[go: up one dir, main page]

NO126859B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO126859B
NO126859B NO00223/70A NO22370A NO126859B NO 126859 B NO126859 B NO 126859B NO 00223/70 A NO00223/70 A NO 00223/70A NO 22370 A NO22370 A NO 22370A NO 126859 B NO126859 B NO 126859B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
naphthyl
propionic acid
methoxy
salt
mixture
Prior art date
Application number
NO00223/70A
Other languages
English (en)
Inventor
John Hans Fried
Thomas Harrison
Original Assignee
Syntex Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Corp filed Critical Syntex Corp
Publication of NO126859B publication Critical patent/NO126859B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
    • C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
    • C07C51/305—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation with sulfur or sulfur-containing compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/38—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings polycyclic
    • C07C57/40—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings polycyclic containing condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/42—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C07C57/50—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid containing condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/62—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/64—Acyl halides
    • C07C57/72—Acyl halides containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/64—Acyl halides
    • C07C57/76—Acyl halides containing halogen outside the carbonyl halide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/74—Unsaturated compounds containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/33—Polycyclic acids
    • C07C63/337—Polycyclic acids with carboxyl groups bound to condensed ring systems
    • C07C63/34—Polycyclic acids with carboxyl groups bound to condensed ring systems containing two condensed rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Analogifremgangsmåte til fremstilling av d 2-(6'-metoksy-2'-naftyl)propionsyre, d 2-(6'-metyl-2<1->naftyl)-
propionsyre og d 2-(6'-metyltio-2<1->naftyl)propionsyre samt salter derav med terapeutisk aktivitet.
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte til fremstilling av de terapeutisk virksomme forbindelser d 2-(6'-metoksy--2<1->naftyl)propionsyre, d 2-(6'-metyl-2<1->naftyl)propionsyre og d 2-(6'-metyltio-2'-naftyl)propionsyre og de tilsvarende farmasøytisk akseptable salter som brukes ved behandling av inflammasjoner, smerter og febertilstander.
Farmasøytisk akseptable salter av ovennevnte forbindelse omfatter natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium-, aluminium-, ammonium-, R^N-, etanolamin-, 2-(dietylamin)etanol-, 2-(dimetylamin)etanol-, arginin-, lysin-, kaffein-, prokain-, metylglukamin- eller etylen-diaminsaltene.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles de ovennevnte forbindelser ved at en ester av 2-(6'-metoksy-2<1->naftyl)propionsyre, 2-(6'-metyl-2'-naftyl)propionsyre eller 2 - (6 •-metyltio-2'-naftyl)propionsyre hydrolyseres, hvoretter d-isomeren skilles fra det dannede racemat av 2-(6<1->metoksy-2'-naftyl)propionsyre, 2-(6'-metyl-2<1->naftyl)propion-syre eller 2-(6'-metyltio-2'-naftyl)propionsyre, og, om ønsket, omsettes denne d-isomer med en base for dannelse av det tilsvarende salt.
De fremstilte forbindelser og de nevnte salter derav er spe-sielt brukbare ved behandling av inflammasjoner, slik som inflammatoriske tilstander i skjelettsystemet, leddene eller i andre vev. Forbindelsene kan følgelig brukes ved behandling av tilstander karakterisert ved inflammasjon, slik som reumatisme, kvestelser av for-skjellig slag, artritis, benbrudd, post-traumatiske tilstander samt ekte gikt. I de tilfeller hvor ovennevnte tilstander også>omfatter smerte og eventuelt feber koplet sammen med nevnte inflammasjon, så
er de fremstilte forbindelser også brukbare for behandling av disse lidelser såvel som for nevnte inflammasjon.
En undersøkelse av den anti-inflammatoriske aktivitet som
er referert i J. Med. Chem. 1970, 13(2), side 203-207, og hvor tera-peutiske data for de tre ovenfor angitte fremgangsmåteforbindelser er angitt, viser at d 2-(6<1->metoksy-2'-naftyl)propionsyre var over 11 ganger mer aktiv enn fenylbutazon, og at natriumsaltet av d 2-(6'-metoksy-2'-naftyl)propionsyre var 10 ganger mer aktiv enn fenylbutazon, at kalsiumsaltet av d 2-(6'-metoksy-2'-naftyl)propionsyre var over 10 ganger mer aktiv enn fenylbutazon, og at 2-(dimetylamino)-etanolsaltet av d 2-(6'-metoksy-2'-naftyl)propionsyre var over 4 ganger mer aktiv enn fenylbutazon. Lignende standard-prøve for å
måle den anti-pyretiske aktivitet, viste at d 2-(6<1->metoksy-2'-naftyl)-propionsyre var over 20 ganger kraftigere enn aspirin, og at natrium d 2-(6'-metoksy-2<1->naftyl)propionat var 20 ganger mer aktiv enn aspirin med hensyn til nevnte aktivitet.
Den foretrukne administrasjonsmåte er en oral administrasjon hvorved man hensiktsmessig kan tilføre daglige doser alt etter den tilstand som skal behandles. Vanligvis vil man anvende en daglig dose fra 1 mg til 60 mg av den aktive forbindelse per kg kroppsvekt. De fleste tilstander vil bli behandlet ved doseringsnivåer fra 2 til 50 mg/kg kroppsvekt. For en slik oral administrasjon kan man frem-stille en farmasøytisk akseptabel ikke-toksisk sammensetning ved en inkorporering av ethvert av de normalt anvendte fortynningsmidler. Egnede farmasøytiske fortynningsmidler omfatter stivelse, glukose, laktose, sukrose, gelatin, malt, ris, mel, kalk, silisiumdioksydgel, magnesiumstearat, natriumstearat, glycerylmonostearat, talkum, natrium-klorid, tørket skummet melk, glycerol, propylenglykol, vann, etanol,
og lignende. Nevnte sammensetninger eller preparater kan være i form av oppløsninger, suspensjoner, tabletter, piller, kapsler, pulvere, preparater med forsinket virkning, etc. I tillegg til dette kan forbindelsene administreres sammen med andre medisinske midler alt av-hengig av den spesielle tilstand som behandles.
Saltderivatene kan fremstilles ved å behandle den frie syre med minst 1 molar ekvivalent av en farmasøytisk akseptabel base. Re-presentative farmasøytisk akseptable baser er natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, ammoniumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, trimetylamin, trietylamin, tripropylamin, B-(dimetylamino)etanol, $-(dietylamino)etanol, arginin, lysin, kaffein, prokain eller lignende. Reaksjonen utføres i en vandig oppløsning, enten alene eller sammen med et inert, vannblandbart organisk oppløsningsmiddel, ved temperaturer fra 0° til 100°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. ' Typiske inerte vannblandbare organ-iske oppløsningsmidler innbefatter metanol, etanol, isopropanol, bu-tanol, dioksan eller tetrahydrofuran. Når man fremstiller divalente metallsalter slik som kalsiumsalter eller magnesiumsalter av forbindelser med formel I, må den frie syre behandles med minst en halv molarekvivalent av den farmasøytisk akseptable base. Når man fremstiller aluminiums altene må man anvende minst en t-redjedel molarekvivalent av den farmasøytisk akseptable base.
Kalsium- og magnesiumsaltene fremstilles ved å behandle de tilsvarende natrium- eller kaliumsalter av de fremstilte syrer med henholdsvis minst en halv molarekvivalent kalsiumklorid eller magnesiumklorid i en vandig oppløsning, enten alene eller sammen med et inert vannblandbart organisk oppløsningsmiddel, ved temperaturer fra 20° til 100°C.
Aluminiumsaltene fremstilles ved å behandle den tilsvarende frie syre med minst en tredjedel molarekvivalent av et aluminiumalk-oksyd, f.eks. aluminiumtrietoksyd, aluminiumtripropoksyd og lignende,
i et hydrokarbonoppløsningsmiddel slik som benzen, xylen, cykloheksan, etc, ved temperaturer fra 20° til ca. 115°C.
Saltproduktene kan isoleres ved vanlige fremgangsmåter. F.
eks. kan reaksjonsblandingen.fordampes til tørrhet hvoretter saltene ytterligere kan renses ved vanlige fremgangsmåter.
De frie syrer fremstilt ifølge oppfinnelsen kan oppnås ved en rekke forskjellige fremgangsmåter. En slik fremgangsmåte ved hjelp av hvilken de kan fremstilles, omfatter en reaksjon mellom et substituert naftalen og acetylklorid i nitrobenzen i nærvær av minst 3 molarekvivalenter aluminiumklorid for derved å få fremstilt det tilsvarende 6-metoksy-, 6-metyl- eller 6-metyltio-2-acetylnaftalenderi-vat. Det resterende derivat oppvarmes med morfolin i nærvær av svovel ved ca. 150°C, det resulterende produkt kokes under tilbakeløp med konsentrert saltsyre hvorved man får det tilsvarende eddiksyrederivat.
De optiske isomere kan oppløses ved vanlige fremgangsmåter, f.eks. en selektiv biologisk nedbrytning. De optiske isomere kan også oppløses ved en fremstilling av diasteroisomere salter av nevnte 2-(6'-metoksy-2<1->naftyl)propionsyrederivat med oppløsende optisk aktive aminbaser og deretter utskille de således dannede diasteroisomere ved fraksjonert krystallisasjon. De utskilte diasteroisomere salter kan så syrespaltes for oppnåelse av d 2-(6'-metoksy-2'-naftyl)propion-syre.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Fremstilling av utgangsmateriale 1
En blanding av 1.6 g 2-metoksynaftalen, 1.6 g acetylklorid og 20 ml nitrobenzen ble tilsatt 4.0 g aluminiumklorid. Den resulterende blanding ble rørt i 48 timer ved 25°C og deretter vasket med vann inntil oppløsningen var fri for kloridioner. Blandingen ble så tørket over natriumsulfat og fordampet under redusert trykk. Residuet, 2-acetyl-6-metoksynaftalen ble tilbakeløpskokt i 2 ml morfolin inneholdende \ g svovel i 2 timer, hvoretter blandingen ble filtrert og fordampet. Det resulterende derivat ble ekstrahert med dietyleter, ekstraktene slått sammen og fordampet. Residuet ble tilbakeløpskokt i 10 ml konsentrert saltsyre i 2 timer, avkjølt til 25°C og nøytrali-sert med vandig natriumhydroksyd. Blandingen ble så ekstrahert med eter, ekstraktene slått sammen, vasket med vann til nøytralitet, tør-ket, og fordampet, noe som ga 2-(6'-metoksy-2'-naftyl)eddiksyre.
Fremstilling av utgangsmateriale 2
Del A
En blanding av 22 g metyl 2-(6'-metoksy-2'-naftyl)acetat (fremstilt ved å behandle 20.5 g 2-(6'-metoksy-2'-naftyl)eddiksyre med 4.5 g diazometan i eter) og 2.5 g natriumhydrid i 150 ml 1,2-di-metoksyetan, ble tilsatt 23 g metyljodid. Reaksjonsblandingen ble hensatt i flere timer, ble så fortynnet med etanol fulgt av vann og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble slått sammen, vasket med vann til nøytralitet, tørket over natriumsulfat, filtrert og fordampet til tørrhet, hvilket ga metyl-2-(6'-metoksy-2'-naftyl)propio-nat.
Del B
Det resulterende produkt ble tilsatt en blanding av 15 g natriumkarbonat, 200 ml metanol og 25 ml vann. Blandingen ble hensatt i 24 timer, og ble så surgjort med 200 ml 2 n saltsyre. Den surgjorte blanding ble ekstrahert med metylenklorid, ekstraktene ble slått sammen, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og fordampet, hvilket ga 2-(6'-metoksy-2'-naftyl)propionsyre.
Eksempel 1
Del A
En oppløsning av 50:50 d og 1 2-(6<1->metoksy-2<*->naftyl)pro-pionsyre i metanol ble fremstilt ved å oppløse 230 g av den racemiske blanding i 4.6 1 varm metanol. Den resulterende oppløsning ble kokt inntil den ble uklar, hvoretter tilstrekkelig metanol ble tilsatt for å gjøre oppløsningen klar igjen. Den varme oppløsning ble tilsatt en oppløsning av 296 g cinchonidin i 7.4 1 metanol oppvarmet til ca. 60°C. Oppløsningen ble slått sammen under røring, og den samlede blanding ble så hensatt ved romtemperatur i 2 timer. Etter at reaksjonsblandingen hadde fått romtemperatur ble den rørt i ytterligere 2 timer og så filtrert. Det filtrerte salt ble vasket med flere porsjoner is-kald metanol. Det resulterende vaskede salt ble så tørket under vakuum. ;Del B ;En mettet oppløsning av ovennevnte salt i metanol ble fremstilt ved først å oppløse 100 g av ovennevnte salt i 4 1 metanol og oppvarme til ca. 60°C. Blandingen ble så tilbakeløpskokt og mer salt tilsatt inntil oppløsningen ble uklar, hvoretter metanol igjen ble tilsatt for å gjøre oppløsningen klar. Den resulterende blanding ble langsomt avkjølt til romtemperatur, hensatt i 2 timer og så filtrert. Det filtrerte salt ble vasket til man fikk cinchonidinsalt av d 2-(6'-metoksy-2'-naftyl)propionsyre. ;Den ovennevnte omkrystallisasjon ble gjentatt 9 ganger idet man anvendte 2.5 1 metanol istedenfor 4 1, hvorved man fikk cinchoni-dinsaltet av d 2-(6'-metoksy-2'-naftyl)propionsyre. ;Del C ;100 g av cinhonidinsaltet av d 2-(6'-metoksy-2'-nafty1)pro-pionsyre ble tilsatt en rørt blanding av 600 ml etylacetat og 450 ml 2 N vandig saltsyre. Etter at blandingen var rørt i 2 timer ble etyl-acetatlaget fjernet og vasket med vann til nøytralitet, tørket over natriumsulfat og så fordampet, hvorved man fikk d 2-(6<1->metoksy-2'-naftyl)propionsyre, smeltepunkt 153°C. ;På lignende måte ble d 2-(6'metyl-2'-naftyl)propionsyre, smeltepunkt l49°C og d 2-(6'-metyltio-2'-naftyl)propionsyre, smeltepunkt 188° - 191°C, fremstilt. ;Eksempel 2 ;Til en blanding av 4 g natriumhydroksyd og 500 ml vandig metanol ble det tilsatt 23 g d 2-(6'-metoksy-2'-naftyl)propionsyre. Blandingen ble rørt i 3 timer ved romtemperatur, ble så fordampet, hvorved man fikk natrium d 2-(6<1->metoksy^2'-naftyl)propionat, smeltepunkt 244° - 246°C. ;Ved å anvende 5-6 g kaliumhydroksyd istedenfor natriumhydroksyd i ovennevnte fremgangsmåte, får man fremstilt kalium d 2-(6'-metoksy-2'-naftyl)propionat. Ved å anvende 3.71 g kalsiumhydroksyd istedenfor natriumhydroksyd i ovennevnte fremgangsmåte, får man fremstilt kalsium d 2-(6'-metoksy-2'-naftyl)propionat, smeltepunkt 255°C - 265°C ;Eksempel 3 ;Til en blanding av 5-55 g kalsiumklorid og 300 ml vann ble det tilsatt en oppløsning av 25.2 g natrium d 2-(6'-metoksy-2'-nafty1)-propionat og 300 ml vann, hvoretter blandingen ble hensatt i 12 timer ved romtemperatur. Blandingen ble så filtrert, og det frafiltrerte salt vasket med flere porsjoner iskaldt vann. Det vaskede salt ble tørket under vakuum, hvorved man fikk kalsiumsaltet av d 2-(6'-metoksy-2 '-naftyl)propionat. ;Ved å anvende 4.77 g magnesiumklorid i ovennevnte fremgangsmåte, får man fremstilt magnesiumsaltet av d 2-(6'-metoksy-2'-nafty1)-propionat. ;Eksempel 4 ;Til en blanding av 16.2 g aluminiumtrietoksyd og 1 1 benzen ble'det tilsatt 69 g d 2-(6'-metoksy-2'-naftyl)propionsyre. Den resulterende blanding ble tilbakeløpskokt i 24 timer, deretter avkjølt og fordampet under redusert trykk, hvorved man fikk aluminiumsaltet av d 2-(6'-metoksy-2'-nafty1)propionsyre. ;Eksempel 5 ;Til en blanding av 50 ml konsentrert vandig ammoniakk i 50 ml metanol ble det tilsatt 23 g d 2-(6'-metoksy-2'-nafty1)propionsyre. Den resulterende blanding ble rørt i 2 timer og så fordampet til tørr-het, hvorved man fikk ammoniumsaltet av d 2-(6'-metoksy-2'-naftyl)-propionat. ;Ved å anvende trimetylamin, trietylamin eller tripropylamin istedenfor ammoniakk i ovennevnte fremgangsmåte, kan man henholdsvis får fremstilt trimetylammonium d 2-(6'-metoksy-2<1->naftyl)propionat, trietylammonium d 2-(6<1->metoksy-2'-naftyl)-propionat og tripropyl-ammonium d 2-(6'-metoksy-2'-naftyl)propionat. ;Eksempel 6 ;Til en blanding av 27.3 g prokain og 500 ml vandig metanol ble det tilsatt 23 g d 2-(6'-metoksy-2'-naftyl)propionsyre, og den resulterende blanding ble rørt i 16 timer ved romtemperatur. Den ble så fordampet under redusert trykk, hvorved man fikk prokainsaltet av d 2-(6<1->metoksy-2<1->naftyl)propionsyre. ;På lignende måte kan man ved å anvende 14.6 g lysin, 17.4 g arginin eller 19.4 g kaffein istedenfor prokain i ovennevnte fremgangsmåte, henholdsvis få fremstilt lysin, arginin eller kaffeinsaltet av d 2-(6'-metoksy-2<1->naftyl)propionsyre. ;Eksempel 7 ;Den anti-inflammatoriske aktivitet for de følgende 2-(6 • - metoksy-2'-naftyl)propionsyrederivater ble sammenlignet med den tilsvarende effekt for fenylbutazon ved hjelp av den karagiin-induserte rottefotinf lammas j onsprøve som er beskrevet av CA. Winter et al., i Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 111, 544-47, (1962). ;Prøven ble noe modifisert ved at hunrottene veide fra 80 til 90 g, og ved at inflammasjonsgraden ble målt 1 time etter injeksjonen av karagiin i enheter med hensyn til vekten av bakfoten istedenfor med hensyn til volumet av bakfoten. Følgende resultater ble oppnådd: ;Ved tilsvarende forsøk ble det funnet at d 2-(61-metyl-21 - naftyl)propionsyre og d 2-(6'-metyltio-2<1->naftyl)propionsyre har en oral anti-inflammatorisk aktivitet som er henholdsvis to og tolv ganger så høy som den til fenylbutazon. ;Eksempel 8 ;Den anti-pyretiske aktivitet for de følgende 2-(6<1->metoksy-2'-naftyl)propionsyrederivater ble sammenlignet med den tilsvarende anti-pyretiske aktivitet for aspirin. ;Anti- pyretisk aktivitet ;Man anvendte hunrotter som veide fra 90 til 100 g. Den "nor-male" rektale temperatur for rottene ble målt ved tidspunkt 0, hvoretter man injiserte 2 ml gjærsuspensjon (gjærsuspensjonen ble fremstilt, ved å suspendere en kake av Fleischman's gjær i 22 ml 0.9 % NaCl) subkutenøst (1 ml dorsalt, 1 ml ventralt). Injeksjonsstedene ble massert slik at man fikk spredd suspensjonen under huden. Gjær-injeksjonen hevet kroppstemperaturen hos rottene. 17 timer etter starten ble rottene igjen massert for å stimulere en ytterligere øk-ning med hensyn til kroppstemperaturen. (Man fant at behandlingen av rottene på det tidspunkt da annen temperatur ble målt, resulterte i en stigning av kroppstemperaturen). Etter 18 timer ble en ny rektaltemperatur målt, hvoretter prøvematerialet ble tilført oralt i en 1 ml's oppløsning (den vandige oppløsning besto av 0.9 % NaCl, 0.4 % polysorbat 80, 0.5 % karboksymetylcellulose, 0.9.-$ benzylalkohol og vann). Den tredje rektaltemperatur ble målt 2 timer etter at prøve-forbindelsen var tilført. ;Graden av anti-pyretisk aktivitet ble målt som en reduksjon i temperaturen fra annen til tredje temperaturmåling (temperaturen ved 18 timer etter start - temperaturen etter 20 timer) i henhold til en kontrollprøve. Resultatene er vist i følgende tabell. ;Eksempel 9 ;Den analgetiske aktivitet for de følgende 2-(6 *-metoksy-2'-naftyl)propionsyrederivater ble sammenlignet med den tilsvarende aktivitet -for aspirin. Man anvendte en musekrampeprøve, som består av at man oralt tilfører den forbindelse som skal prøves i en vandig oppløsning til Swiss-Webster-mus som veier fra 18 til 20 g. Dette tidspunkt settes som 0. 20 minutter senere injiserer man intraperi-tonealt 0.25 ml av en 0.02 % oppløsning av fenylkinbn (fremstilt ved å løse 4 mg fenylkinon i 0.5 ml absolutt etanol og tilsette etanol-oppløsningen i 19.5 ml varmt destillert vann). Denne oppløsning in-duserer krampe.
Sluttpunkt: Det totale antall mus som har krampe og det midlere antall kramper per mus.
Graden av analgetisk aktivitet ble målt som forskjellen i midlere antall kramper mellom kontrolldyrene (dyr som mottok den vandige oppløsning uten noen forbindelse) og de prøvede dyr (de dyr som mottok den forbindelse som skulle prøves). Følgende resultater ble oppnådd.
Ved tilsvarende forsøk ble det funnet at d 2-(6'-metyl-2'-nafty1)propionsyre har en oral analgetisk aktivitet som er 2 ganger så høy som den til aspirin.
Eksempel 10
Etanolaminsaltet av d 2-(6'-metoksy-2<1->naftyl)propionsyre
ble fremstilt fra d 2-(6'-metoksy-2'-naftyDpropionsyre ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 6, bortsett fra at man anvendte 6.1 g etanolamin istedenfor prokain.
Eksempel 11
2-(dietylamino)etanolsaltet av d 2-(6'-metoksy-2'-naftyl)-
propionsyre ble fremstilt fra d 2-(6'-metoksy-2'-naftyl)-propionsyre ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 6, bort-
sett fra at man anvendte 11.8 g 2-(dietylamino)etanol istedenfor pro-
kain.
Eksempel 12
2-(dimetylamino)etanolsaltet av d 2-(6'-metoksy-2'-naftyl)-propionsyre ble fremstilt fra d 2-(6<1->metoksy-2'-naftyl)propionsyre ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 6, bort-
sett fra at man anvendte 9.0 g 2-(dimetylamino)etanol istedenfor pro-
kain.
Eksempel 13
Metylglukaminsaltet av d 2-(6'-metoksy-2'-naftyl)-propionsyre
ble fremstilt fra d 2-(6'-metoksy-2V-naftyl)propionsyre ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 6, bortsett fra at man anvendte 19.5 g metylglukamin istedenfor prokain.
Eksempel 14
Etylendiaminsaltet av d 2-(6'-metoksy-2<1->naftyl)propionsyre
ble fremstilt fra d 2-(6'-metoksy-2'-naftyl)propionsyre ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 6, bortsett fra at man anvendte 6.0 g etylendiamin istedenfor prokain.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av d 2-(6'-metoksy-2'-naftyl)propionsyre, d 2-(6'-mety1-2'-naftyl)propionsyre og d 2-(6'-metyltio-2'-naftyl)propionsyre med terapeutisk aktivitet samt farma-søytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at en ester av 2-(6'-metoksy-2<*->naftyl)propionsyre, 2-(6'-mety1-2<»->naftyl)propionsyre eller 2-(6<1->metyltio-2<1->naftyl)propionsyre hydrolyseres, hvoretter d-isomeren skilles fra det dannede racemat av 2-
    (6'-metoksy-2'-naftyl)propionsyre, 2-(6'-metyl-2•-naftyl)propionsyre eller 2-(6<1->metyltio-2<1->naftyl)propionsyre, og, om ønsket, omsettes denne d-isomer med en base for dannelse av det tilsvarende salt.
NO00223/70A 1969-03-24 1970-01-21 NO126859B (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81001469A 1969-03-24 1969-03-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO126859B true NO126859B (no) 1973-04-02

Family

ID=25202752

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO00223/70A NO126859B (no) 1969-03-24 1970-01-21

Country Status (15)

Country Link
JP (1) JPS5011910B1 (no)
AU (1) AU1006270A (no)
BE (1) BE747812A (no)
BR (1) BR6915470D0 (no)
CA (1) CA960668A (no)
CH (3) CH536803A (no)
DE (1) DE2005454A1 (no)
ES (1) ES377393A2 (no)
FR (1) FR2035827B1 (no)
GB (1) GB1291386A (no)
HK (1) HK27176A (no)
IL (1) IL33646A (no)
MY (1) MY7600048A (no)
NL (1) NL7004193A (no)
NO (1) NO126859B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5350819U (no) * 1976-10-05 1978-04-28
CH641432A5 (de) * 1978-07-19 1984-02-29 Syntex Pharma Int Verfahren zur aufspaltung von racemischer 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthalinessigsaeure in die optischen antipoden.
DE2935776A1 (de) * 1979-09-05 1981-04-16 Theodor Prof. Dr. 4400 Münster Eckert Organische salze des indometacin, des naproxen und des diclofenac, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel
AT370721B (de) * 1981-02-24 1983-04-25 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen salzen der 2- (2,6-dichloranilino)-phenylessigsaeure, der
IT1175941B (it) * 1984-02-16 1987-08-12 Stabil Bioterapico Farmachim Sali d'alluminio mono, bi e trisostituiti degli acidi aril-alcanoici e composizioni farmaceutiche che li contengono
IT1196356B (it) * 1984-12-05 1988-11-16 Pavese Ist Biochim Sale solubile avente attivita' anti-infiammatoria,procedimento per la sua preparazione e forme farmaceutiche contenenti lo stesso
IT1203605B (it) * 1985-04-18 1989-02-15 Alfa Chem Ital Processo per la risoluzione ottica di miscigli racemi di acidi e naftilpropionici
IT1207994B (it) * 1986-01-03 1989-06-01 Therapicon Srl Sali idrosulubili di composti adattivita' antiinfiammatoria ed analgesica, loro preparazione ed utilizzo in composizioni farmaceutiche.
GB2235449A (en) * 1989-08-24 1991-03-06 Univ Southampton Dinuclear complexes and methods of preparing optical fibres therefrom
ES2058024B1 (es) * 1992-11-10 1995-05-01 Menarini Lab Nuevo derivado arilpropionico, procedimiento de fabricacion del mismo y su utilizacion como analgesico.
WO2003099293A1 (en) * 2002-05-23 2003-12-04 Danmarks Farmaceutiske Universitet Pharmacologically active salts
US7166641B2 (en) * 2002-10-02 2007-01-23 Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. Pharmaceutically acceptable salts containing local anesthetic and anti-inflammatory activities and methods for preparing the same
CA3127881A1 (en) * 2019-01-29 2020-08-06 Bayer Healthcare Llc Topical gel compositions of naproxen

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU425947B2 (en) * 1968-07-12 1972-07-10 Syntex Corporation 5- substituted and 5- and 6- substituted 2- naphthyl acetic acid derivatives and compositions and methods of preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DE2005454A1 (de) 1970-10-15
CH559162A5 (no) 1975-02-28
NL7004193A (no) 1970-09-28
MY7600048A (en) 1976-12-31
CA960668A (en) 1975-01-07
ES377393A2 (es) 1972-09-16
FR2035827B1 (no) 1974-09-20
GB1291386A (en) 1972-10-04
AU1006270A (en) 1971-07-08
BE747812A (fr) 1970-08-31
CH559161A5 (no) 1975-02-28
JPS5011910B1 (no) 1975-05-07
IL33646A0 (en) 1970-02-19
HK27176A (en) 1976-05-21
FR2035827A1 (no) 1970-12-24
BR6915470D0 (pt) 1973-03-13
CH536803A (de) 1973-05-15
IL33646A (en) 1973-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2053253C (en) New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
NO126859B (no)
CZ286621B6 (cs) Tromethaminová sůl (+)-(S)-2-(3-benzoylfenyl)propionové kyseliny, způsob její výroby a farmaceutický prostředek s jejím obsahem
IL30394A (en) Phenylacetic acid derivatives
JPS637542B2 (no)
WO1991016338A1 (en) S-(lower fatty acid)-substituted glutathione derivative
KR890000618B1 (ko) N-아세틸시스테인의 살리실산 유도체의 제조방법
NO174848B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte
KR20200131382A (ko) 펠루비프로펜의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
US4500731A (en) Derivatives of 4-phenyl-4-oxobuten-2-oic acid, pharmaceutical compositions containing them, and therapeutic uses for them
CA2105683C (en) N-¬¬4,5-dihydroxy-and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9, 10-dioxo-2-anthracene-yl|carbonyl|amino acids useful in the therapy of osteoarticular affections
NZ209330A (en) Oxybenzene derivatives and pharmaceutical compositions
US4473583A (en) Compositions containing certain derivatives of 4-phenyl-4-oxobuten-2-oic acid and methods of treatment using them
US3958012A (en) D 2-(6-Substituted-2-naphthyl)-propanals
US4219668A (en) 4-Hydroxy,4-biphenylbutyric acid
JPS60104084A (ja) ４Ｈ‐ベンゾ〔４，５〕シクロヘプタ〔１，２‐ｂ〕チオフエン誘導体
NO751401L (no)
HU176145B (en) Process for preparing derivatives of thieno/2,3-c/pyridines and of thieno/3,2-c/pyridines
EP0155524A1 (en) -Omega-aryl-alkylthienyl compounds, process for their preparation and pharmaceutical products containing these compounds
US4181736A (en) Phenylacetic acid derivatives and therapeutic composition containing same
JPS5910563A (ja) α−（Ｎ−ピロリル）−フエニル酢酸誘導体およびその製造方法
IE65279B1 (en) Process for the preparation of dextrorotatory 3-(3-pyridyl)-1h,3h-pyrrolo[1,2-c]-7-thiazolecarbo xylic acid
US4031133A (en) Phenylacetic acids
US4562205A (en) Derivatives of 2-aminoacetic acid
JPH0128743B2 (no)