NO123574B

NO123574B -

Info

Publication number: NO123574B
Application number: NO4114/68A
Authority: NO
Inventors: G Jolles
Original assignee: Rhone Poulenc Sa
Priority date: 1967-10-18
Filing date: 1968-10-17
Publication date: 1971-12-13
Also published as: DK128113B; SE340449B; GB1212459A; YU33665B; IL30899A0; IE32420B1; FI49984C; BE722460A; IL30899A; CH492697A; DE1803892A1; IE32420L; NL147151B; NL6814582A; AT282823B; FI49984B; BR6803181D0; ES359293A1; FR7123M; YU243668A

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk virksomme naftacenderivater. Analogy method for the production of new, therapeutically active naphthacene derivatives.

Oppfinnelsen vedrører analogifreargangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk virksomme naftacenderivater med den generelle formel The invention relates to an analogue process for the production of new, therapeutically active naphthacene derivatives with the general formula

hvor både R-^ og R2 betegner et oksygenatom eller der en av R1 og R2 betegner et oksygenatom og den andre betegner en gruppe N-NH-R-j, og der R-j betegner en alkanoylgruppe inneholdende 1-3 karbonatomer (eventuelt substituert med en sulfonsyregruppe eller en kvaternær ammoniumgruppe), en tiokarbamoylgruppe (eventuelt substituert med en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer), en amidinogruppe eller en benzoylgruppe, samt også salter herav innbefattende kvaternære ammoniumsalter, idet fremgangsmåten er karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel hvor R-j har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et naftacenderivat med formel: where both R-^ and R 2 denote an oxygen atom or where one of R 1 and R 2 denotes an oxygen atom and the other denotes a group N-NH-R-j, and where R-j denotes an alkanoyl group containing 1-3 carbon atoms (optionally substituted with a sulfonic acid group or a quaternary ammonium group), a thiocarbamoyl group (optionally substituted with an alkyl group containing 1-4 carbon atoms), an amidino group or a benzoyl group, as well as salts thereof including quaternary ammonium salts, the method being characterized in that a compound of the general formula where R-j has the meaning given above, is reacted with a naphthacene derivative with the formula:

hvoretter den dannede forbindelse eventuelt omdannes til et salt. after which the compound formed is optionally converted into a salt.

Man arbeider fortrinnsvis i et inert organisk oppløs-ningsmiddel som en alkohol (etanol) eller dimetylformamid under svak oppvarmning av reaksjonsmediet. One preferably works in an inert organic solvent such as an alcohol (ethanol) or dimethylformamide while gently heating the reaction medium.

Det som utgangsmateriale anvendte naftacenderivat med formel III er det antibiotikum som betegnes med 13.057 R.P. og som har fått navnet daunorubicin. Dets fremstilling og dets fysikalsk-kjemiske egenskaper er omtalt i det norske patent nr. 118.145 (eksempel 6 og 7)- I tidligere publikasjoner er det blitt kalt "rubidomycin". Det er angitt i patentet at 13.057 R.P. er i besittelse av en meget utpreget anticancer-aktivitet. Det var imidlertid ikke kjent før 18. oktober 1967 at dette antibiotkum tilsvarer formel III. The naphthacene derivative of formula III used as starting material is the antibiotic designated by 13,057 R.P. and which has been named daunorubicin. Its preparation and its physico-chemical properties are discussed in the Norwegian patent no. 118,145 (examples 6 and 7) - In previous publications it has been called "rubidomycin". It is stated in the patent that 13,057 R.P. is in possession of a very distinct anticancer activity. However, it was not known until 18 October 1967 that this antibiotic pool corresponds to formula III.

De i henhold til oppfinnelsen fremstilte nye forbindelser kan hvis ønsket omdannes til addisjonssalter med syrer eller med nitrogenholdige baser, til metallsalter eller til kvaternære ammoniumsalter. The new compounds produced according to the invention can, if desired, be converted into addition salts with acids or with nitrogen-containing bases, into metal salts or into quaternary ammonium salts.

Saltene kan fåes ved omsetning av de nye forbindelser med syrer eller baser i et egnet oppløsningsmiddél. Som organiske opp-løsningsmidler anvender man eksempelvis alkoholer, etere, ketoner eller klorerte oppløsningsmidler. Det dannede•salt felles ut etter en eventuell konsentrasjon av dets oppløsning og fraskilles ved filtrering eller dekantéring. The salts can be obtained by reacting the new compounds with acids or bases in a suitable solvent. For example, alcohols, ethers, ketones or chlorinated solvents are used as organic solvents. The formed•salt precipitates after a possible concentration of its solution and is separated by filtration or decantation.

De kvaternære ammoniumsaltene kan fåes ved omsetning av The quaternary ammonium salts can be obtained by reacting

de nye forbindelser med estere, eventuelt i et organisk oppløsnings-middel, ved vanlige temperaturer eller hurtigere ved svak oppvarmning. the new compounds with esters, possibly in an organic solvent, at normal temperatures or more rapidly with gentle heating.

De nye naftacenderivater med den generelle formel I The new naphthacene derivatives of the general formula I

samt deres salter har interessante antitumorale egenskaper for-bundet med en lav toksisitet. as well as their salts have interesting antitumoral properties associated with a low toxicity.

De viste seg spesielt aktive på mus mot leukemi L 1210 (intra-peritoneal administrering). Forsøkene er utført på mus som var 1 måned gamle og veide 18-20 gram og som på intraperitoneal måte ble podet med 10^ celler av leukemi L 1210 og ble behandlet med doser mellom 0,5 og 5 mg/kg i.p. They proved particularly active in mice against leukemia L 1210 (intra-peritoneal administration). The experiments were carried out on mice which were 1 month old and weighed 18-20 grams and which were inoculated intraperitoneally with 10^ cells of leukemia L 1210 and were treated with doses between 0.5 and 5 mg/kg i.p.

For terapeutisk bruk anvender man de nye naftacenderivater av formel (I) enten i fri tilstand eller i form av farmasøytisk godtagbare salter, dvs. ikke toksiske ved anvendelsesdosene. For therapeutic use, the new naphthacene derivatives of formula (I) are used either in the free state or in the form of pharmaceutically acceptable salts, i.e. non-toxic at the application doses.

Som eksempel på farmasøytisk godtagbare salter kan nevnes salter av uorganiske syrer (som hydroklorider, sulfater, nitrater, fosfater) eller av organiske syrer (som acetater, propionater, succinater, benzoater, fumarater, maleater, tartrater, teofyllin-acetater, salicylater, fenolftalinater, metylenbis-g-oksy-naftoater), metallsalter (som natriumsalter) eller salter med nitrogenholdige baser. Examples of pharmaceutically acceptable salts include salts of inorganic acids (such as hydrochlorides, sulphates, nitrates, phosphates) or of organic acids (such as acetates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maleates, tartrates, theophylline acetates, salicylates, phenolphthalinates, methylene bis-g-oxy-naphthoates), metal salts (such as sodium salts) or salts with nitrogenous bases.

Som eksempel på farmasøytisk godtagbare kvaternære ammoniumsalter kan nevnes derivat av uorganiske eller organiske estere som klor-, brom- eller jodmetylater, -etylater, -allylater eller benzylater eller sulfater, benzensulfonater eller substitu-. sjonsderivater av disse forbindelser. Examples of pharmaceutically acceptable quaternary ammonium salts include derivatives of inorganic or organic esters such as chloro-, bromo- or iodomethylates, -ethylates, -allylates or benzylates or sulfates, benzenesulfonates or substitutes. sion derivatives of these compounds.

Innen humanterapien kan mengdene av den aktive forbindelse av formel (I) i medikamenter varieres avhengig av den tilstrebede terapeutiske effekt. Ved'intravenøs administrering er den anvendte dose vanligvis mellom 2 og10 mg/kg pr. døgn for en voksen. Within human therapy, the amounts of the active compound of formula (I) in medicaments can be varied depending on the intended therapeutic effect. For intravenous administration, the dose used is usually between 2 and 10 mg/kg per day for an adult.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler. The invention will be explained in more detail with the help of some examples.

Eksempel 1. Example 1.

Man oppløser 0,5 g hydrokiorid av daunorubicin i en blanding av 20 ml dimetylformamid.og 10 ml vann. Man tilsetter 0,42 g natrium-2-aminokarbamoyl-etansulfonat. Man omrører i 24 timer ved værelsetemperatur og konsentrerer til tørrhet under redusert.trykk (25 mm Hg). Man oppløser det dannede residuum med 100 ml vann. Man eliminerer ved filtrering en liten mengde uoppløselig materiale og lyofiliserer deretter filtratet. Man får således 0,875 g av natrium-saltet av 4-metoksy-5-(eller 12-)okso-6,9,ll-trihydroksy-7-(0-2,3,6-trideoksy-3-amino-l-L-lyksoheksosyl)-9-/<->l-(3-sulfo-propionylhydrazono)-etyl7-12(eller 5)-(3~sulfo-propionylhydrazono)-5,7 58,9,10,12-heksa-hydronaftacen med et utbytte på 95$• 0.5 g of daunorubicin hydrochloride is dissolved in a mixture of 20 ml of dimethylformamide and 10 ml of water. 0.42 g of sodium 2-aminocarbamoyl ethanesulfonate is added. The mixture is stirred for 24 hours at room temperature and concentrated to dryness under reduced pressure (25 mm Hg). The residue formed is dissolved with 100 ml of water. A small amount of insoluble material is eliminated by filtration and the filtrate is then lyophilized. 0.875 g of the sodium salt of 4-methoxy-5-(or 12-)oxo-6,9,11-trihydroxy-7-(0-2,3,6-trideoxy-3-amino-1-L- lyxohexosyl)-9-/<->l-(3-sulfo-propionylhydrazono)-ethyl7-12(or 5)-(3~sulfo-propionylhydrazono)-5,7 58,9,10,12-hexa-hydronaphthacene with a dividend of $95•

S % : 7,47 (teoretisk 7,36) N % : 7,7 (teoretisk: 8,03). S % : 7.47 (theoretical 7.36) N % : 7.7 (theoretical: 8.03).

HV-spektrum: Xmax = 233 my; e = 29.200 HV spectrum: Xmax = 233 my; e = 29,200

Xmax = 252 my; e = 20.920 Xmax = 252 my; e = 20,920

Xmax = 288 my; e'= 6.100 Xmax = 288 my; e'= 6,100

Eksempel 2. Example 2.

Man oppløser 0,6 g hydrokiorid av daunorubicin med 65 ml etylalkohol inneholdende 2,5$ eddiksyre og tilsetter 0,369 g Girards reagens T. Man oppvarmer i 4 timer under omrøring ved 40°C. Man konsentrerer til tørrhet under nedsatt trykk (20 mm Hg) og oppløser det dannede residuum med 50 ml vann. Man eliminerer en liten mengde uopp-løselig materiale ved filtrering og lyofiliserer hele filtratet. 0.6 g of the hydrochloride of daunorubicin is dissolved with 65 ml of ethyl alcohol containing 2.5% acetic acid and 0.369 g of Girard's reagent T is added. The mixture is heated for 4 hours with stirring at 40°C. Concentrate to dryness under reduced pressure (20 mm Hg) and dissolve the residue formed with 50 ml of water. A small amount of insoluble material is eliminated by filtration and the entire filtrate is lyophilized.

Man får således 0,855 g hydrokiorid av dikloridet av 4-metoksy-5 (eller 12-)-okso-6,9/^trihydroksy-7-(0-2,3,6-trideoksy-3-amino-l-L-lykso-heksosyl)-9-/<->(1-trimetylammonioacetylhydrazono)-etyl7-12(eller 5)-(trimetylammonioacetylhydraizono)-5,7,8,9,10,12-heksahydro-naftacen. Thus, 0.855 g of the hydrochloride of the dichloride of 4-methoxy-5 (or 12-)-oxo-6,9β-trihydroxy-7-(0-2,3,6-trideoxy-3-amino-1-L-lyxo- hexosyl)-9-/<->(1-trimethylammonioacetylhydrazono)-ethyl7-12(or 5)-(trimethylammonioacetylhydraizono)-5,7,8,9,10,12-hexahydro-naphthacene.

Cl % : 12,07 (teoretisk: 12,32). Cl%: 12.07 (theoretical: 12.32).

UV-spektrum: Xmax = 233 my; e = 38.200 UV spectrum: Xmax = 233 my; e = 38,200

Xmax = 252 my; e = 27.500 Xmax = 252 my; e = 27,500

Xmax = 290 my; e = 7-720. Xmax = 290 my; e = 7-720.

Eksempel 3. Example 3.

Man oppløser 0,5 g hydrokiorid av daunorubicin med 80 ml etylalkohol inneholdende 2,5# eddiksyre. Man tilsetter 0,084 g tiosemikarbazid, oppvarmer i 4 timer under omrøring i 40°C. Man om-rører deretter i 42 timer ved værelsetemperatur og konsentrerer til tørrhet under nedsatt trykk (25 mm Hg) og oppløser det tørre residuum med 80 ml vann. Man frafiltrerer en liten mengde uoppløselig materiale og lyofiliserer deretter filtratet. Man får således 0,483 g hydrokiorid av 4-metoksy-5,12-diokso-6,9,H-trih<y>droks<y->7-(0-2,3,5- • trideoksy-3-amino-L-lyksoheksosyl)-9-/—(l-t iosemikarbazono)-etyl7- 0.5 g of daunorubicin hydrochloride is dissolved in 80 ml of ethyl alcohol containing 2.5% acetic acid. 0.084 g of thiosemicarbazide is added, heated for 4 hours with stirring at 40°C. The mixture is then stirred for 42 hours at room temperature and concentrated to dryness under reduced pressure (25 mm Hg) and the dry residue is dissolved with 80 ml of water. A small amount of insoluble material is filtered off and the filtrate is then lyophilized. 0.483 g of the hydrochloride of 4-methoxy-5,12-dioxo-6,9,H-trihydroxy-7-(0-2,3,5- • trideoxy-3-amino- L-lyxohexosyl)-9-/—(l-thiosemicarbazono)-ethyl7-

5,7,8,9,10,12-heksahyd.ro-naftac en. 5,7,8,9,10,12-hexahydr.ro-naphthac en.

N % : 8,85 (teoretisk: 8,79) S #:.5,0 (teoretisk: 5,03). N % : 8.85 (theoretical: 8.79) S #:.5.0 (theoretical: 5.03).

UV-spektrum: Xmax = 232 my; e = 32.250 UV spectrum: Xmax = 232 my; e = 32,250

Xmax = 257 my; e = 32.225. Xmax = 257 my; e = 32,225.

Eksempel 4. Example 4.

Man oppløser 0,6 g hydrokiorid av daunorubicin i 30 ml etylalkohol inneholdende 2, 5% eddiksyre. Man fremstiller separat en oppløsning av 0,151 g amminoguanidin i 1,09 ml l-n saltsyre. Man blander disse to oppløsninger og oppvarmer i 4 timer til 50°C. Man lar deretter blandingen stå i 42 timer ved værelsetemperatur og konsentrerer deretter til tørrhet under nedsatt trykk (25. mm Hg). Man oppløser med 60 ml vann, filtrerer en liten mengde uoppløselig materiale og lyofiliserer filtratet. Man får således 0,64 g dihydro-klorid av 4-metoksy-5,12-diokso-6,9,ll-trihydroksy-7-(0-2,3,6-tri-deoksy-3-amino-l-L-lyksoheksosyl)-9-/~1-(amidinohydrazono)-etyl/- 5,7,8,9,10,12-heksahydro-naftacen. 0.6 g of daunorubicin hydrochloride is dissolved in 30 ml of ethyl alcohol containing 2.5% acetic acid. A solution of 0.151 g of aminoguanidine in 1.09 ml of 1-n hydrochloric acid is prepared separately. These two solutions are mixed and heated for 4 hours to 50°C. The mixture is then allowed to stand for 42 hours at room temperature and then concentrated to dryness under reduced pressure (25 mm Hg). Dissolve with 60 ml of water, filter a small amount of insoluble material and lyophilize the filtrate. 0.64 g of dihydrochloride of 4-methoxy-5,12-dioxo-6,9,11-trihydroxy-7-(0-2,3,6-tri-deoxy-3-amino-1-L- lyxohexosyl)-9-[1-(amidinohydrazono)-ethyl]-5,7,8,9,10,12-hexahydro-naphthacene.

N % : 10,72 (teoretisk: 10,66). N % : 10.72 (theoretical: 10.66).

UV-spektrum: Xmax = 233 my; e = 45-500 UV spectrum: Xmax = 233 my; e = 45-500

Xmax = 253 my; e = 27.800 Xmax = 253 my; e = 27,800

Xmax = 291 my; e = 8.515 Xmax = 291 my; e = 8.515

Eksempel 5. Example 5.

Man oppløser 0,4 g hydrokiorid av daunorubicin i 60 ml 0.4 g of daunorubicin hydrochloride is dissolved in 60 ml

etylalkohol inneholdende 2,5$ eddiksyre og tilsetter deretter 0,135 g tiosemikarbazid. Man oppvarmer den dannede blanding i 12 timer under omrøring ved 45°C. Man konsentrerer til tørrhet under redusert trykk og oppløser residuet med 50 ml vann. Den dannede oppløsning lyofili-seres. Man får således 0,476 g hydrokiorid av 4-metoksy-5_(eller 12)-okso-6,9,ll-trihydroksy-7-(0-2-, 3, e-trideoksy-S-amino-l-L-lykso-heksosyl)-9-/~l- (tiosemikarbazono)-etyl7-12(eller 5)-(tiosemi-karbazono)^,7,8,9,10,12-heksahydro-naftacen i et utbytte på 89$. ethyl alcohol containing 2.5% acetic acid and then adds 0.135 g of thiosemicarbazide. The resulting mixture is heated for 12 hours with stirring at 45°C. Concentrate to dryness under reduced pressure and dissolve the residue with 50 ml of water. The resulting solution is lyophilized. 0.476 g of the hydrochloride of 4-methoxy-5_(or 12)-oxo-6,9,11-trihydroxy-7-(0-2-,3,e-trideoxy-S-amino-1-L-lyxo-hexosyl) is thus obtained )-9-/~1-(thiosemicarbazono)-ethyl7-12(or 5)-(thiosemicarbazono)^,7,8,9,10,12-hexahydro-naphthacene in a yield of 89$.

Cl % : 4,97 (teoretisk: 4,99) S % : 8,90 (teoretisk: 9,02). Cl % : 4.97 (theoretical: 4.99) S % : 8.90 (theoretical: 9.02).

UV-spektrum: Xmax = 233 my; £ = 42.000 UV spectrum: Xmax = 233 my; £ = 42,000

Xmax = 257 my; e = 31.800. Xmax = 257 my; e = 31,800.

Eksempel 6. Example 6.

Til en oppløsning av 16 g hydrokiorid av daunorubicin i 1,6 1 av en blanding av etanol og eddiksyre i volumforhold 97,5 : 2,5 setter man 4,18 g benzoylhydrazid. Man oppvarmer under tilbakeløp og omrøring i 20 timer. Etter avkjøling adskilles den dannede utfelling ved filtrering, vaskes med etanol og tørkes under nedsatt trykk 4.18 g of benzoyl hydrazide is added to a solution of 16 g of the hydrochloride of daunorubicin in 1.6 1 of a mixture of ethanol and acetic acid in a volume ratio of 97.5:2.5. It is heated under reflux and stirring for 20 hours. After cooling, the formed precipitate is separated by filtration, washed with ethanol and dried under reduced pressure

(0,3 mm Hg) ved 20°C. (0.3 mm Hg) at 20°C.

Filtratet konsentreres til tørrhet under nedsatt trykk The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure

(30 mm Hg) ved 50°C. Det dannede residuum oppløses i varm etanol. (30 mm Hg) at 50°C. The residue formed is dissolved in hot ethanol.

Etter avkjøling atfkjliles den dannede utfelling ved filtrering, vaskes After cooling, the formed precipitate is cooled by filtration, washed

med etanol og tørkes under nedsatt trykk (0,3 mm Hg) ved 20°C. with ethanol and dried under reduced pressure (0.3 mm Hg) at 20°C.

De to således dannede produkter forenes, idet man får The two products formed in this way are combined to give

18,7 g hydrokiorid av 4-metoksy-5,12-diokso-6,9,ll-trihydroksy-7-(0-2,3,6-tridesoksy-3-amino-l-L-lyksoheksosyl)-9-(l-benzoyl-hydrazonoetyl)-5,7,8,9,10,12-heksahydronaftacen i form av et rødt pulver. 18.7 g of the hydrochloride of 4-methoxy-5,12-dioxo-6,9,11-trihydroxy-7-(0-2,3,6-tridesoxy-3-amino-1-L-lyxohexosyl)-9-(1 -benzoyl-hydrazonoethyl)-5,7,8,9,10,12-hexahydronaphthacene in the form of a red powder.

N % = 6,4 (teoretisk = 6,l6), Cl % 4,7 (teoretisk = 5,19) N % = 6.4 (theoretical = 6.16), Cl % 4.7 (theoretical = 5.19)

C % = 60,0 (teoretisk = 59,86), H % = 5,4 (teoretisk = 5,20). C % = 60.0 (theoretical = 59.86), H % = 5.4 (theoretical = 5.20).

Ved å arbeide på samme måte og idet det gåes ut fra By working in the same way and assuming that

egnede utgangsmaterialer fremstilles også følgende forbindelser: suitable starting materials also produce the following compounds:

Hydrokiorid av 4-metoksy-5,12-diokso-6,9,H-trihydroksy-7-(0-2,3,6-tridesoksy-3-amino-l-L-(lyksoheksosyl)-9-/<->l-(4-metyltio-semikarbazono)etyl7-5,7,8,9,10,12-heksahydronaftacen i form av et rødt, lyofilisert pulver. 4-Methoxy-5,12-dioxo-6,9,H-trihydroxy-7-(0-2,3,6-tridesoxy-3-amino-1-L-(lyxohexosyl)-9-/<->1) hydrochloride -(4-methylthio-semicarbazono)ethyl7-5,7,8,9,10,12-hexahydronaphthacene in the form of a red, lyophilized powder.

N % 8,45 (teoretisk 8,60), S % = 4,89 (teoretisk 4,91). N % 8.45 (theoretical 8.60), S % = 4.89 (theoretical 4.91).

Hydrokloridet av 4-metoksy-5,12-diokso-6,9,ll-trihydroksy-7-(0-.2,3,6-tridesoksy-3-amino-l-L-lyksoheksosyl )-9-/-l-(4-isobutyl-tiosemikarbazono)etyl7-5,7,8,9,10,12-heksahydronaftacen i form av et rødt, lyofilisert pulver: The hydrochloride of 4-methoxy-5,12-dioxo-6,9,11-trihydroxy-7-(0-.2,3,6-tridesoxy-3-amino-1-L-lyxohexosyl )-9-/-1-( 4-isobutyl-thiosemicarbazono)ethyl7-5,7,8,9,10,12-hexahydronaphthacene in the form of a red, lyophilized powder:

N % = 12,53 (teoretisk 11,92), S % = 7,79 (teoretisk 7,79). N % = 12.53 (theoretical 11.92), S % = 7.79 (theoretical 7.79).

UV-spektrum: Xmax = 232 nm; e = '41.510 UV spectrum: Xmax = 232 nm; e = '41,510

Xmax = 255 nm; e = 33.680. X max = 255 nm; e = 33,680.

Claims

Analogy method for the preparation of new, therapeutically active naphthacene derivatives with the general formula

where R^ and R2 denote an oxygen atom or where one of R^ and R2 denotes an oxygen atom and the other denotes a group N-NH-Rj, and where R-j denotes an alkanoyl group containing 1-3 carbon atoms (optionally substituted with a sulfonic acid group or a quaternary ammonium group), a thiocarbamoyl group (optionally substituted with an alkyl group containing 1-4 carbon atoms), an amidino group or a benzoyl group, as well as salts thereof including quaternary ammonium salts, characterized in that a compound of the general formula where R^ has the above meaning , is reacted with a naphthacene derivative of formula after which the compound formed is optionally converted into a salt.