NO132148B - - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte

for fremstilling av nye dihydropyrimidopyridazinderivater og deres farmasøytisk anvendelige salter, som har effektiv diuretisk virkning.

Det har vært syntetisert mange typer diuretika, enkelte

av disse har vært anvendt i praksis, typiske eksempler er klor-tiazidderivater, acetazolamid, triamteren, trifrocin, furosemid etc.

Imidlertid er de kjente diuretika ikke særlig tilfreds-stillende på grunn av at de frembyr slike ulemper som befordring av utskilling av kalium ved siden av natrium, frembringer side-virkninger (økning av blodglukose-nivået og blod-urinsyrenivået)

ved langvarig administrasjon, og viser relativt lav diuretisk virkning sammen med relativt høy toksisitet.

Under disse forhold har man foretatt utstrakte under-søkelser for å finne effektive diuretika som ikke har ovenstående feil. Man har således kommet frem til å syntetisere nye dihydro-pyrimido(4,5-d)-pyridazinderivater, og funnet at disse forbindelser svarer til hensikten.

Det er også funnet at syreaddisjonssalter av disse forbindelser har høy oppløselighet i vann og at vandige opp-løsninger av disse syreaddisjonssalter er meget stabile i relativt lang tid. Derfor kan stoffene med stor fordel brukes i form av injiserbare oppløsninger.

De nye aktive pyridazinderivater som fremstilles har formelen:

hvor FU er fenyl; fenyl mono substituert med. klor eller metyl; tienyl eller furyl substituert med morfolino, og R2 er piperidino, cykloheksylamino, anilino, isopropylamino, benzylamino eller morfolino substituert med metyl, samt deres 1,^-dihydroisomere og deres farmasøytisk akseptable salter.

Disse forbindelser fremstilles ifølge oppfinnelsen ved å redusere en forbindelse med formel (II):

hvor R-^ og R^ har samme betydning som tidligere angitt.

Reduksjonen kan gjennomføres på en hvilken som helst

i og for seg kjent måte som har vært generelt brukt for reduksjon av en dobbeltbinding i -CH=N- til en enkeltbinding i -CH^-NH-.

Reduksjonstypen kan f.eks. være (i) en metode som anvender reduksjonsmiddel, f.eks. en kombinasjon av et antall (eksempelvis sink, magnesium, aluminium, deres amalgamer, litium, tinn, jern) og en syre (f.eks. saltsyre, svovelsyre, eddiksyre),

en alkohol (f.eks. etylalkohol, metylalkohol), en base (f.eks. natriumhydroksyd, flytende ammoniakk) eller vann; en metal1-forbindelse med lav valens (f.eks. tinn-(II)-klorid, ferrosulfat, ferrohydroksyd); en forbindelse som virker som oksygenakseptor (f.eks. et sulfid som natriumsulfid, ammoniumsulfid, hydrogen-sulfid; ditionitt som natriumditionitt; sulfitt som natriumsulfitt); et komplekst metallhydrid (f.eks. litiumaluminiumhydrid, litiumborhydrid), (ii) en katalytisk reduksjon med hydrogengass og en katalysator som f.eks. en edelmetallkatalysator (f.eks. platinaoksyd, palladium-karbon), Raney-nikkel, kobberkromoksyd, eller (iii) en elektrolytisk reduksjon. Blant disse metoder er (i) eller (ii)

relativt lett anvendelig.

Hydrogengassen kan brukes ved atmosfæretrykk eller forhøyet trykk.

Ved utførelse av denne katalytiske reduksjon, varierer temperatur, trykk, tid og oppløsningsmiddel med typen utgangsstoff som skal reduseres og katalysatoren, og disse reaksjonsbetingelser er ikke nødvendigvis avgjørende. I praksis foretrekkes å gjennom-føre den katalytiske reduksjon med en.edelmetallkatalysator som platinaoksyd i et oppløsningsmiddel som f.eks. en organisk karboksyl-syre (f.eks. maursyre, eddiksyre), ved romtemperatur og atmosfæretrykk.

I forbindelse med reduksjon med et reduksjonsmiddel,

som nevnt ovenfor, vil reaksjonsbetingelsene som temperatur, oppløsningsmiddel og reaksjonstid variere med typen utgangsstoff som skal reduseres og det anvendte reduksjonsmiddel, og ikke nød-vendigvis være avgjørende. I praksis foretrekkes det å gjennom-føre denne reduksjonstypen med et reduksjonsmiddel som litium-aluminiumoksyd, litiumborhydrid eller metallisk natrium i nærvær av et egnet organisk oppløsningsmiddel som en eter (f. eks. etyleter, tetrahydrofuran), alkoholer (f.eks. metylalkohol, etylalkohol) under avkjøling eller ved en temperatur som ligger mellom romtemperatur og reaksjonssystemets koketemperatur, i fra 1 til ca. 2-4 timer.

Utgangsstoffene med generell formel (II) kan fremstilles etter nedenstående skjema:

hvor R-^ og R2 har samme betydning som tidligere, X betegner et halogenatom, R', R" og R"' er like eller forskjellige og betegner lavere alkyl.

Nedenfor følger en mer detaljert forklaring av de

respektive trinn.

Trinn (A) gjennomføres med fordel i et egnet oppløsnings-middel (f.eks. metylalkohol, etylalkohol, kloroform, tetrahydrofuran, etylacetat) og i nærvær av et alkalimetallalkoholat (f.eks. natrium-, kalium- eller litium-metylat eller -etylat) som konden-sasjonsmiddel ved romtemperatur eller under kjøling.

Trinn (B) gjennomføres med fordel i et egnet oppløsnings-middel (f.eks. metylalkohol, etylalkohol, tetrahydrofuran, dioksan)

ved omkring oppløsningsmidlets kokepunkt.

Den mengde hydrazin som skal anvendes til reaksjonen i trinn (B) er fortrinnsvis ca. 2 mol eller mer pr. mol forbindelse

(VI).

Trinn (C) gjennomføres generelt ved å behandle en forbindelse med den generelle formel (V) med en syre ved romtemperatur eller under kjøling.

Som ovenstående syre kan man bruke en hvilken som helst syre som kan omdanne hydraziniumsaltet med generell formel (V) til det tilsvarende hydroksyderivat med generell formel (IV).

Typiske eksempler på anvendelige syrer er saltsyre, svovelsyre, eddiksyre. Trinn (D) utføres generelt ved å halogenere en forbindelse med generell formel (IV) i et egnet oppløsningsmiddel

(f.eks. pyridin, dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid, benzen)

ved oppvarming under tilbakelø<p> av en blanding av en forbindelse med generell formel (IV) og et halogeneringsmiddel (f.eks. fosfor-oksyklorid, fosforpentaklorid, fosfortribromid, fosfortriklorid).

Trinn (E) gjennomføres ved omsetning av en forbindelse med generell formel (lill med et amin svarende til R,-,, med generell formel (II).

Omsetningen utføres med fordel i et egnet oppløsnings-middel (f.eks. aceton, metylalkohol, etylalkohol, tetrahydrofuran, kloroform, etylacetat, benzen) eller ved å bruke et stort overskudd av ovenstående amin ved omkring oppløsningsmidlets eller aminets kokepunkt.

Etter at reaksjonen i henhold til oppfinnelsen er avsluttet kan forbindelsen med generell formel (I) isoleres og renses på kjente måter, f.eks. ved ekstraksjon med egnet oppløsnings-middel fulgt av inndampning, omkrystallisasjon eller kolonnekromato-grafering etc.

Når forbindelsen fåes som fri base, kan den omdannes

til syresaltet med en syre som f.eks. en organisk syre (eksempelvis oksalsyre, eplesyre, maleinsyre og vinsyre) og uorganiske syrer (f.eks. saltsyre, svovelsyre, salpetersyre og fosforsyre).

Forbindelsene med formel I karakteriseres særlig ved følgende egenskaper:

(1) Effektiv og sterkt diuretisk virkning,

(2) ekstremt lav toksisitet,

(3) fremkaller urin-ekskresjon av en stor mengde natrium-ion, men bare en relativt liten mengde kaliumion som er et essensielt grunnstoff i menneskekroppen.

Således er det urinare ekskresjonsforhold Na + /K + relativt høyt i forbindelse med forbindelsene med formel J.

( k) Forbindelsene kan fremkalle en markert ekstra diuretisk virkning hos dyr som oppnår maksimal diurese med kjente diuretika. Dette tyder på at mekanismen for diuretisk virkning fra de fremstilte forbindelser er forskjellig fra mekanismen for kjente diuretika. Således kan en kombinasjon av forbindelsene med formel I med andre kjente diuretika fremkalle en sterkt øket diuretisk virkning. (5) Selv når stoffene administreres kontinuerlig over lengre tid, kan man ikke finne noen bivirkninger (f.eks. økning av blodglukosenivået og blodets urinsyrenivå). (6) Vandige oppløsninger av syresalter av de aktuelle forbindelser er meget stabile i relativt lang tid.

Således har stoffene stor anvendelse i form av injiserbare oppløsninger.

Idet man drar nytte av ovenstående karakteristiske egenskaper kan forbindelsene anvendes som diuretika og administreres for dette formål per se eller i form av f armas <zSy tisk anvendelige preparater i blanding med egnede og kjente bærere og fortynningsmidler.

De farmasøytiske preparater kan ha form av tabletter, granulater, pulvere, kapsler, injiserbare oppløsninger, og kan administreres oralt eller parenteralt.

Vanlige daglige doser av forbindelsene ligger fra ca.

10 til ca. 200 mg pr. voksen ved oral administrasjon eller fra ca. 1 til ca. 20 mg pr. voksen ved injeksjon (f.eks. intravenøst). Forbindelsene med formel I er 3,4-dihydroderivater, men også danne 1,4-dihydroisomere. Man observerer en likevektstilstand mellom 3,4-dihydroderivatene og 1,4-dihydroderivatene i oppløsning

Likevekten går mot høyre når systemet er i surt miljø og mot venstre i alkalisk miljø. 1,A-dihydroderivatene kan isoleres ved å holde en oppløsning av forbindelsene i vann i alkalisk miljø. Når oppløsningen inneholder organiske oppløsningsmidler kan riktignok 1,4-dihydroderivatene neppe isoleres, men fåes som 3,4-dihydroderivater.

Mer spesielt, når reaksjonsblandingen fra reduksjons-prosessen i henhold til oppfinnelsen gjennomgår et separasjons-trinn, isoleres 3,4-dihydroderivatene, siden reduksjonen vanligvis gjennomføres i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel. Hvis de fremstilte 3,4-dihydroderivater er i form av vannoppløselige salter (f.eks. hydroklorider) eller fri baser av fremstilte 3,^-dihydroderivater omdannes til vannoppløselige salter, kan disse vannoppløselige salter oppløses til en vandig oppløsning og ved å innstille oppløsningen alkalisk med f.eks. alkalihydroksyd, kan 1,4-dihydroderivatene isoleres.

1,4-dihydroderivatene viser i det vesentlige samme farmakologiske virkninger som 3,4-dihydroderivatene, og derfor kan 1,4-dibydroderivatene brukes som diuretika på samme område og på samme måten som 3,4-dihydroderivatene.

I det føltende belyses oppfinnelsen ytterligere ved eksempler hvor mengdeforhold er på vektbasis hvis intet annet er oppført og forholdet mellom "deler" og "volumdeler" tilsvarer forholdet mellom gram og milliliter.

Fremstilling av utgangsforbindelser

En blanding av 2,0 deler 2-fenyl-5,8-diklorpyrimido(4,5-d)-pyridazin og 20 deler morfolin oppvarmes på vannbad ved 80 ti 85°C i 3 timer fulgt av destillasjon under nedsatt trykk for å

fjerne overskudd av morfolin.

Til resten settes 30 volumdeler kaldt vann og de ut-skilte krystaller omkrystalliseres fra metylalkohol til 2,2 deler 2-fenyl-5,8-dimorfolinopyrimido(4,5~d)pyridazin som gule nåler som smelter ved 300°C.

Elementæranalyse beregnet for ^o^<j>^N<g>O<;>?

C 63,14 H 6,36 N 22,09

Funnet: C 63,35 H 6,34 N 22,25

På lignende måte kan følgende utgangsstoffer fremstilles:

Eksempel 1

Til en oppløsning av 7,56 deler 2-fenyl-5,8-dimorfolino-pyrimido(4,5-d)pyridazin og 500 volumdeler eddiksyre tilsettes 0,7 deler platinaoksyd. Blandingen holdes under omrøring i kontakt med hydrogengass ved atmosfæretrykk og romtemperatur i 40 timer og det forbrukes 500 volumdeler hydrogengass.

Etter avsluttet reaksjon frafiltreres katalysatoren og filtratet konsentreres under nedsatt trykk. Man setter 100 volumdeler kaldt vann til resten, og nøytraliserer med natriumbikarbonat. De utfelte krystaller omkrystalliseres fra metylalkohol og gir 6,7 deler 2-fenyl-3,4-dihydro-5,8-dimorfolinopyrimido(4,5~d)pyridazin som gule prismer som smelter ved 246-247°C (dekomp.).

Elementæranalyse beregnet for C^gH^<N>g<C>^

C 63,14 H 6,36 N 22,09

Funnet: C 63,35 H 6,34 N 22,25

Eksempel 2

Til en blanding av 1,0 deler litiumaluminiumhydrid og 100 volumdeler etyleter tilsettes 0,5 deler 2-fenyl-5,8-dimorfolino-pyrimido(4,5-d)pyridazin og blandingen kokes ved tilbakeløp under røring i 5 timer.

Etter avsluttet reaksjon tilsettes til reaksjonsblandingen først 2 volumdeler vann og deretter 1 volumdel 6N-vandig oppløsning av natriumhydroksyd under kjøling og røring, hvoretter man frafUtrerer uoppløselige stoffer. Eteroppløsningen tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Resten kolonnekromatograferes på silisiumdioksydgel og gir 2-fenyl~3,4-dihydro-5,8-dimorfolinopyrimido(4,5-d)pyridazin som gule krystaller.

Blandes dette produkt med forbindelsen•fra eksempel 1, iakttas ingen smeltepunktdepresjon.

Eksempel 3

Til en oppløsning av 1,0 deler 2-fenyl-5,8-dimorfolino-pyrimido(4,5-d)pyridazin og 60 volumdeler metylalkohol settes 1,0 deler natriumborhydrid under kjøling og omrøring, hvoretter det hele hensettes i 2 timer. Etter avsluttet reaksjon omkrystalliseres de utfelte krystaller fra metylalkohol og gir 0,9 deler 2-fenyl-3,4-dihydro-5,8-dimorfolinopyrimido(4,5-d)pyridazin som gule prismer.

Produktet viser ingen smeltepunktsenkning ved å blandes

.med forbindelsen fra eksempel 1.

Etter analog fremgangsmåte fremstilles følgende forbindelser :

Eksempel 4

Til en oppløsning av 1,0 deler 2-fenyl-5,8-dimorfolino-pyrimido(4,5~d)pyridazin og 200 volumdeler etylalkohol tilsettes 5,0 deler metallisk natrium under omrøring, fulgt av tilbakeløps-koking i 10 timer. Etter avsluttet reaksjon inndampes reaksjonsblandingen til tørrhet under nedsatt trykk. Resten kolonnekromatograferes på silikagel og gir 0,4 deler 2-fenyl-3,4-dihydro-5,8-dimorfolinopyrimido(4,5~d)pyridazin som gule krystaller.

Produktet viser ingen smeltepunktsenkning ved å blandes med forbindelsen fra eksempel 1.

Eksempel 5

Til 50 volumdeler 10 vekt-^ig saltsyre settes 10,0 deler 2-fenyl-3,4-dihydro-5,8-dimorfolinopyrimido(4,5-d)-pyridazin under oppvarming.ved 50°C, hvoretter man hensetter over natten under isavkjøling. Fremgangsmåten gir 8,9 deler 2-fenyl-3,4-dihydro-5 , 8-dirnor f olinopyrimido ( 4 , 5~d)-pyr idazin-hydr oklor id som gule hårfine krystaller som smelter ved 220-235°C (dekomp.).

Elementæranalyse beregnet for <C>^<H>^NgOpCl.2H20

C 53,03 H 6,45 N 18,55 Cl 7,83 Funnet: C 53,10 H 6,36 N 18,58 Cl 7,78

Eksempel 6

Til en oppløsning av 1,0 deler 2-fenyl-3,4-dihydro-5,8-dimorfolinopyrimido(4,5-d)pyridazin-hydroklorid i 400 volumdeler vann settes en 1 vekt-^ig vandig oppløsning av natriumhydroksyd inntil systemets pH-verdi blir ca. 8-10, og man får 0,76 deler 2-fenyl-1,4-dihydro-5,8-dimorfolinopyrimido(4,5-d)pyridazin som lysegule fine granulater som smelter ved l45-150°C.

Elementæranalyse beregnet for Cp<gH>^<NgOp>

C 63,14 H 6,36 N 22,09

Funnet: C 63,27 H 6,28 N 22,15

2) Metode:

JCL-S.U.-hanrotter ble ikke gitt mat eller vann i

20 timer før administrasjon av forsøksforbindelsen.

Forsøksforbindelsen ble oppløst eller suspendert i fysiologisk saltvann og administrert til rottene i en mengde på 30 mg/kg legemsvekt ved hjelp av et maverør og i en saltvanns-oppløsning på 25 ml/kg legemsvekt. 6 rotter ble benyttet pr. forsøksforbindelse. Til kontrollgruppen (6 rotter) ble det administrert en saltvanns-oppløsning på 25 ml/kg ved hjelp av et rnavepør.

Rottene ble plassert enkeltvis i metaboliumbuer uten mat eller vann og man målte volumene på urinprøver oppsamlet i løpet av 5 timer. Prøvene ble analysert for urinært natrium og kalium.

3) Resultater:

totalt volum urin hos forsøksgruppen

UV - ( Pr - rotte , midlere verdi for 6 r otter )

totalt volum urin for kontrollgruppen

(pr. rotte, midlere verdi for 6 rotter)

total Na<+->milliekvivalent i utskilt urin hos UV- forsøksgruppen (pr. r otte, midlere verdi for 6 rotter) Na total Na+-milliekvivalent i utskilt urin hos kontrollgruppen (pr. rotte, midlere verdi for 6 rotter)

x : betydelig forskjell (0,01 < P < 0,05)

xx : betydelig forskjell (0,001 < P < 0,01)

xxx : betydelig forskjell ( P < 0,001)

Toksisitetsforsøk

2-fenyl-3,4-dihydro-5,8-dimorfolino-(4,5-d)pyridazin Forsøksforbindelsen ble blandet med maten og administrert oralt til 15 hanrotter og 15 banmus i en dosering på 500 mg/kg/dag i 30 dager. Ingen av disse rotter og mus døde og heller ingen abnormal oppførsel ble registrert hos dyrene. Dette tyder p-"'. ot LD^Q-verdien til den undersøkte forbindelse er langt høyere enn 500 mg/kg.

For sammenligningsformål undersøkte man LD^Q-verdien for "Triamteren" som er et diuretisk virksomt middel som fåes i handelen.

"Triamte ren"

(2,4,7~triamino-6-fenylpter.i din)

LD,_ - verdien for "Triamteren":

5U

mus intraperitonealt ?50 mg/kg mus oralt 410 mg/kg

I betraktning av at en av forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, dvs. 2-feny1-3,4-dihydro-5,8-dimor foli.no ( 4 , 5-d ) pyr idazin , ikke viser noen toksisitet selv etter kontinuerlig administrasjon av en større mengde av forbindelsen over et lengre tidsrom, kan man med rimelig sikkerhet anta at alle forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse er vesentlig ikke-toksiste forbindelser.

Fra de ovenfor angitte farmakologiske forsøksdata fremgår det videre at alle forsøksforbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen har en meget god diuretisk aktivitet også sammen-lignet med kjente forbindelser.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av diuretisk virksomme dihydropyrimidopyridazinderivater med den generelle formel:

   hvor R-^ er fenyl; fenyl monosubstituert med klor eller metyl; tienyl eller furyl substituert med morfolino, og Rp er piperidino, cykloheksylamino, anilino, isopropylamino, benzylamino eller morfolino substituert med metyl, samt deres 1,4-dihydroisomere og deres farmasøytisk akseptable salter, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel: hvor R-^ og Rp har den ovenfor angitte betydning, reduseres og, om ønsket, omdannelse av de således erholdte forbindelser til deres 1,4-dihydroisomere forbindelser eller deres farmasøytisk akseptable salter.