NO127240B

NO127240B -

Info

Publication number: NO127240B
Application number: NO01189/68A
Authority: NO
Inventors: Jean-Claude Rene Georg Blondel; Jean Clement Louis Fouche; Claude Georges Alexandre Gu Fr
Original assignee: Rhone Poulenc Sa
Priority date: 1967-03-29
Filing date: 1968-03-28
Publication date: 1973-05-28
Also published as: DK118507B; NL6804025A; ES352128A1; FI49047B; AT273150B; CH485769A; SE349304B; BE712873A; US3959268A; IE32080L; US3875156A; FI49047C; IE32080B1; DE1770091B2; FR1558912A; OA03404A; YU72868A; DE1770091A1; CY679A; IL29707A

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av 3-dimetylsulfamoyl-fentiazinderivater med farmakodynamiske egenskaper.

Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av 3-dimetylsulfamoyl-fentiazinderivater som har farmakodynamiske egenskaper og er spesielt egnet som antiemetika, og sort har den generelle formel samt deres salter med syrer, idet R betegner et rettlinjet eller forgrenet alkyl-, alkenyl- eller alkynylradikal, inneholdende 7-17 karbonatomer, idet når radikalet R inneholder en multippel binding mellom karboriatomene, kari denne binding være plassert i en hvilken som helst stilling i hydrokarbonkjeden.

I henhold'til oppfinnelsen fremstilles de nyetforbindelser med den generelle formel i étter én av følgende,metoder: 1. • Omsetningav alkoholer med formelen: med en forbindelse med den generelle formel

hvori R har den ovenfor, angitte betydning og X betegner en reaktiv rest. Den reaktive rest X kan f*eks. være et halogenatom, en hydrok-sylgruppe, et alkoksyradikal inneholdende 1-4 karbonatomer, en imida-zoljtlre.st eller en rettlinjet eller forgrenet alkanoyloksy-, alken<p>yl-oksy- eller alkynoyloksyrest og kan spesielt være slike at forbindelsen R - CO - X betegner et syreanhydrid med formel R - CO - 0 - CO - R.

Når symbolet X betegner et halogenatom og spesielt klor, er det fordelaktig å arbeide i nærvær av et inert organisk opp-løsningsmiddel (f.eks. bensen, toluen eller kloroform) ved koketempera-tur for dette oppløsningsmiddel og i nærvær eller ikke i nærvær av en uorganisk eller organisk basisk akseptor.

Når symbolet X betegner hydroksygruppen, arbeider mam vanligvis i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel, i nærvær av enten en sterk syre eller en Lewis-syre eller i nærvær av diklor-heksylkarbodiimid.

Når symbolet X betegner et lavere alkoksyradikal, ar-beider man vanligvis i et inert organisk oppløsningsmiddel som toluen og eliminerer den dannede lavere alkohol ved azeotrop' destillasjon.

2. Omsetning av en forbindelse med den generelle formel

hvori Y betegner en reaktiv ester-rest, med et alkalimetallsalt av eri syre med den generelle formel R CO - OH, hvori R har den ovenfor angitte betydning. Denne omsetning skjer fortrinnsvis i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel ved dette oppløsningsmiddels kokepunkt. Den reaktive, estér-resten kan f.eks. være en rest av svovel-eller sulfonsyreester (eksempelvis en metånsulfonyloksy- eller p-toluensulfonyloksyrest).

Alkoholer med formelen II kan fremstilles f.eks. ifølge deb som er angitt i fransk patent nr. 1.212.031-

Forbindelsene med den generelle formelen IV kan fremstilles idet det gåes ut fra alkoholen med formelen II ved tillempning av enhver i og for seg kjent fremgangsmåte som muliggjør å erstatte en hydroksygruppe med en rest av en reaktiv ester som Y med ovennevnte betydning.

De nye forbindelser med den generelle formel I kan eventuelt renses ved hjelp av fysikalske metoder (som destillasjon, krystallisasjon, kromatografi) eller kjemiske metoder (som dannelse av salter, krystallisering av disse og deretter spalting i alkalisk miljø). Ved disse arbeidsoperasjoner er det likegyldig hvilken type anion saltet har, idet det eneste vilkår er at saltet er veldefinert og lett krystalliserbart. De ifølge oppfinnelsen fremstilte nye forbindelser kan overføres til addisjonssalter med syrer. Addisjons-saltene kan fåes ved omsetning av de nye forbindelser med syrer i egnet oppløsningsmiddel. Som organiske oppløsningsmiddel anvender man eksempelvis alkoholer, etere, ketoner eller klorerte oppløsnings-midler. Det dannede salt faller ut etter eventuell konsentrasjon av dets oppløsning og fraskilles ved filtrering eller dekantering.

De nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen har interessante farmakodynamiske egenskaper. De er meget aktive som neuroleptika, antiemetika og tranqsuillizer, alle med forsinket virkning. De har gitt gode resultater ved fysiologiske forsøk på dyr ved subkutan og intramuskulære doser på 0,005-1,0 mg pr. kg dyrvekt.

Blandt tidligere kjente fentiazinforbindelser skal spesielt henvises til de som er omtalt i dansk jp.atent nr. 97-342 og i US patent nr. 3.194.733. De i henhold til.oppfinnelsen fremstil-

te forbindelser har en mer langvarig virkning, spesielt en meget mer langvarig antiemetisk virkning enn de i de-nevnte patenter spesifikt omtalte forbindelser.

Eksempel 1.

'9,5 g 3-dimétylsulfamoyl-10-{3-/<7>r-(2-hydroksyetyl)-piperidino7-propyl}-fentiazin, 5,5 g palmitoylklorid og 165 ml vann--fri toluen oppvarmes under tilbakeløp i 5 timer. Etter avkjøling om-røres reaksjonsblandingen i 15 minutter i nærvær av 200 ml destillert vann og 50 ml av en 105S-ig vannoppløsning av natriumkarbonat. Den dekanterte organiske oppløsning vaskes til nøytralitet 3 ganger med tilsammen 600 ml destillert vann, tørkes over vannfri magnesiumsulfat og fordampes under nedsatt trykk (20 mm Hg). Residuet (14,9 g) opp-løst i 50 ml aceton under tilbakeløp, behandles med 1,9 g vannfri oksalsyre i oppløsning i 10 ml aceton. - Etter 17 timers avkjøling ved 3Q?6aftttgftfiltr.eres.,de,-;dannedei ;Hrystaller, vaskes 2 ganger med tilsammen 50 ml isavkjølt aceton og tørkes under nedsatt trykk (20 mmHg). Man får 15,2 g oksalat av 3-dimetylsulfamoyl-10-O-/<7>!"-(2-palmitoyloksy-etyl)-piperidino7-propyl}fentiazin, som smelter ved 134°C.

Palmitoylklorid (kokepunkt ved 0,2 mm Hg = 157-l66°C) fremstilles i henhold til W.G. Rose, J.Am. Chem. Xoc, 69, 1384 (1947).

Utgangsmaterialet 3-dimetylsulfamoyl-10-{ J>-/]\ r(2-hydroksy-etyl)-piperidino7-propyl}fentiazin fremstilles som angitt i det franske patent nr. 1.212.031 og i dets første tillegg 73.404 ved omsetning av 4-(2-hydroksy-etyl)-piperidin med metahsulfonatet av 3-dimetylsulfamoyl-10-(3-hydroksy-propyl)-fentiazin.

Eksempel 2.

Ved å gå frem som angitt i eksempel 1, men gå ut fra 9,5 g 3-dimetylsulf amoyl-10- {^-/ J\-(2-hydroksy-etyl) -piperidino7-prdpyl} -fentiazin, 4,05 g undeken-(l(J)-oylklorid og 165 ml toluen får man 12,8 g av oksalatet av 3-dimetylSKlfamoyl-10-{3-/IT-(2-undeken-(10)-oyloksy-etyl)piperidino7-propyl}-fentiazin, som smelter ved ca. 126°C.

Utgangsmaterialet undeken-(10)-oylklorid (kokepunkt 0,2 mm = '.74-75°C) fremstilles ifølge J. English m.fl., J. Am. Chem. Soc., 67, 1413, (1945).

Eksempel 3.

Ved å gå frem som angitt i eksempel 1, men gå ut fra 9,5 g 3-dimetylsulfamoyl-10-{3-/?-(2-hydroksyetyl)-piperidinoT-propyl} -fentiazin, 4,40 g lauroylklorid og 165 ml toluen, får man 13,1 g oksalat av 3-dimetylsulf amoyl-10-{3-/4~- (2-la'uroyloksyetyl)-piperidino7

-propyl}-fentiazin, som smelter ved ca. 130°C.

Utgangsmaterialet lauroylklorid (kokepunkt 2 mm = 110°C) fremstilles ifølge H. Richet, Bull. Soc. Chim. Pr., (1946), 52.

Eksempel 4.

Ved å gå frem som angitt i eksempel 1, men gå ut fra 4,75 g 3-dimetylsulf amoyl-10-{3-/4"-(2-hydroksyetyl)-piper idino7-propyl} -fentiazin, 2,11 g dekanoylklorid og 110 ml toluen får man 6,20 g oksalat av 3-dimetyisulfamoyl-10-{3-/^-(2-dekanoyloksyetyl)-piperidino7

-prop5ll}-fentiazin, som smelter ved ca. 134°C.

Utgangsmaterialet dekanoylklorid (kokepunkt 10 a .100-200°C) fremstilles ifølge J. Cason m.fl., J. Org. Chem., 26, (1961).

Eksempel 5-

Ved å gå frem som i.eksempel 1, men gå ut fra 4,75 g 3-dimetylsulf amoyl-10- {3-AV (2-hydroksyetyl)-piper idino7-propyl}-f en-tiazin, 1,8 g 2-metyl-heptanoylklorid og 110 ml toluen får man 6,1 g oksalat av 3-dimetylsulfamoyl-10-{3-/4~-(2 '-metyl-2-heptanyloksy-etyl)-piperidino7-propyl}-fentiazin, som smelter ved ca"." 156°C.

Utgangsmaterialet 2-metyl-heptanoylklorid (kokepunkt

12 mm = 60-62°C) fremstilles ifølge P. Karrer m.fl., Heiv. Chim. Acta, 13, 1292, (1930).

Eksempel 6.

Ved å gå frem som i eksempel 1, men gå ut fra 9,5 g 3-dimetylsulfamoyl-10-{3-/T-(2-hydroksyetyl)-piperidino7-propyl}-fentiazin, 3,53 g 2,2-dimetyl-heptanoylklprid og 165 ml toluen får man 13,1 g oksalat av 3-dimetylsulfamoyl-10- {3-7IT-(2 l,2 ' -dimetyl-2-heptan-oyloksyetyl)-piperidino7-propyl)-fentiazin, aom smelter ved ca. 160°C.

Utgangsmaterialet 2,2-dimetyl-heptanoylklorid (kokepunkt 10 mm = 71,5°C) fremstiller man ifølge. M. Nuraya, Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 6, 186,: (1958).

Eksempel 7.

Ved å gå frem som i eksempel 1, men gå ut fra 4,75. g 3-dimetylsulf amoyl-10/ { 3-/4"- (2-hydroksyetyl)-piper idino7-propsil}-f en-, tiazin, 1,8 g 2-etyl-heksanoylklorid og 100 ml toluen får man 6,1 g oksalat åvi'3-dimetylsulf amoyl-10-O-/-4- (2' -etyl-2-heksanyloksy-etyl)-piperidino7-propyl}-fentiazin, som smelter ved ca. l66°C. Utgangsmaterialet 2-etyl-beksanoylklorid (kokepunkt

20 mm ■= ;7.1-7,2°G) . fremstilles ifølge. E.H. Manm.fi., J. Am. Chem.

Soc., 73, 901, (1951). Eksempel 8.

Ved å gå frem som angitt i eksempel 1, men gå ut fra . ' »75 g 3-dimetylsulfamoyl-10-{3-/~4-(2-hydroksyetyl)-piperidino7-p ropyl}-fentiazin, l,76.g oktanoylklorid og 110 ml toluen, får man

5,95 g oksalat av 3-dimetylsulfamoyl-10-{3-/~4-(2-oktanoyloksyetyl)-piperidino7-propyl}-fentiazin, som smelter ved ca.l48°C. Utgangsmaterialet oktanoylklorid (kokepunkt 25 mm = 96-97°C) fremstilles ifølge J. Cason, J. 6rg. Chem., 23, 1942, (1958).

Eksempel' 9-

Ved å gå frem som angitt i eksempel 1, men. gå ut fra

4» 75 g 3-dimetylsulfamoyl-10-{3-/~4-(2-hydroksyetyl)-piperidino7-propyl}-fentiazin og 2,3 g undekanoulklorid i 100 ml toluen får man

6,2 g oksalat av 3-dimetylsulfamoyl-10-{3-/—4-(2-undekanoyloksy-etyl)-piperidino7-propyl}-fentiazin, som smelter ved ca. 130°C.

Undekanoylklorid fremstilles ifølge H.E. Pierz-David og

W. Kuster, Heiv. Chim. Acta, 22, 89 (1939).

Eksempel 10.

Ved å gå frem som angitt i eksempel. 1, men gå ut fra ,

^,7 g 3-dimety ls ulf amoyl-10- {3-/~ 4-.(2-hydroksyetyl)-piperidino7-pro-pyl}-fentiazin og 1,95 g nonanoylklorid i 100 ml toluen, får. man 2,95 g oksalat av 3-dimetylsulfamoyl-10-{3-_/—4-(2-nonanoyl-etyl)--piperidino7-propyl}-fentiazin, som smelter ved ca. 140°C.... ■

Nonanoy lklorid; fremstilles ifølge H.E. Pierz-David og

W. Kuster, Heiv. Chim. Acta, 22., 89. (1939).

Eksempel 11.

Ved å gå frem som angitt i eksempel 1, men gå. ut. fra

4 >75 g 3-dimetylsulfamoyl-lO-O-/-4- (2-hydroksyétyl)-piperidino7-pro-pyl}-fentiazin..og 2,2 g undekyn-.( 10).-oylklorid i 100 ml toluen, får man 5 g oksalat av 3-dimetyls.ulfamoyl-10-{3-/ 4-(2-undekyn-(10' )-oyloksy -etyl)-piperidino7-propyl}-fentiazin, som. smelter ved ca. 133°C. Undekyn-(10)-oylklorid fremstilles ifølge L.D. Bergel1 Son m.fl. Zh. obshch. Khim., 32, 58 (.1962) Chem. Abstr., 57 14930 b (1962).

Eksempel' 12.

Ved å gå frem som angitt i eksempel 1,. men gå ut fra ■

**»75 g 3-dimetylsulfamoyl-10-{3-/—4- (2-hydroksyetyl)-piperidino7-propyl}

fentiazin og 3,7 g myristoylklorid i 100 ml toluen får man 6,3 g oksalat av 3-dimetylsulfamoyl-10y { 3-</>I-(2-myristoyl-oksy-etyl)-piperidino7

-propyl}-fentiazin, som smelter ved ca. 134°C.

Myristoylklorid fremstilles ifølge H.E. Frierz-Davis, Heiv. Chim. Acta, 22 89 (1939).

Eksempel 13.

Man omsetter 4,75 g 3-dimetylsulfamoyl-10-{3-/<7>)"-(2-hydroksy-etyl)-piperidino7-propyl}-fentiazin med 3,34 g sfeearoylklorid i 100 ml toluen idet man går frem som angitt i eksempel 1. Etter vask-ing og fordampning av oppløsningsmiddelet omkrystalliserer man den dannede base i etanol. Man får således 1,9 g 3-dimetylsulf amoyl-10-{3-A-(2-stearyloksy-etyl)-piperidino7-propyl}-fentiazin, som smelter ved ca.. 62°C.

Stearoylklorid fremstilles ifølge H.E. Pierz-David,

Heiv. Chim. Acta, 22, 89 (1939).

Eksempel 14.

Ved å gå frem som i eksempel 1, men gå ut fra 9,5 g 3" dimetylsulfamoyl-10-{3-A-(2-hydroksyetyl)-piperidino7-propyl}-fentiazin og 4,14 g dekan-(2)-oylklorid i 200 ml toluen får man 6,8 g oksalat av 3-dimetylsulfamoyl-10-{3-/4~-(2-deken-(2')-oyloksy-etyl)-piperidino7-propyl}-fentiazin, som smelter ved ca. 138°C.

Deken-(2)-oylklorid fremstilles ifølge 0. Van Romburgh, Ree. Trav. Chim. Pays-Bas, 57, 494 (1938).

Eksempel 15.

308 g oksalat av 3-dimetylsulf amoyl-10-{3-/4~- (2-undeken

-(10)-oyloksyetyl)-piperidino7~propyl}-fentiazin, som fremstilles som angitt i eksempel 2, overføres i suspensjon i 2 1 destillert vann og 1 1 metylenklorid. Man tilsetter 1,250 1 av en 10$-ig vannoppløsning av natriumbikarbonat og omrører i 5 minutter. Etter dekantering av den organiske fase ekstraheres vannfasen to ganger med tilsammen 1 1 metylenklorid. De organiske faser forenes, vaskes tre ganger med tilsammen 1,5 1 destillert vann og tørkes over vannfritt natriumsulfat. Etter filtrering elimineres oppløsningsmidlet ved oppvarmning først

til 60°C under normalt trykk og deretter til 100°C under nedsatt trykk (20 mm Hg). Man får 274 g uren oljeaktig base, som man renser ved kromatografi på en kolonne med 1 kg nøytral aluminiumoksyd og eluering med tilsammen 5,5 1 bensen. Bensenen fordampes deretter under nedsatt trykk(20 mm Hg), og man får 240 g renset base, som man oppløser ved 60°C i 650 ml cykloheksan. fen avkjøler til 40°C,og tilsetter 1.350.ml

petroleumeter (kokepunkt = 40-65°C). Man avkjøler til 20°C, initierer krystalliseringen, hensetter i 2 timer ved 20°C og deretter en natt' ved 3°C. De dahnedé krystaller sugefiltreres, vaskes to ganger med tilsammen 300 ml isavkjølt petroleumeter og tørkes under nedsatt trykk (20 mm Hg).

Man får således 222 g 3-dimetylsulfamoyl-10-{3-/'4~-(2-undeken-(10' )-oyloksy-etyl)-piperidino7-propyl}-fentiazin, som smelter ved 58-59°C.

Eksempel 16.

4,52 g 3-dimetylsulfamoyl-10-J/3-/<7>T-(2-hydroksyetyl)-piperidino7-propyl7-fentiazin, 2,88 g 2-metylheksadekanoylklorid og 50 ml vannfri toluen oppvarmes til tilbakeløp i 5 timer. Etter av-kjøling omrøres reaksjonsblandingen i 1 time i nærvær av 100 ml vann og 50 ml av en 10#-ig vannoppløsning av natriumkarbonat. Den dekanterte organiske oppløsning vaskes til nøytralitet 3 ganger med tilsammen 100 ml destillert vann, tørkes over vannfri magnesiumsulfat og fordampes under nedsatt trykk (20 mm Hg). Residuet (6,9 g) oppløses i eri blanding av cykloheksan og etylacetat (volumforhold, 9:1)• Oppløsningen kromatbgraferes over 50 g nøytral aluminiumoksyd i en kolonne med diameter 1,7 cm. Etter eluering med 150 ml av en blanding av cykloheksan og etylacetat (volumforhold 9:1), fordampes eluatet under redusert trykk (15 mm Hg). Det krystallinske residuum (6,1 g) omkrystalliseres i 12 ml petroleumseter (kokepunkt 40-65°C). Etter 3 timers avkjøling «ed 5°C sugefiltreres krystallene, vaskes to ganger med 5 ml isavkjølt petroleumeter og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg). Man får 4,6 g 3-dimetylsulfamoyl-10-/J-/¥-(2'-metyl-2-heksadekanoyl-oksyetyl)-piperi-dino7-propyl7-fentiazin som smelter ved 55°C.

2-metyl-heksadekanoylkloridet kan fremstilles ved innvirkning av tionylklorid på 2-metylheksadekansyre.

2-metyl-heksadekansyren kan fremstilles ifølge G. Weit-zel m.fl. Z. Physiol. Chem. 28_7, 65 (1951).

Eksempel 17.

Ved å gå frem som i eksempel 16 lar man 3,30 g 3-dimetylsulf arnøyl-lO-Tj-A-(2-hydroksyetyl),-piperidino7-propyl7-fentiazin om-settes med 2,13 g 2,2-dimetSlheksadekanoylklorid i 30 ml toluen. Rå-produktet kromatograf eres over 40 g nøytral aluminiumoksyd (kolonnens diameter 1,5 cm, elueringsoppløsningsmiddél: en blanding av 8 volum-deler cykloheksan pr. 2 deler etylacetat). Deri dannede base 4,70 g opp-løses etter kramatograferirigen i 25 ml etylacetat under tilbakeløp og behandles deretter med 0,57 g vannfri oksalsyre i oppløsning i 5 ml etylacetat. Etter 17 timers avkjøling ved 3 C sugefiltreres de dannede krystaller, vaskes 2 ganger med tilsammen 8 ml isavkjølt etylacetat og tørkes under nedsatt trykk (20 mm Hg). Man får 4,4 g oksalat og 3-dimetyl-sulfåmoyl-10/3-/4"-(2 ' ,2 '-dimetyl-2-heksadekanoyloksyetyl )-piperidino7-pi*opyl7-fentiazin, som smelter ved 151°C.

2,2-dimetylheksadekanoylkloridet kan fremstilles ved innvirkning av tionylklorid på 2,2-dimetylheksadekansyre.

2,2-dimetylheksadekansyre kan fremstilles ifølge.BUU-HOI m.fl. Z. Physiol. Chem., 279, 83 (1943).

Eksempel 18.

5,3 g 3-dimet?ylsulfamido-10{3-/?-(2-kloretyl)-piperi-dinp_7-propyl}fentiazin-hydroklorid, 6,9 g natriumpalmitat og 100 ml vannfri xylen oppvarmes under tilbakeløp i 4,5 timer. Etter avkjøling omrøres reaksjonsblandingen i 15 minutter i nærvær av 500 ml destillert vann, 20 ml 10% vandig natriumkarbonatoppløsnihg, 200 ml metylenklorid og 20 g natriumklorid. Utfellingen av n atriumpalmitat i overskudd fje<p>nes ved filtrering og vaskes 3 ganger med tilsammen 150 ml metylenklorid. Vannoppløsningen dekanteres og ekstraheres derpå 4 ganger med tilsammen 200 ml metylenklorid. De organiske oppløsninger helles sammen, vaskes til nøytralisering 4 ganger med tilsammen 400 ml destillert vann, tørkes over vannfri natriumsulfat og inndampes p.nder nedsatt trykk (20 mm Hg). Det fåes 6,6 g residu som oppløses i 10 ml bensen. Det uoppløselige residu isoleres ved filtrering og vaskes 2 ganger med tilsammen 10 ml bensen. De sammenblandede bensenoppløsninger kromato-graferes gjennom 20 g nøytral aluminiumoksyd under eluering med 100 ml bensen. Eluatet inndampes under nedsatt trykk (20 mm Hg), og residuet oppløses i 25 ml kald etanol. Det uoppløselige residu isoleres ved-filtrering og vaskes 2 ganger:.'med tilsammen 10 ml etanol. De sammenblandede etanoloppløsninger behandles med 0,375 g vannfri oksalsyre opp-løst i 10 ml etanol. Etter avkjøling i 1,5 timer ved 3°C sugefiltreres de fremkomne krystaller, vaskes 2 ganger med i alt 10 ml iskald etanol og tørkes under nedsatt trykk (20 mm Hg). Det fåes 2,2 g 3-dimetylsulf amido-10-/3~-(4-palmitoyloksyetyl-piperidino )-propyl7~f entiazinoksa-lat som smelter ved 134°C.

Det ovenfor fremstilte 3-dimetylsulfamido-10-/3-(4-palmitoyloksyetyl-piperidino)-propyl7-fentiazinoksalat omrøres i 10 minutter i nærvær av 20 ml destillert vann, 15 ml 105? vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning ag 20 ml metylenklorid. Vannfasen dekanteres og ekstraheres 3 ganger med tilsammen 30 ml metylenklorid. De organiske oppløsninger helles sammen, vaskes til nøytralitet 3 ganger med tilsammen 30 ml destillert vann, tørkes over yannfri natriumsulfat og inndampes under nedsatt trykk (20 mm Hg). Residuet på 1,9 g kry-stalliseres i 7 ml petroleumseter (kokepunkt 40-65°C). Det fåes 1,7 g 3-dimetylsulfamido-10-/3_(4-palmitoyloksyetyletyl-piperidino)-propyl7-fentiazin som smelter ved 60-6l°C.

Det som utgangsmaterial anveddte 3-dimetylsulfamido-10-{3-/¥-(2-kloretyl)piperidino7-propyl}fentiazin-hydroklorid kan fremstilles på følgende måte: 3-dimetylsulfamido-10-{3-/?T-( 2-hydroksyetyl )-piperidino_7 propyl}fentiazin fremstilles som beskrevet i fransk patent nr. 1.212.031.

Ved omsetning av 14 ml 4,3 N vannfri eteroppløsning av tørr hydrogenklorid og 11 ml destillert tionylklorid med 23,8 g 3-dimetylsulf amido-10-{3-/¥- (2-kloretyl )-piperidino7peopyl}f entiazin i 300 ml kloroform og oppvarmning under tilbakeløp i 2 timer fåes 21,7 g 3-dimetylsulf amido-10-{ 3_ /4~- (2-kloretyl) -piper idino7propyl}-fent iazin-hydroklorid med smeltepunkt ca. 157°C

Eksempel 19.

Til en suspensjon av 1,2 g 54% natriumhydrid i 50 ml vannfri xylen settes i løpet av 10 minutter en oppløsning av 5,15 g undecylsyre i 50 ml vannfri xylen under avkjøling i vannbad for å holde temperaturen mellom 25 og 30°C. Etter omrøring i 15 minutter ved 25°C tilsettes 5,3 g 3-dimetylsulfamido-10-{3-/4~-(2-kloretyl)-piperidino7-propyDfentiazin-ljydroklorid. Blandingen oppvarmes derpå under til-bakeløp i 4 timer.

Etter avkjøling omrøres reaksjonsblandingen i 5 minutter i nærvær av 500 ml destillert vann, 20 ml vandig natriumkarbonat-oppløsning og 200 ml metylenklorid. Vannoppløsningen dekanteres og ekstraheres 3 ganger med tilsammen 300 ml metylenklorid. De sammenblandede organiske oppløsninger vaskes til nøytralitet 3 ganger med tilsammen 300 ml destillert vann,.tørkes over vannfri natriumsulfat og inndampes under nedsatt trykk (20 mm Hg). Residuet på 5,3 g kromato-graferes gjennom 20 g nøytral aluminiumoksyd under eluering med 80 ml bensen. Eluatet inndampes under nedsatt trykk (20 mm Hg). Residuet på 2,9 g oppløses i 30 ml etanol. Det uoppløselige residuet isoleres ved filtrering og vaskes 2 ganger med tilsammen.10 ml etanol. De sammenblandede étanoloppløsninger behandles med 0,45 g vannfri oksalsyre oppløst i 10 ml etanol. Etter initiering av krystallisering og henstand i 1 time ved 3°C sugefriltreres de dannede krystaller, vaskes 2 ganger med i alt 10 ml iskald etanol og tørkes under nedsatt trykk (20 mm Hg). Det fåes 2,2 g 3-dimetylsulfamido-10-{-/~4-(undecen-10-oyloksy.e.tyl)-piperidino7propyl}-fentiazin-oksalat som smelter ved 134°C.

Det ovenfor fremstilte .3-dimety.lsulfamido-10-{3-7~~4-undecen-10-oy1-oksyetyl)-piperidino7propyl}fentiazin-bksalat omrøres i 10 minutter i nærvær av 25 ml vann, 20 ml. 10% vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning av 20 ml metylenklorid. Vannfasen dekanteres og ekstraheres 3 ganger med tilsammen 30 ml metylenklorid..■■ ■' De organiske oppløsninger helles sammen, vaskes til nøytralitet 3 ganger med tilsammen 30 ml destillert vann, tørkes over vannfri natriumsulfat og inndampes under nedsatt trykk (20 mm Hg).. Residuet på 1,9 g omkrystalliseres i en blanding av 5 ml cykloheksan og 12.-ml petroleumseter (kokepunkt 40-65°C). Det fåes 16,5 g 3-dimetylsulfamido-10-{3-/~4-(undecen-10-oyl-oksyetyl)-piperidino7propyl}fentiazin, som smelter ved 50°C.

Fra dansk patent nr. 97.342 kjennes visse lavere estere utledet fra f.eks. samme substituerte fentiaziner som de forbindelser som er fremstillet i henhold til oppfinnelsen. De estere som angis i det danske patent har følgende generelle formel:

Disse estere har sedative og antiemetiske egenskaper.

De har/imidlertid praktisk talt ingen forlenget, dvs. tidsmessig forlenget virkning. Med hensyn til den forbindelse hvor XsSOgNCCH^)^, R^OCHgCHgCHj og n=2, kan nevnes at den ved med hunder utførte tester fcr antiemetisk virkning i doser 0,320 mg/kg subkutant, etter 7 døgn inhiberer mindre enn 30% av ved hjelp av apomorfin fremkalte brekninger.

Estere, som er derivat av 3-trifluormety1-fentiazin og som har en tidsmessig forlenget virkning er kjent av US-patent nr. 3.194.733. Blant disse kan det spesielt nevnes enantatét av flufenazin, som i det følgende kalles "forbindelse A", og dekanoatet av flufenazin, som i det følgende kalles "forbindelse B". Med disse estere kan man inhibere 50% av ved. administrering av apomorfin fremkalte brekninger over en periode på 13-15,5 døgn, når disse gis til hundene i subkutane doser på 0,320 mg/kg; når de gis i subkutane doser på 0,12 8 mg/kg,er det i løpet av mindre enn 7 døgn at man kan inhibere 50% av slike brekninger. Dessuten kan. man legge merke til at varigheten av disse for-bindelsers aktivitet er praktisk talt uavhengig av esfcerkjedens lengde - forbindelsen B har nemlig bare en i liten grad mere varig effekt enn forbindelse A.

Sammenlignende forsøk med hensyn til anti-apomorfin-virkning ble utført med på den ene side de i henhold til foreliggende oppfinnelse fremstilte forbindelser, og på den annen side overnevnte forbindelse A, som har formel

og overnevnte forbindelse B, som har formel

Forsøket ble utført med hunder, stort sett i henhold

til en teknikk som omtales av G. Ghen og C. Ensom i J. Pharmacol., 98, 245 (1950). I foreliggende tilfelle ble hundene tilført apomorfin subkutant i form av en dose på 0,1 mg pr. kg som.i 100% av tilfellene bruker fremkalle brekninger innen de nærmeste-30 minutter etter injeksjonen. Hundenes følsomhet (antall brekninger) hadde regelmessig blitt kontrollert hver syvende dag.

De estere som skulle undersøkes ble gitt hundene ved mankehøyden i form av subkutane sprøyter (oppløsning av forbindelsen i sesamolje) ved hjelp av en nål som var 40 mm lang for å sikre at ikke en del av den innsprøytede oppløsning igjen kunne renne ut av innstik-ningsstedet.. For hver dose ble det anvendt 2-6 hunder, vanligvis 3, som hadde et "normalt brekningsantall" (utprøvd minst 3 ganger ved ovennevnte kontroller) av omtrent 7 pr. hund. Etter injeksjonen av estrene fikk hundene apomorfin (subkutant 0,1 mg/kg) hver syvende dag til de igjen viste, sitt normale antall brekninger.

Forbindelsenes effektive dose DE,-q, dvs. den dose som nedsetter antall brekninger til 50% av det normale brekningsantall ble bestemt .grafisk ved hjelp av diagram, hvori man innførte resultater etter 7, 14, 21 dager, osv. idet man langs abcissen avsatte logaritmen av dosen og langs ordinaten avsatte den prosentuelle minskning av antall brekninger (normalantallet = 100%).

Resultatet fremgår av følgende tabell:

Disse resultater viser at de ifølge oppfinnelsen

fremstilte forbindelser har en betraktelig mere varig effekt enn de estere som omtales i US-patent nr, 3-194.733. Dessuten er effektens varighet ved de i nevnte US-patent angitte forbindelser praktisk talt uavhengig av esterkjedens lengde, mens effekten av de forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen har en tydelig økende varighet jo lenger esterkjeden blir. Bette kunne ikke forutsees av det som var kjent fra US-patent nr. 3.194.733.

Forøvrig har de ifølge oppfinnelsen frem-

stilte estere en mere langvarig virkning enn de andre høyere estere,, som svarer til de i det danske patent nr. 97. 342 angitte lav-

ere estere. For en og samme estergruppe er effektens varighet av-

hengig av a) typen av substituenten på féntiazinkjernens 3-stilling og b) verdien av n. Dette kunne heller ikke forutsees fra den tek-

nikkens stand som fremgår av dansk patent nr. 97.342 og US-patent nr.

3.194.733.

De estere som fremstilles ifølge oppfinnelsen har så-

ledes en effekt med lengere varighet enn det som kunne forutsees på

bakgrunn av den kjente teknikk og dessuten finnes denne uventede egen-

skap ikke hos de høyere estere av de øvrige alkoholer hvis fremstilling er omtalt i det danske patent nr. 97.342.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av 3-dimetylsulfamoyl-fentiazinderivater som har farmakodynamiske egenskaper, er spesielt egnet som anti-emetika dg har den generelle formel

samt deres salter med syrer, idet R betegner et rettlinjet eller for- grenet alkyl-, alkenyl- eller alkynylradikal inneholdende 7-17 karbon- atomer, idet når. radikalet R inneholder en multipel binding mellom karbonatomene, kan denne binding være plassert i en hvilken som helst stilling i hydrokarbonkjeden, karakterisert ved at man enten a) omsetter en alkohol med formel med en forbindelse med formel hvori R har den ovennevnte betydning og X betegner en reaktiv rest, eller at man b) omsetter en forbindelse med formel hvori Y betegner en reaktiv esterrest, med et alkalimetallsalt av en s/re med formel hvori R har den ovennevnte betydning, og at man deretter eventuelt overfører den dannede base til et syre-addisjonssalt.