NO129298B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO129298B NO129298B NO03799/70*[A NO379970A NO129298B NO 129298 B NO129298 B NO 129298B NO 379970 A NO379970 A NO 379970A NO 129298 B NO129298 B NO 129298B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyrazolo
- phthalazine
- dione
- phenyl
- acyl
- Prior art date
Links
- -1 halo-lower-alkyl Chemical group 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- KCOLJRSQFLZEAB-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-phthalazin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NNCC2=C1 KCOLJRSQFLZEAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- HIIJDRFUBFGPPU-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-f]phthalazin-1-one Chemical class C1(N=NC=2C=CC=3C=NN=CC3C21)=O HIIJDRFUBFGPPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDESIROZCLVZHE-UHFFFAOYSA-N 3-(diethylamino)-2-methyl-10H-pyrazolo[1,2-b]phthalazine-1,5-dione Chemical compound CC1=C(N2N(CC3=CC=CC=C3C2=O)C1=O)N(CC)CC QDESIROZCLVZHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWYRMTCDRYCZAB-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-3-(diethylamino)-10H-pyrazolo[1,2-b]phthalazine-1,5-dione Chemical compound C(C)(=O)C1=C(N2N(CC3=CC=CC=C3C2=O)C1=O)N(CC)CC PWYRMTCDRYCZAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N phthalazin-1(2H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NN=CC2=C1 IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Analogifremgangsmåte for fremstilling av
terapeutisk virksomme pyrazolo (1,5-b)-ftalazin-
1,5 (10H)-dioner.
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme pyrazolo (1,5-b)-ftalazin-
1,5 (lOH)-dioner med formelen:
hvor R1 og R2 er valgt fra hydrogen, lavere-alkyl, halogen-lavere alkyl, benzyl, fenyl og,lavere-alifatisk acyl, og hvor R1 og R2
sammen med det tilknyttede nitrogenatom også kan danne en mettet 5-6-leddet heterocyklisk ring som kan inneholde en eller to hetero-
atomer valgt fra nitrogen og oksygen, R^ er valgt fra hydrogen,
halogen, lavere alkyl, fenyl og lavere-alifatisk acyl, og Ru representerer hydrogen, lavere alkyl og fenyl.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelsene med formel I ved at man bringer en ftalazinforbindelse med formelen: hvor R^ har den ovenfor angitte betydning, i kontakt med en ekvimolar mengde av et acylklorid med formelen: hvor R^ og R'2 er det samme som R.^ og R2 bortsett fra hydrogen og acyl, R'^ representerer halogen, lavere alkyl og fenyl, i et inert, organisk' oppløsningsmiddel i nærvær av et tertiært amin. Reaksjonstiden kan variere alt etter det anvendte acylklorid,
men vanligvis er fra 2-6 timer tilstrekkelig til å fullstendig-gjøre reaksjonen. Som nevnte oppløsningsmiddel kan man anvende benzen, toluen, xylen, og andre cykliske, umettede hydrokarboner, skjønt man også kan anvende oksygenerte oppløsningsmidler, såsom dioksan og tetrahydrofuran. De foretrukne tertiære aminer er tri-lavere-alkylaminer, såsom trimetylamin, trietylamin etc, skjønt man også kan anvende alifatiske aminer såsom tris-CB-hydroksyetyl)-amin eller heterocykliske aminer såsom piperidin eller morfolin. Reaksjonen foretas fortrinnsvis ved romtemperatur.
Nevnte pyrazoloftalazinoner fremstilt som beskrevet ovenfor, kan hvis det er ønskelig underkastes videre behandling, for derved å modifisere substituentgruppene bundet til 5-ringen.
Disse modifikasjoner kan utføres ved vanlige kjente fremgangsmåter, og kan føre til dannelsen av forbindelser som også inngår i foreliggende oppfinnelse.
Når R'2 er halogen kan man således hydrogenere 2-halogenforbindelsen i nærvær.av palladium på trekull som katalysator,
ved romtemperatur og atmosfæretrykk. Dette tøir den tilsvarende
2- usubstituerte pyrazolo-ftalazinon som, om ønsket, kan omdannes til det tilsvarende 2-acylderivat ved behandling med et karboksylsyreklorid eller -syreanhydrid.
Videre, når R'^ og R'2 er benzylradikaler, kan disse avspaltes ved katalytisk hydrogenering i nærvær av palladium på trekull som katalysator. Denne hydrogenering kan utføres i en lavere alkanoloppløsning ved temperaturer fra 50 til 100°C og ved et trykk som varierer fra 10 til 50 atmosfærer. Det erholdte 3- aminoderivat kan om ønsket omdannes til det tilsvarende 3-acylamino- eller diacylaminoderivat ved behandling med et karboksylsyreklorid eller -syreanhydrid i nærvær av et overskudd av en tertiær base.
Foruten de etterfølgende eksemplifiserte forbindelser er følgende pyrazoloftalazinoner representative, og de kan fremstilles ved de fremgangsmåter som er angitt her: 2-metyl-3-dipentylamino-lH-pyrazolo[1,2-b]ftalazin-1,5 (lOH)-dion,
2-metyl-3-di-tert-pentylamino-lH-pyrazolo[l,2-b]-ftalazin-l,5(10H)-dion,
2-fenyl-3_dibutylamino-lH-pyrazolo[1,2-b]ftalazin-1,5-(lOH)-dion,
2-fenyl-3-pyrrolidino-lH-pyrazolo[1,2-b]ftalazin-1,5~
(lOH)-dion,
2-fenyl-3-piperidino-lH-pyrazolo[1,2-b]ftalazin-1,5-(lOH)-dion,
2-fenyl-3-morfolino-lH-pyrazolo[1,2-b]ftalazin-1,5-(lOH)-dion,
2-klor-3-dipropylamino-lH-pyrazolo[1,2-b]ftalazin-l,5(10H)-dion,
2-klor-3-dibutylamino-lH-pyrazolo[1,2-b]ftalazin-1,5-(lOH)-dion,
2-klor-3-(N-fenyl-N-metylamino)-lH-pyrazolo[1,2-b]-ftalazin-1,5(lOH)-dion,
2-klor-3-pyrrolidino-lH-pyrazolo[1,2-b]ftalazin-1,5-(lOH)-dion,
2-klor-3-morfolino-lH-pyrazolo[1,2-b]ftalazin-1,5-(lOH)-dion,
2-metyl-3-piperidino-10-metyl-lH-pyrazolo[1,2-b]-ftalazin-1,5(10H)-dion,
2-klor-3-dietylamino-10-metyl-lH-pyrazolo 11,2-b]-ftalazin-1,5(lOH)-dion,
2-klor-3-pyrrolidino-10-metyl-lH-pyrazolo[1,2-b]-ftalazin-1,5(10H)-dion,
2-metyl-3-piperidino-10-fenyl-lH-pyras;olo [1,2-b ]-ftalåzino-l,5(10H)-dion,
2-metyl-3-dietylamino-10-fenyl-lH-pyrazolo[1,2-b]-ftalazino-l,5(10H)-dion,
2-klor-3-pyrrolidino-lO-fenyl-lH-pyrazolotl,2-b]-ftalazin-1,5(10H)-dion.
Forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har høy anti-inflammatorisk, smertestillende og antipyretisk aktivitet koblet med lav toksisitet. Når de nye derivater ble prøvet på rotter, oppnådde man en bemerkelsesverdig aktivitet i carrageenin og granuloma pallet-prøver. Man fant at forbindelsene var farmakologisk aktive per os endog ved doser som var fra 10 - 12 ganger mindre enn den toksiske dose, som i rotter varierer fra 500 til 1000 mg/kg per os.
Den foretrukne tilførselsmåte er den orale eller rektale, skjønt andre måter også kan anvendes. I første tilfelle blir forbindelsene opparbeidet til farmasøytiske doser i form av
tabletter, kapsler, eliksirer, oppløsninger eller lignende. Doseringsenheten kan inneholde de vanlige fortynningsmidler såsom stivelse, gummi, alkoholer, sukkere, fettsyrer, etc. Videre har den rektale vei vist seg å være meget godt egnet, og forbindelsen tilføres i dette tilfelle i form av et suppo-sitorium, eventuelt blandet med vanlige fortynningsstoffer, såsom kokossmør, voks, spermaceti eller polyoksyetylenglykoler og deres derivater.
Doseområdet. er fra 0,05 til 1,0 g/dag, fortrinnsvis tilført i oppdelte doser.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
2-metyl-3-dietylamino-lH-pyrazolo[1,2-b]ftalazin-1,5(10H)-dion.
En oppløsning av 98,5 g 3,4-dihydro-l(2H)-ftalazinon og 157,7 g trietylamin i 4600 ml vannfri toluen avkjølt til 0°C,
ble langsomt tilsatt 163 g 2-(a-klor-a-dietylaminometyliden)-propionylklorid i 500 ml vannfri toluen i løpet av 30 minutter. Temperaturen ble langsomt hevet til romtemperatur og reaksjonsbland-ingen omrørt i 2 timer. Etter dette ble væsken filtrert, vasket tre ganger med vann og gjort vannfri over natriumsulfat. Deretter ble oppløsningsmidlet fradestillert i vakuum, og residuet utkry-stallisert fra aceton-. Utbyttet var 132,4 g(69,6#) av 2-metyl-3-dietylamino-lH-pyrazolo[1,2-b]ftalazin-1,5(10H)-dion, smp.125-127°C. Eksempel 2
2-butylr3-dietylamino-lH-pyrazolo[l,2-b]ftalazin-1,5(10H)-dion.
14,b g 3,4-dihydro-l(2H)-ftalazinon oppløst i en blanding av 29 ml trietylamin og 300 ml vannfri dioksan ble ved 5-10°C omsatt med 33 g (75$ vekt/vekt) av 2-[a-klor-a-dietylaminometyliden] -caproylklorid i 100 ml vannfri toluen, i alt vesentlig ved den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1. Utbyttet var 24,5 g (75,0%) av 2-butyl-3-dietylamino-lH-pyrazolo[l,2-b]ftalazin-l,5-(lOH)-dion, kokepunkt 190°C/0,6 mm Hg.
Eksempel 3
2-metyl-3-dimetylamino-lH-pyrazolo-[1,2-b]ftalazin-1,5(10H)-dion.
Denne forbindelse ble fremstilt ved fremgangsmåten som angitt i eksempel 1 fra 14,8 g 3,4-dihydro-l(2H)-ftalazinon og 18.2 g 2-(a-klor-a-dimetylaminometyliden)-propionylklorid. Utbytte 20,8 g (81,0$) av 2-metyl-3-dimetylamino-lH-pyrazolo[l,2-b] ftalazin-1,5(10H)-dion, sm.p. 142-144°C.
Eksempel 4
2-butyl-3-dimetylamino-lH-pyrazolo[1,2-b]ftalazin-1,5(10H)-dion.
Denne forbindelse ble fremstilt vea fremgangsmåten som angitt i eksempel 1 fra 12,7 g 3,4-dihydro-l(2H)-ftalazinon og 19.3 g 2-(tx-klor-a-dimetylaminometyliden)caproyl-klorid. Utbyttet var 20,1 g(78,2%) av 2-butyl-3-dimetylamino-lH-pyrazolo[1,2-b]-
ftalazin-1,5(10H)-dion, sm.p. 114,5 - 117,5°C
Eksempel 5
2-fenyl-3-dimetylamino-lH-pyrazolo/~l,2-b7ftalazin-1,5(10H)-dion.
Denne forbindelse ble fremstilt ved fremgangsmåten som angitt i eksempel 1 fra 19>1 g 3,4_dihydrorl(2H)-ftalazinon og. 45 g (75 % vekt/vekt) av 2-(a-klor-a-dimetylaminometyliden)-2-fenyl-acetylklorid. Utbyttet var 31,5 g (76,5 %) av 2-f en<y>l^-dimetyl-amino-lH-pyrazolo/-!, 2-;b7ftalazin-l, 5 (10H)-di^^ sm.p. 152 - 153°C.
Eksemplene 6- 23
De følgende forbindelser ble fremstilt ved den fremgangsmåte som er angitt i eksempel 1.
Eksempel 24
3-dietylamino-lH-pyrazolo/<_>l,2-b7ftalazin-l,5(10H)-dion.
1,5 g 2-klor-3-dietylamino-lH-pyrazolo/—1,2-b/ftalazin-1,5(10H)-dion ble oppløst i 150 ml iseddik og hydrogenert i nærvær av 0,75 g 10 % palladium på trekull som katalysator. Blandingen ble så filtrert, og filtratet fordampet i vakuum til tørrhet. Residuet som besto av 3~dietylamino-lH-pyrazolo/<_>l,2-b7ftalazin-l,5(10H)-dion ble omkrystallisert fra aceton. Utbytte l,l8 g (.88,7 fo), sm.p. 135 - 137°C.
De følgende forbindelser ble fremstilt ved hjelp av den fremgangsmåte som er angitt i eksempel 2A: 25) 3-dimetylamino-lH-pyrazolo/~l, 2/ftalazin-1,5(10H)-dion sm.p. 171-3°C (fra aceton). Utbytte: 85 %. 26) 3-morfolino-lH-pyrazolo/~l,2-b/f talazin-1,5(10H)-dion.
sm.p. 235-8°C (fra etanol). Utbytte: 87 %.
Eksempel 27
2-acetyl-3-dietylamino-lH-pyrazolo/I, 2- b/ ftalazin-1,5(10H)-dion
4 g 3-dietylamino-lH-pyrazolo/~'l,2-b/-ftalazin-1,5-(lOH)-dion ble acetylert ved å koke forbindelsen under tilbakeløp i 1,5 time med 8 ml acetylklorid. Deretter ble overskuddet av acetylklorid fradestillert i vakuum, residuet oppløst i 200 ml benzen, hvoretter benzenoppløsningen først ble vasket med en 10 %'s natrium-bikarbonatoppløsning og så med vann. Den organiske fase ble utskilt, tørket over natriumsulfat, hvorpå benzenen ble fradestillert i vakuum. Residuet som besto av 2-acetyl-3-dietylamino-lH-pyrazolo/. 1,2-b/ftalazin-l,5(10H)-dion ble omkrystallisert fra metanol. Utbytte: 3,7 g. (80,0 %), sm.p. I74 - 176°C.
Eksempel 28
2-acetyl-3-dimetylamino-lH-pyrazolo/~l,2-b/ftalazin-1,5(10H)-dion.
Ved å anvende den fremgangsmåte som er angitt i eksempel 27> og anvende 3_dimetylamino-lH-pyrazolo/~l,2-b/ftalazin-1,5(10H)-dion fikk man fremstilt forbindelsen 2-acetyl-3-dimetyl-amino-lH-pyrazolo/~"l,2-b7ftalazin-1,5(10H)-dion som smelter ved 201 „ - 204°C (fra metanol), utbyttet var 63 %.
Eksempel 29
a) 2-metyl-3-metylamino-lH-pyrazolo/<->l,2-b/ftalazin-1,5(10H)-dion. b) 2-metyl-3-(N-acetyl-N-metyl)amino-lH-pyrazolo/~l,2-b/ftalazin-l, 5( 10H)- dion. a) 6,6 g 2-metyl-3-(N-benzyl-N-metylamino)-lH-pyrazolo/~1,2-b/ftalazin-1,5(10H)-dion ble oppløst i 100 ml etanol og
hydrogenert i løpet av 7 timer ved 75°G under et trykk på 35 atmosfærer i nærvær av 0,8 g 10 % palladium på trekull som katalysator. Deretter ble blandingen filtrert, og oppløsningen konsentrert til tørrhet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra metanol og man fikk fremstilt 3,1 g (64,4 %) 2-metyl-3-metylamino-lH-pyrazolo/""l, 2-b/f talazin-1, 5 (10H)-dion, sm.p. 207 - 209°C.
b) Det tilsvarende 3-N_acetylderivat ble fremstilt ved en behandling med eddiksyreklorid eller eddiksyreanhydrid i nærvær av
et overskudd av trietylamin ifølge vanlige fremgangsmåter. Sm.p.
216 - 2l8°C (fra aceton). Utbytte 85 % ;
Eksempel SO
a) 3_etylamino-2-metyl-lH-pyrazolo/<_>l,2-b/ftalazin-1,5(10H)-dion. b) 3-(N-acetyl-N-etyl)amino-2-metyl-lH-pyrazolo/-l,2-b/ftalazin-l, 5( 10H)- dion. a) Forbindelsene ble fremstilt ved samme fremgangsmåte som angitt under eksempel 29. 3_etylamino-2-metyl-lH-pyrazolo/—1,2-b/- ftalazin-1,5(10H)-dion smelter ved 151 - 152°C (fra etanol). Utbyttet var 79 %. b) 3(N-acetyl-N-etyl)amino-2-metyl-lH-pyrazolo/~l,2-b/- ftalazin-rl,5(10H)-dion smelter ved 151 - 154°G (fra aceton).
Utbyttet var 91 %.
Eksempel 31
a) 3-amino-2-metyl-lH-pyrazolo/<_>l,2-b/ftalazin-1,5(10H)-dion
b) 3~acetylamino-2-metyl-lH-pyrazolo/<->l,2-b/ftalazin-1,5(10H)-dion c) 3"diacetylamino-2-metyl-lH-pyrazolo/~~1,2-b/ftalazin-1,5(1H)-dion a)<1> Ved å hydrogenere 3~dibenzylamino-2-metyl-lH-pyrazolo/~1,2-b/ftalazin-1,5(10H)-dion i 7 timer ved 100°C og under 50 atmosfærers trykk og ved å anvende samme fremgangsmåte som i eksempel 29, fikk man absorbert to ekvimolare mengder av hydrogen. Man oppnådde 3-amino-2-metyl-lH-pyrazolo[1,2-b]ftalazin-1,5(10H)-dion som smelter ved 241 - 245°C (fra etanol) i et utbytte på 75%.
b) 3-acetylamino og 3-diacetylamino-derivatene av oven-nevnte forbindelser ble oppnådd ved en henholdsvis behandling med
en eller to ekvimolare mengder av acetylklorid og et overskudd av trietylamin.
3-acetylamino-2-mety1-lH-pyrazolo[1,2-b]ftalazin-1,5-(lOH)-dion smelter ved 220 - 222°C (fra aceton). Utbyttet er H0%.
3-diacetylamino-2-metyl-lH-pyrazoloIl,2-b]ftalazin-l,5(10H)-dion smelter ved l62-l63°C (fra aceton-dietyleter 3/1).
Utbyttet er 47%•
Eksempel 32
3-amino-lH-pyrazolo-[1,2-b]ftalazin-1,5(10H)-dion
Ved å'anvende samme fremgangsmåte som angitt i eksempel
31 a) og ved å forbruke 3 ekvimolare mengder av hydrogen, fikk
man fremstilt uren 2-klor-3-dibenzylamino-lH-pyrazolo[1,2-b]-ftalazin-1,5(10H)-dion, som så ved hjelp av fremgangsmåten i eksempel 22 ble hydrogenert til 3-amino-lH--pyrazolo[l,2-b]ftalazin-l,5(10H)-dion. Smeltepunkt 283 - 285°C (fra n.butanol).
Utbytte: 20%.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme pyrazolo[1,5_b]-ftalazin-l,5(10H)-dioner med formelen:hvor og R2 er valgt fra hydrogen, lavere alkyl, halogen-lavere-alkyl, benzyl, fenyl og lavere-alifatisk acyl, og hvor R-^ og R^ sammen med det tilknyttede nitrogenatom også kan danne en mettet 5-6-leddet heterocyklisk ring som kan inneholde en eller to heteroatomer valgt fra nitrogen og oksygen, R^ er valgt fra hydrogen, halogen, lavere alkyl, fenyl og lavere-alifatisk acyl, og Rjj representerer hydrogen, lavere alkyl og fenyl, karakterisert ved at man bringer en ftalazinforbindelse med formelen: 4 hvor Rjj har den ovenfor angitte betydning, i kontakt med en ekvimolar mengde av et acylklorid med formelen: hvor R^ og R'2 er det samme som R1 og R2 bortsett fra hydrogen og acyl, R'j representerer halogen, lavere alkyl og fenyl, i et inert, organisk oppløsningsmiddel i nærvær av et tertiært amin, og hvor man eventuelt: a) når R'^ er halogen, hydrogenerer 2-halogenforbindelsen i nærvær av palladium på trekull som katalysator, og, om ønsket, omdanner den erholdte 2-usubstituerte pyrazolo-ftalazinonforbindelse til det tilsvarende 2-acylderivat ved en behandling med et karboksylsyreklorid eller -syreanhydrid, eller b) når R^ og R'2 er benzylradikaler, avspalter disse radikaler ved katalytisk hydrogenering i nærvær av palladium på trekull som katalysator, og, om ønsket, omdanner det erholdte 3-aminoderivat til det tilsvarende 3-acylamino- eller diacylaminoderivat ved en behandling med et karboksylsyreklorid eller -syreanhydrid i nærvær av et overskudd av en tertiær base.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2388569 | 1969-10-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO129298B true NO129298B (no) | 1974-03-25 |
Family
ID=11210636
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO03799/70*[A NO129298B (no) | 1969-10-27 | 1970-10-08 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS4911400B1 (no) |
| AT (1) | AT299192B (no) |
| BE (1) | BE757053A (no) |
| BR (1) | BR6915003D0 (no) |
| CA (1) | CA978528A (no) |
| CH (1) | CH525225A (no) |
| DK (1) | DK125473B (no) |
| FI (1) | FI50530C (no) |
| FR (1) | FR2070168B1 (no) |
| GB (1) | GB1265617A (no) |
| IL (1) | IL35307A (no) |
| NL (1) | NL141876B (no) |
| NO (1) | NO129298B (no) |
| PL (1) | PL81126B1 (no) |
| RO (2) | RO58992A (no) |
| SE (1) | SE385894B (no) |
| SU (1) | SU375848A3 (no) |
| ZA (1) | ZA706248B (no) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL139974B (nl) * | 1969-03-05 | 1973-10-15 | Lepetit Spa | Werkwijze voor de bereiding van ftalazinederivaten met ontsteking tegengaande werking, werkwijze voor de bereiding van therapeutische preparaten die deze bevatten, alsmede gevormde therapeutische preparaten verkregen volgens deze werkwijze. |
-
0
- BE BE757053D patent/BE757053A/xx unknown
-
1969
- 1969-12-11 BR BR215003/69A patent/BR6915003D0/pt unknown
-
1970
- 1970-09-14 ZA ZA706248A patent/ZA706248B/xx unknown
- 1970-09-17 GB GB1265617D patent/GB1265617A/en not_active Expired
- 1970-09-17 IL IL35307A patent/IL35307A/xx unknown
- 1970-09-30 PL PL1970143586A patent/PL81126B1/pl unknown
- 1970-10-07 JP JP45087579A patent/JPS4911400B1/ja active Pending
- 1970-10-08 NO NO03799/70*[A patent/NO129298B/no unknown
- 1970-10-15 CA CA095,663A patent/CA978528A/en not_active Expired
- 1970-10-20 NL NL707015333A patent/NL141876B/xx unknown
- 1970-10-23 FI FI702855A patent/FI50530C/fi active
- 1970-10-26 RO RO64790A patent/RO58992A/ro unknown
- 1970-10-26 RO RO74572A patent/RO58872A/ro unknown
- 1970-10-26 DK DK543270AA patent/DK125473B/da unknown
- 1970-10-26 CH CH1578770A patent/CH525225A/fr not_active IP Right Cessation
- 1970-10-26 SU SU1489443A patent/SU375848A3/ru active
- 1970-10-27 SE SE7014481A patent/SE385894B/xx unknown
- 1970-10-27 AT AT964770A patent/AT299192B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-10-27 FR FR707038762A patent/FR2070168B1/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR6915003D0 (pt) | 1973-05-24 |
| CA978528A (en) | 1975-11-25 |
| AT299192B (de) | 1972-06-12 |
| ZA706248B (en) | 1971-05-27 |
| GB1265617A (no) | 1972-03-01 |
| RO58872A (no) | 1976-10-15 |
| FI50530C (fi) | 1976-04-12 |
| FI50530B (no) | 1975-12-31 |
| JPS4911400B1 (no) | 1974-03-16 |
| DK125473B (da) | 1973-02-26 |
| SU375848A3 (no) | 1973-03-23 |
| NL141876B (nl) | 1974-04-16 |
| IL35307A (en) | 1974-01-14 |
| PL81126B1 (no) | 1975-08-30 |
| RO58992A (no) | 1975-10-15 |
| CH525225A (fr) | 1972-07-15 |
| DE2051800A1 (de) | 1971-06-09 |
| DE2051800B2 (de) | 1976-07-01 |
| BE757053A (fr) | 1971-03-16 |
| FR2070168B1 (no) | 1973-08-10 |
| SE385894B (sv) | 1976-07-26 |
| NL7015333A (no) | 1971-04-29 |
| FR2070168A1 (no) | 1971-09-10 |
| IL35307A0 (en) | 1970-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK174161B1 (da) | Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem | |
| Zelisko et al. | Crotonic, cynnamic, and propiolic acids motifs in the synthesis of thiopyrano [2, 3-d][1, 3] thiazoles via hetero-Diels–Alder reaction and related tandem processes | |
| EP0104522B1 (en) | New pyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and process for producing them | |
| NO162414B (no) | Fleksibel beholder for transport og lagring av massegods. | |
| US3830823A (en) | Process for the preparation of deethyleburnamonines | |
| NO151893B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 3h-nafto(1,2-d)imidazolderivater | |
| EP0008249A2 (fr) | Dérivés de fluorènes et fluoranthènes, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2468370A1 (fr) | Nouvelles pyridothienotriazines et leur procede de preparation | |
| EP0190298B1 (en) | 4-(isoxazolyl)-thiazole-2-oxamic acids and derivatives thereof | |
| NO143664B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive dibenzofuranforbindelser | |
| US3073826A (en) | 3-pyrrolidylmethyl-4-quinazolones | |
| US4748280A (en) | Certain chlorination process for preparing 2-chloro-1,1,1-(C1 -C6) | |
| NO129298B (no) | ||
| US3086972A (en) | Aza-thiaxanthene derivatives | |
| US3882119A (en) | Tetracyclic substituted phthalazine compounds | |
| US3732243A (en) | 2-(p-bromophenyl)-9-dimethyl-amino-propyl-9h-imidazo(1,2-a)benzimidazole | |
| Huckle et al. | 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds | |
| EP0015786B1 (fr) | Imidazo et pyrimido-pyrido-indoles, leur préparation et médicaments les contenant | |
| NO830877L (no) | Tricykliske derivater av 5,6-dihydro-11h-dibenzo-(b,e)azepin-6-on med farmakologisk aktivitet og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| US3927015A (en) | 2-(3-Hydroxyaminomethyl-S-triazol-4-yl)benzophenones | |
| PT94775A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de isotiazol substutuidos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JPH02200685A (ja) | 新規なインドール誘導体 | |
| US3709886A (en) | Pyrazolophthalazinone compounds and process for preparation thereof | |
| CN109776388B (zh) | 一种具有c2季碳中心的吲哚啉衍生物的合成方法 | |
| NO121342B (no) |