-1>. N.M.R. (i CDC13) 5 = 0,92 (triplet), 1,12, 1,4-5, 2,l6, 4 ,45, 4 ,86, 4,91 (triplet), 5,68 ppm.
Elementæranalyse:.
Beregnet f or. C26<H>36<0>7<:.> C 67,83/», H 7,335?
Funnet : C 67,87 og. 6i\ Q9%, H 3,00 og' 8,00%.
Eksempel 4
På analog måte til det som. 'er beskrevet i eksempel 1, ble l4a-hydroksy hydrokortison 21-acetat ved hjelp av butanal-omdannet til 11R ,21-dihydroksy l4a,, 17os-butylidendioksy 4-<p>regnen-3,20-dion 21-acetat.
Smeltepunkt: 95-101°C, /§7n = +174° (C = 0,5, i CHClj)
X maks. (i CH,0H) = 242 my, E^' = 33b
i ein
I.R. (i CHC1,) v maks. = 3613, 1745, 1730, 1665, l-6l8, 1375, 1128 em ■
N.M.R. (i CDC13) 6 = 0,90 (tri-olet), 1,12, 1,43, 1,58, 2,16 , 4 ,47 , 4,83, 4,96 (triplet), 5,67 pvm.
Elementæranalyse:
Beregnet for Cp7H3g07: C 68,35%, H 8,02%
Funnet C 68,45og 68,52%, H 8,06 og "8,04%.
Eksempel 5
På analog måte til det som er beskrevet i eksempel 1, ble l4a-hydroksy hydrokortison 21-acetat ved hjelp av pentanal . omdannet til 110,21-dihydroksy l4ct,17a-pentylidendioksy 4-pregnen-3,20-dion 21-acetat.
Smeltepunkt: 'l06,5-108°, _/ a7D = +156° (C = 0,5, i CHClj)
X maks. (i CH30H) = 242 my, cm ~ 283 I.R. (i CHC13) v maks. = 3612, 1743, 1730, 1664,.I6l4, 1130 cm<-1. >N.M.R. (i CDC13) 6 = 0,90 (triplet), 1,11, 1,43, 2,l6, 4,45, 4,84, 5,69 ppm.
Elementæranalyse:
Beregnet for C^gH^Cy C 68,85$, H 8,20$
Funnet: : C 68,6l og 68,63%, H 8,16 og 8,14$,
Eksempel 6
En blanding av 7,2 g l4cx-hydroksy hydrokortison 21-
acetat, 40 ml nonanal, 160 ml metylenklorid og 2 ml perklorsyre (70%) ble rørt i 6 timer og tilbakeløpskokt. Reaksjonsblandingen ble suksessivt vasket med oppløsninger av natriumsulfitt og natriumkarbonat i vann og deretter med vann. Det således rensede metylen-kloridlag ble så fordampet til tørrhet, og resten ble krystallisert fra dietyleter. Bunnfallet som besto av 3,9 g av biproduktet 14-dehydro-hydrokortison 21-acetat ble frafiltrert. Etter fordampning av filtratet ble resten krystallisert fra heptan.
Man oppnådde således 1,2 g nesten rent 118,21-dihydroksy l4a, 17a-nonylidendioksy 4-pregnen-3,20-dion 21-acetat". Omkrystallisasjon fra etanol ga 0,60 g av det rene produkt.
Smeltepunkt: l58-l6l°C, /a7D = +l65°(C = 0,5, i CHC13)
X maks. (i CH"30H) = 24l mu, z\% cm = 262
I.R (i CHC13) v maks. = 3612, 1745, 1738, 1665, l6l8, 1130 cm"<1. >N.M.R. (i CDC13) 6 = 0,88 (triplet), 1,12, 1,29, 1,44, 2,17, 4,50, 4,85, 4,96 (triplet), 5,70 ppm.
Elementæranalyse:
Beregnet for C^H^gCy C 70,59$, H 8,82$
Funnet C 70,56 og 70,51$, H 8,85 og 8,90$.
Eksempel 7
En blanding av 5,0 g l4a-hydroksy hydrokortison 21-
acetat, 5,0 ml dimetylsulfoksyd, 1,6 ml perklorsyre (7C%) og 40 ml p-isopropylbenzaldehyd ble omrørt i 7 døgn ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 150 ml metylenklorid og deretter suksessivt vasket med oppløsninger av natriumbisulfitt og natriumkarbonat i vann og deretter med vann. Det organiske lag ble fordampet til tørrhet, Resten ble underkastet kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel, eluent benzen/aceton 3:1). Man oppnådde 0,50 g av nesten rent 11B,21-dihydroksy l4ct,17a-(p-isopropylbenzyliden-dioksy) 4-pregnen-3,20-dion 21-acetat. Man anvendte deretter kromatografi på aluminiumoksyd, aktivitet III, (eluent benzen/aceton 7:1). De fraksjoner som inneholdt det ønskede derivat ble for-
dampet til tørrhet, og resten ble krystallisert fra en blanding av metylenklorid og petroleter (kokepunkt 40-60°C). Man oppnådde på
denne måten 0,25 g av det rene produkt.
Smeltepunkt: l44-l46°C, /g7D = +157° (C = 0,5, i CHClj)
A maks. (i CH^OH) = 24l mu, E^cm = 240, 217 mp, E^cm = 245.
I.R. (i CHC13) v maks. = 3610, 1742, 1729, 1662, l6l4 cm<-1.>
N.M.R. (i CDC13) 5 = 1,20, 1,27 (dublet), 1,46, 2,15, 4,50, 4,88, 5,67, 5,92, 7,31 ppm.
Elementæranalyse:
Beregnet for C^H^Cy C 72,00%, H 7,6^%
Funnet C 71,91 og 71',89%, H 7,70 og 7,72%.
Eksempel 8
En blanding av 8,0 g l4a-hydroksy hydrokortison 21-acetat, 24 g 3-(metoksykarbonyl)-ropanal, 1,0 ml perklorsyre (70%) og 8o ml metylenklorid ble holdt i 3 døgn på romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet på vanlig måte, og den oppnådde rest bie renset ved kromatog-rafi (aluminiumoksyd, aktivitet TII, eluent benzen/etylacetat 2:1). Det ble ialt isolert 0,75 g HB,21-dihydroksy l4a,17a-(3'-metoksykarbonylpropylidendioksy) 4-pregnen-3,20-dion 21-acetat.
Smeltepunkt: 128-131°G, /a~_ = +171° (CJ = 0,5, i CHC13)
X maks. (i CHjOH) 242 mn, E<*5*> 293 I.R. (i CHC13) v maks. 3612, 1730, 1663, 1615, ll40-, 1040 cm<-1. >N.M.R. (i CDC13) 6 ■= 1,13, 1,44,' 2 ,13, 3,68, 4,50, 4,83, 5,04, (triplet), 5,68 p<p>m.
Elementæranalyse:
Beregnet for CggHjgCy C 64,86%, H 7,34%
Funnet : C 65,00 og 65,01$, H 7,35 og 7,34%.
Eksempel 9
En blanding av 5,0 g l4a-hydroksy hydrokortison 21-acetat, 10 ml krotonaldehyd, 0,25 ml perklorsyre (70%) og 70 ml dioksan ble i 29 timer holdt på romtemperatur. Deretter ble 250 ml metylisobutylketon tilsatt. Den dannede o<p>pløsning ble vasket med 50 ml av en molar kaliumkarbonatoppløsning i vann og deretter med vann inntil man oppnådde nøytralitet. Det organiske lag ble fordampet til tørrhet, og den oljeaktige rest ble krystallisert fra en blanding av etylacetat og heptan. Man fikk utfelt 1,1 g-14-dehydro hydrokortison 21-acetat. Moderluten ble konsentrert til et lite volum, og resten underkastet kromatografi (100 g aluminiumoksyd, aktivitet III, eluent 5% aceton i benzen). Fraksjonene 3-12 (som hver bestod av 25 ml), ble slått sammen og fordampet til tørrhet. Resten ble krystallisert fra en blanding av aceton og benzen, utbytte: 1,5 g HB,21-dihydroksy l4a,17a-(2'-butenylidendioksy) 4-pregnen-3,20-dion 21-acetat. Smeltepunkt: 130-133°C /a?D = +159° (C = 0,5, i CHCl^)
X maks. (i CH,0H) = 242 my, E1^ cm= 313
3 ' 1 cm
I.R. (i CHC13) v maks. = 3612, 3092, 1743, 1728, 1662, l6l5,
1035 cm-1.
N.M.R. (i CDCl^) S = 1,12, 1,43, 1,59, 1,73 (dublet), 2,15, 4,45,
4,86, 5,0-6,0 (multiplet), 5,62 ppm.
Elementæranalyse:
Beregnet for C^H^Cy C 68,64$, H 7,63$
Funnet : C 68,80 og 68,74$, H 7,78 og 7,70$.
Eksempel 10
På analog måte til det som er beskrevet i eksempel 9, ble.l4a-hydroksy hydrokortison 21-acetat ved hjelp av furfural omdannet til Hg,21-dihydroksy l4ct,17ct-(2 '-furylmetylendioksy) 4-pregnen-3,20-dion 21-acetat.
Smeltepunkt: 122-123°C, /a?D = +l6l°C (C = 0,5, i CHCl^)
X maks, (i CR"30H) = 217 og 242 my, E^cm = 290 og 275 I.R. (i CHC13) v maks. = 3612, 1743, 1729, l660, l6l3, 1130 cm"1. N.M.R, (i CDC13) 6 = 1,17, 1,45, 2,14, 4,52, 4,85, 5,64, 5,95, 6,40 og 7,34-7,47 (multiplet) ppm. Elementæranalyse:
Beregnet for C^gH^Og: C 67,47$, H 6,83$
Funnet : C 68,67 og 68,63$, H 6,71 og 6,74$.
Eksempel 11
Ved samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 9 ble l4ct-hydroksy hydrokortison 21-acetat ved hjelp av p-klorbenzaldehyd omdannet til H<g>,21-dihydroksy l4ct,17a-(p-klorbenzylidendioksy) 4-pregnen-3,20-dion 21-acetat.
Smeltepunkt: 231-237°C, /g?D = +174° (C = 0,5, i CHC13)
X maks. (i CHjOH) 220. 0? 242 my, E1^ = 304 og 283.
I.R. (i CHC13) v maks. = 3612, 1742, 1730,- 1662, 1615, l600, 1489, 1090 cm-1.
N.M.R. (i CDC13) 6 = 1,20, 1,46, 2,17, 4,48, 4,87, 5,68, 5,93, 7,37 ppm.
Elementæranalyse:
Beregnet for C^H^G^Cl: C 66,37*, H 6,47$, Gl 6,53$
Funnet :• C 66,39 og 66,50$, H 6,60 og 6,58$,
Cl 6,70 og 6,53$.
Eksempel 12
På samme måte som beskrevet i eksempel 9 ble l4a-hydroksy hydrokortison 21-acetat ved hjelp av p-metoksybenzaldehyd omdannet til 118,21-dihydroksy l4a,17-3t-( p-metoksybenzylidendioksy) 4-pregnen-3,20-dion 21-acetat. Smeltepunkt: l-84,5-l87°C, / a?D +174<C>G (C = .0,5, i CHClH
X maks. (i CH OH) : = 228 og 240 my, E^cm = 448 og 312
I.R. (i CHClj) v maks. = 36II, 2843, 1745., .1729, 1663, 1612, iSOO, 1578, 1505 og 1130 cm<-1.>/
N.M.R. (i CDClj) 6 = 1,20, 1346, 1,70, .2,15, 3,82, 4,50, 4 537 5 5,64, 5,90, 6,92 og 7,32 (AB-spektrum) ppm.
Elementæranalyse:.
Beregnet for C^H^gOg: C 69,15$, H 7,06$
Funnet : C 69,25 og 69,24$., H 7,21 og 7,26$
Eksempel 13
På analog måte til det s.om er beskrevet i eksempel 9
ble l4a-hydroksy hydrokortison 21-acetat ved hjelp av a-naftaldehyd omdannet til 118,21-dihydroksy l4a,17a-(1'-naftylmetylendioksy) 4-pregnen-3,20-dion 21-acetat.
Smeltepunkt: 175-l30°C, /g7D +132° (C = 0,5, i CHCl^)
X maks. (i CH^OH) = 223, 238, 242, 270,-280 og 2 90 .my , . E1'"5^ = 1576, 259,. 267, 96,112, 85..,
I.R. (i CHC1,) v maks. = 3612, 1744, 1730, 1-663, 1615, 1130, 1110 cm
N.M.R. (i CDC13) 6 = 1,24, 1,45, 1,87, 2,12, 4,45, 4,8 og 4,9
(AB-spektrum) 5,62 og. 7,1-8,1 (multiplet) ppm....
Elementæranalyse:
Beregnet for C^H^gCy C 73,12$, H 6,81$
Funnet : C 73,35 og 73,40$, H 6,94 og 6,99%
Eksempel 14
På samme måte som beskrevet i eksempel 9 ble 14a-hydroksy hydrokortison 21-acetat omdannet med cykloheksylformaldehyd til 118,21-dihydroksy l4a,17a-(cykloheksylmetylendioksy) 4-pregnen-3,20-dion 21-acetat.
Smeltepunkt: 139-l4l°C, /gZD = /177° (C = 0,5, i CHClH
X maks. (i CH,OH) = 24l my, E1^ = 326
3 1 cm -.
I.R. (i CHC13) v maks. = 3610, 1743, 1728, l660, l6l4, 1130 cm"<1 >N.M.R. (i CDC13) <5 = 1,12, 1,44, 2,16, 4,43, 4,67, 4,83, 5,68 ppm. Elementæranalyse: Beregnet for C^H^Cy C 70,04$, H 8,17$
Funnet : C 69,82 og 69,80$, H 8,28 og 8,32$
Eksempel 15
På samme måte som beskrevet i eksempel 9- ble l4a-hydroksy hydrokortison 21-acétat.ved hjelp av 3-fenylpropanal omdannet til Hg,21-dihydroksy l4a,17a-(3'-fenylpropylidendioksy) 4-pregnen-3,20-dion 21-acetat.
Smeltepunkt: 113-H6°C, /g7D = rl42° (C =• 0,5, i CHClj)
X maks. (i CH,0H) = 242 my, E<1>^ =270
3 ' 1 cm
I.R. (i CHClj) v maks. = 3615, 1745, 1730, 1662, 1616, 1490, 1450, 1130 cm"<1>.
N.M.R. (i CDCT3) <5 = 1,12, 1,43, 2,17, 4,50,- 4,82, 4,97 (triplet), 5,68, 7,22 ppm.
Elementæranalyse: Beregnet for C^H^C^: C 71,64$, H 7,46$
Funnet : C 71,69 og 71,63$, H 7,56 og 7,51$.
Eksempel 16
På analog måte til det som er beskrevet i eksempel 9 ble l4a-hydroksy hydrokortison 21-acetat med 2-tiofenaldehyd omdannet til Hg,21-dihydroksy l4a, 17a-(2 '-tienylmetylendioksy) 4-pregnen-3,20-dion 21-acetat.
Smeltepunkt: 131-134°C, /g7D =+198° (C = 0,5, i CHClj)
X maks. (i CHjOH) = 238 my^.E<1>^ = 384,
I.R. (i CHC13) v.maks. = 36l0,'1740, 1728, 1660, 1612 cm"<1 >N.M.R. (i CDC13) 5 = 1,19, 1,45, 2,13, 4,5, 4,85-, 5,60y-;6,20, 7,3-7,5 (multiplet) ppm. Elementæranalyse:
Beregnet for C^gH^<C>^<S:> C 65,37$, H 6,6l$, S 6,23
Funnet : C 65,46 og, 65,50$, H 6,73 og 6,65,
S 6,21 og 6,21$.
Eksempel 17
Ved hjelp av'samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 9, ble l4a-hydroksy hydrokortison 21-acetat med isovaler-aldehyd omdannet i;til 110,21-dihydroksy 14a, 17a-(3 ' -metylbutyliden-dioksy) 4-pregnen-3,20-dion 21-acetat.
Smeltepunkt: l48-l49°C, /57D = +179° (C = 0,5, i CHClj)
X maks. (i CH^OH) = 242 my, cm <=> 295
I.R. (i CHC1,) v maks. = 3612, 1743, 1728, 1665, l6l5, 1370, 1128
-1 5
cm
N.M.R. (i CDC13) 6 = 0,91 (dublet), 1,10, 1,43, 2,17, 4,48, 4,83,
5,01 (triplet), 5,67 ppm.
Elementæranalyse:
Beregnet for CpgH^Cy C 68,85$, H 8, 20%
Funnet' : C 68,90 og 68,84$, H 8,26 og 8,24$
Eksempel 18
Ved hjelp av samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 9, ble l4a-hydroksy hydrokortison 21-acetat med benzaldehyd omdannet til 110,21-dihydroksy l4a,17a-benzylidendioksy 4-preghen-3,20-dion 21-acetat.
Smeltepunkt: l86-l89°C, /a7D = +170° (C = 0,5, i CHC13)
X. maks. (i CH,0H) = 240 my, EI"'" = 310
3 1 cm ,
I.R. (i CHC13) v maks. = 3612. 1745, 1732, 1663, 1617, 1028 cm<-1 >N.M.R. (i CDC13) 6 1,21, 1,48, 2,14, ca. 4 ,5-, 4,91, 5,62, 5,93, 7,35-7,45 (multiplet)'pom.
Elementæranalyse:
Beregnet for C^R^O,.,: C 70,87$, H 7,09$
Funnet : C ~0,92 og 70,96$, H 7,10 og 7,15$
Eksempel 19
En o<p>pløsning av 22,0 g 110,21-dihydroksy l4a,17a-etylidendioksy 4-pregnen-'3,20-dion '21-acetat fremstilt ifølge fremgangsmåten i .eksempel 1 og 14,3 g 2,3-diklor 5,6-dicyanobenzo-kinon i 200 ml dioksan ble omrørt ved 95°C Etter 1,5 timer ble
12,9 g av det dannede benzokinon frafiltrert og vasket med metylenklorid. Filtratet ble omrørt i 30 minutter med 40 g aluminiumoksyd som var blitt surgjort (30 ml eddiksyre (10$)/kg aluminiumoksyd). Aluminiumoksydet ble frafiltrert og filtratet ble igjen utrørt
med 40 g surgjort aluminiumoksyd. Denne fremgangsmåten ble gjentatt fem ganger, og sistnevnte gang var det også tilsatt 6 g trekull.
En oppløsning av steroidet i metylenklorid og dioksan ble fordampet til tørrhet. Resten ble krystallisert fra dietyleter, 14,4 g 118,21-dihydroksy l4a, 17a-etylidendioksy 1,4-preg.nen-3,20-dion 21-acetat ble utfelt, og dette ble omkrystallisert fra en blanding av 200 ml metylisobutylketon og 100 ml heptan, noe som ga 10,5 g av det rene llø,21-dihydroksy 14a,17ct-etylidendiok33r 1jH-pregnadien-3,20-dion 21-acetat.
Smeltepunkt: 115-119°C, /a?D = +146° (G = 0,5, i CHClj)
1 --ai-s. ,'i ch_0H) = 242 mu, 288
cm
I.R. 'i CHC1-.) v maks. = 3610, 1745, 1T30, 1658, 1622, Xo02,
1109 cm"<1.>
N.M.R. (i CHC13) 6 1,16, 1,28 (dublet), 1,47, 2,16, 4,5, 4,88, 5,17 (kvadruplet), 6,04, ca. 6 ,32 og ca. 7;.4l (multiplet) ppm. Elemenfcæranalyse:
Beregnet for C^H^Cy C 67,57$, H 7,21$
Funnet : C 67,59' og 67,55$, H 7,24 og 7,18$
Eksempel 20
En suspensjon av 2,0 g 118,21-dihydroksy l4a,17a-etylidendioksy 4-pregnen-3,20-dion 21-aeet.at fremstilt ifølge fremgangsmåten fra eksempel 1, 6,0 g kloranil og 140 ml tertiær butanol ble omrørt og tilbakeløpskokt i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter i 15 timer omrørt ved romtemperatur og så filtrert. Filtratet ble fordampet til tørrhet, og.resten ble renset ved kolonnekromatografi. Absorbent: aluminiumoksyd, aktivitet III, eluent: 4$ aceton i benzen. Etter fordampning til tørrhet av de ønskede fraksjoner, ble resten krystallisert fra dietyleter. Utbytte: 0,56 g 113,21-dihydroksy l4a,17a-etylidendioksy 4,6-pregnadien-3,20-dion 21-acetat.
Smeltepunkt: 204-205°C, /g?D = +221° (C - 0,5, d/CHClj)'
X maks. (i CH^OH) = 282 my, cm = 570
I.R. (i CHC13) v maks. = 3610, 1740., 1728, 1650, l6l8, 1580, l403, 1109 cm"1.
N.M.R. (i CDC13) 6 = 1,17, 1,30 (dublet), 1,37,. 2,18, 4 ,48, 4.,85, 5,20 (kvadruplet), 5,63, 6,15 ppm.-
Elementæranalyse:
Beregnet for C^H^<Cy> C 67,57$, H 7,21$
Funnet ' : C 67,47 og 67,51$, H 7,28 og 7,22$
Eksempel 21
På analog måte til det som er beskrevet i eksempel 19, ble 113,21-dihydroksy l4a, 17cc-etylidendioksy 1,4,6-pregnatrien-3,20-dion 21-acetat fremstilt frå 113,21-dihydroksy l4a, 17a-etylidendioksy 4,6-pregnadien-3,20-dion 21-acetat (fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 20) ved en reaksjon med 2,3-diklor 5,6-di-cyanobenzokinon.
Smeltepunkt: l86-l88°C, /g?D = +15.4° (C = 0,5, i CHCl^)
X maks. (i CH^OH) = 220, 254, 298 my, cm = 298, 222 og 287 I.R. (i CHCl^) v maks. = 3610, 1740, 1728, 1648, 1627, l600,
1580 cm<-1>.
N.M.R. (i CDCl^) 6 = 1,18, 1,25 (dublet), 1,43, 2,17, 5,42, 4,85, 5,18 (kvadruplet), 5,95 - 6,40 (multiplet) ppm.
Elementæranalyse:
Beregnet for<C>C25H30°7: C 67,87$, H 6, 79%
Funnet : C 67,62 og 67,58%, H 6,83 og 6,88%
Eksempel 22
A. En oppløsning av 4,3 g 113,21-dihydroksy l4a,17a-etylidendioksy 1,4-pregnadien-3,20-dion 21-acetat fremstilt ifølge fremgangsmåten fra eksempel 19, i 30 ml tetrahydrofuran og 22 ml pyridin ble avkjølt til -10°C. Under omrøring og fortsatt avkjøling ble 2,9 ml tionylklorid forsiktig tilsatt dråpevis. Den dannede suspensjon ble raskt oppvarmet til 0°C.
Etter 15 minutter ble reakyjonsblåndingen helt over i 600 ml
vann, som var tilsatt 5 g natriumklcrid. Man fikk fremstilt 4,0 g amorft 21-hydroksy l4a,17a-etylidenc'ioksy 1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion 21-acetat.
X maks. (i CH,0II) = 239 my, e}% _ = 350
I.R. (i CHC1T) v maks. 1?49, 1732. 1665, 1625 , 1609, 1409,
-1 - >
1110 cm .
B. En op<p>løsning av 1,0 g a-" den ovenfor fremstilte forbindelse samt 0,5 ml perklorsyre (0 68 normal) i 10 ml dioksan
(95%) ble behandlet med 0,62 g dibromantin. Denne reaksjons-blanding ble omrørt i 2,5 timer i er. mørkt rom ved romtemperatur og deretter helt over i en oppløsning av 1,7 g natriumpyrosulfitt i 120 ml vann. Det ble utfelt 1,2 g av et fast stoff, og etter krystallisasjon fra metanol fikk man 0,2 g rent 113,21-dihydroksy 9a-brom l4a, 17ct--etylidendioksy 1,4-pregnadien-3,20-dion 21-acetat.
Smeltepunkt: 172-173°C (dekomponering), /S7D = +162° (C = 0,5,
i CHC13)
X maks. (i CH,0H) = 2Hl my, E^ = 242
3 1 cm
I.R. <i CH01-,» v maks.. = 3603, 174-5, 1751, 1662, 1122-1112 cm ~. N.M.R. (i GDC13) 6 = 1,16, 1,37 (dublet), 1,74, 2,17, 3,4, 4,92, 5,22 (kvadruplet), 6,05, 6,30 (dublet), 7,53 (dublet.; ppm. Elementæranalyse:
Beregnet for C^H^O^r; C 57,36$, H 5,93$, Br 15,30$
Funnet : C 57,26 og 57,29$, H 5,32 og 5,79$,
Br 15,19 og 15,22$.
Eksempel 23
Til en isavkjølt oppløsning av 5,5 g 21-hyclrolcsy l4a,ITci-etylidendioksy 1,4,9 (11) -pregnatrien-3 , 20- åion 2l-s.2etat fremstilt ifølge fremgangsmåten fra eksempel 2? A og 22 g litiumklorid i 220 ml eddiksyre ble suksessivt tilsatt 1,9 N, klcr-succinimid og 3,9 ml av en 4 N saltsyreoppløsning i dioksan. Reaks.jonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time ved 0°C og
så helt over i 1,75 ml vann. Det faste bunnfall ble krystallisert fra en blanding av metanol/vann. 2,9 av det krystallinske materiale ble renset ved kromatografi på en kolonne bestående av 150 g silisiumdioksydgel, eluent 10$ dietyleter i benzen. Ved fordampning til tørrhet av de ønskede fraksjoner oppnår man en rest som ble krystallisert fra dietyleter: Utbytte 1,0 g 21-hydroksy-l4a,17a-etylidendioksy 9a,118-diklor 1,4-pregnadien-3,20-dion 21-acetat.
Smeltepunkt: 195-196,5°C, /g7D = +223° (C = 0,5, i CHCl^)
X maks. (i CHjOH) = 238 my, = 295 og 100 I.R. (i CHC13) v maks. = 1743, 1730, 1665, 1625, 1608, 1402, 1110 cm-1. N.M.R. (i CDC13) <5 = 1,23, 1,37 (dublet), 1,71, 2,19, 3,3-3,7 (multiplet), 4,87, 5,11 (kvadruplet), 6,09, 6,40 og 7,40 (AB-
kvartet) ppm.
Elementæranalyse:
Beregnet for C^H^OgClg: C 60,36$, H 6,04$, Cl 14,28?
Funnet : C 60,11 og 60,08$, H 6,16 og 6,20$,
Cl 14,39 og 14,37$.
Eksempel 24
En nitrogenrenset oppløsning av 15,6 g 11B,21-dihydroksy l4a,17a-etylidendioksy 4-pregnen-3,20-dion 21-acetat fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 1, i en blanding av 125 ml metylenklorid og 125 ml metanol ble behandlet med 1,4 ml av 1,0 N natriummetoksyd i metanol. Reaksjonsblandingen ble hensatt i 45 minutter ved romtemperatur, så nøytralisert med 0,2 ml eddiksyre og fordampet til tørrhet. Resten ble krystallisert fra metanol og ga 9,4 g 110,21-dihydroksy 14a,17a-etylidendioksy 4-pregnen-3,20-dion. Fra moderluten kunne man isolere ytterligere 1,7 g av denne forbindelse.
Smeltepunkt: 251-253°C, /a7n = +220° (C = 0,5, i CHC1 ')
X maks. (i CH OH) = 242 mu, E^J cm= ^04 I.R. (i CHC13) v maks. = 36l6, 3500, 1713, 1665, 1619, 1110 cm"1 N.M.R. (i CDCl^) S = 1,15, 1,31 (dublet), 1,43, ca. 3,1 (forsvinner etter vasking med D20), 4,4 (bredt), 5,20 (kvadruplet), 5,70 ppm. Elementæranalyse:
Beregnet for C^H^Og: C 68,31$, H 7, 92%
Funnet : C 68,24 og 68,26$, H 7,93 og 7,94$
Eksempel 25
På samme måte som beskrevet i eksempel 24 ble 110,21-dihydroksy l4a,17a-butylidendioksy 4-pregnen-3,20-dion 21-acetat fremstilt ifølge fremgangsmåten fra eksempel 4, omdannet til 110, 21-dihydroksy l4a,17a-butylidendioksy 4-pregnen-3,20-dion.
Smeltepunkt: 94,5-97°C, /g?D = +190° (C = 0,5, i CHCl^)
X maks. (i CH^OH) = 242 mu, E^''\ m = 328
I.R. (i CHC1,) maks. = 3615, 3500, 1711, 1665, 1615, 1129 cm"<1 >N.M.R. (i CDC1V' 5 = 0,93 'triplet), 1,16, 1,49, 4,18 og 4,63 (AB-kvartet), 4,48, 5,00 (triplet), 5,72 ppm.
Elementæranalyse:
Beregnet for Cp^gOg: C n9 544$, ir 8,33$
Funnet : C 69,29 og 69, 25%, H 8,33 og 8,35$
Eksempel 2 6
På analog måte til det som er beskrevet i eksempel
24, ble 110 ,21-dihydroksy l4ct, 17a-etylidendioksy, 1,4-pregnadien-3,20-dion 21-acetat fremstilt ifølge fremgangsmåten fra eksempel 19, omdannet til 110,21-dihydroksy l4a,17a-etylidendioksy 1,4-pregnadien-3,20-dion.
Smeltepunkt: 209-212°C, /<g>7D = +171° (C = 0,5, i CHCl^l
X maks. (i CH,OH) = 242 my, E1^ = 356
3 1 cm
I.R. (i CHCl^) v maks. = 3613, 3500, 1714, 1663, 1622, 1603,
10 89 cm"<1>
N.M.R. (i CDCl^) 5 = 1,18, 1,29 (dublet), 1,47, 4,15 og 4,60 (AB-kvartet), 4,5, 5,13 (kvadruplet), 6,03, 6,28 og 7,37 (AB-kvartet) ppm.
Elementæranalyse:
Beregn^ for " o^^ t' 0 68* 66% > H 7,'»6* .
Funnet : C 68,53 og 68,50$, H 7,5b og 7,62$
Ekjjm£e^l_2_7
På analog måte til det som. er beskrevet i eksempel 24 ble 113,21-dihydrokay 14« ,17c-l-(2 '-furylmetylendioksy) 4-pregnen-3,20-dion fremstilt fra 113, £ l-dihydroksy l4cs, lya-(2 '-f urylrnetylen-dioksy) 4-pregr.en-3,20-dion 1 1-acetat, som ic;jen var fremst Ilt ifølge fremgangsmåten fra ek?ampel 10.
Denne forbindelse ble isulert uom en olje.
/i7D = +181° (C = 0,5, i CHClH
X maks. (i CH^OH) = 217 og 242 my, E^cm - 330 og 320
I.R. (i CHClj) v maks. = 3612, 3500, 1712, l660, 1612, 750 cm"<1 >N.M.R. (i CDC13) 6 = 1,17, 1,45, 4,17 og 4,62 (AB-kvartet), 4,52, 5,64, 5,94, 6,40, 7,3-7,5 (multiplett ppm.
Elementæranalyse:
Beregnet for C^gH-^Cy C 68,42$, H 7,02$
Funnet : C 68,19 og 68,22$, H 6,85 og 6,91$.
Eksempel 2 8
En oppløsning av 5,0 g 113,21-dihydroksy l4ct,17a-butylidendioksy 4-pregnen-3,20-dion fremstilt ifølge fremgangsmåten fra eksempel 25, og 3,7 g smørsyreanhydrid i 25 ml pyridin ble holdt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i en oppløsning av 15 g ammoniumklorid i 300 ml vann. Det dannede bunnfall ble frafiltrert og krystallisert fra metanol, noe som ga 3,0 g 113,21-dihydroksy l4a,17a-butylidendioksy 4-pregnen-3,20-dion 21-butyrat.
Smeltepunkt: 175-177°C, /S7D = +184° (c = 0,5, i CHClj)
X maks. (i CH^OH) = 242 my, E1^ = 303
j _l cm i I.R. (i CHC13) v maks. = 3615, 1740, 1729, 1665, 1618, 1165 cm"
N.M.R. (i CDCl^) 6 = 0,95 (multiplet1, 1,10, 1,43, 2,38 (multiplet) 4,45, 4,85, 4,97 (triplet), 5,68 ppm.
Elementæranalyse:
Beregnet for C^H^Cy C 69,32$, H 8,37%
Funnet : C 69,17 og 69,22%, H 8,33 og 8,39%
Eksempel 29
På samme måte som beskrevet i eksempel 28 ble 11B,21-dihydroksy l4ct, 17a-butylidendioksy 4-pregnen-3,20-dion 21-(1'-adamantyDkarboksylat fremstilt fra 11R,21-dihydroksy l4ct,17a-butylidendioksy 4-pregnen-3,20-dion fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 25, ved en reaksjon med 1-adamantylkarbonylklorid. Smeltepunkt: 276-277°C, /a7D = +177° (C = 0,5, i CHCl-j)
X maks. (i CH.OH) = 242 my, e\% Qm = 289
3 1 cm ■ ..
I.R. (i CHClj) v maks. - 3610, 1720, 1662, l6l7, 1110 cm
N.M.R. (i CDClj) <5 = 0,92 (triplet), 1,10, 1,42, 1,73, 1,97, 4,48, 4,83, 4,95 (triplet), 5,67 ppm.
Elementæranalyse:
Beregnet for C^gH^Cy C 72,73%, H 8,42%
Funnet : C 72,65 og 72,69%, H 8,49 og 8,53%
Eksempel 30
På samme måte som beskrevet i eksempel 28 ble 113,21-dihydroksy l4a,17a-butylidendioksy 4-pregnen-3,20-dion 21-(3'-fenyl)propionat fremstilt fra 113,21-dihydroksy l4a,17cc-butylidendioksy-4-pregnen-3,20-dion fremstilt ifølge fremgangsmåten fra eksempel 25, ved en reaksjon med 3~fenylpropionylklorid«
Smeltepunkt: l63~l66°C, /a7D = +167° (C = 0,5, i CHCl^)
X maks. (i CH,0H) = 242 my, e}% - 266
-> ' 1 cm
I.R. (i CHCiy v maks, = 3612, 1728, 1664, l6l5, II60, 1153, 1128, 1112 cm<-1.>
N.M.R. (i CDC17) 6 = 0,93 (triplet:, 1,13, 1,44, 4,50, 4,88, 4,98 (triplet), 5,69 ppm.
Elementæranalyse:
Beregnet for cyH^C^: C 72,34%, H 7,80%
Funnet : C 72 ,04 og 72,07%, H 7,89 og 7,90%.
Eksempel 51
På samme måte som beskrevet i eksempel 28 ble 11R,21-dihydroksy l4a,17a-butylidendioksy 4-pregnen-3,20-dion 21-decanoat fremstilt fra 118,21-dihydroksy l4a,17a-butylidendioksy 4-pregnen-3,20-dion fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 25, ved en reaksjon med nonylkarbonylklorid.
Smeltepunkt: l48-150°C, /o7n = +167° (C = 0,5, i CHC1,)
— v- a j
X maks. (i CH-OH) = 242 my, Er° m 265
3 ^' a. cm _, I. r;, (i CHCH) maks. 3610, 1740, 1?25, lS50, 1614, 1110 cm . N.M.R. (i CDCl-j) « 0,8-1,0 (multiplet), 1,12, 1,33., 1,43, 4,48, 4,36, 4,98 (triplet), 5,69 ppr.
Elementæranalyse:
Bereenet for C-e-H-,,07: C 71/7$, H 9,22%-
?unn='c : C 71,^1 og 71,55$, H 9,21 9, 29%
Eksempel 32
På samme måte som beskrevet i eksempel 28 ble 118,21-dihydroksy l4a,l'7a-butylidendioksy 4-pregn:ra-3,20-dion 21-pivalat fremstilt fra HB,21-dihydrokcy l4a, 17a-b".v':ylidendioksy 4-pregnen-3,20-dion som var fremstilt ifølge fremgangsmåten fra eksempel 25, ved en reaksjon med pivaloylklorid.
Smeltepunkt: 1'75-177°C /g?D = +l8l° (C 0,5, i CHClH
X maks. (i CR^OH) = 242 my, E1^ = 293
I.R. (i CHCl-j) v maks. = 36l2~ 1735, 1723, 1663, 1615, 1158, 1125, 1110 cm"1.
N.M.R. (i CDClH <S = 0,93 (triplet), 1,13, 1,27, 1,45, 4 ,50, 4,85, 4.,98 (triplet), 5,69 ppm.
Elementæranalyse:
Beregnet for C^H^Cy C 69,77$, H 8,53$
Funnet : C 69,53 og 69,57$, H 8,50 og 8,51$.
Eksempel 33
Ved samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 28, ble 118,21-dihydroksy l4a,17a-butylidendioksy 4-pregnen-3,20-dion 21-isonikotinat fremstilt fra 110,21-dihydroksy l4a,17a-butylidendioksy 4-pregnen-3,20-dion fremstilt ifølge fremgangsmåten fra eksempel 25, ved en reaksjon med isonikonisyreanhydrid. Smeltepunkt: 156-158°C, /57D = +219° (C = 0,5, i CHC13)
X maks. (i CH^OH) = 242 og 285 (skulder) my, ^]_% cm = 349 og 50 I.R. (i CHCl3)'v maks. = 3612, 1740, 1726, l660, l6l5, 1599, 1559, 1280, 1125 cm<-1.>
N.M.R. (i CDCl^) 6 = 0,93 (triplet), 1,17, 1,47, 4,51, 5,02 (triplet) 5,15, 5,68, 7,88 og 8,80 (AB-spektrum)
Elementæranalyse:
Beregnet for C^H^<C>^<N:> C 69,27$, H 7,26$, N 2,6l$
Funnet : C 69,39 og 69,23$, H 7,37 og 7,35$,
N 2,61 og 2,62$.
Eksempel 34
A. Ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1, ble l4a,17a,,21-trihydroksy 4-pregnen-3,20-dion 21-acetat omdannet med paraldehyd til 21-hydroksy l4a,17a-etylidendioksy 4-pregnen-3,20-dion 21-acetat.
Smeltepunkt: 177-179°C, /<g>7D = +177° (C = 0,5, i CHClj)
I.R. (i CHC13) v maks. = 1747, 1730, 1665, 1612, 1112, 1070 cm<-1 >N.M.R. (i CDCl^) 6 = 0,88, 1,19, 1,37 (dublet), 2,17, 4,90, 5,15 (kvadruplet), 5,75 ppm.
Elementæranalyse:
Beregnet for C^HyOg: C 69,77$, H 7,91$
Funnet : C 69,49 og 69,53%, H 7,89 og 7,88$
B. Ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 24, ble den således fremstilte forbindelse omdannet til 21-hydroksy l4a, 17ct-etylidendioksy 4-pregnen-3 , 20-dion.
Smeltepunkt: 211-215<C>C, /g7D = +158° (C = 0,5, i CHCl^)
I.R. (i CHC13) v maks. = 3505, 1715, 1668, 1618, 1113,"1092 cm<-1 >N.M.R. (i CDC13) * - 0,89, 1,17, 1,35 (dublet), 3,13 (triplet), 4,4, 5,17 (kvadruplet), 5>75 ppm.
Elementæranalyse:
Beregnet for C?3H32°5: C 71,10$, H 3,30$
Funnet C 70,89 og 70,83%, H 8,29 og 8,34% C. 10 liter av et næringsmedium bestående av 0,5% glukose og 0,5% av et maisekstrakt ble inokulert med 500 ml av en ryste-kultur av Curvularia lunata.
Mikroorganismen var dyrket ved 26°C under kraftig rysting og gjennomluftning. Etter 24 timer ble det tilsatt en oppløsning av 3 g 21-hydroksy l4a, I7cx-etylidendioksy 4-pregnen-3,20-dion, fremstilt ifølge ovennevnte fremgangsmåte, i 150 ml dimetylformamid. I løpet av 48 timer var omdannelsen fullstendig. Mycelet ble frafiltrert og vasket med vann. Filtratet og vaske-oppløsningene ble slått sammen og tre ganger ekstrahert med 2 liter metylisobutylketon. Ekstraktet ble fordampet til tørrhet under redusert trykk, og resten ble krystallisert fra metanol/vann.
Man fikk fremstilt 1,4 g HR,21-dihydroksy i4a,17a-etylidendioksy 4-pregnen-3,20-dion.
Smeltepunkt: 251-253°C, fal^ - +218° (C 0,5, i CH017)
X maks. (i CH^OH) = 242 my, E.^ = 400
I.R. (i CHC13) v maks. = 36l6, 3500, 1713, 1665, 1619, 1110 cm N.M.R, (i CDC13) 5 1,15, 1,51 (dublet), 1,43, 3,1 (forsvinner etter vasking med D50), 4,4, 5,20, 5,70 <p>pm.
Elementæranalyse:
Beregnet for ^ 2^ 20S' C 68> 51^> H 7>92^
Funnet : C 68,29 og 53,28$, K 7,90 og 7,94$
Eksempel 55
A. På analog måte til det som er beskrevst 1 eksempel 34 C, ble 21-hydroksy l4a, 17a-etylidendioksy 4-;oregnen~3 , 20-dion fremstilt ifølge fremgangsmåtene fra eksempel 34A og B, ved hjelp av Aspergillus ochraceus omdannet til 11B,21-dihydroksy l4a,17a-etylidendioksy 4-pregnen-3,20-dion.
Smeltepunkt: 210-2l4°C /a?D = +159° (C = 0,5, i CTICl^)
X maks. (i CHjOH) = 242 my, cm = 393
I.R. (i CHC13) v maks. = 3600, 3490, 1712, 1662, l6l2, 1402, 1110, 1090 cm"<1>
N.M.R. (i CDC13) 6 = 0,91, 1,31, 2,62 (dublet), ca. 4,1, ca. 4,3, og 4,5 (AB-kvartet), 5,18 (kvadruplet), 5,74 ppm. Elementæranalyse:
Beregnet for C^H^Og: C 68,13$, H 7,92$
Funnet : C 68,20 og 68,18$, H 7,92 og 7,94$
Ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 28, ble den fremstilte forbindelse ved hjelp av eddiksyreanhydrid om-.dannet til lia,21-dihydroksy l4a,17a-etylidendioksy 4-pregnen-3,20-dion 21-acetat.
B. 12 g lia,21-dihydroksy l4a,17a-etylidendioksy 4-pregnen-3,20-dion 21nacetat fremstilt ifølge ovennevnte fremgangsmåte, ble rørt i en oppløsning av 4 g CrO-^ i 140 ml eddiksyre og 40 ml vann. Omdannelsen var fullstendig i løpet av 10 minutter, (tynnsjiktskromatografi).
Etter 15 minutter ble en oppløsning av 12 g natrium-hydrogensulfitt i 120 ml vann tilsatt for å dekomponere over-skuddet av reagenser. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med metylisobutylketon. Ekstraktet ble vasket med en vandig hydrogenkarbonatoppløsning og vann, og deretter fordampet
til tørrhet i vakuum. Resten ble oppløst i litt benzen og separert på en silisiumdioksydgel-kolonne (700 g silisiumdioksydgel, eluent: benzen/aceton 11:1). De fraksjoner som inneholdt produktet ble
slått sammen og fordampet til tørrhet i vakuum. Resten ble krystallisert fra metylisobutylketon. Utbytte: 5,2 g 21-hydroksy l4ct, 17ct-etylidendioksy 4-pregnen-3,11,20-trion 21-acetat.
Smeltepunkt: 243-245°C, 7a7D = +252° (C = 0,5, i CHCljl
X maks. (i CH^OH) = 237 my, ^ cm = 357
I.R. (i CHC13) v maks. = 1745, 1730, 1705, 1664, 1615, 1406, 1372, 1109 cm"<1>
N.M.R. (i CDC13) 6 = 0,84, 1,40, 1,45 (dublet), 3,29-3,51 (AB-spektrum), 4,81-4,83 (AB-spektrum), 5,31 (multiplet), 5,73 ppm. Elementæranalyse:
Beregnet for C^ E^ O^ : C 67,57$, H 7,21$
Funnet : C 67,34 og 67,29$, H 7,35 og 7,33$
Eksempel 36
i En oppløsning av 4 g 21-hydroksy l4ct,17ct-etylidendioksy 4-pregnen-3,11,20-trion 21-acetat fremstilt ifølge fremgangsmåten fra eksempel 35 i 40 ml metylenklorio. ble mettet med nitrogen i 30 minutter. 1 ml av 1 N oppløsning av natriummetoksyd i metanol
ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i en nitrogenatmosfære. Omdannelsen var fullstendig i løpet av 20 minutter (tynnsjiktskromatografi). Blandingen ble nøytralisert og fordampet til tørrhet. Etter krystallisasjon fra metylisobutylketon/dietyleter fikk man 2,2 g 21-hydroksy 14a, 17a-etylidendioksy 4-pregnen-3,11,20-trion. Gjentatt krystallisasjon fra metanol og fra dietyleter ga et produkt som sme.-tet ved 205-208cC, /<g>/^ = +345° (C = 0,5, i CHC13)
X maks. (i CR^OH) = 238 my, %{% cm = 397-1 I.R. (i CHC13) v maks. = 3480, 1708, 1665, I6l6, 1405, 1111 cm"1 N.M.R. (i CDC13) <3 = 0,94, 1,39, 1,44 (dublet), 3,28-3,48 (AB-spektrum), 4,31-4,45 (AB-snektrjm), 5,32 (multiplet), 5,73 ppm. Elementæranalyse:
Beregnet for C^H^Og: C 68,66$, H 7,46$
Funnet : C 68,55 og 68,50$, H 7,47 og 7,44$.
Claims (1)
- Por lokal anvendelse vil konsentrasjonen av den aktive forbindelse med formel I i kremer, salver og væsker variere fra 0,01-1$. Por oral anvendelse, f.eks. i form av tabletter, kan hver tablett inneholde fra 0,25 tii 25 mg av den aktive forbindelse.Egnede daglige doser for mennesker innbefatter fra 1 til 4 tabletter.Ved parenteral tilførsel, f.eks. i form av suspensjoner for intra-muskulær tilførsel, eller i form av oppløsninger for intravenøs tilførsel, kan konsentrasjonene variere fra 5 til 25 mg/ml, mens de daglige doser for menneske?, vil variere fra. 1 til 2 ml. For anvendelse på r usdyr vil konsentrasjonen av den aktive forbindelse i injiserbt.re preparater- (suspensjoner eller oppløsninger) variere fra 0,1 til 10 mg/ml Daglige doser fra 1 til 2 ml for hunder og katter,fra 1 til 3 ml for ser i Ber,fra 10 tii .15 rr.l ror kuer og hester. Analogifremgangsmåte til fremstilling av anti-inflammatorisk virksomme l4a,:7o-metylendioksypregnanderivater med den generelle formel:hvor de stiplede linjer i stillingene 1-2 og 6-7 angir den eventuelle tilstedeværelse av en ytterligere binding, og hvor R^ er en rett-kjedet eller forgrenet alifatisk hydrokarbongruppe, hvilken gruppe har høyst 8 karbonatomer og kan være substituert med en alkoksy-karbonylgruppe med høyst 3 karbonatomer; eller en arylgruppe,hvilken gruppe har høyst 10 karbonatomer og kan være substituert med et halogenatom eller en alkyl- eller alkoksygruppe med høyst 3 karbonatomer; eller en -arylalkylgruppe, hvor alkyIdelen har høyst 3 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3-6 karbonatomer, furylgruppe eller tienylgrupoe, R <2> er et a-hydrogenatom eller et a-halogenatom, R<3> er et a-hydrogenatom sammen med en 8-hydroksylgruppe eller et g-halogenatom, eller R 3 er en oksogruDDe, og R 4 er et hydrogenatom eller en acylgruppe med høyst 11 karbonatomer eller en uorganisk syrerest, karakterisert ved at man omsetter et lha, 17a-dihydroksypregnanderivat med den generelle formel: ^ qR4i 2hvori de forskjellige symboler har den ovenfor angitte betydning, idet dog 11-stillingen også kan være usubstituert (R<3> = H,H), med et aldehyd med den generelle formel R^CHO eller dets acetal med 15 1den generelle formel R CH(OR )2, hvor R har den ovenfor angitte betydning, og R^ er en lavere alkylgruppe, hvoretter man i en erholdt forbindelse, hvori 11-stillingen er usubstituert, innfører en llB-hydroksylgruppe, hvoretter man eventuelt i en erholdt forbindelse med formel I, hvori 1-2-stillingen eller 6-7-stillingen er mettet, innfører en dobbeltbinding i den aktuelle stilling,og hvoretter man eventuelt i en erholdt forbindelse med formel I, hvori 11-stillingen er substituert med en 118-hydroksylgruppe, oksyderer denne til en oksogruppe eller dehydrogenerer til det tilsvarende 9(11)-dehydroderivat, som deretter omdannes til det tilsvarende 9a-halogen-llB-hydroksye:erivat eller 9a,lip-dihalogenderivat, hvorhos man eventuelt i en erholdt forbindelse med formel I., hvori R er et hydrogenatom eller en acylgruppe eller uorganisK syrerest, henholdsvis innfarer en acylgruppe eller en uorganisksyrerest eller fjerner acyigruppen tiler den uorganiske syrerest.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL6808047A NL6808047A (no) | 1968-06-07 | 1968-06-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO132236B true NO132236B (no) | 1975-06-30 |
| NO132236C NO132236C (no) | 1975-10-08 |
Family
ID=19803848
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO2345/69A NO132236C (no) | 1968-06-07 | 1969-06-06 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3629243A (no) |
| AT (1) | AT306933B (no) |
| BE (1) | BE734180A (no) |
| BR (1) | BR6909374D0 (no) |
| CA (1) | CA944758A (no) |
| CH (1) | CH548991A (no) |
| DE (1) | DE1928429C3 (no) |
| DK (1) | DK121436B (no) |
| ES (1) | ES368120A1 (no) |
| FR (1) | FR2010397A1 (no) |
| GB (1) | GB1269160A (no) |
| IE (1) | IE33147B1 (no) |
| IL (1) | IL32307A (no) |
| IT (1) | IT1044716B (no) |
| NL (1) | NL6808047A (no) |
| NO (1) | NO132236C (no) |
| SE (1) | SE364266B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3905962A (en) * | 1970-03-06 | 1975-09-16 | Arthur Friedrich Marx | Oestratrienes |
| DE2451971A1 (de) * | 1974-10-31 | 1976-05-13 | Schering Ag | Neue pregnan-21-saeure-derivate |
| CA1107301A (en) * | 1977-12-22 | 1981-08-18 | Union Carbide Corporation | Hydrolysis of alkylene carbonates to alkylene glycols |
| GB2152783A (en) * | 1984-01-07 | 1985-08-07 | Ivan Manners Pick | Telephone handset aid |
-
1968
- 1968-06-07 NL NL6808047A patent/NL6808047A/xx unknown
-
1969
- 1969-05-28 IL IL32307A patent/IL32307A/en unknown
- 1969-05-30 BR BR209374/69A patent/BR6909374D0/pt unknown
- 1969-06-04 DE DE1928429A patent/DE1928429C3/de not_active Expired
- 1969-06-05 SE SE07972/69A patent/SE364266B/xx unknown
- 1969-06-05 US US831824A patent/US3629243A/en not_active Expired - Lifetime
- 1969-06-06 DK DK308469AA patent/DK121436B/da not_active IP Right Cessation
- 1969-06-06 CA CA053,640A patent/CA944758A/en not_active Expired
- 1969-06-06 GB GB28884/69A patent/GB1269160A/en not_active Expired
- 1969-06-06 IT IT52139/69A patent/IT1044716B/it active
- 1969-06-06 IE IE776/69A patent/IE33147B1/xx unknown
- 1969-06-06 AT AT537169A patent/AT306933B/de not_active IP Right Cessation
- 1969-06-06 BE BE734180D patent/BE734180A/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-06-06 NO NO2345/69A patent/NO132236C/no unknown
- 1969-06-06 FR FR6918808A patent/FR2010397A1/fr active Pending
- 1969-06-07 ES ES368120A patent/ES368120A1/es not_active Expired
- 1969-06-09 CH CH869669A patent/CH548991A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1269160A (en) | 1972-04-06 |
| DK121436B (da) | 1971-10-18 |
| IE33147L (en) | 1969-12-07 |
| IE33147B1 (en) | 1974-04-03 |
| DE1928429B2 (de) | 1974-10-24 |
| IL32307A0 (en) | 1969-07-30 |
| CA944758A (en) | 1974-04-02 |
| IL32307A (en) | 1972-11-28 |
| BE734180A (no) | 1969-12-08 |
| NO132236C (no) | 1975-10-08 |
| DE1928429C3 (de) | 1975-06-12 |
| US3629243A (en) | 1971-12-21 |
| IT1044716B (it) | 1980-04-21 |
| CH548991A (de) | 1974-05-15 |
| AT306933B (de) | 1973-04-25 |
| NL6808047A (no) | 1969-12-09 |
| ES368120A1 (es) | 1971-05-01 |
| SE364266B (no) | 1974-02-18 |
| BR6909374D0 (pt) | 1973-03-13 |
| FR2010397A1 (no) | 1970-02-13 |
| DE1928429A1 (de) | 1970-02-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO743447L (no) | ||
| NO132236B (no) | ||
| US2908696A (en) | 1, 5-pregnadienes and processes for their manufacture | |
| US2940968A (en) | Dimethylated steroids and processes for producing same | |
| NO139524B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye d-homosteroider | |
| US2838543A (en) | 6-fluoro steroids and process | |
| US3718673A (en) | Process for the preparation of 21-chloro-6,6,9alpha-trifluoro-11beta, alpha, 17alpha-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione 16,17-ketals and selected intermediates | |
| JP4016070B2 (ja) | （１１β，１６β）―２１―（アセチルオキシ）―１１―ヒドロキシ―２’―メチル―５’Ｈ―プレグナ―１，４―ジエノ［１７，１６―Ｄ］オキサゾール―３，２０―ジオンの製造 | |
| US2838541A (en) | 6-fluoro-4-pregnenes and process for preparing same | |
| HU184189B (en) | Process for preparing pregnane derivatives substituted in position 17 | |
| JPH0257559B2 (no) | ||
| JPS6137280B2 (no) | ||
| NO154583B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 17-substitiuerte 11beta-hydroxysteroider av pregnanrekken. | |
| NO743448L (no) | ||
| US3013945A (en) | 11alpha-hydroxylation of steroids by beauveria | |
| US3026320A (en) | Derivatives of cortisone and hydrocortisone | |
| US3692629A (en) | Oxidation of steroids | |
| NO131130B (no) | ||
| DK142057B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 15alfa,16alfa-methylen-1,4-pregnadien-3,20-dionderivater | |
| CH637407A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer kortikoide. | |
| US3155695A (en) | 16-difluoromethyl adrenocorticoids | |
| US3275656A (en) | delta1(10), 5-19-nor pregnadienes and process therefor | |
| US3352923A (en) | Novel d-nor-pregnanes and processes for their manufacture | |
| US3784603A (en) | 6-azido-21-oxygenated-steroids of the pregnane series,methods for their manufacture and intermediates produced thereby | |
| US3396161A (en) | Process for the manufacture of 6alpha, 9alpha-difluoro-1, 4-pregnadiene-3, 20-diones |