NO123610B

NO123610B -

Info

Publication number: NO123610B
Application number: NO5064/69A
Authority: NO
Inventors: J Bicking
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1968-12-23
Filing date: 1969-12-22
Publication date: 1971-12-20
Also published as: SE353722B; ZA698862B; NL6918402A; BR6914814D0; IL33538A0; CH522660A; GB1252847A; BE743510A; FR2026902B1; IL33538A; DE1964282A1; FR2026902A1; ES374692A1; US3557114A

Description

Analogifremgangsmåte ved fremstilling

av terapeutisk aktive imidazoliumsalter.

Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåter ved fremstilling av l-(alkyl eller aralkyl)-3-(2-pyrimidinyl)-imidazoliumsalter som oppviser hypoglycemiske egenskaper.

Fremgangsmåteforbindelsene har formelen:

hvor R^" er laverealkyl, fortrinnsvis med 1-5 carbonatomer, som er rettkjedet eller forgrenet, eller.fenyl-laverealkyl som benzyl, fenethyl og lignende, og R , R-<*>, R og R^ som er like eller forskjellige, er hydrogen eller lavere alkyl som er

rettkjedet .eller forgrenet, og har 1-5 carbonatomer, og X er en hvilken som helst farmakologisk godtagbar anion, innbefattende f.eks. brom, klor, jod og lignende.

Fremgangsmåteforbindelsene kan fremstilles ved omsetning av

et 2-halogenpyrimidin med det nbdvendige 1-alkyl- eller 1-aralkyl-imidazol. 2-halogensubstituenten er fortrinnsvis kl.or eller brom. Reaksjonen utfores fortrinnsvis i nærvær av et opplosningsmiddel, idet en lavere alkohol som methanol, ethanol, isopropanol, butanol og lignende, er helt tilfredsstillende, skjont andre passende opp-losningsmidler som acetonitril eller dimethylformamid kan anvendes istedet. Reaksjonen lettes også ved oppvarmning til temperaturer opptil og innbefattende tilbakelopstemperaturen for reaksjonsblandingen.

Fremgangsmåteforbindelsene oppviser hypoglycemisk aktivitet

og er derfor nyttige til å senke unormalt hoyt blodsukkernivå hos varmblodige dyr som det fremgår av deres effektivitet til å senke blodsukkernivåene når de administreres til rotter som er gjort diabetiske ved forutgående behandling med streptozotocin. Senkning av blodsukkernivåene i dette forsdkssystem utfores ved doser som ikke gir gross-toksiske symptomer, og er bevist på potensiell klinisk anvendbarhet til dette formål.

Fremgangsmåteforbindelsene kan administreres i enhetsdose-former inneholdende fra ca. 50 mg til ca. 150 mg pr. enhetsdose for administrasjon oralt eller parenteralt. Eksempler på egnede doserings-former innbefatter tabletter, kapsler, piller, pulvere, granuler, tynne plater, etc, som kan fremstilles ved konvensjonelle metoder.

Fremgangsmåteforbindelsene kan også administreres oralt

eller parenteralt fordelt på 2 - h doser daglig.

Eksempel 1

l- methyl- 3-( 2- pyrimidinyl)- imidazolium- klorid

En blanding av 2,^-6 g (0,03 mol) 1-methylimidazol, 3, hk g (0,03 mol) 2-klorpyrimidin og 10 ml isopropylalkohol oppvarmes

under tilbakelop og omroring i 30 timer. Reaksjonsopplosningen be-handles med 25 ml ethylacetat for å felle 1,8 mg (31$) produkt i form av et hvitt fast stoff. Omkrystallisasjon fra acetonitril gir l-methyl-3-(2-pyrimidinyl)-imidazolium-klorid i form av hvite staver med sm.p. 221-222°C.

Analyse beregnet for CgH^ClN^:

C 48,86; H 4,61; N 28,49;

Funnet: C 48,91; H4,59; N28,4l.

Ved i ovenstående reaksjon å erstatte 2-klorpyrimidin med 2-klor-4,6-dimethylpyrimidin fikk man l-methyl-3-(4,6-dimethyl-2- pyrimidinyl)-imidazoliumklorid med sm.p. 244 - 247°C (spalt.). Denne forbindelse viste seg ved prøvning å ha god hypoglycemisk akt ivitet.

Eks empe1 2

1, 2- dimethyl- 3-( 2- pyrimidinyl)- imidazolium- klorid

En oppløsning av 3,2 g (0,033 mol) 1,2-dimethy1imidazol og 3,44 g (0,03 mol) 2-klorpyrimidin i 5 ml isopropylalkohol ble kokt under tilbakeløp i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt for å bringe produktet til å krystallisere. Produktet ble oppsamlet og omkrystallisert fra isopropanol hvilket ga 2,1 g (33%) 1,2-dimethyl-3- (2-pyrimidinyl)-imidazolium-klorid med sm.p. 267,5-268,5°C (spalt-ning) .

Analyse beregnet for C^H^CIN^:

C 51,31; H 5,26; N 26,60;

Funnet: C 51,51; H 5,20; N 26,55.

Eksempel 3

1-benzyl-3-(2-pyrimidinyl)-imidazoliumklorid • 3/4 H,,0

En blanding av 4,75 9 (0,03 mol) 1-benzylimidazol, 3,44 9 (0,03 mol) 2-klorpyrimidin og IO ml isopropylalkohol ble oppvarmet under tilbakeløp og omrøring i 24 timer. Reaksjonsoppløsningen ble behandlet med 75 ml ethylacetat for å felle 4,00 g (49%) produkt i form av et hvitt fast stoff. Omkrystallisasjon fra acetonitril ga produktet i form av hvite prismer som smeltet ved 135 - 136°C. Efter tørring ved 82°C i 5 timer hadde smeltepunktet steget til 190 - 192°C~ Elementæranalyse og NMR-spektrum viste at dette var 1-benzyl-3^(2-pyrimidinyl)-imidazolium-klorid inneholdende 3/4 mol hydrat-vann.

Analyse beregnet for C^H^CIN^ • 3/4 ^ 2°:

C 58,74; H 5,11; N 19,57;

Funnet: C 58,75; h 5,37; N 19,35.

Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, men ved å anvende 2-halogenpyrimidin- og 1-substituert-imidazolreaktantene angitt i tabell 1 fåes ytterligere l-(alkyl eller aralkyl)-3-(2--pyrimidinyl)-imidazolium kvartære salter med substituentene R 1, R 2,

3 h 5

R , R og R som angitt i tabell I.

Claims

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive l-(alkyl eller aralkyl)-3-(2-pyrimidinyl)-imidazoliumsalter av formelen: hvor R1 er laverealkyl eller fenyllaverealkyl, R2, R^, R^ og R-', som er like eller forskjellige, er hydrogen eller laverealkyl, og X er et farmakologisk godtagbart halogenid, karakterisert ved at en reaksjonsblanding av et 2-halogenpyrimidin av formelen: 3 4 5 hvor R , R og R-^ er som ovenfor angitt, og en 1-substituert-imidazol av formelen: 1 2 hvor R og R er som ovenfor angitt, oppvarmes.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av 1-methyl-3-(2-pyrimidinyl)-imidazolium-klorid, karakterisert ved at en blanding av 1-methylimidazol og 2-klorpyrimidin oppvarmes i nærvær av et oppløsnings - middel.