NO127534B

NO127534B -

Info

Publication number: NO127534B
Application number: NO01786/70A
Authority: NO
Inventors: H Bretschneider; K Hohenlohe-Oehringen; A Kaiser
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1969-05-14
Filing date: 1970-05-11
Publication date: 1973-07-09
Also published as: DE2023461B2; IE34145L; IE34145B1; BE750209A; AT300768B; IL34505A0; GB1283804A; IL34505A; FR2051524B1; DE2023461A1; JPS5220470B1; NL144592B; NL7006842A; CH521313A; RO58401A; FR2051524A1; ES379619A1; SU376935A3

Description

FremgaWgfsrftåi:é *!f'oY fremsttpl^iMg1 åvtfamin6:syrér06g <l>déres "déri'vate'r'. ;Nærværende'' oppfinnelse 'vedrdf er' én' fremgangsmåte for frémstil- ;ring av særrig"'i"L-,~éllér'D7L-"form foreliggende forbindelser med dert" gehéréllé'formel*

hvor betyr hydrogen, lavere alkyl eller halogen,

R0 betyr hydrogen ellér lavere alkyl, og

R^ hydrogen, lavere alkyr eller lavere alkanoylf

såvel som saltér av disse forbindelser.

De foran nevnte lavere alkylrester kan inneholde inntil 6 karbonatomer, som f.eks. metyl, isopropyl eller heksyl.

Av halogenatomene er fluor, brom, jod og spesielt klor foretrukket.

Også aminogruppen i aminosyren kan være mono-substituert

med lavere alkyl med inntil 6 kårbonatomer - som foran nevnt - eller mono-substituert med lavere alkanoyl med inntil 6 karbon-r atomer, f.eks. med formyl eller acetyl.

De ifolge oppfinnelsen fremstillbare aminosyrer har i form av de frie syrer amfoter karakter, de loser seg lett i vann såvel, som i syrer og alkalier, med hvilke <le kan. danne salter.

Som representative representanter av de fremstillbare forbindelser ifolge oppfinnelsen kan nevnes: L-5-klor-3,4-dihydroksyfenylalanin D,L-a-met<y>l-3,4-dih<y>droks<y>f enylalanin

L^a-metyl-3,4-dihydroksyfenylalanin

D,L-3,4-dihydrpksyfenylalanin

L-3,4-dihydroksyfenylalani n

D, L- 5 ,a -dimetyl- 3,4- dihydroksyf enylalanin.'

Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen for fremstilling av særlig i L- eller D,L-form foreliggende aminosyrer med den generelle formel I er karakterisert ved at man underkaster en særlig i L- eller D,L-form foreliggende forbindelse med den generelle formel

hvor R^, R2, og R^ har foran angitte betydning, en av substituentene Rg og R^ er hydroksy og den annen lavere alkanoyl,

eller et salt av denne forbindelse en oksydativ omleiring og forsåper den oppnådde karboksylsyreester, og at man, hvis dnsket, i vilkårlig rekkefolge hydrolyserer den oppnådde forbindelse med formel I, skiller eventuelt et oppnådd racemat i de optisk aktive former og overforer, hvis onsket, til et salt.

De som utgangssubstanser anvendte særlig i L- eller D,L-form foreliggende forbindelser med den generelle formel H, hvor en av substituentene Rg og R^ er hydroksy og den annen lavere alkanoyl , kan f.eks. fremstilles på den måte at man lar en i L- eller D,L-form foreliggende forbindelse med den generelle formel hvor R^ til R^ har foran angitte betydning, og en av substituentene R'g og R1^ er hydrogén og den annen lavere alkanoyloksy,

eller et salt av en slik forbindelse reagere i nærvær av et varmefjernende middel med en Friedel-Crafts-reagens og at man, hvis onsket, hydrolyserer den oppnådde forbindelse og skiller et oppnådd racemat eventuelt i de optisk aktive former.

De særlig i L- eller D,L-form foreliggende forbindelser med den generelle formel II eller saltene av disse forbindelser underkastes ifolge oppfinnelsen en oksydativ omleiring. De ved dette oppstående karboksylsyreestere forsåpes deretter til de onskede aminosyrer med den generelle formel

I.

Den oksydative omlsiring gjennomfores fortrinnsvis ved hjelp av hydrogenperoksyd eller et derivat av dette, idet hydrogenperoksyd er foretrukket. Av derivatene av hydrogenperoksyd kommer fortrinnsvis på tale de organiske og uorganiske peroksyder. Av de organiske peroksyder er blant annet pereddiksyre, pertrifluoreddiksyre, per-benzosyre, m-klorperbenzosyre eller perftalsyren egnet som oksydasjonsmiddel. Av disse inntar péreddiksyren en foretrukken stilling. Av de uorganiske persyrer har bl.a. caros syre og peroksy di svovel syre og av disse toer særlig caros syre foretrukket som oksydasj onsmiddel.

Oksydasjonsmidlene anvendes med fordel alltid i et miljo

som er avstemt etter det foreliggende middel. Således anvendes fortrinnsvis hydrogenperoksyd i et alkalisk medium, særlig i vandig natronlut, pereddiksyre med fordel i eddiksyre og caros syre fortrinnsvis i vann.

Oksydasjonstemperaturen kan variere innen vide grenser, f.eks. ved anvendelse av hydrogenperoksyd eller caros syre mellom ca:. 0 og 50°C, ved anvendelse av pereddiksyre mellom ca. o og 70°C.

De ved oksydasjonen ifolge oppfinnelsen i 3- eller 4-stilling i fenylresten oppstående lavere alkanoyloksy-grupper omdannes enten allerede i lopet av oksydasj ons-prosessen til en hydroksygruppe eller de omdannes etterpå ved forsåpning, f.eks. ved behandling med vandige syrer eller alkalier i et under 30°C liggende temperaturområde, særlig ved behandling med vandig natron- eller kali-lut ved romtemperatur til den onskede hydroksygruppe.

Forekommende acylaminogrupper forblir ved den under de foran angitte betingelser gjennomforte forsåpning oppretthold. Hvis onsket, kan eventuelt foreliggende alkanoylamino-grupper spaltes av ved innvirkning av fortynnede vandige mineralsyrer i et over 30°C liggende temperaturområde, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur. Oppnådde frie aminosyrer med den generelle formel I er amfo-tere. Karboksyl gruppen kan f.eks. danne tilsvarende salter med baser. Aminogruppen derimot har evne til dannelse av syreaddisjonssalter.

Racemater med den generelle formel I såvel som i D,L-form foreliggende utgangsforbindelser med formel II kan på i og for seg kjent måte skilles. Estere lar seg spalte f.eks. ved hjelp av en optisk aktiv syre, som vinsyre; salter ved hjelp av en optisk aktiv base, f.eks. med kinin eller brucin.

Fremgangsmåteproduktene faller for det meste ut i tilstrekke-lig ren form, slik at en ytterligere rensning er overflodig. Eventuelt lar foreliggende uorganiske forurensninger seg fjerne på enkel måte ved hjelp av svakt basiske og svakt sure ioneutvekslere.

De ifolge oppfinnelsen oppnålige i D,L-, og særlig i L-form foreliggende aminosyrer med den generelle formel I og deres salter er farmakodynamisk virksomme. De utmerker seg særlig ved mange virkninger på nervesystemet. Særlig har de en blodtrykksenkende og en antiparkinson-virkning.

Som særlig verdifull har L-3,4-dihydroksyfenylalanin og L-cx-metyl-3,4-dihydroksyfenylalanin vist seg. Også L-5-klor-3,4-dihydroksyfenylalaninet og D,L-5, a-dimety1-3,4-dihydroksyf enylalaninet er viktige forbindelser.

De sluttprodukter etter fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen som tilsvarer formlen

og disses salter er nye substanser.

I foranstående formel Ia betyr R'^ lavere alkyl eller halogen, R2 hydrogen eller lavere alkyl, og R^ hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkanoyl.

Forbindelsene med formel I kan finne anvendelse som legemidler, f.eks. i form av farmasoytiske preparater, som inneholder disse forbindelser eller deres salter i blanding med en for den ente-rale eller parenterale administrasjon egnet, farmasoytisk, organisk eller uorganisk inert bærer, som f.eks. vann, gelatin, gummiarabicum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske oljer, polyalkylenglykoler, vaselin osv. De farmasoytiske preparater kan foreligge i fast form, f.eks. som salver eller i flytende form, f.eks. som opplosninger, suspen-sjoner eller emulsjoner. Preparatene er eventuelt sterilisert og/eller inneholder hjelpestoffer, som konserverings-, stabili-serings-, fuktnings- eller emulgeringsmidler, salter for foran-dring av det osmotiske trykk eller puffere. De kan også inneholde ytterligere andre terapeutisk verdifulle stoffer.

Doseringen av de nye sluttprodukter med formel Ia er i det vesentlige like doseringen for de kjente fremgangsmåteprodukter, f.eks. L-dopa og a-metyldopa.

Oksydativ omleiring av alkylfenylketoner til fenoler og alkyl-karboksylsyrer er tidligere kjent. Det er imidlertid uventet at forbindelser med formel I, nemlig dihydroksyfenyl-forbindelser, kan fremstilles med godt utbytte ved oksydativ omleiring av deri tilsvarende o-alkanoyl-forbindelse, med den generelle formel X-CO-Y, hvor X betyr alkyl og Y betyr enten

slik som det her beskrives, da dopa-forbindelser er lett oksyderbare i alkaliske og noytrale midler, slik som det f.eks. er kjent fra folgende litteratursteder: "Untersuchungen in der Phenylalanin-Reihe I. Synthese des 1-3,4-dioksy-fenylalanins", av E. Waser og M. Lewandowski, publisert i Helvetica Chimica Acta, 4

(1921) 657-666? se særlig side 663, linje 18-20 og 35-38.

Bildung von Melanin durch Autoxydation von L-DOPA bei pH 8, fra "Melanins", en bok av R.A. Nicolaus, publisert av Hermann i 1968; se særlig side 174, forste linje, og side 175.

"The Aminochromes" av R.A. Heacock i "Advances in Heterocyclic Chemistry" bind V (1965) publisert av A.R. Katvitzky (Academic Ress.) New York og London;

se særlig "Oxidations of catecholamines in dilute solution" på side 206, de to siste linjer og side 207, linje 1-4.

EKSEMPEL 1

2 g 3-acetyl-L-tyrosin-hydroklorid opploses i 11 ml 2-n natronlut. Under omroring, ytre isavkjoling og gassing med nitrogen tilsettes 0,9.ml hydrogenperoksyd (30 %) på en gang. Etter kort tid stiger temperaturen i kolben tross omroring og ytre isavkjoling fra 3 til 19°C. Etter 10 minutter er temperaturen i reaksjonsblandingen igjen fallt til 3°C. Reaksjonsopplos-ningen bringes så ved tilsetning av konsentrert saltsyre til pH 5. Krystallisatet filtreres av etter kort henstand i isbad og vaskes med kaldt vann. Man får 1,12 g (84 %) L-3,4-dihydroksy-fenylalanin [L-dopa], smp. 275 - 280°C (spaltning).

Det som utgangsmateriale anvendte 3-acetyl-L-tyrosin-hydroklorid kan oppnås som folger: 50 g L-tyrosin slemmes opp i 150 ml 2-n natronlut. Under omroring og ytre isavkjoling tilsettes dråpevi.s 100 ml eddiksyre-anhydrid og 2-n natronlut i lopet av 1 time , hvorved tildryp-ningshastigheten innstilles slik at en pH-verdi på 6,5 - 7,0. opprettholdes. Etter avsluttet tilsetning innstilles pH-verdien på 2,0 ved tilsetning av 4-n svovelsyre. Den utfelte forbindelse krystalliseres ved anrivning, filtreres av etter 30 minutter ved 0°C, vaskes med iskaldt vann og torke.s. Man får 54 g 0,N-diacetyl-L-tyrosin, smp. 170 - 17 2°C. Filtratet dampes inn i vakuum, saltresten ekstraheres med aceton og inndampningsresten fra acetonopplosningen omkrystalliseres fra 60 ml vann. På denne måte utvinnes ytterligere 7 g 0,N-diacetyl-tyrosin. (utbytte:

61 g = 84 % av det teoretiske).

10 g 0,N-diacetyl-L-tyrosin rives fint med 20 g aluminiumklorid og blandes med 80 g sjosand. Blandingen oppvarmes i lopet av

30 minutter til 140°C og holdes ved denne temperatur ennå 1

time. Den.kalde reaksjonsblanding rives fint i en riveskål og innfores under omroring i en blanding av 20 ml konsentrert saltsyre, 250 ml is og 500 ml eddiksyreetylester. Reaksjonsblandingen mettes derpå under videre omroring med natriumklorid. Etter 10 minutters omroring (temperatur 10 - 15°C) filtreres blandingen. Den vandige fase av filtratet og avfiltrert sand

rores ennå i 5 minutter med 400 ml eddiksyreetylester. De forente eddikesterfaser tbrkes og inndampes. Det tilbakeblivende rå reaksjonsprodukt (11 g) opploses i aceton og bringes til krystallisasjon ved gradvis tilsetning av petroleter. Det oppnådde rå N,3-diacetyl-L-tyrosin (8,8 g) smelter ved 120 - 140°C$ [oc]p° = +21° (1 g i IO ml aceton).

Det etter omkrystallisasjon fra aceton-petroleter oppnådde N,3-diacetyl-L-tyrosin smelter ved 147°C; [oc]p° = + 27° (1 g i 10 ml aceton).

8,8 g rå N,3-diacetyl-L-tyrosin oppvarmes til koking med 100 ml fortynnet vandig saltsyre (1:1) i 3 timer og deretter inndampes under forminsket trykk. Resten krystalliseres fra etanol under tilsetning av aktivkull. Man får 7,1 g (72 % av det teoretiske) 3-acetyl-L-tyrosin smeltepunkt 210°C5 Lct]^<0> = +3,1° (1 g i 10 ml vann).

EKSEMPEL 2

1,7 g 3-acetyl-L-tyrosin-hydroklorid opploses ved romtemperatur i 11 ml 2-n natronlut under omroring og gassning med argon.

Til den til +3°C avkjolte opplbsning tilsettes 0,9 ml 30 %\ ±g hydrogenperoksyd, hvorved temperaturen stiger til ca. 16°C og faller deretter litt etter litt igjen til 3°C. pH-verdien innstilles ved tilsetning av konsentrert saltsyre på 5. Det lyse-gule L-3,4-dihydroksyfenylalanin som skiller seg ut ved anrivning etter ca. 1 time ved 0?: suges fra, dekkes en gang med lite isvann og vaskes så med etanol og eter. Utbytte: 1,17 g = 90 %, smeltepunkt 275 - 277°C (spaltning) [ct]^<5> =-11,6°

(n saltsyre, C = 1).

En prove av råproduktet omkrystalliseres fra vann under tilsetning av aktivkull og noe natriumbisulfit under gassning med argon. Smeltepunkt 291 - 293°C; [a]^<5> = -11,3° (n saltsyre,

c = 1) .

EKSEMPEL 3

Tilsvarende den i eksempel 2 angitte arbeidsforskrift får man fra 3-propionyl-L-tyrosin-hydroklorid L-3,4-dihydroksyf enyl-alaninet. Utbytte 85 % ; smeltepunkt 296 - 298°C,

[oc]£5 -10,4° (n saltsyre, c = 1) .

EKSEMPEL 4

2,63 g N,3-diacetyl-L-tyrosin opploses under omroring og gassning med argon ved romtemperatur i 12 ml 2-n natronlut. Til den til 3°C avkjolte opplosning tilsetter man 13,5 ml 30 V ig hydrogenperoksyd, hvorpå temperaturen stiger til 30°C. Etter fornyet avkjoling til 3°C ansyres reaksjonsblandingen med konsentrert saltsyre på pH 1 og inndampes så under forminsket trykk ved 50°C til torrhet. Resten ekstraheres fire ganger med totalt 200 ml etanol (varm). De forente etanoliske uttrekk inndampes under forminsket trykk. Resten tilsettes i 30 ml halvkonsentrert saltsyre, som på forhånd oppvarmes under gassning med argon i 15 minutter. Blandingen oppvarmes til koking i 40 minutter under gassning med argon, avkjoles så og inndampes under forminsket trykk ved 50°C. Resten igjenopplbses i 15 ml vann. Det ved innstilling med natriumbikarbonat på pH 4 utfelte L-3,4-dihydroksyfenylalanin suges fra og vaskes med lite isvann, etanol og eter. Utbytte: 0,87 g = 44,5 %\ smeltepunkt 272 - 275°C (spaltning) , [oc]^5 = -10,1° (n saltsyre,

c = 1) .

EKSEMPEL 5

0,6 g D,L-3-acetyl-a-metyltyrosin-hydroklorid opploses i 3,5 ml 2-n natronlut. Etter avkjoling til 0°C spyles opplosningen med nitrogen, hvorpå 0,35 ml av en 30 96'ig hydrogenperoksydopplos-ning tilsettes. Etter 10 minutters henstand ved 0°C tilsettes en liten mengde NaHSO^ og innstilles derpå med konsentrert saltsyre på pH = 4. Den oppnådde krystallmasse vaskes etter avfiltrering ved 0°C med isvann. Man får 0,21 g D,L-oc-metyldopa med et smeltepunkt på 290 - 300°C (under spaltning).

Det herved som utgangsmateriale anvendte D,L-3-acetyl-a-metyl-tyrosin-hydroklorid kan oppnås som folger: 11,2 g D,L-N,3-diacetyl-a-metyltyrosin kokes i lOO ml fortynnet saltsyre (1:1) i 3 timer. Etter inndampning av reaksjonsblandingen under forminsket trykk krystalliseres to ganger fra aceton/eter, hvorved man får D,L-3-acetyl-a-metyltyrosin-hydroklorid med et smeltepunkt på 200 - 210°C (under spaltning).

EKSEMPEL 6

Analogt eksempel 2 oppnår man ved å gå ut fra 4-acetyl-D,L-m-tyrosin-hydroklorid D,L-3,4-dihydroksy-fenylalaninet med et smeltepunkt på 275,8°C.

Det herved som utgangsmateriale anvendte 4-acetyl-D,L-m-tyrosin-hydroklorid kan oppnås som folger: 33,35 g aluminiumklorid i pulverform opploses ved romtemperatur i 133,5 ml nitrobenzen. Herpå tilsettes 12 g m-tyrosin og til slutt 5,75 ml acetylklorid. Blandingen oppvarmes i 6 timer til 100% og etter avkjoling tilsettes 66,5 ml konsentrert saltsyre i 335 ml isvann. Den vandige fase skilles fra og vaskes tre ganger hver gang med 350 ml etylacetat, konsentreres til 100 ml og avkj61es, hvorved det utkrystalliserte reaksjonsprodukt filtreres fra. Etter to gangers omkrystallisasjon fra 5-n saltsyre oppnår man 7,7 g 4-acetyl-D,L-m-tyrosin-hydroklorid med et smeltepunkt på 217 - 220°C.

EKSEMPEL 7

En til 4ot oppvarmet blanding av 67 ml 2-n vandig natronlut og

7 ml 32 %'ig hydrogenperoksyd tilsettes porsjonsvis under omroring i en inertgassatmosfære 11 g 3-acetyl-ct, 5-dimetyl-D,L-tyrosin-hydroklorid slik at temperaturen for blandingen ligger mellom 37 og 45°d. Etter avsluttet tilsetning omrores ennå i 30 minutter, hvorved temperaturen synker til 35^ Deretter avkjoles til og ved innforing av svoveldioksyd odelegges det overskytende hydrogenperoksyd. Opplosningen innstilles så med saltsyre til pH = 5 og konsentreres derpå ved 40°J og 11 mm Hg til et volum på ca. 50 ml. Etter 48 timers koking ved 4°C filtreres de utskilte krystallene fra og omkrystalliseres fra vann. Man får 7,4 g 3-(4,5-dihydroksy-m-tolyl)-2-metyl-D,L-alanin med et smeltepunkt på 287?: (under spaltning).

Det herved som utgangsmateriale anvendte 3-acetyl-ot, 5-dimetyl-D,L-tyrosin-hydroklorid kan oppnås som folger: Til en suspensjon av 33,9 g 3,a-dimetyl-D,L-tyrosin i 340 ml nitrobenzen tilsettes 71,3 g vannfritt aluminiumklorid. Etter at den totale aluminiumkloridmengde er gått i opplosning (etter ca. 10 minutter) tilsettes opplosningen 13,6 g acetylklorid. Deretter oppvarmes blandingen i 18 timer under roring til 105^. Den seige reaksjonsblanding avkjoles så til 50% og helles på en blanding av 1000 g is og 100 ml konsentrert saltsyre. Deretter ekstraheres en gang med 1400 ml eter og en gang med 700 ml eter, og de forente ekstrakter vaskes to ganger hver gang med 200 ml 2-n vandig saltsyre.

De forente vandige ekstrakter konsentreres ved 40°C og under et trykk på 12 mm Hg til et volum på ca. 400 ml og avkjoles deretter i 12 timer til 4°C. De utskilte krystallene filtreres av og omkrystalliseres etter tilsetning av aktivkull fra 5-n vandig saltsyre, hvorved man får 33,7 g 3-acetyl-a,5-dimetyl-D,L-tyrosin-hydroklorid i form av fargelose krystaller med et smeltepunkt på 251 - 255°C.

EKSEMPEL 8

En opplosning av 3,86 g 3-acetyl-5-klor-L-tyrosin-hydroklorid

i 22 ml 2-n vandig natronlut tilsettes ved 3°C på en gang 1,8 ml hydrogenperoksyd (30 %' ig). Temperaturen for blandingen stiger raskt til 25°C. Etter avsluttet reaksjon (etter ca. 10 minutter) avkjoles den oppnådde brune opplosning til 3°C og bringes med 6-n vandig svovelsyre på pH = 5, hvorved rått L-5-klor-3,4-dihydroksy-fenylalanin omkrystalliseres. Etter to gangers omkrystallisasjon fra vann får man et produkt med et smeltepunkt på 163°C (spaltning); [ct]^ = 5,5° (c = 1 % i l-n saltsyre).

Det som utgangsmateriale anvendte 3-acetyl-5-klor-L-tyrosin-hydroklorid (smeltepunkt 231°C under spaltning) kan oppnås analogt de tilsvarende angivelser i eksempel 1 ved å gå ut fra 5-klor-L-tyrosin.

EKSEMPEL 9

Analogt eksempel 8 får man ved å gå ut fra 3-acetyl-5-brom-L-tyrosin-hydroklorid L-5-brom-3,4-dihydroksy-fenylalaninet.

Det herved anvendte utgangsmateriale kan fremstilles som folgsr:

I 300 ml nitrobenzen tilsettes i rekkefolge 80 g aluminiumklorid og 39 g 3-brom-L-tyrosin. Etter igjenopplosning tilsettes 13,1 g acetylklorid, og reaksjonsblandingen omrores i 18 timer ved 120% (badtemperatur) .

Deretter helles blandingen på en blanding av 300 g is og 150 ml konsentrert vandig saltsyre og til slutt ekstraheres to ganger hver gang med 200 ml etylacetat. Den organiske fase vaskes to ganger hver gang med 200 ml 2-n saltsyre. De forente vandige ekstrakter konsentreres ved 40%og et trykk på 11 mm Hg til ca. 100 ml og avkjoles så i 14 timer til 4%. De utskilte krystallene filtreres av og omkrystalliseres fra 20 %'ig saltsyre, hvorved man får 38 g 3-acetyl-5-brom-L-tyrosin-hydroklorid; smeltepunkt 223 - 224°C(under spaltning), [a]^<5> = +3,9° (c = 1 % i metanol).

EKSEMPEL 10

Analogt eksempel 8 får man ved å gå ut fra 3-acetyl-5-fluor-D,L-tyrosin-hydroklorid D,L-5-fluor-3,4-dihydroksy-fenylalaninet.

Det herved anvendte utgangsmateriale kan oppnås som folger:

En suspensjon av 21,3 g aluminiumklorid i 80 ml nitrobenzen tilsettes 7,95 g 3-fluor-D,L-tyrosin. Den oppnådde opplosning tilsettes 3,5 ml acetylklorid, hvorved reaksjonsblandingen omrores i 15 timer ved 105°C. Det morke, seige reaksjonsprodukt helles så på en blanding av 200 g is og 40 ml konsentrert saltsyre. Deretter ekstraheres to ganger hver gang med 200 ml etylacetat. De forente organiske ekstrakter ekstraheres to ganger hver gang med 100 ml 2-n vandig saltsyre. De forente vandige ekstrakter konsentreres til ca. 50 ml og avkjoles i 14 timer til 4°C. De utskilte krystallene filtreres av og omkrystalliseres fra 20 %' ig saltsyre. Man får 10,1 g 3-acetyl-5-fluor-D,L-tyrosin-hydroklorid i form av svakt brunfargede krystaller-med et smeltepunkt på 238°C .

EKSEMPEL 11

Analogt eksempel 4 får man ved å gå ut fra N,3-dipropionyl-L-tyrosin L-3,4-dihydroksy-fenylalaninet.

EKSEMPEL 12

Analogt eksempel 4 får man ved å gå ut fra N,4-diacetyl-m-tyrosin 3,4-dihydroksy-fenylalaninet.

Det herved anvendte utgangsmateriale kan oppnås som folger:

20 g aluminiumklorid (pulverisert) og 10,6 g 0,N-diacetyl-m-tyrosin opploses i 80 ml nitrobenzen. Man oppvarmer blandingen i 6 timer til 100%og innforer den etter avkjoling i 200 ml isvann og 20 ml konsentrert saltsyre. Etter metting med kok-salt ekstraheres den vandige fase med 400 ml og så med 200 ml eddikester. Eddikesteruttrekket ekstraheres tilslutt med 80 ml og så med 20 ml 2-n natronlut. Man vasker den vandig-alkaliske opplosning to ganger hver gang med 250 ml petroleter, ansyrer den med konsentrert saltsyre på pH = 1, hvorved produktet ut-felles. Etter en gangs omkrystallisasjon fra vann under tilsetning av aktivkull får man 4 g rent N,4-diacetyl-m-tyrosin som fargelbse krystaller, smeltepunkt 196 - 198°C.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av særlig i L- eller D/L-form foreliggende forbindelser med den generelle formel hvor R^ betyr hydrogen, lavere alkyl eller halogen, R2 betyr hydrogen eller lavere alkyl, og R 4 hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkanoyl, såvel som salter av disse forbindelser, karakteri sert ved at man underkaster en særlig i L- eller D, L-form foreliggende forbindelse med den generelle formel hvor R^, R2 og R^ har de foran angitte betydninger, en av substituentene Rg og R^ er hydroksy og den annen lavere alkanoyl, eller et salt av denne forbindelse en oksydativ omleiring og forsåper den oppnådde karboksylsyreester, og at man, hvis bnsket, i vilkårlig rekkefolge hydrolyserer den oppnådde for bindelse med formel I, skiller eventuelt et oppnådd racemat i de optisk aktive former og overforer, hvis onsket, til et salt.

2. Fremgangsmåte etter krav 1, karakterisert ved at man anvender pereddiksyre som oksydasjonsmiddel.

3. Fremgangsmåte etter krav 1, karakterisert ved at man anvender caros syre som oksydasjonsmiddel.

4. Fremgangsmåte etter krav 1, karakterisert ved at man anvender hydrogenperoksyd som oksydasjonsmiddel i et alkalisk medium, særlig i vandig natronlut i et mellom 0 og 50° liggende temperaturområde.