NO126623B - - Google Patents

Description

Analogifremgangsmåte til fremstilling av

heterocyklisk substituerte N-benzylimida-

zoler og deres salter med antimykotisk

virkning.

Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte til fremstilling av heterocyklisk substituerte N-benzylimidazoler med formel

hvori R-^, R2og R^betyr hydrogen eller lavere alkylrester,

X betyr hydrogen, lavere alkyl-, alkoksy- og alkyltiorester, halogen, trifluormetyl, cyano og nitro,

m betyr 1 eller 2,

A betyr en eventuelt med lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio halogen trifluormetyl cyan og nitro substituert fenylrest, en pyridylrest, en alkylrest, en alkenylrest eller en cykloalkylrest, og

B betyr en femleddet heteroaromatisk ring med formel

hvori D har lik eller forskjellig betydning og betyr C, CH eller N,

Y og Y' har lik eller forskjellig betydning og betyr hydrogen, lavere alkyl, halogen eller fenyl,

E befcyr 0,S eller N-alkyl, respektive N-aryl, og

n betyr et helt tall fra 1 til 4.

Oppfinnelsen vedrører også fremstilling av salter av ovennevnte forbindelser.

Alkylrestene R1, R2og R^er eventuelt forgrenede,

eventuelt en dobbelbinding inneholdende med 1 til 4 karbonatatomer, det samme gjelder på samme måte for alkylgruppen X. Som substituenter på fenylresten A kommer det i betraktning de som er nevnt for

X.

Som alkylrester A skal eksempelvis nevnes:

metyl, etyl, tert.-butyl,

som cykloalkylrester A:

cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl.

Pyridylrester A kan i 2-, 3- eller 4-stilling være sammenknyttet med det sentrale karbonatom.

N-alkylrester (E) er fortrinnsvis slike med inntil

4 karbonatomer. Som N-arylrester (E) kommer det fortrinnsvis i betraktning en eventuelt substituert fenylrest idet også her fenylresten kan ha de under X angitte substituenter.

Som heterocykliske rester B skal det eksempelvis nevnes:

Som salter av de nye imidazol-derivater kommer det fremfor alt på tale slike med fysiologisk tålbare syrer. Eksempler på slike syrer er halogenhydrogensyrene, fosforsyrer, sulfonsyrer, mono- og dikarbonsyrer og hydroksykarboksylsyrer. Som eksempler på organiske syrer skal det nevnes eddiksyre, vinsyre, melkesyre, eplesyre, sitronsyre, salicylsyre, sorbinsyre og ascorbinsyre..

De ifølge oppfinnelsen hefterocyklisk substituerte ot ,a-diarylmetylimidazoler fåes idet man omsetter en forbindelse med formel

hvori A, B, X og m har den ovenfor angitte betydning, og Z betyr Cl eller Br,

eventuelt i nærvær av en syreakseptor med minst den teoretisk nød-vendige mengde imidazol i et polart organisk oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom 20 og 150°C.

Forbindelsene II kan fremstilles på forskjellige måter. Eksempelvis kan man gå ut fra et karbinol (Z = OH) og om-sette dette med et halogeneringsmiddel som tionylklorid, tionyl-bromid, fosforylklorid, fosforylbromid, acetylklorid eller acetyl-bromid i oppløsningsmidler som f.eks. eter, metylenklorid, benzol eller toluol. Det kan ofte også være hensiktsmessig å gjennomføre halogeneringen i et polart oppløsningsmiddel og uten mellom-isolering av det dannede halogenid direkte å tilknytte omsetningen med imidazol. Som polare organiske oppløsningsmidler skal eksempelvis nevnes acetonitril, nitrometan, dimetylformamid eller heksametylfosforsyretriamid.

En annen fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse II med Z = Cl består i at man omsetter et keton med formel III

hvori A og B har den ovennevnte betydning, i første rekke med PCI, 0- til et diklorid med formel IV hvori A og B har den ovennevnte betydning. Dette omsettes deretter i nærvær av minst en ekvivalent aluminiumklorid med en eventuelt substituert benzol med formel V

hvori X og m har den ovenfor nevnte betydning, til kloridet II (Z = Cl).

Som oppløsningsmiddel ved denne Friedel-Crafts-reaksjon kan benzolet selv anvendes i overskudd eller f.eks. også svovel-karbon.

Noen av de nye forbindelser I er sammenstillet i følgende tabell:

FremstiIlingseksempler.

Difenyl- 2- tienyl- l- imidazolyl- metan ( forbindelse fra eksempel 1).

26,6 g (0,1 mol) difenyl-2-tienylkarbinol ble oppløst

i 150 ml tørr metylenklorid og ved 0°C blandet langsomt med 13 g tionylklorid. Etter 3 timers henstand ble det inndampet i vakuum, residuet (mørk olje) opptatt i 300 ml acetonitril og inndryppet i en oppløsning av 20 g (0,3 mol) imidazol i 200 ml acetonitril ved 80°C. Etter en times kokning ble det fortynnet med isvann, fellingen frasuget opptatt med eter, filtrert med kull, tørket og inndampet. Etter vasking med eter/pentan ble det dannet 15,7 g ( 50%) lysebrune krystaller, smp. 178 til 179°C under spaltning. Omkrystallisering fra cykloheksan/benzol ga forbindelsen med formel

smp. l82 (under spaltning).

Difenyl-3-(5-metyl)-isoksazolyl-2-imidazolylmetan

( forbindelse fra eksempel 3).

26,5 g (0,1 mol) difenyl-3-(5-metyl)-iksoksazolyl-

karbinol (smp. 97°C) ble oppløst i 150 ml metylenklorid og blandet med 10 ml tionylklorid. Oppløsningen ble hensått natten over, oppvarmet kort til kokning og inndampet. Man får en mørke-

brun olje, som ble oppløst i 100 ml acetonitril, inndryppet i en kokende oppløsning av 20 g imidazol i 100 ml acetonitril og kokt i 3 timer. Deretter ble det helt ut på is/vann, utfellingen fra-

sugd og vasket med vann. Man får 29 g ( 86%) av et grått pulver av smp. l45-lit70C. Etter omkrystallisering fra eddikester får man forbindelsen med formel

hvite krystalBr av smp. l49-150°C.

Difenyl-5-(3, 4-diklor)-isotiazolyl-2-imidazolyl-metan ( forbindelse fra eksempel 12).

39,1 g (0,1 mol) difenyl-5-(3,4-diklor)-isotiazolyl-klormetan-hydroklorid (smp. 96°C) ble oppløst i 150 ml varm acetonitril og inndryppes i en kokende oppløsning av 20 g imidazol i 100 ml acetonitril. Blandingen ble kokt i 15 minutter, helt ut på ca. 250 g is og blandet med 50 ml konsentrert saltsyre. Hydrokloridhydratet falt i form av lysebrune småblader. Det ble suget fra og omkrystallisert fra fortynnet saltsyre. Utbytte 20,5 g ( 53%) av forbindelsen med formel

smp. 157°C under spaltning.

Difenyl-2-(1-metyl)-imidazolyl-l-imidazolyl-metan

( forbindelse fra eksempel 14).

31,9 g (0,1 mol) difenyl-2-(l-metyl)-imidazolyl-klor-metan-hydroklorid (smp. 150°C) ble oppløst i 300 ml acetonitril, innført -i en oppløsning av 6,8 g (0,1 mol) imidazol og 20,2 g (0,2 mol) trietylamin i 100 ml acetonitril oppvarmet i 4 timer ved 80°C. Deretter ble oppløsningsmidlet fjernet, residuet opptatt i benzol og vasket med vann. Etter tørkning, inndampning og omkrystallisering fra acetonitril fremkom 22 g (705?) fargeløse krystaller av forbindelsen med formel

smp. 200°C.

Det som utgangsmateriale anvendte difenyl-2-(1-metyl)-imidazolyl-klormetan-hydroklorid ble fremstilt ved blanding av en oppløsning av 46,4 g (0,1 mol) difenyl-2-(l-metyl)-imidazolyl-karbinol (smp. 193°C) i 500 ml metylenklorid med 24,0 g (0,2 mol) tionylklorid og etterfølgende 15 timers koking. Etter oppløsnings-midlets avdampning ble det tilbake det krystallinske hydroklorid med smp. 150°C.

De som forbindelse fra eksempel 2, 4 til 11, 13 og 15 til 27 i tabell 1 oppførte nye produkter er å oppnå analogt ovennevnte arbeidsmåte (se eksempler for forbindelser 1, 3, 12 og 14).

De hittil kjente antimykotika er enten bare virksomme mot gjær, som f.eks. Amphotericin B eller bare mot trådsopp som f.eks. Griseofulvin.

Derimot virker forbindelsene, f.eks. 1 til 14, og deres salter overraskende også ved oral applikasjon såvel mot trådsopp som også mot gjær. En ytterligere fordel ligger i varmeblods-tålbarheten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.

Anvendelsen av forbindelsene som antimykotika kan

bl.a. foregå som vandig emulsjon, suspensjon eller oppløsning som kan appliseres oralt. Det er også mulig å anvende de vandige oppløsninger av de nye salter av de nevnte forbindelser, f.eks.

1 til 14.

Terapeutisk virkning.

1. in vitro-virkning mot humanpatogen sopp:

De nye forbindelser samt deres salter viser god og

bred aktivitet overfor human- og dyrepatogen sopp. I følgende tabell er det sammenstilt en minimal hemmekonsentrasjon for noen sopptyper. Prøvelsen av MHK foregikk i Sabourands milieu

d'épreuve resp. i druesukker-kjøttvann-buljong. Dyrknings-temperaturen utgjorde 28°C, dyrkningsvarigheten 48 til 96 timer.

2. Virkning, in vivo.

På modeller av Candida- og Trichophyton-infiserte hvite mus er det f.eks. spesielt godt virksomme forbindelsene fra eksempel 9, 10, 12 og 13.

Ved oral applikasjon av 1 til 2 ganger 30 til 60 mg/kg legemsvekt av forbindelsene fra eksempel 12 overlever i den angitte dosering 16 av 20 dyr infeksjonen, mens ved de ubehandlede kontrolldyr overlever 0 til 2 6 dager p.i.

I tilfelle trichphytie kan utbredningen av infeksjonen undertrykkes fullstendig ved disse doser. Blodspeilet ved den angitte dosering utgjør gjennomsnittlig 5 til 12 YP^. ml, speilmaksima opptrer k til 6 timer etter inngivning. Preparatenes akutte giftighet ligger ved flere dyretyper mellom 500 og 800 mg/kg oralt.

Anvender man istedenfor forbindelsene 1 til 14 andre etter fremgangsmåten oppnåelige forbindelser resp. deree salter, så oppnås tilsvarende resultater.

Av spesiell interesse for den praktiske vurdering er

de på imidazolringen usubstituerte forbindelser som eventuelt i en fenylrest er substituert med et halogenatom (fortrinnsvis klor eller fluor i o-, m- eller p-stilling), samt deree salter med klorhydrogensyre, melkesyre eller salicylsyre.

Som indikasjonsområde for imidazolen fremstilt ifølge oppfinnelsen som kjemoterapeutika er det foreskrevet:

a) i humanmedisinen:

1. Dermatomykoser forårsaket ved sopp av arten Trichophyter, Mikrosporium, Epidermophyter, Aspergillus, Candida albicans og andre gjærtyper, spesielt Coccidioder, Histoplasma og Blastomyces. o 2. Organmykoser forårsaket ved disse gjærtyper, muggsopp og Dermatophyter,

b) i veterinærmedisinen:

Dermatomykoser og Organmykoser på grunn av gjær, muggsopp

og Dermatophyter.

Den terapeutiske anvendelse kan foregå oralt eller parenteralt såvel lokalt i form av oppløsninger (f.eks. dimetyl-sulfoksyd/glycerin/vann 2:2:6), alkohol (fortrinnsvis etanol og isopropanol), pufferoppløsninger, pudder, tabletter.

Doseringen utgjør for mennesker gjennomsnittlig mellom

20 og ca. 75 mg/kg legemsvekt, fortrinnsvis 30 til ca. 50 mg/kg legemsvekt i tidsavstander inntil 8 timer ved en terapivarighet fra gjennomsnittlig 14 til 20 dager.

Allikevel kan det likeledes være nødvendig å avvike fra

de nevnte mengder, nemlig i avhengighet av typen av applikasjons-måte, eller også på grunn av de individuelle forhold overfor medikamentet resp. arten av dets formulering (tynntarm eller magesaft oppløselig) og tidspunktet resp. intervallet, hvortil administreringen foregår. Således kan det i noen tilfeller være tilstrekkelig å komme ut med mindre enn den ovennevnte minstemengde, mens det i andre tilfeller må ovennevnte øvre grense overskrides.

I tilfelle applikasjon av større mengder kan det være å anbefale

å fordele disse i flere enkeltinngivninger over dagen.

Kjemoterapeutikaene kan komme enten til anvendelse som sådanne eller også i kombinasjon med farmasøytisk tålbare bærere.

Som administreringsformer i kombinasjon med forskjellige inerte bærere, kommer det i betraktning tabeller, kapsler, puddere, spray, vandige suspensjoner, injiserbare oppløsninger eller eliksirer, siruper eller lignende. Slike bærere omfatter faste fortynningsmidler eller fyllstoffer, et sterilt vandig medium såvel forskjellige ikke toksiske organiske oppløsningsmidler og lignende. Selvsagt kan de for en oral administrering angjeldende tabletter og lignende utstyres med søtningsstoff-tilsetninger og lignende. Den terapeutisk virksomme forbindelse skal i ovennevnte tilfelle være tilstede i en konsentrasjon fra ca. 0,5 til 5 vektprosent av den samlede blanding, dvs. i mengder som er tilstrekkelig til å oppnå det ovennevnte doseringsspillerom.

I tilfelle oral anvendelse kan tabletter selvsagt også inneholde tilsetninger som natriumcitrat, kalsiumkarbonat og dikalsiumfosfat, sammen med forskjellige tilsetningsstoffer som stivelse, fortrinnsvis potetstivelse og lignende og bindemidler som polyvinylpyrrolidon, gelatin og lignende. Videre' kan det medanvendes glidemidler som magnesiumstearatene, natriumlaurylsulfat og talkum til tabletteringen. I tilfelle vandige suspensjoner og/eller eliksirer som er tenkt for oral anvendelse kan det virksomme stoff finne anvendelse med forskjellige smaksforbedrere, fargestoffer, emulgerings- og/eller sammen med fortynningsmidler, vann, etanol, propylenglykol, glycerin og lignende slike forbindelser resp. kombinasj oner.

Por tilfelle parenteral anvendelse kan det anvendes

oppløsninger av de virksomme stoffer i sesam- eller jordnøttolje eller i vandig propylenglykol eller N,N-dimetylformamid likeledes som sterile vandige oppløsninger i tilfelle av vannoppløselige forbindelser. Slike vandige oppløsninger skal i behovstilfelle være avpufret på vanlig måte, og videre bør det flytende fortynnings-

middel på forhånd innstilles isotonisk ved tilsetning av den nød-

vendige mengde salt eller glukose. Slike vandige oppløsninger egner seg spesielt for intravenøs, intramuskulær og intraperitoneal in-

jeksjon.

Ved siden av den antimykotiske virkning har de ifølge

oppfinnelsen fremstilte forbindelser også en virkning overfor pato-

gene protozoer, som f.eks. Trypanosorner, Trichomonader, Entamoeba histolytica såvel som overfor bakterier, som f.eks. Staphylokker,

Streptokokker, E. coli.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av heterocyklisk substituerte N-benzylimidazoler med formel

og deres salter, hvori R^, og R, betyr hydrogen eller lavere alkylrester, X betyr hydrogen, lavere alkyl-, alkoksy- og alkyltiorester, halogen, trifluormetyl, cyano og nitro, m betyr 1 eller 2, A betyr en eventuelt med lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio, halogen, trifluormetyl, cyano og nitro substituert fenylrest, en pyridylrest, en alkylrest, en alkenylrest eller en cykloalkylrest, og B betyr en femleddet hetero-aromatisk ring med formel hvori D har lik eller forskjellig betydning og betyr C, GH eller N, Y og Y<1>har lik eller forskjellig betydning og betyr hydrogen, lavere alkyl, halogen eller fenyl, E betyr 0, S eller N-alkyl, respektive N-aryl, og n betyr et helt tall fra 1 til 4, karakterisert vedat man omsetter en forbindelse med fo rme1

hvori A, B, X og m har den ovenfor angitte betydning og Z betyr Cl eller Br, eventuelt i nærvær av en syreakseptor med minst den teoretisk nødvendige mengde imidazol i et polart organisk oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom 20 og 150°C og eventuelt deretter tilsettes den støkiometrisk nødvendige mengde av en syre.